Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional RXULTI 4 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   






MARC Medicamento Alto Riesgo en Pacientes Crónicos
ATC: Brexpiprazol
PA: Brexpiprazol
EXC: Lactosa monohidrato y otros.

Envases

  • Env. con 28
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Aportación reducida por el beneficiario
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • V75: Medicamento que precisa Visado de Inspección en mayores de 75 años
  • Comercializado:  No
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  724742
  • EAN13:  8470007247425
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

 

RXULTI 0,25 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,25 mg de brexpiprazol.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 48,2 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

RXULTI 0,5 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,5 mg de brexpiprazol.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 47,9 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

RXULTI 1 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 1 mg de brexpiprazol.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 47,4 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

RXULTI 2 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 2 mg de brexpiprazol.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 46,4 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

RXULTI 3 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 3 mg de brexpiprazol.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 45,4 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

 

RXULTI 4 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 4 mg de brexpiprazol.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 44,4 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

 

Comprimido recubierto con película

 

RXULTI 0,25 mg comprimidos recubiertos con película

 

Marrón claro, redondo, de 6 mm de diámetro, liso, convexo y borde biselado, grabado con BRX y 0.25 en una de las caras.

 

RXULTI 0,5 mg comprimidos recubiertos con película

 

Naranja claro, redondo, de 6 mm de diámetro, liso, convexo y borde biselado, grabado con BRX y 0.5 en una de las caras.

 

RXULTI 1 mg comprimidos recubiertos con película

 

Amarillo claro, redondo, de 6 mm de diámetro, liso, convexo y borde biselado, grabado con BRX y 1 en una de las caras.

 

RXULTI 2 mg comprimidos recubiertos con película

 

Verde claro, redondo, de 6 mm de diámetro, liso, convexo y borde biselado, grabado con BRX y 2 en una de las caras.

 

RXULTI 3 mg comprimidos recubiertos con película

 

Morado claro, redondo, de 6 mm de diámetro, liso, convexo y borde biselado, grabado con BRX y 3 en una de las caras.

 

RXULTI 4 mg comprimidos recubiertos con película

 

Blanco, redondo, de 6 mm de diámetro, liso, convexo y borde biselado, grabado con BRX y 4 en una de las caras.

 

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

 

RXULTI está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes adultos.

Menu  4.2 - Posología y administración de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

 

La mejoría clínica del paciente durante el tratamiento antipsicótico puede tardar de varios días a algunas semanas. Los pacientes deben estar estrechamente controlados durante este periodo.

 

Comportamiento e ideas de suicidio

 

La aparición de comportamiento suicida es inherente a las enfermedades psicóticas y trastornos del estado de ánimo, y en algunos casos, se ha notificado poco después del inicio o el cambio del tratamiento antipsicótico, incluido el tratamiento con brexpiprazol (ver sección 4.8). El tratamiento antipsicótico debe ir acompañado de una estrecha supervisión en pacientes de alto riesgo.

 

Trastornos cardiovasculares

 

El brexpiprazol no se ha evaluado en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio/cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, ya que se excluyó de los ensayos clínicos a dichos pacientes.

 

Brexpiprazol se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio o cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca o anomalías de la conducción), enfermedad cerebrovascular, afecciones que predispongan a los pacientes a hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicamentos antihipertensivos) o hipertensión (incluso acelerada o maligna).

 

Prolongación del intervalo QT

 

En pacientes tratados con antipsicóticos se puede desarrollar una prolongación del intervalo QT. En ensayos clínicos, únicamente se han notificado algunas prolongaciones del intervalo QT no graves con brexpiprazol. Se debe tener precaución cuando se prescribe brexpiprazol a pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT, desequilibrio electrolítico o uso concomitante con otros medicamentos que se cree prolongan el intervalo QT (ver secciones 4.8 y 5.1).

 

Tromboembolia venosa

 

Se han notificado casos de tromboembolia venosa (TEV) con medicamentos antipsicóticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos presentan a menudo factores de riesgo adquiridos de TEV, hay que identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV antes y durante el tratamiento con brexpiprazol y adoptar medidas preventivas.

 

Hipotensión ortostática y síncope

 

Las reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática pueden incluir mareos, aturdimiento y taquicardia. En general, estos riesgos son mayores al comienzo del tratamiento con antipsicóticos y durante el aumento escalonado de la dosis. Los pacientes con mayor riesgo de estas reacciones adversas (p. ej., pacientes de edad avanzada) o con mayor riesgo de desarrollar complicaciones por hipotensión incluyen a aquellos con deshidratación, hipovolemia, en tratamiento con medicamentos antihipertensivos, con antecedentes de enfermedad cardiovascular (p. ej., insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, isquemia o anomalías de la conducción), antecedentes de enfermedad cerebrovascular, así como los pacientes que no han sido tratados anteriormente con antipsicóticos. En dichos pacientes, se debe considerar una dosis de inicio más baja y un ajuste de la dosis más lento, y deben vigilarse las constantes vitales ortostáticas (ver sección 4.2).

 

Síndrome neuroléptico maligno (SNM)

 

Se ha informado de un complejo de síntomas potencialmente mortal denominado síndrome neuroléptico maligno (SNM) asociado al tratamiento antipsicótico. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir el aumento de la creatina fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente presenta signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, el tratamiento con brexpiprazol se debe interrumpir inmediatamente.

 

Síntomas extrapiramidales (SEP)

 

Los síntomas extrapiramidales (incluida la distonía aguda) son efectos de clase conocidos de los antipsicóticos. Brexpiprazol se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes conocidos de SEP.

 

Discinesia tardía

 

En pacientes tratados con antipsicóticos se puede desarrollar un síndrome de movimientos discinéticos, involuntarios y potencialmente irreversibles. Aunque la prevalencia del síndrome parece ser más alta entre los pacientes de edad avanzada, especialmente en mujeres de edad avanzada, es imposible confiar en las estimaciones de prevalencia para predecir, en el inicio del tratamiento antipsicótico, qué pacientes es probable que desarrollen el síndrome. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente en tratamiento con brexpiprazol, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Estos síntomas pueden deteriorarse temporalmente o incluso pueden surgir después de la interrupción del tratamiento.

