REMOVAB 50 microgramos CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   






ATC: Catumaxomab
PA: Catumaxomab

Envases

  • Env. con 1 jeringa + 1 canula
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • No sustit.: Medicamento NO sustituible por el farmacéutico (Biológicos)
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  No
  • Situación:  Anulado
  • Código Nacional:  663018
  • EAN13:  8470006630181
  • Conservar en frío: Sí
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una jeringa precargada contiene 50 microgramos de catumaxomab* en 0,5 ml de solución, que corresponde a 0,1 mg/ml.

*anticuerpo monoclonal IgG2 híbrido rata-ratón producido en una línea celular de hibridoma híbrido de rata-ratón

Para consultar la lista completa de excipiesntes ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente e incolora.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

Removab está indicado para el tratamiento intraperitoneal de la ascitis maligna en adultos con carcinomas EpCAM positivos para los que no hay un tratamiento rutinario o ya no es viable.

Menu  4.2 - Posología y administración de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a proteínas murinas (rata y/o ratón).

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

Removab no debe administrarse en forma de bolo o por cualquier otra vía de administración que no sea la intraperitoneal.

Síntomas relacionados con la liberación de citocinas
Dado que la liberación de citocinas proinflamatorias y citotóxicas se inicia con la unión de catumaxomab a las células inmunitarias y tumorales, se han notificado muy frecuentemente síntomas clínicos relacionados con la liberación de citocinas como fiebre, náuseas, vómitos y escalofríos durante y después de la administración de Removab (ver sección 4.8). Frecuentemente se observan disnea e hipo o hipertensión. En los estudios clínicos de pacientes con ascitis maligna se administró sistemáticamente 1.000 mg de paracetamol vía intravenosa antes de la perfusión de Removab para controlar el dolor y la pirexia. A pesar de la premedicación, los pacientes tuvieron las reacciones adversas descritas anteriormente con una intensidad hasta de grado 3, según los Criterios de Terminología Comunes de Acontecimientos Adversos (CTCAE) del National Cancer Institute de EE.UU, versión 3.0. Se recomienda una pre-medicación estándar diferente o adicional con medicamentos analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideos.

El síndrome de reacción inflamatoria sistémica (SRIS) que también puede ocurrir frecuentemente debido al mecanismo de acción de catumaxomab se desarrolla, en general, en las 24 horas siguientes a la perfusión de Removab, con síntomas de fiebre, taquicardia, taquipnea y leucocitosis (ver sección 4.8). Para limitar el riesgo procede usar el tratamiento o la premedicación habituales, por ejemplo analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideos.

Dolor abdominal
Se notificó dolor abdominal frecuentemente como reacción adversa. Este efecto transitorio se considera en parte una consecuencia de la vía de administración intraperitoneal.

Estado general e IMC
Antes del tratamiento con Removab se requiere una situación funcional adecuada expresada como un índice de masa corporal (IMC) >17 (que será valorado tras el drenaje del líquido ascítico) y un índice de Karnofsky >60.

Infecciones agudas
La administración de Removab no se recomienda en presencia de factores que interfieran con el sistema inmunitario, en particular las infecciones agudas.

Drenaje de la ascitis
El tratamiento médico apropiado del drenaje de la ascitis es un requisito previo para el tratamiento con Removab, para garantizar unas funciones circulatoria y renal estables. Dicho tratamiento debe incluir, como mínimo, el drenaje de la ascitis hasta la detención del flujo espontáneo o el alivio de los síntomas y, si procede, el tratamiento de soporte apropiado con cristaloides y/o coloides.

Pacientes con insuficiencia hemodinámica, edema o hipoproteinemia
Antes de cada perfusión de Removab se deben evaluar el volumen sanguíneo, las proteínas en sangre, la presión arterial, el pulso y la función renal. Antes de cada perfusión de Removab se tienen que solucionar otras afecciones como hipovolemia, hipoproteinemia, hipotensión, descompensación circulatoria y deficiencia renal aguda.

