REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg   




Laboratorio: JANSSEN


Alertas por composición:
Pincha para ver detalles Lactancia
Darunavir y cobicistat

Evitar

Se desconoce si darunavir o cobicistat se excretan en la leche materna. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir se excreta en la leche y que, a concentraciones elevadas (1.000 mg/kg/día), produce toxicidad. Los estudios en animales han demostrado que cobicistat sí se excreta en la leche. Teniendo en cuenta tanto la posibilidad de transmisión del VIH como las posibles reacciones adversas para el lactante, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho bajo ningún concepto a sus hijos si están recibiendo el tratamiento.

Pincha para ver detalles Embarazo
Darunavir y cobicistat

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de darunavir, o cobicistat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal. El tratamiento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante el embarazo da como resultado una baja exposición a darunavir, lo cual se puede asociar con un mayor riesgo de fracaso al tratamiento y un aumento del riesgo de transmisión del VIH al neonato. No se debe iniciar el tratamiento durante el embarazo y las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento se deben cambiar a un tratamiento alternativo.

 

ATC: Darunavir y cobicistat
PA: Cobicistat, Darunavir etanolato

Envases

  • Env. con 30
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  704744
  • EAN13:  8470007047445
  • Precio de Venta del Laboratorio:  449.67€ Precio de Venta al Público IVA:  520.6€
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 800 mg de darunavir (como etanolato) y 150 mg de cobicistat.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.
Comprimido ovalado de color rosa de 23 mm x 11,5 mm, grabado con “800” en una cara y “TG” en la otra.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

REZOLSTA está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) en adultos de 18 o más años de edad.
El análisis genotípico debe guiar el uso de REZOLSTA (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Menu  4.2 - Posología y administración de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).
La administración conjunta con los siguientes medicamentos debido a la posible pérdida de efecto terapéutico (ver sección 4.5):
- carbamazepina, fenobarbital, fenitoína
- rifampicina
- lopinavir/ritonavir
- Hierba de San Juan o Hipérico, (Hypericum perforatum).
La administración conjunta con los siguientes medicamentos por la posibilidad de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (ver sección 4.5):
- alfuzosina
- amiodarona, bepridilo, dronedarona, quinidina, ranolazina
- astemizol, terfenadina
- colchicina, cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (ver sección 4.5)
- rifampicina
- derivados ergotamínicos (p. ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)
- cisaprida
- lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol (ver sección 4.5)
- elbasvir/grazoprevir
- triazolam, midazolam administrado por vía oral (ver precauciones con la administración parenteral de midazolam, ver sección 4.5)
- sildenafilo - cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafilo
- simvastatina, lovastatina y lomitapida (ver sección 4.5)
- dabigatrán, ticagrelor.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

Aunque se ha demostrado que una eficaz supresión viral con tratamiento antirretroviral reduce considerablemente el riesgo de transmisión sexual, no se puede descartar un riesgo residual. Se deben adoptar precauciones para evitar la transmisión conforme a las directrices nacionales.
Se recomienda una evaluación periódica de la respuesta virológica. En los pacientes con ausencia o pérdida de respuesta virológica, se deben realizar pruebas de resistencia.
Darunavir se une principalmente a la glucoproteína ácida ???1. Esta unión a las proteínas es dependiente de la concentración, lo que es indicativo de saturación de la unión. Por consiguiente, no se puede descartar un desplazamiento de las proteínas de los fármacos que presentan una unión elevada a la glucoproteína ácida ???1 (ver sección 4.5).

Pacientes con TAR previo

REZOLSTA no se debe utilizar en pacientes tratados previamente con una o más mutaciones asociadas a darunavir (DRV-RAMs) o un ARN del VIH-1 ≥ 100.000 copias/ml o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver sección 4.2).
No se han estudiado combinaciones con regímenes de base optimizados (TBOs) distintos de
≥ 2 ITIANs en esta población. Se dispone de datos limitados en pacientes con subtipos del VIH-1 distintos del B (ver sección 5.1).

Embarazo

Se ha demostrado que el tratamiento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante el segundo y tercer trimestre de embarazo da como resultado una baja exposición a darunavir, con un descenso de aproximadamente el 90 % de los niveles de Cmin (ver sección 5.2). Al reducirse los niveles de cobicistat, la potenciación puede no ser suficiente. La sustancial reducción de la exposición a darunavir puede provocar fracaso virológico y un aumento del riesgo de transmisión maternofilial de la infección por el VIH. Por tanto, no se debe iniciar el tratamiento con REZOLSTA durante el embarazo y las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento con REZOLSTA se deben cambiar a un tratamiento alternativo (ver secciones 4.2 y 4.6). Darunavir administrado con dosis bajas de ritonavir se puede considerar como una alternativa.

Pacientes de edad avanzada

Se dispone de información limitada sobre el uso de REZOLSTA en pacientes de 65 años o más, por lo que se debe administrar con precaución debido a la mayor frecuencia de deterioro de la función
hepática y de enfermedades concomitantes, o utilizar otros tratamientos (ver secciones 4.2 y 5.2).

Erupciones cutáneas graves

Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir/ritonavir (N = 3.063), se han notificado en el
0,4 % de los pacientes, erupciones cutáneas graves, que pueden acompañarse de fiebre y/o elevaciones de las transaminasas. Se han comunicado en raras ocasiones casos de DRESS (Síndrome de Hipersensibilidad Sistémico con Eosinofilia) y síndrome de Stevens-Johnson (< 0,1 %), y durante la experiencia postcomercialización se han comunicado necrolisis epidérmica tóxica y pustulosis exantematosa generalizada aguda. La administración de REZOLSTA se debe suspender inmediatamente si aparecen signos o síntomas de erupción cutánea grave. Estas reacciones pueden consistir, entre otras, en erupción grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, cansancio, dolores musculares o articulares, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.
La erupción fue más frecuente en los pacientes tratados previamente que recibieron regímenes con darunavir/ritonavir + raltegravir en comparación con los pacientes que recibieron darunavir/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir/ritonavir (ver sección 4.8).

Alergia a las sulfamidas

Darunavir contiene un grupo sulfamida. REZOLSTA se debe utilizar con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfamidas.

Hepatotoxicidad

Se ha comunicado hepatitis inducida por fármacos (p. ej., hepatitis aguda, hepatitis citolítica) con darunavir/ritonavir. Durante el programa de desarrollo clínico (N = 3.063), se notificó hepatitis en el
0,5 % de los pacientes que recibieron tratamiento antirretroviral combinado con darunavir/ritonavir. Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida hepatitis B o C activa crónica, tienen un mayor riesgo de presentar alteraciones de la función hepática, incluidas reacciones adversas hepáticas
graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante contra la hepatitis B
o C, consultar la información del producto relevante para estos fármacos.
Se deben realizar pruebas de laboratorio adecuadas antes de iniciar el tratamiento con REZOLSTA y vigilar a los pacientes durante su administración. Se debe considerar la necesidad de controles más frecuentes de AST/ALT en pacientes con hepatitis crónica subyacente, cirrosis, o en pacientes con
elevación de las transaminasas previas al tratamiento, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con REZOLSTA.
Si hay indicios de aparición o empeoramiento de una disfunción hepática (incluyendo elevación clínicamente significativa de las enzimas hepáticas y/o síntomas como cansancio, anorexia, náuseas, ictericia, coloración oscura de la orina, dolor a la palpación del hígado, hepatomegalia) en pacientes que estén tomando REZOLSTA, se debe considerar rápidamente la interrupción o suspensión del tratamiento.

Pacientes con enfermedades concomitantes

Insuficiencia hepática

No se ha demostrado la seguridad y eficacia de REZOLSTA, darunavir, o cobicistat en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes graves. Por consiguiente, REZOLSTA está contraindicado en
pacientes con insuficiencia hepática grave. Debido al aumento de las concentraciones plasmáticas de
darunavir libre, REZOLSTA se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).

Insuficiencia renal

Se ha demostrado que cobicistat reduce el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina. Este efecto en la creatinina sérica, que produce un descenso del
aclaramiento de la creatinina estimada, se debe tener en cuenta cuando se administre REZOLSTA a
pacientes en los que se use el aclaramiento estimado de creatinina para guiar algunos aspectos de su tratamiento clínico, como el ajuste de dosis de otros medicamentos administrados simultáneamente.
Para más información consulte la ficha técnica de cobicistat.
REZOLSTA no se debe iniciar en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min cuando se administra conjuntamente con uno o más medicamentos que requieren ajustes de la dosis en base al aclaramiento de creatinina (p. ej., emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (en forma de fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipivoxil) (ver secciones 4.2, 4.8 y 5.2).
No es necesario adoptar precauciones especiales ni ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Tanto darunavir como cobicistat presentan una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que no es probable que sean eliminados de forma significativa mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver secciones 4.2 y 5.2).
Actualmente no hay datos suficientes para determinar si la administración conjunta de tenofovir disoproxil y cobicistat se asocia a un mayor riesgo de reacciones adversas renales en comparación con otros regímenes que contengan tenofovir disoproxil sin cobicistat.

Pacientes hemofílicos

Se ha descrito un aumento de la frecuencia de hemorragias, incluidos hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes con hemofilia A y B tratados con IP del VIH. Algunos de
estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de la mitad de los casos
descritos, la administración de IP del VIH se había mantenido o reanudado después de haberse interrumpido. Se ha sugerido una relación causal, aunque el mecanismo de acción no se ha aclarado.
Así pues, se debe informar a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de una mayor tendencia a las
hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Osteonecrosis

Aunque se considera que la etiología es multifactorial (lo que comprende el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave y mayor índice de masa corporal), se han notificado
casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH o exposición
prolongada a un tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se aconsejará a los pacientes que soliciten asesoramiento médico en caso de presentar molestias y dolor articular, rigidez articular o dificultades de movimiento.