 

Reacciones adversas cerebrovasculares

 

En ensayos controlados con placebo con algunos antipsicóticos en pacientes de edad avanzada con demencia, hubo una mayor incidencia de reacciones adversas cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios), incluyendo muertes, en comparación con sujetos tratados con placebo.

 

Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia

 

Brexpiprazol no se ha estudiado en pacientes de edad avanzada con demencia y no se recomienda para el tratamiento de pacientes de edad avanzada con demencia debido al aumento del riesgo de

mortalidad general.

 

Hiperglucemia y diabetes mellitus

 

Se ha informado de hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Entre los factores de riesgo que pueden predisponer a los pacientes a complicaciones graves están la obesidad y los antecedentes familiares de diabetes.

A los pacientes tratados con cualquier antipsicótico, incluido el brexpiprazol, se les debe observar para detectar signos y síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). La glucosa en plasma en ayunas debe evaluarse antes o poco después del inicio del tratamiento antipsicótico. Durante el tratamiento a largo plazo, las concentraciones plasmáticas de glucosa se

deben supervisar regularmente para determinar el empeoramiento del control de la glucosa.

 

Aumento de peso y dislipidemia

 

Se ha relacionado a los antipsicóticos, incluido el brexpiprazol, con cambios metabólicos, que incluyen aumento de peso y dislipidemia. Se ha observado una mayor frecuencia de aumento de peso con una mayor duración del tratamiento con brexpiprazol (ver sección 4.8). Al comienzo del tratamiento, se debe evaluar el perfil lipídico. Se recomienda el control clínico del peso y el perfil lipídico durante el tratamiento.

 

Convulsiones

 

El brexpiprazol se debe utilizar con precaución en pacientes que tienen antecedentes de trastorno convulsivo u otras afecciones que reducen potencialmente el umbral convulsivo.

 

Regulación de la temperatura corporal

 

Se ha atribuido a los antipsicóticos la propiedad de interrumpir la capacidad del organismo para reducir la temperatura corporal central. Se recomienda una atención adecuada cuando se prescriba brexpiprazol a pacientes que vayan a presentar situaciones que puedan contribuir a una elevación de la temperatura corporal central: por ejemplo, el hacer ejercicio enérgico, la exposición a calor extremo, recibir medicamentos concomitantes con actividad anticolinérgica o estar sujetos a deshidratación.

 

Disfagia

 

Se ha asociado dismotilidad y aspiración esofágicas al uso de antipsicóticos. Brexpiprazol se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

 

Trastornos del control de impulsos

 

Los pacientes con antecedentes de trastornos previos del control de los impulsos pueden tener un mayor riesgo y se les debe supervisar cuidadosamente. Cabe señalar que los síntomas de control de los impulsos pueden estar asociados al trastorno subyacente.

 

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis

 

Durante el tratamiento con antipsicóticos se han notificado leucopenia, neutropenia y agranulocitosis (lo que incluye casos mortales). Los posibles factores de riesgo para la leucopenia/neutropenia incluyen cifras bajas preexistentes de glóbulos blancos (leucocitos) y antecedentes de leucopenia/neutropenia yatrógena. A los pacientes con cifras bajas preexistentes de leucocitos o antecedentes de leucopenia/neutropenia inducida por fármacos se les debe realizar un hemograma completo con frecuencia durante los primeros meses de tratamiento e interrumpir el tratamiento con brexpiprazol al primer signo de disminución de leucocitos, en ausencia de otros factores causales. A los pacientes con neutropenia se les debe supervisar cuidadosamente para detectar fiebre u otros síntomas o signos de infección y se les debe tratar con prontitud si se presentan dichos síntomas o signos. Los pacientes con neutropenia grave (recuento absoluto de neutrófilos < 1.000/mm3) deben interrumpir el tratamiento con brexpiprazol y se les debe hacer seguimiento de la cifra de leucocitos hasta su recuperación.

 

Prolactina

 

El brexpiprazol puede elevar las concentraciones de prolactina. Las elevaciones asociadas al tratamiento con brexpiprazol son generalmente leves y pueden disminuir durante la administración; sin embargo, en algunos casos poco frecuentes, el efecto puede persistir durante la administración (ver sección 4.8).

 

Lactosa

 

Los comprimidos recubiertos con película RXULTI contienen lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o absorción deficiente de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

El brexpiprazol se metaboliza predominantemente por CYP3A4 y CYP2D6.

 

Posibilidad de que otros medicamentos afecten al brexpiprazol

 

Inhibidores de CYP3A4

La administración concomitante de cetoconazol (200 mg dos veces al día durante 7 días), un potente inhibidor de CYP3A4, con una dosis única de 2 mg de brexpiprazol por vía oral aumentó el AUC de brexpiprazol en un 97 % y no hubo cambios en la Cmáx. Basándose en los resultados de los estudios de interacción, se recomienda ajustar la dosis de brexpiprazol a la mitad de la dosis cuando se administra de modo concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (itraconazol, cetoconazol, ritonavir y claritromicina).

 

Inductores de CYP3A4

La administración concomitante de rifampicina (600 mg dos veces al día durante 12 días), un inductor potente del CYP3A4, con una dosis única de 4 mg de brexpiprazol por vía oral dio como resultado una disminución aproximada del 31 % y del 73 % en la Cmáx y el AUC del brexpiprazol, respectivamente. Si el brexpiprazol se usa de modo concomitante con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina), los requisitos de dosis diaria total de brexpiprazol aumentan aproximadamente por un factor de tres veces la dosis diaria recomendada (ver sección 4.2).

La pauta posológica de una sola toma al día, mientras se estén administrando los inductores de CYP3A4, provoca una gran fluctuación entre la concentración máxima y la mínima; por lo tanto, es preferible dividir la dosis en dos tomas diarias.

 

Inhibidores de CYP2D6

La administración concomitante de una dosis única de 2 mg de brexpiprazol por vía oral con quinidina (324 mg/día durante 7 días), un inhibidor potente de CYP2D6, aumentó el AUC de brexpiprazol en un 94 % y no hubo cambios en la Cmáx. Basándose en los resultados de los estudios de interacción, se recomienda ajustar la dosis de brexpiprazol a la mitad de la dosis cuando se administra de modo concomitante con inhibidores potentes del CYP2D6 (quinidina, paroxetina y fluoxetina).