Deficiencia hepática o renal o trombosis u obstrucción de la vena porta
No se han estudiado pacientes con una deficiencia hepática de un grado de gravedad mayor que moderado y/o con más del 70% del hígado con metástasis, o trombosis u obstrucción de la vena porta.
El tratamiento de esos pacientes con Removab sólo debe plantearse después de una minuciosa evaluación de la relación beneficio-riesgo.

Deficiencia renal
Los pacientes con una deficiencia renal de un grado de gravedad mayor que leve no han sido estudiados. El tratamiento de esos pacientes con Removab sólo debe plantearse después de una minuciosa evaluación de la relación beneficio-riesgo.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

No se han realizado estudios de interacciones.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

Embarazo
No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de catumaxomab en mujeres embarazadas.
Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
No se recomienda utilizar Removab durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia
Se desconoce si catumaxomab/metabolitos se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras consideran el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad
No se dispone de datos acerca del efecto del catumaxomab sobre la fertilidad.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

La influencia de Removab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es de pequeña a moderada.
Se aconsejará a los pacientes que tengan síntomas relacionados con la perfusión que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que desaparezcan los síntomas.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas que aparecen a continuación derivan de un análisis de seguridad integrado que abarcaba 12 estudios clínicos. 728 pacientes recibieron catumaxomab por vía intraperitoneal, 293 pacientes en perfusión de 6 horas y 435 pacientes en perfusión de 3 horas.

El perfil de seguridad global de Removab se caracteriza por síntomas relacionados con la liberación de citocinas y por reacciones gastrointestinales.
Reacciones relacionadas con la liberación de citoquinas: SIRS, una combinación potencialmente mortal de taquicardia, fiebre y/o disnea, puede desarrollarse en las 24 horas siguientes a una perfusión de catumaxomab y se resuelve con tratamiento sintomático. Otras reacciones relacionadas con la liberación de citocinas, como fiebre, escalofríos, náuseas y vómitos, son reacciones notificadas muy frecuentemente con una intensidad de grado 1 y 2, según los Criterios de Terminología Comunes de Acontecimientos Adversos (CTCAE) (National Cancer Institute de EE.UU., versión 4.0). Estos síntomas reflejan el mecanismo de acción del catumaxomab y en general son totalmente reversibles. Las reacciones gastrointestinales como dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea son muy frecuentes y ocurren principalmente con una intensidad de grado 1 o 2 según los CTCAE, pero también se observaron con mayores grados de intensidad, y responden al tratamiento sintomático adecuado.
El perfil de seguridad de catumaxomab utilizando un tiempo de perfusión de 3 h en comparación con un tiempo de perfusión de 6 h en general es comparable en cuanto a naturaleza, frecuencia e intensidad. Se observó una mayor frecuencia de algunas reacciones adversas en la administración de 3 h, como escalofríos e hipotensión (grados 1/2), diarrea (todos los grados) y fatiga (grado 1/2).

Tabla de reacciones adversas
En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas por clase orgánica. Los grupos de frecuencia se definen de la forma siguiente: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100).

Tabla 1 Reacciones adversas notificadas de pacientes en tratamiento con catumaxomab