Síndrome inflamatorio de reactivación inmune (SIRI)

En los pacientes infectados por el VIH que presentan inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales y provocar trastornos clínicos graves o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC. Algunos ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas o focales y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (anteriormente conocida como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio e instaurar tratamiento cuando sea necesario. Asimismo, se ha observado reactivación del herpes simple y el herpes zóster en ensayos clínicos con darunavir administrado junto con ritonavir en dosis bajas.
También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) en el contexto de una reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta la aparición es más variable y estos acontecimientos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

Interacciones con otros medicamentos

Se han comunicado interacciones potencialmente mortales y mortales en pacientes tratados con colchicina e inhibidores potentes de CYP3A y glucoproteína-P (ver sección 4.5).
REZOLSTA no se debe usar en combinación con ningún otro antirretroviral que requiera potenciación farmacológica, puesto que no se han establecido recomendaciones posológicas para esa combinación. REZOLSTA no se debe usar conjuntamente con productos que contengan ritonavir o regímenes que contengan ritonavir o cobicistat.
Al contrario que ritonavir, cobicistat no es un inductor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Si es necesario cambiar de ritonavir como potenciador farmacológico a cobicistat, se recomienda precaución durante las primeras dos semanas de tratamiento con REZOLSTA, especialmente si se han reducido o ajustado las dosis de algún medicamento administrado conjuntamente durante el uso de ritonavir como potenciador farmacológico.

Población pediátrica

No se recomienda el uso de REZOLSTA en pacientes pediátricos (de 3 a 17 años de edad). REZOLSTA no se debe utilizar en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad (ver secciones 4.2 y 5.3).

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

REZOLSTA contiene darunavir y cobicistat, por lo que las interacciones que se han identificado con darunavir (en combinación con cobicistat o con ritonavir en dosis bajas) o con cobicistat determinan las interacciones que pueden ocurrir con REZOLSTA. Los estudios de interacciones con darunavir/cobicistat, con darunavir/ritonavir y con cobicistat se han realizado sólo en adultos.

Medicamentos que se pueden ver afectados por darunavir/cobicistat

Darunavir es un inhibidor de CYP3A, un inhibidor débil de CYP2D6 y un inhibidor de gp-P. Cobicistat es un inhibidor basado en el mecanismo de CYP3A, y un inhibidor débil de CYP2D6. Cobicistat inhibe los transportadores de la glicoproteína-p (gp-P), BCRP, MATE1, OATP1B1 y
OATP1B3. La administración conjunta de cobicistat con medicamentos que son sustratos de estos transportadores puede resultar en un aumento en las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados conjuntamente. No se espera que cobicistat inhiba al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19. No se espera que cobicistat induzca al CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1, o gp-P (MDR1). La administración conjunta de darunavir/cobicistat con otros
medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía CYP3A puede producir un incremento de la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación de su efecto terapéutico y aparición de reacciones adversas.
REZOLSTA, por tanto, no se debe combinar con medicamentos altamente dependientes de CYP3A para su aclaramiento y cuyo aumento de la exposición sistémica se asocia a acontecimientos graves y/o potencialmente mortales (margen terapéutico estrecho) (ver sección 4.3).

Medicamentos que afectan a la exposición a darunavir/cobicistat

Darunavir y cobicistat son metabolizados por CYP3A. Los medicamentos que inducen la actividad de
CYP3A pueden aumentar la eliminación de darunavir y cobicistat, reduciendo con ello las concentraciones plasmáticas de darunavir y cobicistat (p. ej., efavirenz, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, rifapentina, rifabutina, Hierba de San Juan o Hipérico) (ver sección 4.3 y la siguiente tabla de interacciones).
La administración conjunta de REZOLSTA y otros medicamentos que inhiben la CYP3A puede
reducir la eliminación de darunavir y cobicistat y aumentar con ello las concentraciones plasmáticas de darunavir y cobicistat (p. ej., antimicóticos azólicos como clotrimazol). Estas interacciones se
describen en la siguiente tabla de interacciones.
REZOLSTA no se debe utilizar conjuntamente con productos o regímenes que contengan ritonavir o cobicistat. REZOLSTA no se debe usar en combinación con sus componentes individuales (darunavir
o cobicistat). REZOLSTA no se debe usar en combinación con ningún otro antirretroviral que requiera potenciación farmacológica, puesto que no se han establecido las recomendaciones posológicas para esa combinación.

Tabla de interacciones

En la siguiente tabla se muestran las interacciones esperadas entre REZOLSTA y los medicamentos antirretrovirales y otros medicamentos no antirretrovirales y se basan en las interacciones identificadas con darunavir/ritonavir, con darunavir/cobicistat y con cobicistat.
El perfil de interacción de darunavir depende de si ritonavir o cobicistat se utiliza como potenciador farmacocinético, por lo tanto, hay diferentes recomendaciones a la hora de utilizar darunavir con medicación concomitante. En la tabla siguiente se especifica cuando las recomendaciones para REZOLSTA difieren de aquellas en donde darunavir está potenciado con dosis bajas de ritonavir. Consulte la ficha técnica de PREZISTA para más información.

INTERACCIONES Y RECOMENDACIONES POSOLÓGICAS CON OTROS MEDICAMENTOS

Medicamentos por áreas

terapéuticas

Interacción

Recomendaciones sobre la

administración conjunta

ANTIRRETROVIRALES CONTRA EL VIH

Inhibidores de la transferencia de cadenas de la integrasa

Dolutegravir

Basándose en consideraciones teóricas,

no se espera que dolutegravir afecte a la farmacocinética de REZOLSTA.

La combinación de REZOLSTA y

dolutegravir se puede utilizar sin ajuste de dosis.

Raltegravir

Algunos ensayos clínicos sugieren que

raltegravir puede causar una modesta disminución de las concentraciones plasmáticas de darunavir.

En la actualidad, el efecto de

raltegravir en las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente relevante.

REZOLSTA y raltegravir se pueden usar sin ajuste de dosis.

Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos/nucleotídicos (ITIANs) del VIH

Didanosina

400 mg una vez al día

Basándose en consideraciones teóricas,

no se espera una interacción mecanística.

La combinación de REZOLSTA y

didanosina se puede utilizar sin ajuste de dosis.

Cuando didanosina se administra junto con REZOLSTA, didanosina se debe administrar con el estómago vacío 1 hora antes o 2 horas después

de REZOLSTA (que se administra

con alimentos).

Tenofovir disoproxil*

*el estudio se realizó con tenofovir disoproxil fumarato

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de tenofovir.

(inhibición de la glucoproteína-P)

La combinación de REZOLSTA y

tenofovir disoproxil se puede utilizar sin ajuste de dosis.

La vigilancia de la función renal puede estar indicada cuando se combine REZOLSTA con tenofovir disoproxil, especialmente en pacientes con enfermedades sistémicas o nefropatías subyacentes o en los que tomen fármacos nefrotóxicos.

Emtricitabina/tenofovir

alafenamida

Tenofovir alafenamida ↔

Tenofovir ↑

La dosis recomendada de

emtricitabina/tenofovir alafenamida es de 200/10 mg una vez al día cuando se utiliza con REZOLSTA.

Abacavir

Emtricitabina Lamivudina Estavudina Zidovudina

Teniendo en cuenta las diferentes vías

de eliminación de los otros ITIANs (es decir, emtricitabina, lamivudina, estavudina y zidovudina) que se excretan principalmente por vía renal, y de abacavir, cuyo metabolismo no está mediado por CYP, no se esperan

interacciones entre esos medicamentos y

REZOLSTA.

La combinación de REZOLSTA y

esos ITIANs se puede utilizar sin ajuste de dosis.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos/nucleotídicos (ITINANs) del VIH

Efavirenz

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que efavirenz reduzca las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat.

(inducción de CYP3A)

No se recomienda la administración

conjunta de REZOLSTA y efavirenz.

Esta recomendación es diferente para darunavir potenciado con ritonavir. Consulte la ficha técnica de darunavir para más detalles.

Etravirina

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que etravirina reduzca las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat.

(inducción de CYP3A)

No se recomienda la administración

conjunta de REZOLSTA y etravirina.

Esta recomendación es diferente para darunavir potenciado con ritonavir. Consulte la ficha técnica de darunavir para más detalles.

Nevirapina

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que nevirapina reduzca las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat (inducción de CYP3A). Se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de nevirapina.

(inhibición de CYP3A)

No se recomienda la administración

conjunta de REZOLSTA y nevirapina.

Esta recomendación es diferente para darunavir potenciado con ritonavir. Consulte la ficha técnica de darunavir para más detalles.

Rilpivirina

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de rilpivirina.

(inhibición de CYP3A)

La administración conjunta de

REZOLSTA y rilpivirina se puede usar sin ajuste de dosis, ya que el aumento esperado de las concentraciones de rilpivirina no se considera clínicamente relevante.

ANTAGONISTA DE CCR5

Maraviroc

150 mg dos veces al día

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de maraviroc.

(inhibición de CYP3A)

La dosis recomendada de maraviroc es

de 150 mg dos veces al día cuando se administra con REZOLSTA. Para información más detallada, consulte la ficha técnica de maraviroc.

ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTOR

Alfuzosina

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de alfuzosina.

(inhibición de CYP3A)

La administración conjunta de

REZOLSTA con alfuzosina está contraindicada (ver sección 4.3).

ANESTÉSICOS

Alfentanilo

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de alfentanilo.

El uso concomitante con REZOLSTA

puede necesitar bajar la dosis de alfentanilo y requiere un seguimiento por el riesgo de provocar una depresión respiratoria prolongada o retardada.

ANTIÁCIDOS

Aluminio/magnesio

hidróxido

Carbonato cálcico

Basándose en consideraciones teóricas,

no se espera una interacción mecanística.

La combinación de REZOLSTA y

antiácidos se puede utilizar sin ajuste de dosis.

ANTIANGINOSOS/ANTIARRÍTMICOS

Disopiramida

Flecainida

Lidocaína (sistémica) Mexiletina Propafenona

Amiodarona Bepridilo Dronedarona

Quinidina

Ranolazina

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antiarrítmicos.