 

Según las estimaciones del análisis farmacocinético de la población, se espera que los metabolizadores rápidos de CYP2D6 que reciben tanto inhibidores de CYP3A4 como de CYP2D6 o los metabolizadores lentos de CYP2D6 que reciben inhibidores potentes de CYP3A4 tengan un aumento de aproximadamente 4 a 5 veces en las concentraciones de brexpiprazol y se recomienda el ajuste de la dosis a una cuarta parte de la dosis para estos sujetos (ver sección 4.2).

 

Posibilidad de que el brexpiprazol afecte a otros medicamentos

 

Según resultados de estudios in vitro, es poco probable que el brexpiprazol cause interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes con medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450. El brexpiprazol no afecta a la absorción de los medicamentos que son sustratos del transportador de proteínas de resistencia al cáncer de mama (PRCM) y del transportador de glicoproteína P (P-gp).

 

Si el brexpiprazol se administra de modo concomitante con medicamentos que causan la prolongación del intervalo QT o un desequilibrio electrolítico, se debe actuar con precaución.

 

Si el brexpiprazol se administra de modo concomitante con medicamentos que se sabe que aumentan la creatina fosfocinasa (CFC), se debe considerar el posible efecto aditivo con el aumento de CFC inducido por el brexpiprazol.

 

Interacciones farmacodinámicas

Actualmente no se dispone de información sobre las interacciones farmacodinámicas de brexpiprazol. Se debe tener precaución cuando se prescriba con otros medicamentos. Debido a los efectos primarios del brexpiprazol en el sistema nervioso central (SNC), se debe tener precaución cuando se tome brexpiprazol en combinación con alcohol u otros medicamentos del SNC con reacciones adversas superpuestas, como la sedación (ver sección 4.8).

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

 

Embarazo

 

No existen datos o hay una cantidad limitada de datos sobre el uso del brexpiprazol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). El brexpiprazol no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén usando anticonceptivos.

 

Los neonatos expuestos a antipsicóticos, incluido el brexpiprazol, durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de sufrir reacciones adversas que incluyen síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia que pueden variar en gravedad y duración después del parto. Ha habido informes de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastorno de la alimentación. En consecuencia, se debe supervisar cuidadosamente a los recién nacidos.

 

Lactancia

 

Se desconoce si el brexpiprazol/sus metabolitos se excretan en la leche humana. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han demostrado la excreción de metabolitos de brexpiprazol en la leche de ratas (ver sección 5.3). No se puede descartar un riesgo para los recién nacidos/lactantes. Debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con brexpiprazol, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

 

Fertilidad

 

El efecto del brexpiprazol sobre la fertilidad humana no ha sido evaluado. Los estudios en animales han demostrado disminución de la fertilidad femenina (ver sección 5.3).

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

 

El brexpiprazol influye poco o moderadamente sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a los posibles efectos en el sistema nervioso, como la sedación y el mareo, que son reacciones adversas medicamentosas frecuentes(ver sección 4.8).

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) más frecuentes fueron la acatisia (5,6 %) y el aumento de peso (3,9 %).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las incidencias de las RAM asociadas al tratamiento con brexpiprazol se enumeran a continuación. La tabla se basa en las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos a corto plazo, controlados con placebo, de fase II y III con dosis terapéuticas relevantes (2-4 mg).

 

Todas las RAM están incluidas según el sistema de clasificación de órganos y frecuencias (SOC): muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

SOC

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Frecuencia no conocida

Trastornos del sistema

inmunológico

 

Erupción

Angioedema

Urticaria

Cara hinchada

 

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

 

Peso aumentado

 

 

Trastornos psiquiátricos

 

 

Intento de suicidio

Ideación suicida

 

Trastornos del

sistema nervioso

 

Acatisia

Mareo Temblor Sedación

Parkinsonismo

Crisis

Síndrome neuroléptico maligno (SNM)

Trastornos cardiacos

 

 

 

Intervalo QT del electrocardiogram a prolongado

Trastornos

vasculares

 

 

Tromboembolis

mo venoso (incluidas embolia pulmonar y trombosis venosa profunda) Hipotensión ortostática

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

 

 

Tos

 

 

Trastornos gastrointestinales

 

 

Diarrea

Náuseas

Dolor en la zona superior del abdomen

Caries dental

Flatulencia

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

 

Dolor de espalda

Dolor en una extremidad

Mialgia

 

Rabdomiolisis

 

Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales

 

 

 

 

Síndrome de supresión de fármacos en neonatos (ver sección 4.6)

 

Exploraciones complementarias

 

Prolactina elevada en sangre1

 

Creatinfosfocinasa en sangre elevada

 

Presíon arterial aumentada

Triglicéridos elevados en sangre

Enzimas hepáticas elevadas

 

 

1               La categorización de la elevación de la prolactina en sangre se basa en criterios clínicamente relevantes (CCR) de > 1 × LSN.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Síntomas extrapiramidales (SEP)

La acatisia fue la RAM relacionada con SEP notificada con mayor frecuencia en el grupo de 2 a 4 mg/día de brexpiprazol (5,6 %) en comparación con un 4,5 % en el del placebo, seguida del temblor (2,7 %) en comparación con un 1,2 % en el grupo del placebo.

Las incidencias de otras RAM relacionadas con SEP notificadas en ensayos controlados a corto plazo son discinesia (0,4 %), trastorno extrapiramidal (1,8 %) y parkinsonismo (0,4 %).

 

Acatisia

En ensayos de dosis fija, aparece una relación dosis-respuesta para la acatisia en pacientes tratados con brexpiprazol, con una frecuencia creciente con dosis más altas. La incidencia de acatisia en los grupos de brexpiprazol en dosis de 1, 2 y 4 mg/día fue del 3,0 %, 4,6 % y 6,5 %, respectivamente, en comparación con el 5,2 % de los sujetos en el grupo placebo.