Infecciones e infestaciones
Frecuentes Infección.
Poco frecuentes Eritema indurado*, infección relacionada con el dispositivo*.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes Anemia*, linfopenia, leucocitosis, neutrofilia.
Poco frecuentes Tombocitopenia*, coagulopatía*.
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes Síndrome de liberación de citocinas*, hipersensibilidad*.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes Disminución del apetito*/anorexia, deshidratación*, hipopotasemia, hipoalbuminemia, hiponatremia*, hipocalcemia*, hipoproteinemia.
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes Ansiedad, insomnio.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes Cefalea, mareos.
Poco frecuentes Convulsiones*.
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes Vértigo.
Trastornos cardiacos
Frecuentes Taquicardia*, incluida taquicardia sinusal.
Trastornos vasculares
Frecuentes Hipotensión*, hipertensión*, enrojecimiento cutáneo.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes Disnea*, derrame pleural*, tos.
Poco frecuentes Embolia de pulmón*, hipoxia*.
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes Dolor abdominal*, náuseas*, vómitos*, diarrea*.
Frecuentes Estreñimiento*, dispepsia, distensión abdominal, subíleo*,flatulencia, trastornos gástricos, íleo*, enfermedad por reflujo gastroesofágico, boca seca.
Poco frecuentes Hemorragia gastrointestinal*, obstrucción intestinal*.
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes Colangitis*, hiperbilirrubinemia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes Exantema*, eritema*, hiperhidrosis, prurito.
Poco frecuentes Reacción cutánea*, dermatitis alérgica*.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes Lumbalgia, mialgia, artralgia.
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes Proteinuria.
Poco frecuentes Insuficiencia renal aguda*.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes Pirexia*, cansancio*, escalofríos*.
Frecuentes Dolor, astenia*, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica*, edema incluido edema periférico*, deterioro general del estado físico*, dolor torácico, síndrome gripal, malestar*, eritema en el sitio del catéter.
Poco frecuentes Extravasación*, inflamación en el lugar de aplicación*.

*También notificados como reacciones adversas graves.
Subrayado: ver la sección ‘Descripción de reacciones adversas seleccionadas’

Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Son válidas las definiciones siguientes de criterios de CTCAE del National Cancer Institute de EE.UU. (versión 4.0):

CTCAE grado 1 = leve, CTCAE grado 2 = moderado, CTCAE grado 3 = grave, CTCAE grado 4 = potencialmente mortal

Síntomas relacionados con la liberación de citocinas de mayor intensidad
En el 5,1% de los pacientes, la pirexia alcanzó una intensidad de grado 3 según los CTCAE, al igual que el síndrome de liberación de citocinas (1,0%), los escalofríos (0,8%), las náuseas (3,4%), los vómitos (4,4%), la disnea (1,6%) y la hipo-/hipertensión (2,1%/0,8%). En un paciente (0,1%) la disnea y en 3 pacientes (0,4%) la hipotensión se notificaron con una intensidad de grado 4 según los CTCAE. Los síntomas de dolor y pirexia pueden mejorar o evitarse con premedicación (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS)
En el 3,8% de los pacientes se observaron síntomas de SRIS en las siguientes 24 horas tras la perfusión de catumaxomab. En tres pacientes (0,4%) se observó una intensidad de grado 4 según los CTCAE. Las reacciones se resolvieron con tratamiento sintomático.

Dolor abdominal
El 43,7% de los pacientes notificó dolor abdominal como reacción adversa alcanzando grado 3 en el 8,2% de los casos, pero se resolvió con tratamiento sintomático.

Enzimas hepáticas
Se ha observado con frecuencia un aumento transitorio en las enzimas hepáticas después de la administración de Removab. En general, los cambios en los parámetros de laboratorio no fueron relevantes desde el punto de vista clínico y en su mayor parte volvieron a los valores basales después de finalizar el tratamiento.
Solamente en casos de aumento persistente o clínicamente relevante deberán considerarse diagnósticos o tratamientos adicionales.

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

Menu  4.9 - Sobredosificación de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

No se han notificado casos de sobredosis. Los pacientes tratados con una dosis de catumaxomab mayor de la recomendada tuvieron reacciones adversas más intensas (grado 3).

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos antineoplásicos, anticuerpos monoclonales; código ATC: L01XC09

Mecanismo de acción
Catumaxomab es un anticuerpo monoclonal híbrido de rata-ratón trifuncional que se dirige específicamente contra la molécula de adhesión de las células epiteliales (EpCAM) y el antígeno CD3.
El antígeno EpCAM se sobreexpresa en la mayoría de los carcinomas (Tabla 2). El CD3 se expresa en las células T maduras como componente del receptor de la célula T. El tercer lugar de unión funcional de la región Fc de catumaxomab permite su interacción con las células inmunitarias accesorias a través de los receptores Fcγ.
Debido a las propiedades de unión de catumaxomab, se consigue que las células tumorales, las células T y las células inmunitarias accesorias entren en estrecho contacto. En consecuencia, se induce una reacción inmunitaria concertada frente a las células tumorales con diferentes mecanismos de acción, como la activación de las células T, citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC), citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) y fagocitosis. Esto da como resultado la destrucción de células tumorales.