(inhibición de CYP3A y/o CYP2D6)

Hay que tener precaución y, si es

posible, se recomienda controlar la concentración terapéutica de estos antiarrítmicos cuando se administren simultáneamente con REZOLSTA.

La administración conjunta de amiodarona, bepridilo, dronedarona, quinidina, o ranolazina, y REZOLSTA está contraindicada (ver sección 4.3).

Digoxina

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de digoxina.

(inhibición de la glucoproteína-P)

Se recomienda administrar la dosis

más pequeña posible de digoxina inicialmente a los pacientes que estén recibiendo REZOLSTA. La dosis de digoxina se ajustará con precaución para obtener el efecto clínico deseado mientras se evalúa la situación clínica general del sujeto.

ANTIBIÓTICOS

Claritromicina

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que claritromicina aumente las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat.

(inhibición de CYP3A)

Las concentraciones de claritromicina pueden aumentar tras la administración conjunta de REZOLSTA.

(inhibición de CYP3A)

Se recomienda precaución cuando se

combine claritromicina con

REZOLSTA.

En pacientes con insuficiencia renal, se debe consultar la dosis recomendada en la ficha técnica de la claritromicina.

ANTICOAGULANTES/INHIBIDORES DE LA AGREGACIÓN DE PLAQUETAS

Apixabán

Edoxabán

Rivaroxabán

Basándose en consideraciones teóricas,

la administración conjunta de REZOLSTA y estos anticoagulantes puede aumentar las concentraciones del anticoagulante, lo cual puede provocar un aumento del riesgo de hemorragia. (inhibición de CYP3A y/o

glucoproteína-P).

No se recomienda la administración

conjunta de REZOLSTA y estos anticoagulantes.

Dabigatrán

Ticagrelor

Basándose en consideraciones teóricas,

la administración conjunta de REZOLSTA y dabigatrán o ticagrelor puede aumentar las concentraciones del anticoagulante.

(inhibición de CYP3A y/o glucoproteína-P)

La administración conjunta de

REZOLSTA con dabigatrán o ticagrelor está contraindicada.

Se recomienda utilizar otros agentes antiplaquetarios no afectados por la inhibición o inducción del CYP (p. ej., prasugrel) (ver sección 4.3).

Warfarina

Basándose en consideraciones teóricas,

REZOLSTA puede alterar las concentraciones plasmáticas de warfarina.

Se recomienda vigilar el cociente

internacional normalizado (CIN) cuando warfarina se administre en combinación con REZOLSTA.

ANTIEPILÉPTICOS

Carbamazepina

Fenobarbital

Fenitoína

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que estos antiepilépticos reduzcan las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat. (inducción de CYP3A)

La administración conjunta de

REZOLSTA y estos antiepilépticos está contraindicada (ver sección 4.3).

Clonazepam

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones de clonazepam (inhibición de CYP3A)

Se recomienda vigilancia clínica

cuando se administre REZOLSTA

junto con clonazepam.

ANTIDEPRESIVOS

Medicamentos a base de

plantas

Hierba de San Juan o

Hipérico

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que la hierba de San Juan o Hipérico disminuya las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat. (inducción de CYP3A)

La administración conjunta de Hierba

de San Juan o Hipérico y REZOLSTA

está contraindicada (ver sección 4.3).

Paroxetina

Sertralina

Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodona

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antidepresivos.

(inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A) Sin embargo, hay datos previos de

darunavir potenciado con ritonavir que

muestran una reducción en las concentraciones plasmáticas de estos antidepresivos (mecanismo desconocido); el retraso puede ser específico a ritonavir.

Basándose en las consideraciones teóricas, se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antidepresivos. (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A)

Se recomienda una vigilancia clínica

cuando estos antidepresivos se utilicen junto con REZOLSTA y puede ser necesario realizar un ajuste de la dosis de los antidepresivos.

ANTIDIABÉTICOS

Metformina

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de metformina.

(inhibición de MATE1)

Se recomienda una vigilancia estrecha

de los pacientes y el ajuste de la dosis de metformina en pacientes que estén tomando REZOLSTA.

ANTIMICÓTICOS

Clotrimazol

Fluconazol Itraconazol Isavuconazol Posaconazol

Voriconazol

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antimicóticos, y estos antimicóticos puedan aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat. (inhibición de CYP3A y/o inhibición de gp-P)

Las concentraciones de voriconazol pueden aumentar o disminuir cuando se administre junto con REZOLSTA.

Se recomienda precaución y vigilancia

médica.

En caso de que sea necesaria su administración conjunta, la dosis diaria de itraconazol no debe superar

200 mg.

El voriconazol no se debe combinar con REZOLSTA salvo que la evaluación de la relación entre beneficio y riesgo justifique el uso de voriconazol.

MEDICAMENTOS ANTIGOTOSOS

Colchicina

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de colchicina.

(inhibición de CYP3A y/o glucoproteína-P)

Se recomienda reducir la dosis de

colchicina o interrumpir el tratamiento con colchicina en los pacientes con

una función renal o hepática normal si el tratamiento con REZOLSTA es necesario.

La combinación de colchicina y

REZOLSTA está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección 4.3).

ANTIMALÁRICOS

Artemeter/

Lumefantrina

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de lumefantrina.

(inhibición de CYP3A)

REZOLSTA y artemeter/lumefantrina

se pueden usar sin ajuste de dosis; sin embargo, la combinación se debe usar con precaución, ya que aumenta la exposición a lumefantrina.

ANTIMICOBACTERIANOS

Rifampicina

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que la rifampicina reduzca las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat.

(inducción de CYP3A)

La combinación de rifampicina y

REZOLSTA está contraindicada (ver sección 4.3).

Rifabutina

Rifapentina

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que estos antimicobacterianos reduzcan las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat. (inducción de CYP3A)

No se recomienda la administración

conjunta de REZOLSTA y rifabutina y rifapentina. Si la combinación es necesaria, la dosis recomendada de rifabutina es de 150 mg 3 veces por semana los días fijados (por ejemplo, lunes, miércoles y viernes). Se

necesita aumentar la vigilancia por si

aparecen reacciones adversas asociadas a rifabutina, como neutropenia y uveitis, debido al aumento esperado de la exposición a rifabutina. No se ha estudiado una reducción mayor de la dosis de rifabutina. Se debe tener en cuenta que la administración de dos dosis semanales de 150 mg puede no proporcionar una exposición óptima a rifabutina, con el consiguiente riesgo de resistencia a la rifamicina y fracaso del tratamiento. Se debe tener en consideración la recomendación

oficial sobre el adecuado tratamiento de la tuberculosis en pacientes infectados por el VIH.

Esta recomendación es diferente a la de darunavir potenciado con ritonavir. Consulte la ficha técnica de darunavir para más información.

ANTINEOPLÁSICOS

Dasatinib

Nilotinib Vinblastina Vincristina

Everolimus

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antineoplásicos.

(inhibición de CYP3A)

Las concentraciones de estos

medicamentos pueden aumentar cuando se administran al mismo tiempo que REZOLSTA, con la consiguiente posibilidad de que aumenten los acontecimientos adversos generalmente asociados a

estos medicamentos.

Se recomienda precaución cuando se combine uno de estos medicamentos con REZOLSTA.

No se recomienda el uso concomitante de everolimus y REZOLSTA.

ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS

Perfenazina

Risperidona

Tioridazina

Lurasidona Pimozida Sertindol Quetiapina

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos neurolépticos.

(inhibición de CYP3A, CYP2D6 y/o gp- P)

Se recomienda la vigilancia médica

del paciente cuando se administre conjuntamente REZOLSTA y perfenazina, risperidona o tioridazina. Se considerará la reducción de la dosis de estos neurolépticos cuando se administren conjuntamente con

REZOLSTA.

La combinación de lurasidona, pimozina, quetiapina o sertindol y REZOLSTA está contraindicada (ver sección 4.3).

β-BLOQUEANTES

Carvedilol

Metoprolol

Timolol

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos betabloqueantes.

(inhibición de CYP3A)

Se recomienda la vigilancia médica

del paciente cuando se administre conjuntamente REZOLSTA y betabloqueantes y se debe considerar una dosis menor del betabloqueante.

ANTAGONISTAS DE LOS CANALES DEL CALCIO

Amlodipino

Diltiazem Felodipino Nicardipino Nifedipino Verapamilo

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos antagonistas de los canales del calcio. (inhibición de CYP3A y/o CYP2D6)

Se recomienda la vigilancia médica

del paciente por si presenta efectos terapéuticos y adversos cuando estos medicamentos se administran en combinación con REZOLSTA.

CORTICOSTEROIDES

Corticosteroides

metabolizados principalmente por CYP3A (incluyendo betametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, prednisona, triamcinolona).

Interacción no estudiada con ninguno de

los componentes de REZOLSTA.

Las concentraciones plasmáticas de estos productos médicos pueden aumentar al administrarse de forma concomitante con REZOLSTA, dando como resultado concentraciones de cortisol en suero reducidas.

El uso concomitante de REZOLSTA y

corticosteroides que se metabolizan por CYP3A (p.ej., propionato de fluticasona u otros corticosteroides inhalados o nasales) puede aumentar el riesgo de desarrollar efectos sistémicos relacionados con los

corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal

No se recomienda la administración conjunta con corticosteroides metabolizados por CYP3A a menos que el beneficio potencial para el paciente supere al riesgo, en cuyo caso, los pacientes deben tener un seguimiento para comprobar los efectos sistémicos de los corticosteroides. Se deben considerar corticosteroides alternativos que sean menos dependientes del metabolismo de CYP3A, por ejemplo, beclometasona para uso intranasal o por inhalación, particularmente para un uso a largo plazo.

Dexametasona

(sistémica)

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que la dexametasona (sistémica) reduzca las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat. (inducción de CYP3A)

La dexametasona sistémica se debe

usar con precaución cuando se administre en combinación con REZOLSTA.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ENDOTELINA

Bosentán

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que bosentán reduzca las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat.

