SIXMO 74,2 mg IMPLANTE   

Cada implante contiene hidrocloruro de buprenorfina equivalente a 74,2 mg de buprenorfina

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Implante

Implante en forma de varilla de 26,5 mm de longitud y 2,4 mm de diámetro, de color blanco/blanquecino a amarillo pálido.

Sixmo está indicado para el tratamiento de sustitución para la dependencia a opioides en pacientes adultos clínicamente estables que no requieran más de 8 mg/día de buprenorfina sublingual, en el marco de un tratamiento médico, social y psicológico.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Insuficiencia respiratoria grave

Insuficiencia hepática grave

Alcoholismo agudo o delirium tremens

Administración concomitante de antagonistas opiáceos (naltrexona, nalmefeno) para el tratamiento de la dependencia del alcohol o de los opioides

Los pacientes con antecedentes de formación de cicatrices queloides o hipertróficas no deben someterse a la inserción subcutánea, ya que es posible que haya dificultades para la extracción del implante.

Pacientes con contraindicaciones para la RM.

Monitorización del tratamiento

Los pacientes pueden experimentar somnolencia, especialmente durante la primera semana después de la colocación de los implantes y se les debe advertir al respecto (ver sección 4.7).

El lugar de inserción debe ser examinado una semana después de la inserción del implante y después regularmente para detectar signos de infección o cualquier problema de cicatrización de la herida, incluyendo signos de extrusión del implante de la piel, así como uso indebido o abuso. El calendario de visitas recomendado para la mayoría de los pacientes contempla una frecuencia no inferior a una vez al mes para continuar con el asesoramiento y el apoyo psicosocial.

Complicaciones graves de la inserción y extracción de los implantes Sixmo

Pueden producirse complicaciones raras pero graves, incluyendo lesión nerviosa y migración con desenlace de embolia y muerte, debido a la inserción incorrecta de implantes de fármacos en la parte superior del brazo. Las complicaciones adicionales pueden incluir la migración local, la protrusión, la expulsión y la rotura del implante después de la inserción o durante la extracción. Es necesaria una intervención quirúrgica para extraer un implante que ha migrado.

La inserción subcutánea es esencial para confirmar la correcta colocación por palpación. Si los implantes se colocan demasiado profundos (intramuscular o en la fascia), puede provocarse una lesión neural o vascular en el momento de la inserción o extracción.

Puede producirse una infección en el sitio de la inserción o extracción. La palpación excesiva poco después de la colocación de los implantes puede aumentar la posibilidad de infección. La extracción incorrecta conlleva el riesgo de infección en el lecho del implante y de rotura del implante.

En raras ocasiones, los implantes o implantes parciales no se pudieron localizar y, por lo tanto, no se retiraron (ver sección 4.2).

Expulsión del implante

Si después de la inserción tiene lugar una expulsión espontánea del implante, se deben tomar las siguientes medidas:

• Se debe programar una cita para que el paciente vuelva a acudir al profesional sanitario que lo insertó lo antes posible.
• Se le debe indicar al paciente que coloque el implante en un tarro de vidrio con tapa, lo guarde de forma segura fuera del alcance de otras personas, especialmente de los niños, y que lo lleve al profesional sanitario para determinar si ha sido expulsado todo el implante.

Tenga en cuenta que la buprenorfina puede causar depresión respiratoria grave, posiblemente mortal, en niños que se expongan a ella accidentalmente.

• Si el paciente devuelve el implante expulsado, se debe medir para asegurarse de que todo el implante ha sido expulsado (26,5 mm de longitud).
• El lugar de la incisión debe ser inspeccionado para detectar infecciones. Si está infectado, debe tratarse apropiadamente y determinarse si los implantes restantes necesitan ser extraídos.
• Si el implante expulsado no está intacto, el profesional sanitario debe palpar la zona de la inserción para localizar cualquier implante parcial remanente. El implante parcial remanente debe extraerse utilizando las técnicas descritas en la sección 4.2 de las “Instrucciones para la extracción de Sixmo”.
• Si no se palpara el implante remanente, se debe realizar una ecografía o una RM según las técnicas descritas en la sección 4.2 de las “Instrucciones para la extracción de Sixmo”.
• El profesional sanitario debe vigilar cuidadosamente al paciente hasta que se reemplace el implante para evaluar la abstinencia y otros indicadores clínicos que puedan sugerir la necesidad de buprenorfina sublingual suplementaria.
• El implante o los implantes de reemplazo deben insertarse en el mismo brazo, ya sea medial o lateralmente a los implantes existentes. Alternativamente, se pueden insertar implantes de reemplazo en el brazo contralateral.

Uso indebido y desviación

La buprenorfina puede ser objeto de abuso y es propensa a su desviación con fines delictivos. Sixmo está formulado como desviación y formulación disuasoria del uso indebido. Sin embargo, se puede extraer la buprenorfina del implante Sixmo. Estos riesgos y la estabilidad del paciente en el tratamiento de la dependencia a los opiodes deben tenerse en cuenta a la hora de determinar si Sixmo es adecuado para el paciente.