Table 2 La expresión de EpCAM en los tipos de ascitis más importantes que producen cáncer

  Datos bibliográficos Datos retrospectivos del studio IP-CAT-AC-03
Tipo de cáncer Porcentaje de tumores que expresan EpCAM Porcentaje de derrames positivos para EpCAM Porcentaje de derrames positivos para EpCAM
Ovárico 90-92 79-100 98
Gástrico 96 75-100 100
De colon 100 87-100 100
Pancreático 98 83-100 80
De mama 45*-81 71-100 86
Endometrial 94 100 100

*= cáncer de mama lobular

Efectos farmacodinámicos
La actividad antitumoral de catumaxomab se ha demostrado in vitro e in vivo. Se observó in vitro la muerte efectiva mediada por catumaxomab de las células tumorales con expresión baja y alta del antígeno EpCAM, con independencia del tipo tumoral primario. La actividad antitumoral in vivo de catumaxomab se confirmó en un modelo de compromiso inmunitario de carcinoma de ovario en ratón, donde el desarrollo tumoral se retrasó mediante el tratamiento intraperitoneal con catumaxomab y células mononucleadas humanas en sangre periférica.

Eficacia clínica
La eficacia de catumaxomab se demostró en dos estudios clínicos de fase III. No se ha incluido a pacientes de origen no caucásico en estos estudios clínicos.

IP-REM-AC-01
Un estudio clínico pivotal de fase II/III, aleatorizado y abierto con dos grupos de tratamiento con 258 pacientes con ascitis maligna sintomática debida a carcinomas EpCAM positivos, de los cuales 170 fueron aleatorizados para recibir tratamiento con catumaxomab. En este estudio se comparó el efecto de paracentesis más catumaxomab frente a paracentesis sola (control).

Catumaxomab se administró a los pacientes cuando no existía un tratamiento establecido o ya no era viable, y en los que la situación funcional de Karnofsky era al menos de 60. Catumaxomab se administró como cuatro perfusiones intraperitoneales con dosis en aumento de 10, 20, 50 y 150 microgramos en el día 0, 3, 7 y 10, respectivamente (ver sección 4.2). En el estudio pivotal IP- REM-AC-01 el 98,1% de los pacientes fueron hospitalizados durante una media de 11 días.

En este estudio, el criterio de valoración principal de la eficacia fue la supervivencia sin paracentesis, que fue un criterio de valoración compuesto definido como el tiempo hasta necesitar la primera paracentesis terapéutica de la ascitis o hasta la muerte, lo que primero sucediera. Los resultados de la supervivencia media sin paracentesis y el tiempo hasta necesitar la primera paracentesis de la ascitis en términos de medianas e índices de riesgo relativo se presentan en la Tabla 3. Las estimaciones de Kaplan Meier para el tiempo hasta necesitar la primera paracentesis terapéutica de la ascitis se proporcionan en la Figura 1.

Tabla 3 Resultados de eficacia (supervivencia media sin paracentesis y el tiempo hasta necesitar la primera paracentesis terapéutica de la ascitis) del estudio IP-REM-AC-01

Variable Paracentesis + catumaxomab (N=170) Paracentesis (control) (N=88)
Supervivencia sin paracentesis
Mediana de supervivencia sin paracentesis (días) 44 11
IC del 95% para la mediana(días) [31; 49] [9; 16]
Valor de p
(prueba del logaritmo del rango)
< 0,0001
Riesgo relativo (Hazard ratio, HR) 0,310
IC del 95% para HR [0,228; 0,423]
Tiempo hasta necesitar la primera paracentesis terapéutica de la ascitis
Mediana del tiempo hasta necesitar la primera paracentesis terapéutica de la ascitis (días) 77 13
IC del 95% para la mediana(días) [62;104] [9; 17]
Valor de p
(prueba del logaritmo del rango)
< 0,0001
Riesgo relativo (Hazard ratio, HR) 0,169
IC del 95% para HR [0,114; 0,251]