(inducción de CYP3A)

Se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de bosentán.

(inhibición de CYP3A)

No se recomienda la administración

simultánea de REZOLSTA y bosentán.

ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA- CONTRA EL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC)

Inhibidores de NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir

Basándose en consideraciones teóricas,

REZOLSTA puede aumentar la exposición a grazoprevir. (inhibición de OATP1B y CYP3A)

El uso concomitante de REZOLSTA

con elbasvir/grazoprevir está contraindicado (ver sección 4.3).

Boceprevir

Basándose en consideraciones teóricas,

boceprevir puede reducir las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat. REZOLSTA puede reducir las concentraciones plasmáticas de boceprevir.

No se recomienda la administración

conjunta de REZOLSTA con boceprevir.

Glecaprevir/pibrentasvir

Con base en consideraciones teóricas

REZOLSTA puede aumentar la exposición a glecaprevir y pibrentasvir (inhibición de gp-P, BCRP y/o OATP1B1/3).

No se recomienda la administración

conjunta de REZOLSTA con glecaprevir/pibrentasvir.

Simeprevir

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de simeprevir. Simeprevir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o cobicistat.

No se recomienda la administración

conjunta de REZOLSTA y simeprevir.

INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA

Atorvastatina

Fluvastatina Pitavastatina Pravastatina Rosuvastatina

Lovastatina

Simvastatina

Atorvastatina (10 mg una vez al día):

AUC de atorvastatina ↑ 290% Cmax de atorvastatina ↑ 319% Cmin de atorvastatina ND

Rosuvastatina (10 mg una vez al día): AUC de rosuvastatina ↑ 93%

Cmax de rosuvastatina ↑ 277% Cmin de rosuvastatina ND

Basándose en consideraciones teóricas, se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, lovastatina y simvastatina.

(inhibición de CYP3A y/o transporte)

El uso concomitante de un inhibidor

de la HMG-CoA reductasa y REZOLSTA puede aumentar las concentraciones plasmáticas del agente hipolipemiante, lo que puede

causar acontecimientos adversos como miopatía.

Cuando se desee administrar inhibidores de la HMG-CoA reductasa simultáneamente con REZOLSTA, se recomienda empezar con la dosis más baja e ir aumentándola hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se vigila la seguridad.

El uso concomitante de REZOLSTA con lovastatina y simvastatina está contraindicado (ver sección 4.3).

OTROS FÁRMACOS MODIFICADORES DE LÍPIDOS

Lomitapida

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente la exposición de lomitapida cuando se administran conjuntamente. (inhibición de CYP3A)

La administración conjunta está

contraindicada (ver sección 4.3)

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR-H2

Cimetidina

Famotidina Nizatidina Ranitidina

Basándose en consideraciones teóricas,

no se esperan interacciones mecanísticas.

REZOLSTA se puede administrar de

forma conjunta con antagonistas del receptor-H2 sin ajuste de dosis.

INMUNODEPRESORES

Ciclosporina

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos inmunosupresores.

(inhibición de CYP3A)

En caso de administración conjunta,

se debe realizar una monitorización del fármaco inmunosupresor.

No se recomienda el uso concomitante de everolimus y REZOLSTA.

AGONISTAS BETA INHALADOS

Salmeterol

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de salmeterol.

(inhibición de CYP3A)

No se recomienda el uso concomitante

de salmeterol y REZOLSTA. Esta combinación puede aumentar el riesgo de acontecimientos adversos cardiovasculares asociados al salmeterol, como prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS/TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA DE OPIÁCEOS

Buprenorfina/naloxona

Basándose en consideraciones teóricas,

REZOLSTA puede aumentar las concentraciones plasmáticas de buprenorfina y/o norbuprenorfina.

Puede que no sea necesario un ajuste

de la dosis de buprenorfina cuando se administre simultáneamente con REZOLSTA, pero se recomienda una vigilancia médica estrecha del paciente por si presentara signos de toxicidad opiácea.

Metadona

Basándose en consideraciones teóricas,

REZOLSTA puede aumentar las concentraciones plasmáticas de metadona.

Se ha observado una pequeña reducción en las concentraciones plasmáticas de metadona con darunavir potenciado con ritonavir. Consulte la ficha técnica de darunavir para más información.

No se espera que haya que ajustar la

dosis de metadona cuando se inicie su administración en combinación con REZOLSTA. Se recomienda la vigilancia médica del paciente, ya que es posible que tenga que ajustarse el tratamiento de mantenimiento en algunos casos.

Fentanilo

Oxicodona

Tramadol

Basándose en consideraciones teóricas,

REZOLSTA puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos analgésicos.

(inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A)

Se recomienda vigilancia médica

cuando se administren estos analgésicos en combinación con REZOLSTA.

ANTICONCEPTIVOS BASADOS EN ESTRÓGENOS

Drospirenona (3 mg una

vez al día)

Etinilestradiol (0,02 mg una vez al día)

Noretindrona

AUC de drospirenona ↑ 58%

Cmax de drospirenona ↑ 15% Cmin de drospirenona ND

AUC de etinilestradiol ? 30% Cmax de etinilestradiol ? 14% Cmin de etinilestradiol ND

Basándose en consideraciones teóricas, REZOLSTA puede alterar las concentraciones plasmáticas de noretindrona.

(inhibición de CYP3A, inducción de

UGT/SULT)

.Se recomiendan medidas

anticonceptivas alternativas o adicionales cuando se administren anticonceptivos basados en estrógenos al mismo tiempo que REZOLSTA.

Las pacientes que utilicen estrógenos como terapia hormonal sustitutiva deberán ser objeto de vigilancia clínica por si presentan signos de deficiencia estrogénica.

Cuando se administre REZOLSTA conjuntamente con un producto que contenga drospirenona, se recomienda vigilancia clínica por si aparece hiperpotasemia.

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA DE TIPO 5 (PDE-5)

Para el tratamiento de la

disfunción eréctil Sildenafilo Tadalafilo Vardenafilo

Avanafilo

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos inhibidores de la PDE-5.

(inhibición de CYP3A)

Se recomienda precaución cuando se

administren inhibidores de la PDE-5 para el tratamiento de la disfunción eréctil en combinación con REZOLSTA. Cuando esté indicado el uso concomitante de REZOLSTA y sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo, se

recomienda la administración de dosis

únicas de sildenafilo no superiores a

25 mg en 48 horas, dosis únicas de vardenafilo no superiores a 2,5 mg en

72 horas o dosis únicas de tadalafilo no superiores a 10 mg en 72 horas.

La combinación de avanafilo y REZOLSTA está contraindicada (ver sección 4.3).

Para el tratamiento de la

hipertensión arterial pulmonar

Sildenafilo

Tadalafilo

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos inhibidores de la PDE-5.

(inhibición de CYP3A)

No se ha establecido una dosis segura

y eficaz de sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar cuando se administra en combinación con REZOLSTA. Existe un mayor riesgo de que se produzcan acontecimientos adversos asociados a sildenafilo (como alteración de la visión, hipotensión, erección prolongada y síncope). Por consiguiente, la administración conjunta de REZOLSTA y sildenafilo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar está contraindicada (ver sección 4.3).

No se recomienda la administración conjunta de tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y REZOLSTA.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Dexlansoprazol

Esomeprazol Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol

Basándose en consideraciones teóricas,

no se esperan interacciones mecanísticas.

Se puede administrar REZOLSTA con

inhibidores de la bomba de protones sin ajuste de dosis.

SEDANTES/HIPNÓTICOS

Buspirona

Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam

Midazolam (parenteral) Zolpidem

Midazolam (oral) Triazolam

Basándose en consideraciones teóricas,

se espera que REZOLSTA aumente las concentraciones plasmáticas de estos sedantes/hipnóticos.

(inhibición de CYP3A)

Se recomienda la vigilancia médica

del paciente cuando se administre conjuntamente REZOLSTA y estos sedantes/hipnóticos y se deberá considerar una dosis menor de los sedantes/hipnóticos.

Se recomienda precaución cuando se administren conjuntamente REZOLSTA y midazolam parenteral.

Si REZOLSTA se administra junto con midazolam parenteral, se debe administrar en una unidad de cuidados intensivos o en un entorno similar que garantice una vigilancia médica estrecha del paciente y un tratamiento adecuado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar el ajuste de la

dosis de midazolam, sobre todo si se administra más de una dosis de midazolam.

La administración conjunta de midazolam o triazolam por vía oral y REZOLSTA está contraindicada (ver sección 4.3).

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

Embarazo

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de darunavir, o cobicistat en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal (ver sección 5.3).
El tratamiento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante el embarazo da como resultado una baja exposición a darunavir (ver sección 5.2), lo cual se puede asociar con un mayor riesgo de fracaso al tratamiento y un aumento del riesgo de transmisión del VIH al neonato. No se debe iniciar el tratamiento con REZOLSTA durante el embarazo y las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento con REZOLSTA se deben cambiar a un tratamiento alternativo, ver secciones 4.2 y 4.4.

Lactancia

Se desconoce si darunavir o cobicistat se excretan en la leche materna. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir se excreta en la leche y que, a concentraciones elevadas (1.000 mg/kg/día),
produce toxicidad. Los estudios en animales han demostrado que cobicistat sí se excreta en la leche.
Teniendo en cuenta tanto la posibilidad de transmisión del VIH como las posibles reacciones adversas para el lactante, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho bajo ningún concepto a sus hijos si
están recibiendo REZOLSTA.