El abuso de la buprenorfina representa un riesgo de sobredosis y muerte. Este riesgo aumenta si hay un abuso concomitante de buprenorfina y alcohol y otras sustancias, especialmente las benzodiazepinas. Todos los pacientes que reciben Sixmo deben ser vigilados para detectar situaciones que indiquen desviación o aumento de la dependencia a los opioides, así como conductas adictivas que sugieran la necesidad de un tratamiento más intensivo y estructurado de consumo de sustancias.

Dependencia

La buprenorfina es un agonista parcial de receptores µ (mu)-opioide y su administración crónica produce dependencia a opioides. Los estudios en animales, así como la experiencia clínica, han demostrado que la buprenorfina puede producir dependencia, pero en un grado menor al de un agonista puro, por ejemplo, la morfina.

Si los implantes Sixmo no se sustituyen inmediatamente después de la extracción, se debe mantener a los pacientes con buprenorfina sublingual (2 a 8 mg/día), según se indique clínicamente, hasta que se reanude el tratamiento con Sixmo. Los pacientes que decidan interrumpir el tratamiento con Sixmo deben ser vigilados para detectar el síndrome de abstinencia, y se debe considerar el uso de una dosis de buprenorfina sublingual que se vaya reduciendo progresivamente.

Precipitación del síndrome de abstinencia a opioides

Las propiedades como agonista opiáceo parcial de la buprenorfina pueden precipitar los signos y síntomas de abstinencia a opioides en personas que actualmente son dependientes físicamente de agonistas opioides puros (como la heroína, la morfina o la metadona) antes de que los efectos del agonista opiáceo puro hayan remitido. Antes de insertar los implantes Sixmo verifique que los pacientes hayan completado un período de inducción adecuado con buprenorfina sublingual o buprenorfina/naloxona, o que ya estén clínicamente estables con buprenorfina o buprenorfina/naloxona (ver sección 4.2).

Depresión del sistema respiratorio y del sistema nervioso central (SNC)

Se han notificado varios casos de muerte por depresión respiratoria durante el tratamiento con buprenorfina, en particular cuando la buprenorfina se utilizó en combinación con benzodiazepinas (ver sección 4.5) o cuando la buprenorfina no se utilizó de acuerdo con la Ficha Técnica. También se han notificado muertes asociadas con la administración concomitante de buprenorfina y otros depresores como el alcohol u otros opioides. Si la buprenorfina se administra a personas no dependientes de opioides que no tienen tolerancia para los efectos de los opioides, puede producirse una depresión respiratoria potencialmente mortal.

Este producto debe usarse con precaución en pacientes con asma o insuficiencia respiratoria (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cardiopatía pulmonar, disminución de la reserva respiratoria, hipoxia, hipercapnia, depresión respiratoria preexistente o cifoescoliosis [curvatura de la columna vertebral que puede provocar dificultad para respirar]).

La buprenorfina puede causar somnolencia, particularmente cuando se toma con alcohol o depresores del SNC (como tranquilizantes, sedantes o hipnóticos) (ver sección 4.5).

Antes de iniciar el tratamiento con Sixmo, es necesario revisar la historia clínica y de tratamiento del paciente, incluido el uso de sustancias psicoactivas no opiáceas, a fin de garantizar que el tratamiento Sixmo se puede iniciar con seguridad.

Hepatitis y acontecimientos hepáticos

Se han notificado casos de lesión hepática aguda (incluso con desenlace mortal) con el principio activo buprenorfina en adictos dependientes de opioides, tanto en ensayos clínicos como en informes de reacciones adversas de farmacovigilancia. La gama de alteraciones incluye desde elevaciones asintomáticas transitorias en las transaminasas hepáticas hasta informes de casos de insuficiencia hepática, necrosis hepática, síndrome hepatorrenal, encefalopatía hepática y muerte. En muchos casos, la preexistencia de insuficiencia hepática (enfermedad genética, alteraciones de las enzimas hepáticas, infección con el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C, abuso de alcohol, anorexia, uso con comitante de otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos) y el uso continuo de drogas inyectables pueden tener haber tenido un papel causal o contributivo. Estos factores subyacentes, incluida la confirmación de presencia o ausencia de hepatitis vírica, deben tenerse en cuenta antes de recetar Sixmo y durante el tratamiento. Cuando se sospeche un acontecimiento hepático, se requerirá una evaluación de la función hepática, e incluso sopesar si se debe suspender el tratamiento con Sixmo. Si se continúa el tratamiento, la función hepática debe ser vigilada estrechamente.

Insuficiencia hepática

La buprenorfina se metaboliza ampliamente en el hígado. En un estudio farmacocinético con buprenorfina sublingual, se encontró que los niveles plasmáticos de buprenorfina eran más altos y que la semivida era más larga en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, pero no así en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección 5.2). Los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada deben ser vigilados para detectar signos y síntomas de toxicidad o sobredosis causados por el aumento de los niveles de buprenorfina (ver sección 4.2).