Figura 1 Estimaciones de Kaplan Meier para el tiempo hasta necesitar la primera paracentesis terapéutica de la ascitis del estudio IP-REM-AC-01

Probabilidad estimada de estar sin paracentesis %

N: número de pacientes en un grupo de tratamiento.

La eficacia del tratamiento con paracentesis y catumaxomab en pacientes con ascitis maligna debida a carcinomas EpCAM positivos fue significativamente mejor a la obtenida con la paracentesis sola, medida por la supervivencia sin paracentesis y por el tiempo hasta necesitar la primera paracentesis de la ascitis.

Después de completarse el estudio, se realizó un seguimiento adicional a los pacientes hasta el final de su vida para una valoración sobre la supervivencia global (Tabla 4).

Tabla 4 Resultados de eficacia (supervivencia global y tiempo hasta la progresión) del estudio IP-REM-AC-01 en la fase postestudio

  Paracentesis + catumaxomab (N=170) Paracentesis (control) (N=88)
Riesgo relativo (Hazard ratio, HR) 0,798
IC del 95% para HR [0,606; 1,051]
Tasa de supervivencia a los 6 meses 27,5% 17,1%
Tasa de supervivencia después de 1 año 11,4% 2,6%
Mediana de la supervivencia global (días) 72 71
IC del 95% para la mediana (días) [61; 98] [54; 89]
Valor de p (prueba del orden logarítmico) 0,1064

En conjunto, 45 de 88 (51%) pacientes del grupo de control cambiaron de grupo para recibir tratamiento activo con catumaxomab.

IP-CAT-AC-03
Este estudio de confirmación de fase IIIb, aleatorizado y abierto con dos grupos de tratamiento en 219 pacientes con ascitis maligna sintomática que requería paracentesis terapéutica de la ascitis, investigó el tratamiento con catumaxomab y medicación previa con 25 mg de prednisolona en comparación con catumaxomab solo. Catumaxomab se administró en ambos grupos en cuatro perfusiones intraperitoneales de 3 horas a velocidad constante en dosis en aumento de 10, 20, 50 y 150 microgramos en el día 0, 3, 7 y 10, respectivamente. La población de pacientes fue comparable a la del estudio pivotal.
Con el fin de evaluar el efecto de la medicación previa de prednisolona sobre la seguridad y eficacia, se estudió “la puntuación compuesta de la seguridad” como criterio de valoración principal de la seguridad y “la supervivencia sin paracentesis” como criterio de valoración coprincipal de la eficacia. La puntuación compuesta de seguridad evaluaba en ambos grupos de tratamiento la frecuencia y gravedad de las principales reacciones adversas conocidas: pirexia, náuseas, vómitos y dolor abdominal. La administración de prednisolona como medicación previa no produjo una reducción de estas reacciones adversas.

El criterio de valoración principal de la eficacia, la supervivencia sin paracentesis, fue un criterio de valoración compuesto definido como el tiempo hasta necesitar la primera paracentesis terapéutica de la ascitis o hasta la muerte, lo que primero sucediera (idéntico al del estudio pivotal).