La incidencia de acatisia en los ensayos controlados a corto plazo (5,4 %) fue similar a la incidencia en ensayos abiertos a largo plazo (5,7 %)

 

Tendencias suicidas

En ensayos controlados a corto plazo, en 8 sujetos se notificaron acontecimientos adversos derivados del tratamiento (AADT) relacionados con tendencias suicidas (0,5 %, 2 acontecimientos graves, 1 que llevó a la interrupción de la administración) en el grupo de tratamiento con brexpiprazol solo y 3 sujetos (0,4 %, ninguno grave) en el grupo del placebo. En ensayos abiertos a largo plazo, se informó de AADT relacionados con tendencias suicidas en 23 sujetos (1,6 %). En conjunto, en el programa de desarrollo clínico de brexpiprazol para la esquizofrenia, se produjo una muerte por suicidio, que el investigador consideró no relacionada con el fármaco. Se notificaron casos espontáneos de suicidios consumados y de intentos de suicidio tras la comercialización del fármaco.

 

Prolongación del intervalo QT

En los ensayos controlados a corto plazo con brexpiprazol, se notificaron 3 AADT relacionados con la prolongación del QT en el grupo de 2-4 mg (0,3 %), en comparación con 3 AADT (0,5 %) notificados en los sujetos con placebo. La incidencia de AADT en ensayos a largo plazo fue similar a la de los ensayos a corto plazo.

Los efectos del brexpiprazol a dosis terapéuticas (4 mg) y supraterapéuticas (12 mg) en el intervalo QT se evaluaron en sujetos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo en un ensayo aleatorizado, con enmascaramiento doble, controlado con placebo y con control positivo (moxifloxacina) y de grupos paralelos. Los análisis de subgrupos de este ensayo sugirieron que la prolongación del QTc era mayor en mujeres que en hombres (ver sección 5.1).

 

Aumento de peso

En ensayos controlados a corto plazo, el porcentaje de sujetos con aumento de peso clínicamente significativo (aumento de ≥ 7 % en el peso corporal con respecto al valor inicial) fue del 9,1 % en el grupo de 2 a 4 mg/día de brexpriprazol, en comparación con el 3,8 % en el grupo placebo.

En el ensayo abierto a largo plazo, el porcentaje de sujetos con aumento de peso clínicamente significativo (aumento de ≥ 7 % en el peso corporal) en cualquier visita fue del 20,7 %, y a un 0,4 % de los sujetos se les retiró el tratamiento debido al aumento de peso. En sujetos que tuvieron un aumento de peso ≥ 7 % desde la basal, el peso aumentó con el tiempo, siendo la media del aumento de peso de hasta 10,2 kg en la semana 52. La media del cambio en el peso corporal para el grupo de brexpiprazol en conjunto en el ensayo abierto a largo plazo fue de 2,1 kg en la semana 52.

 

Prolactina

La incidencia de la elevación de prolactina en sangre fue del 0,9 % en el grupo de 2-4 mg de brexpiprazol en comparación con el 0,5 % en el del placebo en ensayos controlados a corto plazo. Se observaron frecuencias más altas de prolactina (1,5 % en comparación con 0,60 %) en las mujeres que en los hombres en los ensayos a corto plazo. Además, las frecuencias de las elevaciones de prolactina > 1 × LSN en el grupo de 2 a 4 mg de brexpiprazol fueron del 13,7 % en las mujeres frente al 6,4 % en el grupo placebo y del 11,1 % en los hombres frente al 10,3 % en el grupo placebo.

 

Síndrome neuroléptico maligno

Se ha informado de un complejo de síntomas potencialmente mortal denominado síndrome neuroléptico maligno (SNM) asociado al brexpiprazol (ver sección 4.4).

 

Náuseas

Para las náuseas, la incidencia en el grupo de 2-4 mg de brexpiprazol fue de un 2,3 % en general en ensayos controlados a corto plazo, en comparación con un 2,0 % en el del placebo; para el vómito, estas incidencias fueron de un 1,0 % en el grupo tratado con brexpiprazol en comparación con un 1,2 % en el grupo de placebo.

En términos de diferencias por sexo, se observó una mayor frecuencia de náuseas (4,8 % comparado con 2,8 %) y vómitos (4,6 % comparado con 1,4 %) en las mujeres en comparación con los hombres entre los sujetos tratados con brexpiprazol en ensayos a corto plazo, en sujetos que recibieron placebo: la frecuencia de náuseas fue de un 2,8 % para los hombres frente a un 3,2 % para las mujeres y en el caso de los vómitos, la frecuencia fue de un 3,0 % para los hombres frente a un 2,6 % para las mujeres (ver sección 5.2).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del

sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Menu  4.9 - Sobredosificación de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

 

El lavado gástrico y el tratamiento con un emético pueden ser útiles inmediatamente después de una sobredosis. Se debe obtener un electrocardiograma en caso de sobredosis y, si hay una prolongación del intervalo QT, se debe instituir una monitorización cardíaca.

 

De lo contrario, el tratamiento de la sobredosis debe concentrarse en el tratamiento de apoyo, en mantener una vía aérea, oxigenación y ventilación adecuadas, y en el manejo de los síntomas. La supervisión médica estrecha y la monitorización deben continuar hasta que el paciente se recupere.

 

El carbón activado y el sorbitol (50 g/240 ml), administrados por vía oral una hora después de la ingesta de 2 mg de brexpiprazol, disminuyeron la Cmáx y el AUC del brexpriprazol aproximadamente en un 5 % a 23 % y en un 31 % a 39 %, respectivamente; sin embargo, no hay suficiente información disponible sobre el potencial terapéutico del carbón activado en el tratamiento de una sobredosis con brexpiprazol.

 

Aunque no hay información sobre el efecto de la hemodiálisis en el tratamiento de una sobredosis con brexpiprazol, es poco probable que la hemodiálisis sea útil en el tratamiento de la sobredosis, ya que el brexpiprazol está muy unido a las proteínas plasmáticas.

 

 

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

 

Grupo farmacoterapéutico: Psicolépticos, otros antipsicóticos, código ATC: N05AX16

 

Mecanismo de acción

 

El brexpiprazol es un fármaco antipsicótico atípico. Se cree que la farmacología de brexpiprazol está mediada por una actividad moduladora en los sistemas de serotonina y dopamina que combina una actividad agonista parcial en los receptores serotonérgicos 5-HT1A y en los dopaminérgicos D2 con actividad antagonista en los receptores serotonérgicos 5-HT2A, con altas afinidades similares en todos estos receptores (Ki: 0,1-0,5 nM). El brexpiprazol también muestra actividad antagonista en los receptores noradrenérgicos α1B/2C con afinidad en el mismo intervalo Ki sub-nanomolar (Ki: 0,2-0,6 nM).