Fertilidad

No se dispone de datos en seres humanos relativos al efecto de darunavir o cobicistat en la fertilidad. No se observó ningún efecto en el apareamiento o la fertilidad de los animales (ver sección 5.3). Los estudios realizados en animales, no han demostrado efectos de REZOLSTA en el apareamiento ni en la fertilidad.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

La influencia de REZOLSTA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, algunos pacientes describen mareos durante el tratamiento con regímenes que contienen darunavir administrado con cobicistat, hecho que conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de una persona para conducir o manejar maquinaria.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad general de REZOLSTA se basa en los datos disponibles de ensayos clínicos de darunavir potenciado con cobicistat o ritonavir, de cobicistat y de datos posteriores a la
comercialización de darunavir/ritonavir. En muchos casos, no está claro si las reacciones adversas notificadas están relacionadas con darunavir, ritonavir, cobicistat, la amplia gama de medicamentos
utilizados en el tratamiento de la infección por el VIH, o como resultado del proceso de la enfermedad subyacente.
Como REZOLSTA contiene darunavir y cobicistat, cabe esperar las reacciones adversas asociadas a cada uno de los componentes individuales.
Durante el ensayo clínico de Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N = 313 sujetos sin y con tratamiento previo), el 66,5 % de los sujetos presentaron al menos una reacción adversa. La duración media del tratamiento fue de 58,4 semanas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron diarrea (28 %), náuseas (23 %), y erupción (16 %). Las reacciones adversas graves fueron diabetes mellitus, hipersensibilidad (a la medicación), síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, erupción y vómitos. Todas estas reacciones adversas (RAMs) graves ocurrieron en un sujeto (0,3 %) excepto la erupción que ocurrió en 2 sujetos (0,6 %).
Durante el programa de desarrollo clínico con darunavir/ritonavir (N = 2.613 sujetos tratados previamente que iniciaron tratamiento con darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día), el 51,3 % de los sujetos experimentaron al menos una reacción adversa. La duración media total del tratamiento para los sujetos fue de 95,3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los
ensayos clínicos y como notificaciones espontáneas fueron diarrea, náuseas, erupción, dolor de cabeza, y vómitos. Las reacciones graves más frecuentes son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio,
síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis, y pirexia.
En el análisis realizado a las 96 semanas, el perfil de seguridad de darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en sujetos sin tratamiento previo (naïve) fue similar al observado con darunavir/ritonavir
600/100 mg dos veces al día en sujetos tratados previamente, con la única excepción de las náuseas, que se observaron con más frecuencia en los sujetos no tratados previamente (naïve). Esta diferencia
estuvo motivada por náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos problemas de seguridad en el análisis realizado a las 192 semanas de los sujetos sin TAR previo, con una duración media del tratamiento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día de 162,5 semanas.

Tabla de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos (SOC) y la frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la manera siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras
(≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y frecuencia no conocida (la frecuencia no se puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas con darunavir/cobicistat en pacientes adultos

Clasificación de órganos del sistema

MedDRA

Categoría de frecuencia

Reacción adversa

Trastornos del sistema inmunológico

frecuente

poco frecuente

hipersensibilidad (al medicamento)

síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

frecuente

anorexia, diabetes mellitus, hipercolesterolemia,

hipertrigliceridemia, hiperlipidemia

Trastornos psiquiátricos

frecuente

sueños anormales

Trastornos del sistema nervioso

muy frecuente

dolor de cabeza

Trastornos gastrointestinales

muy frecuente

frecuente

poco frecuente

diarrea, náuseas

vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, dispepsia, flatulencia, aumento de las enzimas pancreáticas

pancreatitis aguda

Trastornos hepatobiliares

frecuente

poco frecuente

elevación de las enzimas hepáticas

hepatitis*, hepatitis citolítica*

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

muy frecuente

frecuente rara

frecuencia no conocida

erupción (incluyendo erupción macular, maculopapular,

papular, eritematoso, prurítico, erupción generalizada, y dermatitis alérgica)

angioedema, prurito, urticaria

reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos*, síndrome de Stevens-Johnson*

necrolisis epidérmica tóxica*, pustulosis exantematosa aguda generalizada*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

frecuente

poco frecuente

mialgia

osteonecrosis*

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

poco frecuente

ginecomastia*

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

frecuente

poco frecuente

cansancio

astenia

Exploraciones complementarias

frecuente aumento de la creatinina en sangre

* estas reacciones adversas no han sido notificadas en la experiencia de los ensayos clínicos con darunavir/cobicistat pero han sido registradas con el tratamiento de darunavir/ritonavir y también se pueden esperar con darunavir/cobicistat.

Descripción de algunas reacciones adversas

Erupción

En ensayos clínicos con darunavir/ritonavir y darunavir/cobicistat, la erupción fue mayoritarimente de intensidad leve a moderada, y con frecuencia ocurrió en las primeras cuatro semanas de tratamiento y
remitió al continuar con el tratamiento (ver sección 4.4). En un ensayo de un único brazo en el que se
investigó darunavir 800 mg una vez al día en combinación con cobicistat 150 mg una vez al día y otros antirretrovirales, el 2,2 % de los pacientes suspendieron el tratamiento por la erupción.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Alteraciones musculoesqueléticas

Con el uso de inhibidores de la proteasa del VIH, sobre todo en combinación con los ITIANs, se han notificado elevaciones de la CPK, mialgia, miositis y en raras ocasiones, rabdomiólisis.
Se han comunicado casos de osteonecrosis, especialmente en los pacientes con factores de riesgo aceptados de forma general, enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada a un tratamiento antirretroviral combinado (TARC). La frecuencia de estos casos no se conoce (ver sección 4.4).

Síndrome inflamatorio de reactivación inmune

En pacientes infectados por el VIH que presentan inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una reacción inflamatoria frente a
infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes
(como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta la aparición es más variable y estos acontecimientos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Hemorragias en pacientes hemofílicos

Se han notificado casos de un aumento de las hemorragias espontáneas en pacientes hemofílicos tratados con antirretrovirales inhibidores de la proteasa (ver sección 4.4).

Disminución del aclaramiento estimado de creatinina

Se ha demostrado que cobicistat reduce el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibición
de la secreción tubular renal de creatinina. El aumento de la creatinina sérica debido al efecto inhibidor del cobicistat generalmente no excede de 0,4 mg/dl.
El efecto de cobicistat en la creatinina sérica se investigó en un ensayo de Fase I en sujetos con función renal normal (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) e insuficiencia renal leve a moderada
(eGFR: 50-79 ml/min, n = 18). Se observó la variación respecto al valor basal de la tasa de filtrado glomerular estimada, calculada por el método de Cockcroft-Gault (eGFRCG), en los 7 días siguientes al inicio del tratamiento con cobicistat 150 mg en sujetos con función renal normal (-9,9 ± 13,1 ml/min)
y con insuficiencia renal leve a moderada (-11,9 ± 7,0 ml/min). Estas disminuciones en la eGFRCG fueron reversibles después de suspender la administración de cobicistat y no afectaron a la tasa de filtrado glomerular real, determinada por la eliminación de iohexol como fármaco de prueba.
En el ensayo de Fase III con un único brazo (GS-US-216-130), se observó una disminución de la eGFRCG en la semana 2, que permaneció estable hasta la semana 48. La variación media de eGFRCG respecto al valor basal fue de -9,6 ml/min en la semana 2, y -9,6 ml/min en la semana 48.
Para más información consultar la ficha técnica de cobicistat.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de REZOLSTA en pacientes pediátricos entre 3 y 17 años
(ver secciones 4.4 y 5.3).

Otras poblaciones especiales

Pacientes coinfectados por los virus de la hepatitis B y/o C

Se dispone de información limitada sobre el uso de REZOLSTA en pacientes coinfectados por los virus de la hepatitis B y/o C. Entre 1.968 pacientes tratados previamente que recibieron darunavir
administrado en combinación con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 236 pacientes fueron
coinfectados con hepatitis B o C. Los pacientes coinfectados tuvieron una mayor probabilidad de presentar elevaciones basales y aparecidas durante el tratamiento de las transaminasas hepáticas que
los pacientes sin hepatitis viral crónica (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Apéndice V.

Menu  4.9 - Sobredosificación de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

La experiencia humana de sobredosis aguda con REZOLSTA o darunavir en combinación con cobicistat es limitada. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas de hasta 3.200 mg de darunavir solo como solución oral y de hasta 1.600 mg de la formulación en comprimidos de darunavir en combinación con ritonavir, sin efectos adversos sintomáticos.
No hay un antídoto específico para la sobredosis de REZOLSTA. El tratamiento de la sobredosis con REZOLSTA consiste en medidas generales de apoyo, con vigilancia de las constantes vitales y observación del estado general del paciente. Puesto que darunavir y cobicistat tienen una elevada afinidad por las proteínas, no es probable que la diálisis permita la eliminación de cantidades significativas de los principios activos.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, antivirales para el tratamiento de la infección por el VIH, código ATC de las combinaciones: J05AR14
REZOLSTA es una combinación de dosis fijas de darunavir, un medicamento antirretroviral, y cobicistat, un potenciador farmacocinético.

Mecanismo de acción

Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1
(KD de 4,5 x 10-12M). Inhibe selectivamente la separación de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del
VIH en las células infectadas por el virus y de este modo impide la formación de partículas virales
infecciosas maduras.
Cobicistat es un inhibidor basado en el mecanismo de los citocromos P450 de la subfamilia CYP3A. La inhibición del metabolismo mediado por CYP3A por acción del cobicistat potencia la exposición sistémica de los sustratos de CYP3A, como darunavir, cuya biodisponibilidad es limitada y su semivida corta debido al metabolismo dependiente de CYP3A.

Actividad antiviral in vitro

Darunavir es activo contra cepas de laboratorio y cepas clínicas aisladas del VIH-1 y contra cepas de laboratorio del VIH-2 en líneas de linfocitos T con infección activa, células mononucleares de sangre periférica humana y macrófagos/monocitos humanos, con una mediana de los valores CE50 que varía entre 1,2 y 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir exhibe actividad antiviral in vitro contra una amplia gama de cepas primarias aisladas de los grupos M (A, B, C, D, E, F, G) y O del VIH, con valores CE50 que varían entre < 0,1 y 4,3 nM. Estos valores de CE50 son muy inferiores a los límites de la concentración tóxica celular del 50 % de 87 µM a > 100 µM.
Cobicistat no tiene actividad antiviral detectable frente al VIH-1 ni antagoniza el efecto antiviral de darunavir.