Tabla 5 Resultados de eficacia (supervivencia sin paracentesis y tiempo hasta necesitar la primera paracentesis de la ascitis) del estudio IP-CAT-AC-03

Variable Catumaxomab + prednisolona (N=111) Catumaxomab (N=108) Conjunto de la población (N=219)
Supervivencia sin paracentesis
Mediana de la supervivencia sin paracentesis (días) 30 37 35
IC del 95% para la mediana (días) [23; 67] [24; 61] [26; 59]
Valor de p
(prueba del logaritmo del rango)
0,402  
Riesgo relativo (Hazard ratio,HR)
(catumaxomab comparado con catumaxomab + prednisolona)
1,130
IC del 95% para HR [0,845; 1,511]
Tiempo hasta necesitar la primera paracentesis terapéutica de la ascitis
Mediana del tiempo hasta necesitar la primera paracentesis terapéutica de la ascitis (días) 78 102 97
IC del 95% para la mediana (días) [30; 223] [69; 159] [67; 155]
Valor de p
(prueba del logaritmo del rango)
0,599  
Riesgo relativo (Hazard ratio, HR) (catumaxomab comparado con catumaxomab + prednisolona) 0,901
IC del 95% para HR [0,608; 1,335]

Como criterio de valoración secundario de la eficacia se calculó la supervivencia global (Tabla 6).

Tabla 6 Supervivencia global del estudio IP-CAT-AC-03 en la fase postestudio

  Catumaxomab + prednisolona (N=111) Catumaxomab (N=108) Conjunto de la población (N=219)
Mediana de la supervivencia
global (días)
124 86 103
IC del 95% para la mediana
(días)
[97,0; 169,0] [72,0, 126,0] [82; 133]
Valor de p (prueba del logaritmo del rango) 0,186  
Riesgo relativo (Hazard ratio, HR) (catumaxomab comparado con catumaxomab + prednisolona) 1,221
IC del 95% para HR [0,907 ;1,645]

Inmunogenicidad
La inducción de los anticuerpos anti-múridos (rata y/o ratón) humanos (HAMA/HARA) es un efecto intrínseco de los anticuerpos monoclonales murinos. Los datos actuales sobre catumaxomab obtenidos en el estudio pivotal demuestran que solamente el 5,6% de los pacientes (7/124 pacientes) fueron positivos para HAMA antes de la 4a perfusión. Hubo presencia de los HAMA en el 94% de los pacientes un mes después de la última perfusión. No se observaron reacciones de hipersensibilidad.
Los pacientes que desarrollaron HAMA 8 días después del tratamiento con catumaxomab mostraron un mejor desenlace clínico, medido por la supervivencia sin paracentesis, el tiempo hasta la siguiente paracentesis y la supervivencia global, en comparación con los pacientes negativos para HAMA. En un estudio de viabilidad para evaluar un segundo ciclo de perfusión intraperitoneal consistente en 10, 20, 50 y 150 microgramos de catumaxomab en 8 pacientes con ascitis maligna sintomática por carcinoma (IP-CAT-AC-04), la ADA fue detectable en todas las muestras disponibles de líquido ascítico y plasma durante la preselección. Los pacientes continuaron teniendo resultados ADA positivos durante las fases de tratamiento y seguimiento. A pesar de los valores de ADA preexistentes, todos los pacientes recibieron las 4 perfusiones de catumaxomab.La mediana del periodo de supervivencia sin paracentesis fue de 47,5 días, la mediana del periodo hasta la primera paracentesis terapéutica de la ascistis fue de 60,0 días y la mediana de la supervivencia global fue de 406,5 días. Todos los pacientes presentaron síntomas relacionados con el modo de acción del catumaxomab con un perfil de seguridad de naturaleza comparable con el primer ciclo de tratamiento intraperitoneal. No se observaron reacciones de hipersensibilidad.

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

Se investigó la farmacocinética de catumaxomab durante y después de cuatro perfusiones intraperitoneales de 10, 20, 50 y 150 microgramos de catumaxomab en 13 pacientes con ascitis maligna sintomática debida a carcinomas EpCAM positivos.

La variabilidad entre los sujetos fue alta. La media geométrica de la Cmax en plasma fue de aproximadamente 0,5 ng/ml (intervalo de 0 a 2,3) y la media geométrica del AUC en plasma fue de aproximadamente 1,7 días*ng/ml (intervalo <LIDC (límite inferior de cuantificación) hasta 13,5). La media geométrica de la semivida de eliminación terminal aparente en plasma (t1/2) fue de aproximadamente 2,5 días (intervalo 0,7 a 17).