Tratamiento del dolor agudo durante la terapia con Sixmo

Durante el tratamiento con Sixmo pueden surgir situaciones en las que los pacientes necesiten tratamiento del dolor agudo o anestesia. Trate a estos pacientes con un analgésico no opioide siempre que sea posible. Los pacientes que requieren tratamiento opioide para la analgesia pueden ser tratados con un analgésico opioide puro de alta afinidad bajo la supervisión de un profesional sanitario, con especial atención a la función respiratoria. Es posible que se requieran dosis más altas para conseguir el efecto analgésico. Por lo tanto, existe un mayor potencial de toxicidad con la administración de opioides. Si se requiere un tratamiento con opioides como parte de la anestesia, los pacientes deben estar continuamente monitorizados en un entorno de anestesia por personas que no participen en la realización del procedimiento quirúrgico o diagnóstico. El tratamiento con opioides debe ser administrado por profesionales sanitarios formados en el uso de anestésicos y en el manejo de los efectos respiratorios de los opioides potentes, en particular, en el establecimiento y mantenimiento de la permeabilidad de la vía aérea y la ventilación asistida.

Insuficiencia renal

La eliminación renal puede prolongarse ya que el 30 % de la dosis administrada se elimina por vía renal. Los metabolitos de la buprenorfina se acumulan en los pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda precaución cuando se administre a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Inhibidores de CYP3A

Los medicamentos que inhiben la enzima CYP3A4 pueden provocar un aumento de las concentraciones de buprenorfina. Los pacientes que reciben Sixmo deben ser vigilados estrechamente para detectar signos de toxicidad si se combinan con inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., inhibidores de la proteasa como ritonavir, nelfinavir o indinavir, o antifúngicos azólicos como ketoconazol e itraconazol, o antibióticos macrólidos). Antes de iniciar el tratamiento con Sixmo, el profesional sanitario debe revisar el historial de tratamiento del paciente en cuanto al uso con comitante de inhibidores de CYP3A4 para determinar su idoneidad (ver sección 4.5).

Precauciones generales relativas a la administración de opioides

Los opioides pueden provocar hipotensión ortostática en pacientes ambulatorios.

Los opioides pueden elevar la presión del líquido cefalorraquídeo, lo que puede causar convulsiones, por lo que los opioides deben utilizarse con precaución en pacientes con traumatismo craneal, lesiones intracraneales, otras circunstancias en las que la presión cefalorraquídea puede aumentar o en pacientes con antecedentes de convulsiones.

Los opioides se deben utilizar con precaución en pacientes con hipotensión, hipertrofia prostática o estenosis uretral.

La miosis inducida por opioides, los cambios en el nivel de conciencia o en la percepción del dolor como síntoma de enfermedad pueden interferir con la evaluación del paciente u ocultar el diagnóstico o la evolución clínica de la enfermedad concomitante.

Los opioides se deben utilizar con precaución en pacientes con mixedema, hipotiroidismo o insuficiencia suprarrenal (p. ej., enfermedad de Addison).

Se ha demostrado que los opioides aumentan la presión intracoledociana y deben utilizarse con precaución en pacientes con disfunción del conducto biliar.

Los opioides deben administrarse con precaución a pacientes de edad avanzada o debilitados.

El uso concomitante de los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO), basándose en la experiencia con la morfina, podría producir una exageración de los efectos de los opioides (ver sección 4.5).

Síndrome serotoninérgico

La administración concomitante de Sixmo y otros fármacos serotoninérgicos, como los inhibidores de la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o antidepresivos tricíclicos pueden provocar el síndrome serotoninérgico, enfermedad potencialmente mortal (ver sección 4.5).

Si está justificado clínicamente el tratamiento concomitante con otros fármacos serotoninérgicos, se aconseja una observación atenta del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento y los aumentos de dosis.

Los síntomas del síndrome de la serotonina pueden incluir cambios en el estado mental, inestabilidad autonómica, alteraciones neuromusculares o síntomas gastrointestinales.

Si se sospecha un sindrome serotoninérgico, se considerará la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento, dependiendo de la gravedad de los síntomas.

Piel

Sixmo también se debe administrar con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedades del tejido conectivo (p. ej., esclerodermia) o antecedentes de infecciones recurrentes por Staphylococcus aureus resistente a meticilina. Sixmo está contraindicado en pacientes con antecedentes de formación de cicatrices queloides o hipertróficas en el lugar donde se implantaría Sixmo, ya que es posible que haya dificultades para recuperar el implante (ver sección 4.3).

La buprenorfina no debe administrarse junto con:

• Bebidas alcohólicas o medicamentos que contengan alcohol, ya que el alcohol aumenta el efecto sedante de la buprenorfina.