Resistencia

La selección in vitro de virus resistentes a darunavir a partir del VIH-1 de tipo salvaje fue muy larga (> 3 años). Los virus seleccionados no pudieron crecer en presencia de concentraciones de darunavir superiores a 400 nM. Los virus seleccionados en estas condiciones y con una reducida susceptibilidad a darunavir (intervalo: 23-50 veces) presentaron entre 2 y 4 sustituciones de aminoácidos en el gen de la proteasa. La menor susceptibilidad a darunavir de los virus que aparecieron en el experimento de selección no pudo explicarse por la aparición de estas mutaciones en la proteasa.
El perfil de resistencia de REZOLSTA depende de darunavir. Cobicistat no selecciona ninguna mutación asociada a resistencia del VIH, debido a su falta de actividad antiviral. El perfil de resistencia de REZOLSTA se basa en dos ensayos Fase III realizados con darunavir/ritonavir en pacientes sin tratamiento previo (naïve) (ARTEMIS) y con tratamiento previo (ODIN) y el análisis de los datos de 48 semanas del ensayo GS-US-216-130 en pacientes con y sin tratamiento previo.
Se observaron tasas bajas de aparición de virus VIH-1 resistentes en pacientes sin TAR previo (naïve) que fueron tratados por primera vez con REZOLSTA o darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en combinación con otros TAR, y en pacientes tratados previamente con TAR pero sin mutaciones asociadas a darunavir DRV-RAMs que recibieron REZOLSTA o darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en combinación con otros TAR. En la tabla siguiente se muestra la aparición de mutaciones de la proteasa del VIH-1 y la pérdida de susceptibilidad a IP del VIH en fracasos virológicos al final del estudio en los ensayos GS-US-216-130, ARTEMIS y ODIN.

GS-US-216-130a

ARTEMISb

ODINb

Pacientes sin tratamiento previo (naïve) darunavir/cobicistat

800/150 mg una vez al día N = 295

Pacientes con tratamiento previo darunavir/cobicistat

800/150 mg una vez al día N = 18

Pacientes sin tratamiento previo (naïve) darunavir/ritonavir

800/100 mg una vez al día N = 343

Pacientes con tratamiento previo darunavir/ritonavir

800/100 mg una vez al día N = 294

Pacientes con tratamiento previo darunavir/ritonavir

600/100 mg dos veces al día

N = 296

Número de sujetos con fracaso virológico y datos de genotipos que presentan mutacionesc al final del estudio, n/N

Mutaciones primarias (principales) en IP MARs a IP

0/8

2/8

1/7

1/7

0/43

4/43

1/60

7/60

0/42

4/42

Número de sujetos con fracaso virológico y datos de fenotipos que indican una pérdida de susceptibilidad a IPs al final del estudio en comparación con el momento basald, n/N

IP del VIH darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir

0/8

0/8

0/8

0/8

0/8

0/8

0/8

0/7

0/7

0/7

0/7

0/7

0/7

0/7

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

0/39

1/58

1/58

2/56

2/57

1/58

0/56

0/58

0/41

0/40

0/40

0/40

0/40

0/40

0/41

a Los fracasos virológicos elegidos para el ensayo de resistencia se definieron como: nunca suprimidos: reducción del ARN del

VIH-1< 1 log10 respecto al valor basal y ≥ 50 copias/ml en la semana 8, confirmado en la visita de seguimiento; rebote: ARN del VIH-1 < 50 copias/ml seguido de ARN del VIH-1 confirmado hasta ≥ 400 copias/ml o aumento confirmado del ARN del VIH-1 > 1 log10 respecto al nadir; suspensión del tratamiento con ARN del VIH-1 ≥ 400 copias/ml en la última visita

b Fracasos virológicos basados en el algoritmo TLOVR –sin fracasos virológicos censurados (ARN del VIH-1 >50 copias/ml)

c Listas de la IAS para EE.UU.

d En el estudio GS-US-216-130 no se disponía del fenotipo basal

Resistencia cruzada

En los fracasos virológicos del ensayo GS-US-216-130, no se observó resistencia cruzada con otros
IPs del VIH. Ver en la tabla anterior información sobre ARTEMIS y ODIN.

Resultados clínicos

El efecto antirretroviral de REZOLSTA se debe al componente darunavir. La actividad de cobicistat como potenciador farmacocinético de darunavir se ha demostrado en ensayos farmacocinéticos. En
estos ensayos farmacocinéticos, la exposición a darunavir 800 mg potenciado con cobicistat 150 mg fue similar a la observada cuando se potenció con ritonavir 100 mg. Darunavir como componente de
REZOLSTA es bioequivalente a darunavir 800 mg una vez al día en combinación con cobicistat
150 mg una vez al día administrados conjuntamente como fármacos individuales (ver sección 5.2).
Las conclusiones sobre la eficacia de REZOLSTA administrado una vez al día se basan en el análisis de los datos a 48 semanas obtenidos en el ensayo GS-US-216-130 en pacientes con y sin TAR previo (naïve) y dos ensayos de Fase III, ARTEMIS y ODIN, realizados con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes con y sin TAR previo (naïve), respectivamente.

Descripción de estudios clínicos de REZOLSTA en adultos

Eficacia de darunavir 800 mg una vez al día administrado en combinación con 150 mg de cobicistat una vez al día en pacientes sin y con TAR previo

GS-US-216-130 es un ensayo Fase III realizado con un único brazo y en régimen abierto para evaluar
la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad, y eficacia de darunavir con cobicistat en 313 pacientes adultos infectados por el VIH-1 (295 pacientes sin TAR previo (naïve) y 18 pacientes con TAR previo). Estos pacientes recibieron darunavir 800 mg una vez al día en combinación con cobicistat
150 mg una vez al día con un régimen de base optimizado (TBO) elegido por el investigador y consistente en 2 ITIANs activos.
Los pacientes infectados por VIH-1 que eran elegibles para este ensayo debían tener un genotipo en la selección que no indicara ninguna mutación asociada a darunavir (DRV-RAMs) y un ARN del VIH-1 en plasma ≥ 1.000 copias/ml. En la tabla siguiente se muestran los datos de eficacia de los análisis realizados a las 48 semanas en el ensayo GS-US-216-130:

GS-US-216-130

Resultados en la semana 48

Pacientes sin tratamiento previo (naïve) darunavir/cobicistat

800/150 mg una vez al día

+ TBO N = 295

Pacientes con tratamiento previo darunavir/cobicistat

800/150 mg una vez al día

+ TBO N = 18

Todos los pacientes darunavir/cobicistat

800/150 mg una vez al día + TBO

N = 313

ARN del VIH-1

< 50 copias/mla

245 (83,1 %)

8 (44,4 %)

253 (80,8 %)

Variación media del log del ARN del VIH-1 respecto al valor basal (log10 copias/ml)

-3,01

-2,39

-2,97

Variación media del recuento de linfocitos CD4+ respecto

al valor basalb

+174

+102

+170

a Imputaciones según el algoritmo TLOVR

b Imputación de la Última Observación Arrastrada

Descripción de estudios clínicos de darunavir/ritonavir en adultos

Eficacia de darunavir 800 mg una vez al día administrado en combinación con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes sin TAR previo (naïve)

Las conclusiones sobre la eficacia de darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día se basan en los análisis de los datos a las 192 semanas del ensayo Fase III aleatorizado, controlado y en régimen
abierto, ARTEMIS, en pacientes infectados por el VIH-1 y no tratados previamente con antirretrovirales (naïve), en comparación con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al día (administrados dos veces al día o una vez al día). En los dos grupos se administró un régimen de dosis fijas consistente en tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día y emtricitabina 200 mg una vez al día.
La tabla siguiente muestra los datos de eficacia del análisis realizado a las 48 y 96 semanas en el ensayo ARTEMIS:

ARTEMIS

Semana 48a

Semana 96b

Resultados

darunavir ritonavir

800/100 mg una vez al día N = 343

lopinavir/

ritonavir

800/200 mg al día

N = 346

Diferencia de tratamiento (IC del 95 % de la diferencia)

darunavir/rito navir

800/100 mg una vez al día N = 343

lopinavir/

ritonavir

800/200 mg al día

N = 346

Diferencia de tratamiento (IC del 95 % de la diferencia)

ARN del VIH-1 <

50 copias/mlc Todos los pacientes

Con ARN del

VIH basal

< 100.000

Con ARN del

VIH basal

≥ 100.000

Con recuento basal de linfocitos CD4+

< 200

83,7 % (287)

85,8 % (194/226)

79,5 % (93/117)

79,4 % (112/141)

78,3 % (271)

84,5 % (191/226)

66,7 % (80/120)

70,3 % (104/148)

5,3 %

(-0,5; 11,2)d

1,3 %

(-5,2; 7,9)d

12,8 % (1,6; 24,1)d

9,2 %

(-0,8; 19,2)d

79,0 % (271)

80,5 % (182/226)

76,1 % (89/117)

78,7 % (111/141)

70,8 % (245)

75,2 % (170/226)

62,5 % (75/120)

64,9 % (96/148)

8,2 % (1,7; 14,7)d

5,3 %

(-2,3; 13,0)d

13,6 % (1,9; 25,3)d

13,9 % (3,5; 24,2)d

Con recuento basal de linfocitos CD4+

≥ 200

86,6 % (175/202)

84,3 % (167/198)

2,3 %

(-4,6; 9,2)d

79,2 % (160/202)

75,3 % (149/198)

4,0 %

(-4,3; 12,2)d

Mediana de la variación del recuento CD4+ respecto al valor basal (x 106/l)e

+137

+141

+171

+188

a Datos basados en análisis de la semana 48

b Datos basados en el análisis de la semana 96

c Imputaciones según el algoritmo TLOVR

d Basado en la aproximación normal a la diferencia en el % de respuesta

e Al paciente que no completaron el tratamiento se le imputa fracaso: a los pacientes que interrumpieron prematuramente se les imputa una variación igual a 0

Se demostró no-inferioridad en la respuesta virológica al tratamiento con darunavir/ritonavir, definida como el porcentaje de pacientes con un nivel de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml en plasma (con el margen predefinido de no inferioridad del 12 %) en las poblaciones por intención de tratar (ITT) y por protocolo (PP) en el análisis realizado a las 48 semanas. Estos resultados se confirmaron en los
análisis de datos a las 96 semanas de tratamiento en el ensayo ARTEMIS. Estos resultados se mantuvieron durante 192 semanas de tratamiento en el ensayo ARTEMIS.