Catumaxomab fue detectable en el líquido ascítico y en plasma. Las concentraciones aumentaron con el número de perfusiones y dosis aplicadas en la mayoría de los pacientes. Los niveles plasmáticos tendieron a disminuir después de haber alcanzado un máximo tras cada dosis.

Poblaciones especiales
No se han realizado estudios.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

La administración de catumaxomab en modelos de animales no dio lugar a signos de toxicidad aguda anormal o relacionada con el fármaco ni a signos de intolerancia local en el lugar de la inyección o perfusión. No obstante, estos resultados tienen un escaso valor por la elevada especificidad de especie de catumaxomab.

No se han realizado estudios de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad, toxicidad para la reproducción y toxicidad para el desarrollo.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

Citrato sódico
Ácido cítrico monohidrato
Polisorbato 80
Agua para preparaciones inyectables

Menu  6.2 - Incompatibilidades de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Menu  6.3 - Período de validez de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

2 años

Tras la dilución
La solución para perfusión preparada es física y químicamente estable durante 48 horas entre 2? y 8? y durante 24 horas a una temperatura no superior a 25?. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debería utilizarse inmediatamente. De lo contrario, el tiempo y las condiciones de conservación del producto antes de su uso son responsabilidad del usuario y, normalmente, no deben superar las 24 horas a entre 2? y 8?, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

Conservar en nevera (entre 2? y 8?). No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento , ver sección 6.3.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

0,5 ml del concentrado para solución para perfusión en una jeringa precargada (vidrio tipo I, siliconizado) con tapón del émbolo (goma de bromobutilo) y sistema de cierre luer (polipropileno siliconizado y policarbonato) con cápsula de cierre de la punta (goma de butadieno estireno) con cánula; tamaño del envase: 1 unidad.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de REMOVAB 50 mcg Concent. para sol. para perfus.

Eliminación
Ninguna especial.

Material y equipo necesario
Se deben utilizar los siguientes componentes para la dilución y administración de Removab puesto que Removab solamente es compatible con:

  • jeringas de polipropileno de 50 ml
  • tubos de perfusión de polietileno con un diámetro interno de 1 mm y una longitud de 150 cm
  • válvulas de perfusión de policarbonato / conexiones en Y
  • catéteres de poliuretano, catéteres de poliuretano recubiertos de silicona

Adicionalmente se necesita lo siguiente:

  • solución inyectable de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9%)
  • bomba de precisión para perfusión

Instrucciones para la dilución previa a la administración
Removab debe ser preparado por un profesional sanitario utilizando una técnica aséptica apropiada. La superficie exterior de la jeringa precargada no está estéril.

  • Dependiendo de la dosis, se extrae la cantidad apropiada de una solución inyectable de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9%) con una jeringa de 50 ml (Tabla 7).
  • Se debe añadir al menos 3ml de aire como amortiguador en la jeringa de 50 ml.
  • Se quita la cápsula de cierre de la punta de la jeringa precargada de Removab, dirigiendo la punta hacia arriba.
  • La cánula que se adjunta se conecta a la jeringa precargada de Removab. Para cada jeringa se utiliza una nueva cánula.
  • Se inserta la cánula de la jeringa precargada a través de la apertura de la jeringa de 50 ml, de forma que la cánula se sumerja en la solución inyectable de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9%) (Figura 2).
  • Se inyecta todo el contenido de la jeringa (concentrado de Removab más amortiguador de aire) desde la jeringa precargada directamente a la solución inyectable de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9%).
  • NO SE DEBE tirar del émbolo hacia atrás para aclarar la jeringa precargada, para evitar la contaminación y garantizar que se inyecta el volumen correcto.
  • Se tapa la jeringa de 50 ml y se agita suavemente para mezclar la solución. Se eliminan las burbujas de aire que pudiera haber en la jeringa de 50 ml.
  • La etiqueta adhesiva, que se proporciona en la cara interior de la caja de cartón de Removab, que muestra el texto “Removab diluido. Para vía intraperitoneal únicamente” se debe adherir a la jeringa de 50 ml que contiene la solución de Removab diluido para la perfusión intraperitoneal. Ésta es una medida de precaución para asegurar que Removab se perfunde únicamente a través de la vía de administración intraperitoneal.
  • La jeringa de 50 ml se inserta en la bomba de perfusión.