La buprenorfina debe usarse con precaución cuando se administre junto con:

• Benzodiazepinas: esta combinación puede provocar la muerte por depresión respiratoria de origen central. Por lo tanto, las dosis deben ajustarse y evitarse esta combinación en los casos en que exista riesgo de uso indebido. Se debe advertir a los pacientes de que es extremadamente peligroso autoadministrarse benzodiazepinas no prescritas mientras reciben este medicamento, y también se les debe advertir de que deben usar las benzodiazepinas junto con este medicamento sólo según las indicaciones de su profesional sanitario (ver sección 4.4).
• Otros depresores del SNC: otros derivados opioides (p. ej., metadona, analgésicos y antitusivos), ciertos antidepresivos, antagonistas de los receptores H1 sedantes, barbitúricos, ansiolíticos distintos de las benzodiazepinas, neurolépticos, clonidina y sustancias relacionadas: estas combinaciones aumentan la depresión del SNC. La reducción del nivel de alerta puede hacer que la conducción y el uso de las máquinas sean peligrosos (ver sección 4.7).
• Analgésicos opioides: puede ser difícil lograr una analgesia suficiente cuando se administra un agonista opiáceo puro en pacientes que reciben buprenorfina. Por lo tanto, existe posibilidad de sobredosis con un agonista puro, especialmente cuando se intentan superar los efectos del agonista parcial buprenorfina, o cuando los niveles plasmáticos de buprenorfina están disminuyendo (ver sección 4.4).
• Antagonistas opioides: naltrexona y nalmefeno pueden bloquear los efectos farmacológicos de la buprenorfina. La administración conjunta durante el tratamiento con buprenorfina está contraindicada debido a la interacción potencialmente peligrosa que puede precipitar la aparición repentina de síntomas prolongados e intensos de abstinencia a opioides (ver sección 4.3).
• Inhibidores e inductores del CYP3A4: la buprenorfina se metaboliza a norbuprenorfina principalmente a través del CYP3A4; por lo tanto, pueden producirse interacciones potenciales cuando Sixmo se administra al mismo tiempo que otros medicamentos que afectan a la actividad del CYP3A4. Los inhibidores del CYP3A4 pueden inhibir el metabolismo de la buprenorfina dando lugar a un aumento de la Cmax y el AUC de buprenorfina y norbuprenorfina. Los pacientes tratados con inhibidores CYP (p. ej., ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomicina, claritromicina, nelfinavir, nefazodona, verapamilo, diltiazem, amiodarona, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, fluconazol, eritromicina y zumo de pomelo) deben ser vigilados para detectar signos y síntomas de toxicidad o sobredosis (miosis, cianosis labial, sedación, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria). En el caso de que se observen síntomas de toxicidad o sobredosis, será preciso extraer los implantes y cambiar a un medicamento que permita ajustar la dosis.
• De manera similar, los inductores del CYP3A4 (p. ej., fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, rifampicina) pueden tener el potencial de reducir las concentraciones plasmáticas de buprenorfina debido al aumento de la metabolización de buprenorfina a norbuprenorfina.
• Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO): posible exacerbación de los efectos de los opioides, según la experiencia con la morfina.
• Medicamentos serotoninérgicos, como inhibidores de la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o antidepresivos tricíclicos, ya que aumenta el riesgo de síndrome serotoninérgico, enfermedad potencialmente mortal (ver sección 4.4).

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de buprenorfina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce cuál es el riesgo potencial para los seres humanos.

Hacia el final del embarazo, la buprenorfina puede inducir depresión respiratoria en el recién nacido, incluso después de un período corto de administración. La administración prolongada de buprenorfina durante los últimos tres meses de embarazo puede causar un síndrome de abstinencia en el recién nacido (p. ej., hipertonía, temblor neonatal, agitación neonatal, mioclonías o convulsiones). El síndrome puede ser más leve y más prolongado que el de los agonistas opioides μ puros de acción corta. El síndrome generalmente se retrasa de varias horas a varios días después del nacimiento. La naturaleza del síndrome puede variar dependiendo de los antecedentes de consumo de drogas de la madre.

Debido a la larga semivida de la buprenorfina, se debe considerar la monitorización neonatal durante varios días al concluir el embarazo, para prevenir el riesgo de depresión respiratoria o síndrome de abstinencia en los recién nacidos.

Debido a la inflexibilidad con respecto a los aumentos de dosis y al aumento de los requisitos de dosis durante el embarazo, Sixmo no se considera una opción de tratamiento óptima para las mujeres embarazadas, por lo que el tratamiento con Sixmo no se debe iniciar en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de Sixmo durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Si se produce el embarazo durante el tratamiento con Sixmo, el beneficio para la paciente debe ser sopesado frente al riesgo para el feto. Generalmente, otros tratamientos o formulaciones de buprenorfina se consideran más apropiados en esta situación.

Lactancia

La buprenorfina y sus metabolitos se excretan en la leche materna en una proporción tal que se espera que tengan un efecto sobre los recién nacidos/niños lactantes. Por lo tanto, la lactancia materna debe interrumpirse durante el tratamiento con Sixmo.

Fertilidad

No hay datos, o estos son limitados, relativos a los efectos de la buprenorfina sobre la fertilidad humana (ver sección 5.3).