 

Efectos farmacodinámicos

 

No se han investigado las influencias de la variación genética sobre las respuestas farmacodinámicas al brexpiprazol.

 

Efectos sobre QT

Los efectos del brexpiprazol sobre el intervalo QT se evaluaron en pacientes con esquizofrenia o

trastorno esquizoafectivo. En el análisis general, el brexpiprazol no prolongó el intervalo QTc hasta un grado clínicamente relevante después de dosis terapéuticas y supraterapéuticas (4 mg/día; n = 62 o

12 mg/día; n = 53) y no se ha observado ninguna correlación entre las concentraciones de brexpiprazol y la prolongación de QTc.

 

El análisis de subgrupos del exhaustivo ensayo de QTc sugirió que la prolongación del QTc era mayor en mujeres que en hombres. En el grupo de brexpiprazol 4 mg/día, el cambio medio máximo ajustado al placebo desde el inicio en el intervalo QTcl fue 5,2 ms (IC del 90 %: 1,5-8,9) en varones (n = 48) y 15,0 ms (IC del 90 %: 7,7-22,3) en las mujeres (n = 14) a las 6 horas tras la administración. En el grupo de brexpiprazol 12 mg/día, el cambio medio máximo ajustado al placebo desde el inicio en el intervalo QTcl fue 2,9 ms (IC del 90 %: −1,2-6,9) en varones (n = 40) a las 12 horas tras la administración y 10,4 ms (IC del 90 %: 2,7-18,2) en las mujeres (n = 13) a las 24 horas tras la administración. El menor número de mujeres que de hombres inscritos en el estudio no permite extraer conclusiones definitivas.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia y seguridad de brexpiprazol en el tratamiento de adultos con esquizofrenia se estudió en dos ensayos clínicos multinacionales y uno regional (Japón), de 6 semanas, aleatorizados, con enmascaramiento doble, controlados con placebo, de dosis fija (ensayos 1-3), un ensayo clínico multinacional de 6 semanas, aleatorizado, con enmascaramiento doble, controlado con placebo, con referencia activa (quetiapina), de dosis flexibles (ensayo 4), y un ensayo de mantenimiento multinacional y controlado con placebo de 52 semanas (ensayo 5). Los ensayos incluyeron a 2.690 pacientes con edades de 18-65 años.

 

En los ensayos 1, 2 y 3 se ajustó la dosis de brexpiprazol como se ha descrito en la sección 4.2 con 1 mg durante 4 dias, seguido por 2 mg en los días 5-7. En el día 8, la dosis se aumentó a 4 mg para algunos de los grupos de tratamiento.

 

Ensayos a corto plazo

En los tres ensayos a dosis fijas y a corto plazo (ensayos 1, 2 y 3), los sujetos fueron aleatorizados a 2 mg de brexpiprazol una vez al día, 4 mg una vez al día o placebo.

 

En el ensayo 4 se evaluaron la eficacia, seguridad y tolerabilidad del brexpiprazol en un intervalo de dosis flexible de 2 a 4 mg/día y de 400 a 800 mg de quetiapina LP para la sensibilidad del ensayo. En los ensayos a corto plazo, el criterio de valoración principal de la eficacia se definió como la media del cambio desde el inicio hasta la semana 6 en las puntuaciones totales de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), un inventario de múltiples ítems compuesto por cinco factores para evaluar síntomas positivos, síntomas negativos, pensamientos desorganizados, hostilidad/excitación descontrolada y ansiedad/depresión.

 

El criterio de valoración secundario clave en los ensayos 1, 2 y 4 fue la Impresión Clínica Global de Gravedad (Clinical Global Impression of Severity, CGI-S) de la esquizofrenia, una evaluación de 7 puntos de la gravedad de la enfermedad llevada a cabo por el médico. El CGI-S también se evaluó en los ensayos 3 y 5 como criterio de valoración secundario.

 

Los efectos del brexpiprazol también se evaluaron a través de varios criterios de valoración secundarios preespecificados; los aspectos específicos de los síntomas de la esquizofrenia (puntuación de la subescala positiva PANSS, puntuación de la subescala negativa PANSS, puntuación del componente emocionado PANSS [PANSS Excited Component, PEC], factores de marcadores PANSS, pensamientos positivos, negativos, desorganizados, hostilidad/excitación no controlada y ansiedad/depresión) y análisis de la respuesta (definida como una mejora del 30 % en la puntuación total de PANSS en comparación con la inicial y una puntuación CGI-I de 1 [muchísimo mejor] o 2 [mucho mejor]).

 

La eficacia se demostró en el ensayo 1 tanto para brexpiprazol 2 mg/día como 4 mg/día y se replicó en el ensayo 2 solamente con brexpiprazol 4 mg/día y en el ensayo 3 solamente con brexpiprazol 2 mg/día.

 

En el ensayo 4 de dosis flexibles, en la semana 6, los sujetos en el grupo de tratamiento con brexpiprazol tuvieron mejoras numéricamente mayores en la puntuación total PANSS que los sujetos en el grupo placebo, aunque la diferencia en la semana 6 no alcanzó significación estadística para el análisis primario de la eficacia (p = 0,0560) (ver tabla 2). En el mismo ensayo, la referencia activa — la quetiapina LP— se agregó solamente para la sensibilidad del ensayo, separada del placebo.