Tabla 7 Preparación de la solución para perfusión de Removab intraperitoneal

Número de perfusión / Dosis Número de jeringas precargadas de Removab Volumen total de Removab concentrado para solución para perfusión Cloruro de sodio 9 mg/ml(0,9%) solución inyectable Volumen de administra- ción final
  Jeringas precargadas de 10 micro- gramos Jeringas precargadas de 50 micro- gramos
1a perfusion 10 microgramos 1   0,1 ml 10 ml 10,1 ml
2a perfusion 20 microgramos 2   0,2 ml 20 ml 20,2 ml
3a perfusion 50 microgramos   1 0,5 ml 49,5 ml 50 ml
4a perfusion 150 microgramos   3 1,5 ml 48,5 ml 50 ml

Figura 2 Representación de la transferencia de Removab desde la jeringa precargada a la jeringa de 50 ml

Método de administración
Para la administración intraperitoneal, el catéter debe introducirse bajo guía ecográfica por un médico con experiencia en procedimientos de administración intraperitoneal. El catéter se usa para el drenaje de la ascitis y la perfusión de Removab y de una solución de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9%). Se recomienda mantener el catéter en la cavidad abdominal durante todo el periodo de tratamiento. Se puede extraer el día siguiente de la última perfusión.

Antes de cada administración de Removab se debe drenar el líquido ascítico hasta la detención del flujo espontáneo o el alivio de los síntomas (ver sección 4.4). Posteriormente, antes de cada administración de Removab se deben infundir 500 ml de solución de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9%) para permitir la distribución del anticuerpo en la cavidad abdominal.

Removab se debe administrar por vía intraperitoneal durante un tiempo de perfusión de al menos 3 horas mediante un sistema con bomba de perfusión constante, como se describe a continuación:

  • La jeringa de perfusión de 50 ml que contiene Removab diluido solución para perfusión se instala en la bomba de precisión.
  • El equipamiento de tubos de perfusión conectado a la bomba de precisión se precarga con Removab diluido solución para perfusión. Se debe utilizar un tubo de perfusión de un diámetro interno de 1 mm y una longitud de 150 cm.
  • El tubo de perfusión se conecta a la conexión en Y.
  • En paralelo a cada aplicación de Removab se perfunden 250 ml de solución inyectable de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9%) vía una válvula de perfusión / conexión en Y en la guía de perfusión del catéter.
  • La velocidad de la bomba se ajusta según el volumen que se va administrar y el tiempo de perfusión programado.
  • Cuando la jeringa de 50 ml con la solución para perfusión de Removab diluida esté vacía, se sustituye por una jeringa de 50 ml con 20 ml de solución inyectable de cloruro de sodio a 9 mg/ml (0,9%) hasta el final del tiempo de perfusión programado para limpiar el volumen muerto de la guía de perfusión (aproximadamente 2 ml) en condiciones sin cambios. El resto de solución inyectable de cloruro de sodio a 9 mg/ml (0,9%) puede desecharse.
  • El catéter se mantiene cerrado hasta la siguiente perfusión.
  • El día después de la última perfusión se realiza un drenaje de la ascitis hasta la detención del flujo espontáneo. Posteriormente, se puede quitar el catéter.

Figura 3 Esquema del sistema de perfusión

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Neovii Biotech GmbH
Am Haag 6-7
82166 Graefelfing
Alemania

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/512/002

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 de abril de 2009
Fecha de la última renovación: 18 de diciembre de 2013

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentosa http://www.ema.europa.eu/.

25/07/2019