Eficacia de darunavir 800 mg una vez al día administrado en combinación con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes con TAR previo

ODIN es un ensayo Fase III, aleatorizado, abierto, que comparó darunavir/ritonavir 800/100 mg una

vez al día frente a darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día en pacientes infectados por el VIH-
1 con TAR previo con un resultado negativo en el análisis de la resistencia del genotipo en la selección para mutaciones asociadas a(DRV-RAMs) darunavir (es decir, V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M,
I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) y un ARN del VIH-1 en la selección > 1.000 copias/ml. El análisis
de eficacia se basa en 48 semanas de tratamiento (ver la tabla siguiente). Los dos grupos utilizaron un régimen de base optimizado (RBO) de ≥ 2 ITIANs.

ODIN

Semana 48

Resultados

darunavir/ritonavir

800/100 mg una vez al día + TBO

N = 294

darunavir/ritonavir

600/100 mg dos veces al día + TBO N = 296

Diferencia detratamiento (IC del 95 % de la diferencia)

ARN del VIH-1

< 50 copias/mla

ARN del VIH-1 basal

(copias/ml)

< 100.000

≥ 100.000

Con recuento basal de linfocitos CD4+ (x 106/l)

≥ 100

< 100

Con el subtipo VIH-1

Tipo B

Tipo de AE Tipo C Otrosc

72,1 % (212)

77,6 % (198/255)

35,9 % (14/39)

75,1 % (184/245)

57,1 % (28/49)

70,4 % (126/179)

90,5 % (38/42)

72,7 % (32/44)

55,2 % (16/29)

70,9 % (210)

73,2 % (194/265)

51,6 % (16/31)

72,5 % (187/258)

60,5 % (23/38)

64,3 % (128/199)

91,2 % (31/34)

78,8 % (26/33)

83,3 % (25/30)

1,2 % (-6,1; 8,5)b

4,4 % (-3,0; 11,9)

-15,7 % (-39,2; 7,7)

2,6 % (-5,1; 10,3)

-3,4 % (-24,5; 17,8)

6,1 % (-3,4; 15,6)

-0,7 % (-14,0, 12,6)

-6,1 % (-2,6, 13,7)

-28,2 % (-51,0, -5,3)

variación media del recuento de linfocitos CD4+ respecto al valor basal

(x 106/l)e

+108

+112

-5d (-25; 16)

a Imputaciones según el algoritmo TLVOR

b Basado en una aproximación normal a la diferencia en el % de respuesta

c Subtipos A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, y CRF06_CPX

d Diferencia en las medias

e Imputación de la Última Observación Arrastrada

A las 48 semanas se demostró una respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con un nivel de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml, con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día, no inferior (con el margen de no inferioridad del 12 % predefinido) a la obtenida con darunavir/ritonavir
600/100 mg dos veces al día tanto en las poblaciones ITT como PP.
REZOLSTA no se debe usar en pacientes tratados previamente con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs) o ARN del VIH-1 ≥ 100.000 copias/ml o recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver secciones 4.2 y 4.4). Se dispone de datos limitados en pacientes con subtipos de VIH-1 distintos del B.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con REZOLSTA en todos los subgrupos de la población
pediátrica en la condición de tratamiento de la infección del VIH-1.

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

Se demostró que la exposición a darunavir era comparable en un ensayo de biodisponibilidad entre REZOLSTA y darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día en estado de equilibrio y en condiciones posprandiales en sujetos sanos.
La bioequivalencia entre REZOLSTA y darunavir/cobicistat 800/150 mg administrados
conjuntamente como fármacos individuales se estableció en condiciones de ayunas y posprandiales en sujetos sanos.

Absorción

Darunavir

La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de darunavir solo es de aproximadamente el 37 %.
Después de la administración oral de REZOLSTA en voluntarios sanos, la absorción de darunavir fue rápida. La concentración plasmática máxima de darunavir en presencia de cobicistat se alcanza generalmente entre 3 y 4,5 horas. Tras la administración oral de REZOLSTA en voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas de cobicistat se observaron entre 2 y 5 horas después de la dosis de cobicistat.
Cuando se administra con alimentos, la exposición relativa de darunavir es 1,7 veces mayor que cuando se administra sin alimentos. Por lo tanto, los comprimidos de REZOLSTA se deben tomar con alimentos. El tipo de alimento no influye en la exposición a REZOLSTA.

Distribución

Darunavir

Darunavir se une a las proteínas del plasma en una proporción aproximada del 95 %. Darunavir se une
sobre todo a la glucoproteína ácida ???1 del plasma.
Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución de únicamente darunavir fue de
88,1 ± 59,0 l (Media ± DE) y aumentó a 131 ± 49,9 l (Media ± DE) en presencia de 100 mg dos veces al día de ritonavir.

Cobicistat

Cobicistat se une en una proporción de entre el 97 y el 98 % a las proteínas de plasma humano y el cociente de las concentraciones medias del fármaco en plasma y sangre fue aproximadamente igual
a 2.

Biotransformación

Darunavir

Los experimentos realizados in vitro con microsomas hepáticos humanos (MHH) indican que darunavir experimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir es metabolizado ampliamente en el sistema CYP hepático y de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo hecho en voluntarios sanos con 14C-darunavir demostró que la mayor parte de la radiactividad del plasma medida después de una dosis única de 400/100 mg de darunavir con ritonavir se debe al principio activo original. En el ser humano se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir, todos ellos muestran una actividad que es al menos 10 veces inferior a la de darunavir contra el VIH de tipo salvaje.

Cobicistat

Cobicistat es metabolizado mediante oxidación mediada por CYP3A (en la mayor parte) y CYP2D6 (en una parte menor) y no experimenta glucuronidación. Tras la administración oral de 14C-cobicistat, el 99 % de la radioactividad circulante en plasma correspondió a cobicistat intacto. Se observan concentraciones bajas de metabolitos en orina y heces y no contribuyen a la actividad inhibitoria de CYP3A del cobicistat.

Eliminación

Darunavir

Después de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir con ritonavir, aproximadamente el 79,5 % y el
13,9 % de la cantidad administrada de 14C-darunavir se pudo recuperar en las heces y la orina, respectivamente. Aproximadamente el 41,2 % y el 7,7 % de la dosis recuperada en las heces y en la
orina correspondieron, respectivamente, a darunavir intacto. La semivida de eliminación terminal de darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se combinó con ritonavir.
El aclaramiento intravenoso de darunavir solo (150 mg) y en presencia de ritonavir en dosis bajas fueron de 32,8 l/hora y 5,9 l/hora, respectivamente.

Cobicistat

Tras la administración oral de 14C-cobicistat, el 86 % y el 8,2 % de la dosis se recuperó en las heces y la orina, respectivamente. La mediana de la semivida plasmática terminal de cobicistat tras la
administración de REZOLSTA es de aproximadamente 3-4 horas.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

No se ha investigado la farmacocinética de REZOLSTA en pacientes pediátricos.

Pacientes de edad avanzada

Darunavir

La información disponible en esta población es limitada. El análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados por el VIH demostró que la farmacocinética de darunavir no es
considerablemente diferente en el intervalo de edad (de 18 a 75 años) evaluado en pacientes infectados
por el VIH (n = 12, edad ? 65 años) (ver sección 4.4). No obstante, la información disponible en pacientes mayores de 65 años es limitada.

Cobicistat

La farmacocinética del cobicistat no se ha evaluado plenamente en pacientes de más edad (de 65 o más años).

Sexo

Darunavir

El análisis de farmacocinética poblacional demostró una exposición a darunavir ligeramente mayor
(16,8 %) en las mujeres infectadas por el VIH que en los varones. Esta diferencia no es clínicamente importante.

Cobicistat

No se han observado diferencias farmacocinéticas que sean clínicamente relevantes debido al género con cobicistat.

Insuficiencia renal

REZOLSTA no se ha investigado en pacientes con insuficiencia renal.

Darunavir

Los resultados de un estudio de equilibrio de masas efectuado con 14C-darunavir con ritonavir demostraron que aproximadamente el 7,7 % de la dosis administrada de darunavir se excreta en forma
de fármaco intacto por la orina.
Aunque darunavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, el análisis farmacocinético de esta población demostró que la farmacocinética de darunavir no se altera de manera significativa en los pacientes infectados por el VIH que presentan una insuficiencia renal moderada (CrCl entre 30-
60 ml/min, n = 20) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Cobicistat

Se realizó un ensayo de la farmacocinética de cobicistat en sujetos sin infección por el VIH-1 con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina estimado por debajo de 30 ml/min). No se
observaron diferencias significativas en la farmacocinética de cobicistat entre sujetos con insuficiencia
renal grave y sujetos sanos, lo que es congruente con el aclaramiento renal bajo de cobicistat.

Insuficiencia hepática

REZOLSTA no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática.