 

Tabla 2:   Resultados del criterio principal de eficacia para ensayos de 6 semanas en esquizofrenia

 

Ensayo

Grupo de tratamiento

n

Medida principal de la eficacia: PANSS

 

Media de la

puntuación en el inicio (DE)

Media de MC del

cambio desde el inicio (EE)

Diferencia de medias MCa, b

(IC del 95 %)

Valor de p

 

1

Brexpiprazol

(2 mg/día)*

 

180

95,85

(13,75)

−20,73

(1,55)

−8,72

(−13,1; −4,37)

 

< 0,0001

 

Brexpiprazol

(4 mg/día)*

 

178

94,70

(12,06)

−19,65

(1,54)

−7,64

(−12,0; −3,30)

 

0,0006

 

 

Placebo

 

178

95,69

(11,46)

−12,01

(1,60)

 

--

 

--

 

2

Brexpiprazol

(2 mg/día)

 

179

96,30

(12,91)

−16,61

(1,49)

−3,08

(−7,23; 1,07)

 

0,1448

 

Brexpiprazol

(4 mg/día)*

 

181

94,99

(12,38)

−20,00

(1,48)

−6,47

(−10,6; −2,35)

 

0,0022

 

 

Placebo

 

180

94,63

(12,84)

−13,53

(1,52)

 

--

 

--

 

3

Brexpiprazol

(2 mg/día)*

 

113

96,55

(19,20)

−14,95

(2,00)

−7,32

(−13,04; −1,59)

 

0,0124

 

Brexpiprazol

(4 mg/día)

 

109

96,39

(15,73)

−11,49

(2,10)

−3,86

(−9,71; 2,00)

 

0,1959

 

 

Placebo

 

113

97,19

(19,27)

−7,63

(2,11)

 

--

 

--

 

4

Brexpiprazol

(2-4 mg/día)

 

150

97,82

(10,25)

−19,99

(1,51)

−4,1

(−8,2; 0,1)

 

0,0560

 

 

Placebo

 

159

98,38 (10,30)

−15,93 (1,49)

 

--

 

--

DE                  Desviación estándar

EE                  Error estándar

Media MC      Media de mínimos cuadrados

IC                   Intervalo de confianza

*                     Tratamiento estadística y significativamente superior al placebo

A               Diferencia (brexpiprazol menos placebo) en el cambio de la media de mínimos   cuadrados desde el inicio, en la semana 6

b                            La media de MC, el IC del 95 % y los valores de p para ensayos individuales se derivaron de un análisis de medidas repetidas con modelos mixtos (MRMM) MMMR de la siguiente manera: efectos fijos del centro, tratamiento, visita e interacción de tratamiento por visita, con la interacción de la basal y de la basal por visita como covariables. Se usó una estructura de matriz de varianza-covarianza no estructurada.

 

El análisis estadístico primario se realizó utilizando un modelo MRMM con imputación AMA. Los resultados de un análisis de sensibilidad con imputación múltiple basada en placebo (IMP) concordaron con el análisis primario.

 

Los resultados del parámetro de resultado secundario (clave) y las variables adicionales corroboraron la variable principal.

 

En el ensayo 1, también se mostró una mejoría estadísticamente significativa en el CGI-S, la medida de eficacia secundaria clave, en la semana 6 para los grupos de 2 y 4 mg/día en comparación con los grupos de dosis de placebo. Debido a la jerarquía de las pruebas, la mayor mejoría observada en las dosis de 2 y 4 mg/día en el CGI-S solamente puede considerarse de apoyo para los ensayos 2, 3 y 4 (ver tabla 3).

 

Tabla 3:   Resultados de eficacia secundarios clave para ensayos de 6 semanas en esquizofrenia

 

Ensay

o

Grupo de tratamiento

n

Medida secundaria clave de la eficacia: CGI-S

 

Media de la

puntuación en el inicio (DE)

Media de MC

del cambio desde el inicio (EE)

Diferencia de medias MCa

(IC del 95 %)

Valor de p

 

1

Brexpiprazol

(2 mg/día)*

 

181

4,90

(0,64)

−1,15

(0,08)

−0,33

(−0,56; −0,10)

 

0,0056

 

Brexpiprazol

(4 mg/día)*

 

178

4,81

(0,64)

−1,20

(0,08)

−0,38

(−0,61; −0,15)

 

0,0012

 

 

Placebo

 

181

4,84

(0,66)

−0,82

(0,09)

 

--

 

--

 

2

Brexpiprazol

(2 mg/día)

 

180

4,96

(0,65)

−0,99

(0,09)

−0,19

(−0,42; 0,05)

 

0,1269

 

Brexpiprazol

(4 mg/día)*

 

183

4,85

(0,64)

−1,19

(0,08)

−0,38

(−0,62; −0,15)

 

0,0015

 

 

Placebo

 

181

4,87

(0,61)

−0,81

(0,09)

 

--

 

--

 

3

Brexpiprazol

(2 mg/día)*

 

113

4,80

(0,78)

−0,84

(0,11)

−0,35

(−0,67; −0,03)

 

0,0308

 

Brexpiprazol

(4 mg/día)

 

109

4,71

(0,75)

−0,64

(0,12)

−0,16

(−0,48; 0,17)

 

0,3461

 

 

Placebo

 

113

4,73

(0,71)

−0,48

(0,12)

 

--

 

--

 

4

Brexpiprazol* (2-4 mg/día)b

 

150

4,96

(0,59)

−1,21

(0,08)

−0,27

(−0,49; −0,06)

 

0,0142

 

 

Placebo

 

159

4,94 (0,57)

−0,93 (0,08)

 

--

 

--

DE                  Desviación estándar

EE                  Error estándar

Media MC      Media de mínimos cuadrados

IC                   Intervalo de confianza

*                     Tratamiento estadística y significativamente superior al placebo

a              Diferencia (brexpiprazol menos placebo) en el cambio de la media de mínimos cuadrados desde el inicio, en la semana 6

b                     Dosis media 3,5 mg/día

 

Mantenimiento del ensayo sobre la eficacia

En el ensayo 5, un ensayo a largo plazo diseñado para evaluar el mantenimiento del efecto del brexpiprazol mediante la evaluación del retraso en el tiempo hasta la recaída inminente de la esquizofrenia, los pacientes con esquizofrenia, que respondieron al tratamiento con brexpiprazol 1-4 mg/día, se estabilizaron en el plazo de 12-36 semanas, y luego fueron aleatorizados con doble enmascaramiento para continuar el tratamiento con la dosis de estabilización de brexpiprazol (n = 96) o para recibir placebo (n = 104) durante 52 semanas o hasta que se produjera una recaída.