La buprenorfina puede influir en la capacidad de conducir y utilizar máquinas y puede mermar las capacidades mentales o físicas necesarias para realizar tareas potencialmente peligrosas, como conducir un automóvil o utilizar maquinaria. Este medicamento puede causar mareos, somnolencia o sedación, especialmente al principio del tratamiento.

Las concentraciones plasmáticas de buprenorfina después de la inserción de Sixmo son más altas durante las primeras 24 a 48 horas. Concretamente, los pacientes pueden experimentar somnolencia hasta una semana después de la inserción subcutánea; por lo tanto, se les debe advertir acerca de conducir o manejar maquinaria peligrosa, especialmente durante este período de tiempo. Antes de conducir o manejar maquinaria peligrosa, los pacientes deben tener una certeza razonable de que Sixmo no afecta negativamente a su capacidad para realizar dichas actividades.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Sixmo se evaluó en cinco estudios de fase 3 (tres estudios, doble ciego y controlados con placebo y/o con tratamiento activo, y dos estudios de prolongación abiertos).

Las reacciones adversas al fármaco se clasificaron como reacciones adversas al implante o no al implante. Las reacciones adversas no al implante más frecuentes en los estudios clínicos con Sixmo fueron cefalea, estreñimiento e insomnio. Estas son reacciones adversas muy frecuentes o frecuentes a la buprenorfina.

Se notificaron reacciones adversas relacionadas con el lugar del implante con las técnicas actuales (y comercialmente usadas) de inserción y extracción en el 25,9 % y el 14,1 % de los pacientes en los estudios doble ciego y de prolongación, respectivamente. Las reacciones adversas al implante más frecuentes fueron dolor en el lugar del implante, prurito en el lugar del implante, hematoma en el lugar del implante, hemorragia en el lugar del implante, eritema en el lugar del implante y erupción cutánea en el lugar del implante.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas (al implante y no al implante) notificadas se enumeran en la siguiente tabla. Dichas reacciones adversas se presentadas según el sistema de clasificación de órganos MedDRA, el término preferido y la frecuencia.

Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a <<1/1.000); muy raras (< 1/10.000); o de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1:      Reacciones adversas notificadas en estudios clínicos y a partir de datos poscomercialización con Sixmo y/o notificadas con otros productos de buprenorfina

* Reacción adversa al medicamento en el lugar del implante

(*) Se observa como reacción adversa al medicamento en el lugar del implante y fuera del mismo

** Notificado con otro medicamento autorizado a base de buprenorfina solamente

*** Solo datos poscomercialización

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Riesgo de complicaciones graves de la inserción y extracción de implantes

Las complicaciones raras pero graves, incluyendo la lesión nerviosa y la migración con resultado de embolia y muerte, pueden ser consecuencia de la inserción incorrecta de implantes con fármacos (ver sección 4.4). En el contexto poscomercialización, se notificaron 2 casos en los que los implantes Sixmo habían migrado localmente desde el lugar de inserción. En 3 pacientes tratados en estudios clínicos, y en 1 paciente tratado durante la fase de poscomercialización, los implantes o sus fragmentos no pudieron ser localizados y, por lo tanto, no fueron extraídos al final del tratamiento. En los estudios clínicos y en los datos poscomercialización se observaron 7 casos de rotura de implantes con importancia clínica (rotura asociada a una reacción adversa).

Riesgo de expulsión

Las inserciones incorrectas o las infecciones pueden provocar la protrusión o expulsión del implante. En los estudios clínicos con Sixmo se notificaron pocos casos de protrusión o expulsión de implantes, atribuidos principalmente a una técnica de inserción incorrecta (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación Apéndice V

Síntomas

Las manifestaciones de la sobredosis aguda de buprenorfina incluyen pupilas puntiformes, sedación, hipotensión, depresión respiratoria y muerte.

Tratamiento

Las prioridades son el restablecimiento de una vía aérea permeable y protegida y la instauración de ventilación asistida, si es necesario. Se deben emplear medidas de apoyo (incluyendo oxígeno, vasopresores) para el manejo del shock circulatorio y el edema pulmonar, según se indique. El paro cardíaco o las arritmias requerirán técnicas avanzadas de soporte vital.

El antagonista opiáceo naloxona es un antídoto específico para la depresión respiratoria resultante de la sobredosis de opioides. La naloxona puede ser útil para el manejo de la sobredosis de buprenorfina. Es posible que se necesiten dosis más altas de lo normal y una administración repetida.

Los profesionales sanitarios deben considerar el papel y la contribución potencial de la buprenorfina cuando se administra junto con otros depresores del SNC, inhibidores del CYP3A4, otros opioides y en casos de insuficiencia hepática a la hora de determinar si los implantes deben ser extraídos (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso, Fármacos usados en la dependencia a opioides, código ATC: N07BC01

Mecanismo de acción

La buprenorfina es un agonista/antagonista parcial de opioides que se une a los receptores μ (mu) y κ (kappa) del cerebro. Su actividad en el tratamiento de mantenimiento de opioides se atribuye a sus propiedades lentamente reversibles en los receptores µ que, durante un período prolongado, minimizan la necesidad de utilizar otros opioides.