Darunavir:

Darunavir es metabolizado y eliminado fundamentalmente por el hígado. En un ensayo de dosis múltiples con darunavir/ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se demostró que las concentraciones plasmáticas totales de darunavir en sujetos con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh,
n = 8) y moderada (clase B de Child-Pugh, n = 8) eran comparables a las de los sujetos sanos. No obstante, las concentraciones de darunavir libre eran aproximadamente un 55 % (clase A de
Child-Pugh) y un 100 % (clase B de Child-Pugh) mayores, respectivamente. La relevancia clínica de
este aumento no se conoce, por lo que se recomienda utilizar darunavir/ritonavir con precaución. El efecto de la insuficiencia hepática grave en la farmacocinética de darunavir no se ha estudiado (ver
secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Cobicistat

Cobicistat es metabolizado y eliminado fundamentalmente por el hígado. Se realizó un ensayo de la farmacocinética de cobicistat en sujetos no infectados por el VIH-1 con insuficiencia hepática
moderada (clase B de Child-Pugh). No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la
farmacocinética de cobicistat entre los sujetos con insuficiencia moderada y los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis de REZOLSTA en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) en la farmacocinética de cobicistat.

Co-infección por el virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C

En los ensayos clínicos no se han obtenido datos farmacocinéticos suficientes para determinar el efecto de la infección por el virus de la hepatitis B y/o C en la farmacocinética de darunavir y
cobicistat (ver secciones 4.4 y 4.8).

Embarazo y posparto

El tratamiento con REZOLSTA durante el embarazo da como resultado una baja exposición a darunavir. En las mujeres tratadas con REZOLSTA durante el segundo trimestre de embarazo, los
valores medios intra-individuales de Cmax, AUC24h y Cmin de darunavir total fueron un 49%, 56% y
92% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto; durante el tercer trimestre de
embarazo, los valores de Cmax, AUC24h y Cmin de darunavir total fueron un 37%, 50% y 89% más
bajos, respectivamente, en comparación con el posparto. La fracción libre también fue sustancialmente
menor, incluyendo una reducción de aproximadamente el 90% de los niveles de Cmin. La principal causa de estas bajas exposiciones es la notable reducción de la exposición a cobicistat debida a la inducción enzimática asociada al embarazo (ver a continuación).

Resultados farmacocinéticos de darunavir total después de la administración de

darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día como parte de un tratamiento antirretroviral, durante el segundo trimestre de embarazo, el tercer trimestre de embarazo y el posparto

Farmacocinética de darunavir total

(media ± DE)

Segundo trimestre de embarazo

N=7

Tercer trimestre de embarazo

N=6

Posparto

(6-12 semanas) N=6

Cmax, ng/mL

4.340 ± 1.616

4.910 ± 970

7.918 ± 2.199

AUC24h, ng.h/mL

47.293 ± 19.058

47.991 ± 9.879

99.613 ± 34.862

Cmin, ng/mL

168 ± 149

184 ± 99

1.538 ± 1.344

La exposición a cobicistat fue menor durante el embarazo, lo que podría producir una potenciación subóptima de darunavir. Durante el segundo trimestre de embarazo, la Cmax, AUC24h, y Cmin de cobicistat fueron un 50%, 63% y 83% más bajos, respectivamente, en comparación con el posparto. Durante el tercer trimestre de embarazo, la Cmax, AUC24h y Cmin de cobicistat fueron un 27%, 49% y
83% más bajas, respectivamente, en comparación con el posparto.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

Darunavir

Se han realizado estudios de toxicología animal con niveles de exposición que llegan a alcanzar los de la exposición clínica con darunavir solo en ratones, ratas y perros así como en combinación con ritonavir en ratas y perros.
En los estudios de toxicología con dosis repetidas llevados a cabo en ratas y perros sólo se observaron efectos moderados de darunavir. En roedores, los órganos diana identificados fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación de la sangre, el hígado y el tiroides. Se constató un descenso variable, pero limitado, de los parámetros eritrocitarios, junto con una elevación del tiempo de tromboplastina parcial activado.
Se observaron cambios en el hígado (hipertrofia de los hepatocitos, vacuolación, elevación de las enzimas hepáticas) y tiroides (hipertrofia folicular). En ratas, la combinación de darunavir y ritonavir provocó un pequeño aumento del efecto sobre los parámetros eritrocitarios, el hígado y el tiroides e incrementó la incidencia de fibrosis de los islotes en el páncreas (sólo en ratas macho) en comparación con el tratamiento exclusivo con darunavir. En perros, no se identificaron datos de toxicidad importante ni órganos vulnerables con exposiciones equivalentes a la exposición clínica a la dosis recomendada.
En un estudio realizado en ratas, el número de cuerpos lúteos e implantaciones se redujeron en presencia de toxicidad materna. Por lo demás, no se constataron efectos sobre el apareamiento ni la fertilidad con la administración de darunavir en dosis de hasta 1.000 mg/kg al día y niveles de exposición inferiores (AUC-0,5 veces) a los del ser humano con las dosis clínicamente recomendadas. Con valores similares de darunavir solo, no se hallaron signos de teratogenia en ratas y conejos, ni tampoco en ratones tratados con el fármaco en combinación con ritonavir. Los niveles de exposición fueron inferiores a los alcanzados en el hombre con la dosis clínica recomendada. En una evaluación del desarrollo pre y posnatal en ratas, darunavir, con y sin ritonavir, provocó una reducción transitoria del aumento de peso corporal de la descendencia antes del destete y se constató un ligero retraso en la apertura de los ojos y oídos. Darunavir en combinación con ritonavir provocó una reducción del número de cachorros con respuesta de sobresalto el día 15 de lactancia y una menor supervivencia de los mismos durante la lactancia. Estos efectos podrían ser secundarios a la exposición de los cachorros al principio activo a través de la leche y/o a toxicidad materna. Después del destete, no se apreciaron alteraciones funcionales asociadas a darunavir solo o combinado con ritonavir. En ratas jóvenes que recibieron darunavir hasta los días 23-26, se observó un aumento de la mortalidad con convulsiones en algunos animales. La exposición en plasma, hígado y cerebro fue considerablemente mayor que en ratas adultas después de administrar dosis comparables en mg/kg entre 5 y 11 días de edad. A partir
del día 23 de vida, la exposición fue comparable a la observada en ratas adultas. El aumento de la exposición estuvo probablemente causado, al menos en parte, por la falta de madurez de las enzimas
metabolizadoras de fármacos en los animales jóvenes. No se observó mortalidad relacionada con el tratamiento en las ratas jóvenes que recibieron 1.000 mg/kg de darunavir (dosis única) a los 26 días de
vida o 500 mg/kg (dosis repetida) desde el día 23 al día 50 de vida, y las exposiciones y el perfil de toxicidad fueron similares a los observados en ratas adultas.
Debido a las incertidumbres relacionadas con la velocidad del desarrollo de la barrera hematoencefálica humana y las enzimas hepáticas, REZOLSTA no se debe usar en pacientes pediátricos menores de 3 años.
El potencial carcinogénico de darunavir se evaluó mediante administración por sonda oral en ratones y ratas de hasta 104 semanas. Se administraron dosis diaria de 150, 450 y 1.000 mg/kg a ratones y dosis de 50, 150 y 500 mg/kg a ratas. Se observaron incrementos relacionados con la dosis en las
incidencias de adenomas y carcinomas hepatocelulares en machos y hembras de las dos especies. Se observaron adenomas de células foliculares del tiroides en ratas macho. La administración de darunavir no causó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de ningún otro neoplasma benigno o maligno en ratones o ratas. Los tumores hepatocelulares y tiroideos observados
en roedores tienen una relevancia que se considera limitada para los seres humanos. La administración
repetida de darunavir a ratas causó inducción de las enzimas microsomales hepáticas y aumentó la eliminación de la hormona tiroidea, lo que predispone a las ratas, pero no a los seres humanos, a neoplasmas en el tiroides. Con las dosis más altas probadas, las exposiciones sistémicas (basadas en el AUC) a darunavir cuando se administra conjuntamente con ritonavir estuvieron entre 0,4- y 0,7-veces (ratones) y 0,7- y 1-veces (ratas) las observadas en seres humanos con las dosis terapéuticas recomendadas.
Después de 2 años de administración de darunavir con exposiciones iguales o inferiores a la exposición humana, se observaron cambios renales en ratones (nefrosis) y ratas (nefropatía progresiva crónica).
Darunavir no fue mutágeno ni genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo que incluyeron pruebas de mutación inversa bacteriana (Ames), aberración cromosómica con linfocitos humanos y micronúcleos in vivo en ratones.

Cobicistat

Los datos de estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, y toxicidad para la
reproducción y el desarrollo. No se observaron efectos teratógenos en estudios de toxicidad para el desarrollo realizados en ratas y conejos. En ratas, los cambios de osificación en la columna vertebral y
las esternebras de fetos se produjeron con una dosis que causó toxicidad importante a las madres.
Los estudios ex vivo realizados en conejos y los estudios in vivo realizados en perros sugieren que cobicistat tiene un potencial bajo de prolongación del QT, y puede prolongar ligeramente el intervalo de RP y reducir la función ventricular izquierda con concentraciones medias al menos 10 veces mayores que la exposición humana a la dosis diaria recomendada de 150 mg.
Un estudio de carcinogenicidad de cobicistat a largo plazo realizado en ratas reveló un potencial carcinogénico específico de esta especie, pero que no se considera relevante en el ser humano. Un estudio de carcinogenicidad a largo plazo en ratones no mostró ningún potencial carcinogénico.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

Núcleo del comprimido

Hipromelosa
Dióxido de silicona coloidal
Celulosa microcristalina silicificada
Crospovidona
Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido

Alcohol polivil parcialmente hidrolizado
Macrogol 3350
Dióxido de titanio
Talco
Óxido de hierro rojo
Óxido de hierro negro

Menu  6.2 - Incompatibilidades de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

No procede

Menu  6.3 - Período de validez de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

2 años
6 semanas tras la primera apertura del frasco.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), de color blanco que contiene 30 comprimidos, provisto de un cierre de polipropileno (PP) a prueba de niños y un precinto sellado por inducción.
Caja con tamaño para un frasco.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de REZOLSTA Comp. recub. con película 800/150 mg

Ninguna especial para su eliminación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/14/967/001

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 19 de noviembre de 2014

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.



Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Consultado por Vademecum: 08/02/2019
Consulte en la AEMPS posibles actualizaciones posteriores a nuestra fecha de consulta.