 

En el análisis primario del tiempo hasta la recaída inminente, los pacientes tratados con brexpiprazol mostraron un tiempo de recaída significativamente más prolongado en comparación con los pacientes tratados con placebo (p < 0,0001). En la semana 52, el brexpiprazol (13,5 %) redujo el riesgo de recaída inminente en un 71 % en comparación con el placebo (38,5 %). Durante la estabilización, el brexpiprazol mejoró la sintomatología clínica (según lo evaluado por PANSS, CGI-S y CGI-I [ANCOVA LOCF o análisis de la covarianza con imputación de la última observación realizada]) y funcionalidad (según lo evaluado por la escala de evaluación de la actividad global (EEAG) [ANCOVA LOCF]). Estas mejoras se mantuvieron durante la fase de mantenimiento con doble enmascaramiento de 52 semanas en pacientes tratados con brexpiprazol, mientras que los pacientes aleatorizados a placebo mostraron un deterioro en las puntuaciones de PANSS, CGI-S y CGI-I, y EEAG [ANCOVA LOCF]). El brexpiprazol mantuvo el control de los síntomas y la funcionalidad en comparación con el placebo.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos de eficacia y seguridad realizados con brexpiprazol en la población pediátrica de 13 a menos de 18 años de edad (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

 

Absorción

 

El brexpiprazol se absorbe después de la administración del comprimido, y las concentraciones plasmáticas máximas se producen dentro de las 4,0 horas posteriores a las administraciones de dosis únicas; la biodisponibilidad oral absoluta de la formulación del comprimido es del 95,1 %. Las concentraciones de equilibrio de brexpiprazol se alcanzan dentro de los 10 a 12 días posteriores a la administración. La administración de un comprimido de brexpiprazol de 4 mg con una comida rica en grasas estándar no afectó significativamente a la Cmáx o al AUC del brexpiprazol. Después de la administración única y múltiple una vez al día, la exposición a brexpiprazol (Cmáx y AUC) aumenta en proporción a la dosis administrada. Basándose en estudios in vivo, el brexpiprazol no es un sustrato ni un inhibidor de los transportadores de salida, como el de resistencia a múltiples fármacos (RMF) 1(P-gp) y la PRCM.

 

Distribución

 

El volumen de distribución de brexpiprazol después de su administración intravenosa es alto (1,56 ± 0,418 l/kg), lo cual indica una distribución extravascular. El brexpiprazol está muy unido a proteínas en el plasma (más del 99 %) a la albúmina sérica y la glucoproteína ácida-α1, y su unión a proteínas no se ve afectada por la insuficiencia renal o hepática. Basándonos en los resultados de los estudios in vitro, la unión de brexpiprazol a las proteínas no se ve afectada por la warfarina, el diazepam ni la digitoxina.

 

Biotransformación

 

Basándose en estudios de metabolismo in vitro utilizando citocromo P450 humano recombinante, se demostró que el metabolismo del brexpiprazol está mediado principalmente por CYP3A4 y CYP2D6, lo que conduce a la formación de metabolitos oxidativos. Basándose en datos in vitro, el brexpiprazol mostró poca o ninguna inhibición de otras isoenzimas del CYP450. In vivo, el metabolismo del brexpiprazol está mediado principalmente por CYP3A4 y CYP2D6, lo que conduce a la formación de metabolitos oxidativos habiendo solo un metabolito, DM-3411, presente en plasma con más del 10 % de exposición al plasma.

 

En estado de equilibrio, DM-3411 representa entre un 23,1 y un 47,7 % de la exposición a brexpiprazol (AUC) en plasma. Se debe advertir que in vivo, los estudios preclínicos han demostrado que, a exposiciones plasmáticas clínicamente relevantes de brexpiprazol, las exposiciones cerebrales a DM-3411 estaban por debajo del límite de detección. Por tanto, se considera que DM-3411 no contribuye a los efectos terapéuticos del brexpiprazol.

 

Eliminación

 

Después de una sola dosis oral de brexpiprazol marcado con [14C]-, aproximadamente un 24,6 % y un 46 % de la radiactividad administrada se recuperó en la orina y las heces, respectivamente. Menos del 1 % de brexpiprazol inalterado se excretó en la orina y aproximadamente el 14 % de la dosis oral se recuperó sin cambios en las heces. El aclaramiento oral aparente del comprimido de brexpiprazol después de su administración una vez al día es 19,8 (± 11,4) ml/h/kg. Después de la administración múltiple una vez al día de brexpiprazol, la semivida de eliminación terminal del brexpiprazol y su principal metabolito, DM-3411, es de 91,4 horas y 85,7 horas, respectivamente.

 

Linealidad/No linealidad

 

La farmacocinética de brexpiprazol es proporcional a la dosis e invariante en el tiempo después de una dosis única (0,2 mg-8 mg) y de dosis repetidas (0,5 mg-4 mg) usando una pauta de administración de una vez al día.

 

Farmacocinética en poblaciones especiales

 

Edad

Después de la administración de dosis únicas de brexpiprazol (2 mg), los sujetos de edad avanzada (mayores de 65 años) exhibieron una exposición sistémica a brexpiprazol similar (Cmáx y AUC) en comparación con los sujetos adultos (18-45 años; ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Sexo

La evaluación de la población FC identificó el sexo como covariable estadísticamente significativa. Se calculó que la exposición (AUC) de brexpiprazol en mujeres fue un 25 % mayor que en los hombres (ver sección 4.8).

 

Raza

Aunque no se realizó un estudio farmacocinético específico, la evaluación farmacocinética de la población no reveló ninguna evidencia de diferencias clínicamente significativas relacionadas con la raza en la farmacocinética del brexpiprazol.

 

Genotipo del CYP2D6

La evaluación farmacocinética poblacional muestra que los metabolizadores lentos del CYP2D6 tienen un 47 % más de exposición al brexpiprazol en comparación con los metabolizadores rápidos (ver sección 4.2).

 

Tabaquismo

Basándose en estudios que utilizan enzimas hepáticas humanas in vitro, el brexpiprazol no es un sustrato de CYP1A2; fumar, por lo tanto, no debe tener efectos sobre la farmacocinética del brexpiprazol.