Durante los estudios farmacológicos clínicos en pacientes dependientes de opioides, la buprenorfina muestra efectos techo en una serie de parámetros de farmacodinámica y de seguridad. Posee un intervalo terapéutico relativamente amplio como consecuencia de sus propiedades de agonista/antagonista parcial, que atenúa la supresión de la función cardiovascular y respiratoria.

Eficacia clínica y seguridad de Sixmo

La seguridad y eficacia de Sixmo fueron investigadas en 3 estudios clínicos doble ciego en fase 3 en los que 309 pacientes en total fueron tratados con Sixmo durante un máximo de 6 meses (1 ciclo de implantes). De estos 309 pacientes, 107 fueron tratados durante 6 meses más en estudios de prolongación (es decir, durante 2 ciclos de implantes).

La demostración de la eficacia se basa principalmente en el estudio PRO-814, un estudio en fase 3 aleatorizado, doble ciego y con tratamiento activo en pacientes adultos que cumplieron con los criterios de la DSM-IV-TR para la dependencia de opioides y que fueron estabilizados clínicamente con buprenorfina sublingual. En este estudio, aproximadamente el 75 % de los pacientes comunicaron opioides recibidos con receta como el opioide primario de abuso, y el 21 % de los pacientes refirieron a la heroína como opiáceo primario de abuso. El tiempo de implantación fue de 24 semanas. El estudio incluyó a 84 pacientes en el grupo Sixmo y a 89 pacientes en el grupo de la buprenorfina sublingual, con una mediana de edad (intervalo) de 36 (21 a 63) años y de 37 (22 a 64) años en los grupos de Sixmo y de buprenorfina sublingual, respectivamente. En este estudio doble ciego y con doble simulación, los pacientes mantenidos con dosis de buprenorfina sublingual de 8 mg/día o menos fueron transferidos a 4 implantes Sixmo (y placebo sublingual diario), o a buprenorfina sublingual de 8 mg/día o menos (y 4 implantes placebo). El criterio de valoración principal fue la proporción de respondedores, definidos como pacientes que no presentaban más de 2 de 6 meses pruebas de uso ilícito de opioides basadas en una combinación de resultados de orina y de autoevaluación. Se consideró que este criterio de valoración poseía relevancia clínica para la indicación específica. Sixmo demostró ser no inferior a la buprenorfina sublingual, siendo la proporción de respondedores del 87,6 % para la buprenorfina sublingual y del 96,4 % para el grupo Sixmo. Además, después de establecer la no inferioridad, se examinó y estableció la superioridad de Sixmo sobre la buprenorfina sublingual (p=0,034). La permanencia en tratamiento fue alta, con un 96,4 % de los pacientes de Sixmo y un 94,4 % de los pacientes de buprenorfina sublingual que completaron el estudio.

Dos estudios adicionales aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en fase 3 proporcionan datos que respaldan la eficacia y la farmacocinética (estudios PRO-805 y PRO-806). En ambos estudios, los pacientes adultos con dependencia a opioides que se incorporaron por primera vez al tratamiento con buprenorfina fueron tratados durante 24 semanas con 4 implantes Sixmo o 4 implantes placebo. Los pacientes no tratados adecuadamente con la dosis de 4 implantes podrían recibir un quinto implante. El estudio PRO-806 incluyó un grupo de comparación abierto con buprenorfina sublingual (12 a 16 mg/día). A los pacientes de todos los grupos se les permitió usar buprenorfina sublingual suplementaria para controlar los posibles síntomas/ansias por abstinencia de acuerdo con unos criterios preestablecidos.

Las características de los pacientes de estos estudios se muestran a continuación.

Tabla 2:       Características de los pacientes de los estudios PRO-805 y PRO-806

* Para 1 paciente (0,8%) el opiáceo primario de abuso fue “otro”.

El criterio de valoración principal de la eficacia en ambos estudios fue la función de distribución acumulada (FDA) del porcentaje de muestras de orina negativas para opioides ilícitos (evaluado mediante la toxicología urinaria determinada tres veces por semana y el uso de opioides comunicado por los pacientes).

En el estudio PRO-805, el criterio de valoración principal fue la FDA del porcentaje de muestras de orina negativas para opioides ilícitos durante las semanas 1 a 16, mientras que la FDA durante las semanas 17 a 24 fue evaluada como criterio de valoración secundario.

Tabla 3:      Porcentaje de muestras de orina negativas para opioides durante las semanas 1 a 16 y 17 a 24, estudio PRO-805 (ITT)

CI=intervalo de confianza, ITT=intención de tratar, n=número de sujetos, EE=error estándar

En el análisis de la FAD (semanas 1 a 16), se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los tratamientos (p = 0,0361), a favor de Sixmo.

Figura 1:      Función de distribución acumulada del porcentaje de muestras de orina negativas para opioides en las semanas 1 a 16, estudio PRO-805 (ITT)

ITT=intención de tratar

La buprenorfina no se incluyó en los análisis toxicológicos en orina.