 

Insuficiencia renal

En sujetos (n = 10) con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/minuto), el AUC del brexpiprazol oral (dosis única de 3 mg ) en comparación con sujetos sanos parejos se incrementó en un 68 %, mientras que su Cmáx no cambió. Para los pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina CLcr < 60 ml/minuto), la dosis máxima recomendada se reduce a 3 mg una vez al día (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

En sujetos (n = 22) con diversos grados de insuficiencia hepática (Clases A, B, y C de Child-Pugh), el AUC de brexpiprazol oral (dosis única de 2 mg), en comparación con sujetos sanos parejos, se incrementó en un 24 % en la insuficiencia hepática leve, se incrementó en un 60 % en la insuficiencia hepática moderada y no cambió en la insuficiencia hepática grave. Para los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (aclaramiento de creatinina Clases B, y C de Child-Pugh), la dosis máxima recomendada se reduce a 3 mg una vez al día (ver sección 4.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de brexpiprazol en niños y adolescentes menores de 18 años (ver sección 4.2).

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

 

Los efectos observados en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos se relacionaron principalmente con la actividad farmacológica exagerada del brexpiprazol. No pudieron derivarse márgenes de seguridad basados en el AUC0-24 h a la dosis máxima recomendada en el ser humano (DMRH) de 4 mg/día en monos y ratas tanto hembras como machos.

 

Toxicidad cardiovascular

 

Tras la administración oral, el brexpiprazol disminuyó la presión arterial y el intervalo QT prolongado en estudios de farmacología de seguridad en perros machos conscientes, en estudios de toxicidad a dosis repetidas en monos machos y hembras y en estudios de toxicidad juvenil en perros machos y hembras. El efecto del brexpiprazol sobre la reducción de la presión arterial se atribuye al bloqueo esperado de los adrenoceptores α1 en vasos sanguíneos periféricos.

 

Genotoxicidad, carcinogenicidad

 

El brexpiprazol no mostró ningún potencial genotóxico en estudios in vitro e in vivo que utilizan exposiciones clínicamente relevantes. El brexpiprazol administrado por vía oral no aumentó la incidencia de tumores en estudios de carcinogenicidad de 2 años en ratas macho y hembra y en ratones machos a exposiciones de hasta 4,4 y 3,1 veces la DMRH. En ratones hembra, se observó una mayor incidencia de adenocarcinoma de glándula mamaria y carcinoma adenoescamoso, y adenoma de la glándula pituitaria, en exposiciones similares o incluso menores clínicamente relevantes: estos tumores endocrinos mediados por prolactina también se observaron en roedores con otros antipsicóticos y se desconoce su relevancia clínica.

 

Toxicidad para la reproducción

 

Tras la administración por vía oral, el brexpiprazol no afectó a la fertilidad masculina en ratas, pero los diestros prolongados disminuyeron la fertilidad en ratas hembras a niveles de exposición similares o incluso menores que los logrados clínicamente con la DMRH. Se observaron aumentos significativos de las pérdidas previas a la implantación a niveles de hasta 4,1 veces la exposición clínica a la DMRH. En estudios de toxicidad para el desarrollo embriofetal, el brexpiprazol no fue teratógeno en ratas tratadas por vía oral hasta los niveles de exposición (basados en los datos en ratas no preñadas) logrados clínicamente con la DMRH. En el conejo, se observaron malformaciones vertebrales en 3 fetos de 2 camadas con dosis orales de brexpiprazol tóxicas para la madre correspondientes a una exposición aproximadamente 16,5 veces la exposición clínica a la DMRH.

 

Se observó un retraso en el crecimiento, en el desarrollo físico y alteración de la viabilidad de la descendencia a dosis de brexpiprazol tóxicas para la madre en un estudio de toxicidad del desarrollo pre/posnatal en ratas con la administración por vía oral.

 

Después de la administración por vía oral en ratas preñadas, se demostró la transferencia de brexpiprazol a fetos y a la leche a concentraciones que, en general, eran comparables con los niveles observados en la sangre materna.

 

Evaluación del Riesgo Medioambiental

 

El brexpiprazol es muy persistente y muy bioacumulativo pero no tóxico para el medio ambiente: el posible enriquecimiento de brexpiprazol en las cadenas alimentarias terrestres podría ser un motivo de preocupación(ver sección 6.6).

 

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

 

Núcleo del comprimido

 

Lactosa monohidrato

Almidón de maíz

Celulosa microcristalina

Hidroxipropilcelulosa ligeramente sustituida

Hidroxipropilcelulosa

Estearato de magnesio

Agua purificada

 

Cubierta del comprimido

 

Hipromelosa

Talco

Dióxido de titanio

 

RXULTI 0,25 mg comprimidos recubiertos con película

Óxido de hierro E 172 (amarillo, rojo, negro)

 

RXULTI 0,5 mg comprimidos recubiertos con película

Óxido de hierro E 172 (amarillo, rojo)

 

RXULTI 1 mg comprimidos recubiertos con película

Óxido de hierro E 172 (amarillo)

 

RXULTI 2 mg comprimidos recubiertos con película

Óxido de hierro E 172 (amarillo, negro)

 

RXULTI 3 mg comprimidos recubiertos con película

Óxido de hierro E 172 (rojo, negro)

Menu  6.2 - Incompatibilidades de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

 

No procede.

Menu  6.3 - Período de validez de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

 

3 años

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

 

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

 

RXULTI 0,25 mg, 0,5 mg, 2 mg, 3 mg y 4 mg comprimidos recubiertos con película

28 comprimidos recubiertos con película en blísteres de aluminio/PVC.

 

RXULTI 1 mg comprimidos recubiertos con película

10 o 28 comprimidos recubiertos con película en blísteres de aluminio/PVC.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de RXULTI 4 mg Comp. recub. con película

 

Este medicamento puede presentar un riesgo para el medio ambiente (ver sección 5.3).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292

1101 CT, Amsterdam

Países Bajos

 

 

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

RXULTI 0,25 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/18/1294/001 (28 comprimidos recubiertos con película)

 

RXULTI 0,5 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/18/1294/002 (28 comprimidos recubiertos con película)

 

RXULTI 1 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/18/1294/003 (10 comprimidos recubiertos con película)

EU/1/18/1294/004 (28 comprimidos recubiertos con película)

 

RXULTI 2 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/18/1294/005 (28 comprimidos recubiertos con película)

 

RXULTI 3 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/18/1294/006 (28 comprimidos recubiertos con película)

 

RXULTI 4 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/18/1294/007 (28 comprimidos recubiertos con película)

 

 

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

 

Fecha de la primera autorización: 26/julio/2018

 

 

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

13/11/2021