El estudio PRO-806 tenía dos criterios de valoración coprincipales, que fueron la FAD del porcentaje de muestras de orina que fueron negativas para opioides ilícitos durante las semanas 1 a 24 en los grupos Sixmo y placebo (coprincipal 1), y la FAD del porcentaje de muestras de orina que fueron negativas para opioides ilícitos durante las semanas 1 a 24 en los grupos Sixmo y placebo, imputándose según los datos de drogas ilícitas facilitados por los pacientes (coprincipal 2).

Tabla 4:     Porcentaje de muestras de orina negativas para opioides durante las semanas 1 a 24, estudio PRO-806 (ITT)

CI=intervalo de confianza, ITT=intención de tratar, n=número de sujetos, EE=error estándar

En el análisis de la FAD (criterio de valoración coprincipal 1), se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los tratamientos (p< 0,0001), a favor de Sixmo.

Figura 2:     Función de distribución acumulada del porcentaje de muestras de orina negativas para opioides en las semanas 1 a 24 (criterio de valoración coprincipal 1), estudio PRO-806 (población ITT)

ITT=intención de tratar, BPN SL = buprenorfina sublingual

La buprenorfina no se incluyó en los análisis toxicológicos en orina.

Los resultados de la FAD para el criterio de valoración coprincipal 2 fueron fundamentalmente los mismos que para el criterio de valoración 1 (p < 0,0001).

Un criterio de valoración secundario clave en el estudio PRO-806 fue la diferencia en las proporciones de las muestras de orina que resultaron negativas para los opioides durante 24 semanas para Sixmo en comparación con la buprenorfina sublingual. A pesar del uso de un grupo de comparación abierto, este criterio de valoración se considera robusto, ya que se basa en la toxicología de la orina. En este análisis, el porcentaje de orina negativa a opioides en el grupo de buprenorfina sublingual fue muy similar a los resultados obtenidos en el grupo de Sixmo (33 % frente a 31 %), y se demostró la no inferioridad de Sixmo con respecto a la buprenorfina sublingual.

En los estudios PRO-805 y PRO-806, el 62,0 % y el 39,5 % respectivamente de los sujetos tratados con Sixmo necesitaron buprenorfina SL suplementaria. Las dosis medias por semana en los sujetos tratados con Sixmo en los estudios PRO-805 y PRO-806 fueron de 5,16 mg y 3,16 mg, con una media relativamente baja de días de uso por semana de 0,45 y 0,31, respectivamente. En ambos estudios, la proporción de sujetos que requirieron BPN SL suplementaria fue significativamente mayor en el grupo placebo que en el grupo de Sixmo (90,9 % y 66,7 % de los sujetos, con un promedio de días de uso por semana de 2,17 y 1,27, en el estudio PRO-805 y PRO-806, respectivamente).

La permanencia en tratamiento fue alta en los grupos de Sixmo, con un 65,7 % y un 64,0 % de los pacientes que completaron los estudios PRO-805 y PRO-806, respectivamente.

La mayoría de los pacientes (alrededor del 80 %) en ambos estudios fueron tratados suficientemente con 4 implantes; y alrededor del 20 % de los pacientes requirieron un aumento de la dosis con un quinto implante.

En un subgrupo de pacientes, los implantes Sixmo se rompieron durante la extracción del implante.

Las tasas de rotura disminuyeron en los estudios que utilizaron la técnica y la formación actuales. Generalmente, el investigador no percibía la rotura como una preocupación de seguridad para el paciente.

Tabla 5:        Rotura de implantes en estudios de Sixmo doble ciego en fase 3

n=número de pacientes para los que se dispone de datos.

Población diferente a la raza blanca

La experiencia clínica con Sixmo en pacientes que no son de raza blanca es actualmente limitada.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Sixmo en todos los grupos de la población pediátrica para el tratamiento de mantenimiento de la dependencia a opioides (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

La farmacocinética de Sixmo se evaluó en pacientes dependientes de opioides tratados con Sixmo en los estudios TTP-400-02-01, PRO-810, PRO-805, PRO-806, PRO-807 y PRO-811. Antes de incorporarse a los estudios agudos PRO-805, PRO-806, PRO-810 y TTP-400-02-01, los pacientes eran adultos que no había recibido tratamiento previo, con dependencia a opioides de moderada a grave. En la mayoría de los pacientes, la heroína era el opiáceo principal de consumo. Después de la inserción del implante Sixmo, se observó un pico inicial de buprenorfina y la mediana de Tmax ocurrió a las 12 horas después de la inserción. Después del pico inicial de buprenorfina, las concentraciones plasmáticas de buprenorfina disminuyeron lentamente y las concentraciones de buprenorfina en plasma en estado estacionario se alcanzaron aproximadamente en la cuarta semana. Las concentraciones plasmáticas medias de buprenorfina en estado estacionario fueron consistentes en todos los estudios clínicos, siendo de aproximadamente 0,5 a 1 ng/mL (con la dosis de 4 implantes), y se mantuvieron durante aproximadamente 20 semanas (de la semana 4 a la semana 24) en un período de tratamiento de 24 semanas. En estado estacionario, también se registró una pequeña disminución en las concentraciones de buprenorfina entre la semana 4 y la semana 24. En general, las concentraciones fueron comparables a la concentración mínima de buprenorfina de 8 mg por día de buprenorfina sublingual.

En la figura 3 se ilustran las concentraciones de buprenorfina plasmática después de insertar Sixmo. Las concentraciones plasmáticas medias de buprenorfina hasta el día 28 se basan en datos del estudio de biodisponibilidad relativa PRO-810 (con un muestreo intensivo de farmacocinética), mientras que las concentraciones después del día 28 se basan en datos agrupados de los estudios PRO-805, PRO- 806, PRO-807 y PRO-811.

Figura 3:      Concentraciones plasmáticas de buprenorfina después de la inserción de Sixmo (las concentraciones hasta el día 28 se basan en el estudio PRO-810, mientras que las concentraciones después del día 28 se basan en los estudios PRO-805, PRO-806, PRO-807 y PRO-811).

Distribución

La buprenorfina se une en aproximadamente un 96 % a las proteínas, principalmente a las globulinas alfa y beta.

Biotransformación

La buprenorfina sufre la N-dealquilación de su principal metabolito farmacológicamente activo, la norbuprenorfina, y su posterior glucuronización. La formación de norbuprenorfina inicialmente se observó que la producía el CYP3A4; estudios posteriores también demostraron la participación del CYP2C8. Tanto la buprenorfina como la norbuprenorfina pueden sufrir además una glucuronidación catalizada por UDP-glucuronosiltransferasas.

Eliminación

Un estudio de equilibrio de masas con buprenorfina demostró la recuperación completa del compuesto radiomarcado en orina (30 %) y heces (69 %) recogidas hasta 11 días después de la dosis. Casi toda la dosis se correspondió a buprenorfina, norbuprenorfina y dos metabolitos de la buprenorfina no identificados. En la orina, la mayor parte de la buprenorfina y la norbuprenorfina estaba conjugada (buprenorfina: 1 % libre y 9,4 % conjugada; norbuprenorfina: 2,7 % libre y 11 % conjugada). En las heces, casi toda la buprenorfina y la norbuprenorfina estaban en forma libre (buprenorfina: 33 % libre y 5 % conjugada; norbuprenorfina: 21 % libre y 2 % conjugada).

La buprenorfina tiene una semivida de eliminación en plasma que oscila entre 24 y 48 horas.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

No se han estudiado los efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de Sixmo.

La buprenorfina se metaboliza ampliamente en el hígado y se halló un aumento en los niveles plasmáticos en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Sixmo está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal

La eliminación renal desempeña un papel relativamente pequeño (aproximadamente el 30 %) en la eliminación general de la buprenorfina y las concentraciones plasmáticas de buprenorfina no aumentaron en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto, no se considera necesario ajustar la dosis de Sixmo en los pacientes con insuficiencia renal.

Personas de edad avanzada

Los estudios clínicos con Sixmo no incluyeron pacientes mayores de 65 años, por lo que no se recomienda el uso del medicamento en esta población. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la buprenorfina en pacientes mayores de 65 años.

Una serie de pruebas estándar de genotoxicidad realizadas con fragmentos de Sixmo y de implantes de etilvinilacetato (EVA) con placebo fue negativa. Los datos de la literatura científica no indicaron propiedades genotóxicas de la buprenorfina.

No existe sospecha de carcinogenicidad basada en el uso clínico de la buprenorfina.

No se dispone de información publicada relativa a un posible efecto de la buprenorfina sobre la fertilidad masculina o femenina. Los estudios en animales han demostrado toxicidad para la reproducción.

Cuando las ratas preñadas eran expuestas a la buprenorfina a través de minibombas osmóticas a partir del séptimo día de gestación, el consumo de alimentos y agua de la madre se redujo en los días 7 a 20 de la gestación. El índice de mortalidad aumentó significativamente en los grupos de buprenorfina.

Hubo una mayor ocurrencia de reabsorciones y un aumento en el número de mortinatos. Las crías nacidas tendían a pesar menos el primer día postnatal en comparación con los controles. Las crías expuestas a la buprenorfina sólo durante el período prenatal presentaban un peso corporal similar al de los controles durante las tres primeras semanas después del nacimiento. Sin embargo, las crías expuestas a opioides mostraron una reducción significativa del peso corporal después del nacimiento. La exposición materna a la buprenorfina aumentó la mortalidad perinatal y causó un retraso en algunos hitos de desarrollo en ratas neonatales.

Copolímero de etileno-acetato de vinilo

No procede.

5 años.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Cada implante Sixmo está envasado individualmente en un sobre laminado hecho de lámina despegable de PET/LDPE/Aluminio/LDPE.

Kit de implantes: 4 implantes Sixmo con 1 aplicador

El implante extraído contiene una cantidad significativa de buprenorfina residual.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Soc.Es.S.p.A,

Strada Statale 67,

50018 Scandicci (Firenze), 

Italia

EU/1/19/1369/001

20 junio 2019

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.