Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional REBLOZYL 25 MG POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE   




Laboratorio Comercializador: GRUPO BRISTOL-MYERS SQUIBB


ATC: Luspatercept
PA: Luspatercept

Envases

  • Env. con 1 vial
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • No sustit.: Medicamento NO sustituible por el farmacéutico (Biológicos)
  • Comercializado:  No
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  728878
  • EAN13:  8470007288787
  • Conservar en frío: Sí
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Reblozyl 25 mg polvo para solución inyectable

Cada vial contiene 25 mg de luspatercept. Después de la reconstitución, cada mililitro de la solución contiene 50 mg de luspatercept.

Reblozyl 75 mg polvo para solución inyectable

Cada vial contiene 75 mg de luspatercept. Después de la reconstitución, cada mililitro de la solución contiene 50 mg de luspatercept.

Luspatercept se produce en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante la técnica de ADN

recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

 

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable (polvo para inyectable).

Polvo liofilizado de color blanco a blanquecino.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

Reblozyl está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con anemia dependiente de transfusiones debida a síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo muy bajo, bajo e intermedio, con sideroblastos en anillo, que obtuvieron una respuesta insatisfactoria o no son candidatos a los tratamientos basados en la eritropoyetina (ver sección 5.1).

Reblozyl está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con anemia dependiente de transfusiones asociada a betatalasemia (β-talasemia) (ver sección 5.1).

 

Menu  4.2 - Posología y administración de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

?              Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

?              Embarazo (ver sección 4.6).

 

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Acontecimientos tromboembólicos

Entre los pacientes con ?-talasemia, se notificaron acontecimientos tromboembólicos (ATE) en el 3,6 % (8/223) de los tratados con luspatercept en un ensayo clínico controlado. Los acontecimientos tromboembólicos reportados incluyeron trombosis venosa profunda, trombosis de la vena porta, embolia pulmonar y accidente cerebrovascular isquémico (ver sección 4.8). Todos los pacientes con ATE se habían sometido a una esplenectomía y tenían al menos otro factor de riesgo de ATE (p. ej., antecedentes de trombocitosis o uso concomitante de terapia de reemplazo hormonal). No se detectó una correlación entre la incidencia de ATE y una concentración de Hb elevada. En los pacientes con ?-talasemia, una esplenectomía y otros factores de riesgo de ATE, se deben sopesar las posibles ventajas del tratamiento con luspatercept frente al riesgo de ATE. En los pacientes de mayor riesgo con ?-talasemia se debe considerar la tromboprofilaxis conforme a las guías clínicas vigentes.

 

Aumento de la tensión arterial

En los ensayos clínicos controlados en pacientes con SMD y ?-talasemia, aquellos tratados con luspatercept presentaron un incremento promedio de la tensión arterial sistólica y diastólica de 5 mm Hg con respecto al valor inicial (ver sección 4.8). Se debe monitorizar la tensión arterial antes de cada administración de luspatercept. En caso de hipertensión arterial persistente o exacerbaciones de una hipertensión preexistente, los pacientes deben recibir tratamiento para la hipertensión conforme a las guías clínicas vigentes.

 

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

No se han realizado estudios clínicos de interacciones formales. El uso concomitante de quelantes del hierro no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de luspatercept.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

Mujeres con capacidad de gestación /anticoncepción en mujeres

Las mujeres con capacidad de gestación deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Reblozyl y durante al menos los 3 meses siguientes a la administración de la última dosis. Antes de iniciar el tratamiento con Reblozyl, las mujeres con capacidad de gestación deben someterse a una prueba de embarazo.

 

Embarazo

El tratamiento con Reblozyl no se debe iniciar si la mujer está embarazada (ver sección 4.3). No hay datos relativos al uso de Reblozyl en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Reblozyl está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Si una paciente se queda embarazada, se debe interrumpir el tratamiento con Reblozyl.

 

Lactancia

Se desconoce si luspatercept o sus metabolitos se excreta en la leche materna. Se ha detectado luspatercept en la leche de ratas lactantes (ver sección 5.3). Puesto que se desconocen los efectos adversos de luspatercept en los recién nacidos/niños en período de lactancia, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Reblozyl y 3 meses después de la última administración o interrumpir el tratamiento con Reblozyl tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

Se desconoce el efecto de luspatercept sobre la fertilidad en seres humanos. Los estudios realizados en animales indican que luspatercept puede tener efectos perjudiciales para la fertilidad femenina (ver sección 5.3)

.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

La influencia de Reblozyl sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. La capacidad de reacción cuando se llevan a cabo estas tareas puede verse afectada debido al riesgo de cansancio, vértigo, mareos o síncope (ver sección 4.8). Por tanto, se debe recomendar a los pacientes que procedan con precaución hasta que sepan cómo afecta el medicamento a su capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

Resumen del perfil de seguridad

 

Síndromes mielodisplásicos

Las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Reblozyl (al menos el 15 % de los pacientes) fueron cansancio, diarrea, astenia, náuseas, mareos, dolor de espalda y cefalea. Las reacciones adversas al medicamento de grado 3 o superior notificadas con mayor frecuencia (al menos el 2 % de los pacientes) fueron síncope/presíncope, cansancio, hipertensión y astenia. Las reacciones adversas graves al medicamento notificadas con mayor frecuencia (al menos el 2 % de los pacientes) fueron infección del tracto urinario, dolor de espalda y síncope.

 

Los casos de astenia, cansancio, mareos y cefalea se produjeron con mayor frecuencia durante los 3 primeros meses de tratamiento.

 

El 2,0 % de los pacientes tratados con luspatercept interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción del tratamiento en el grupo con luspatercept fueron cansancio y cefalea.

 

?-talasemia

Las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Reblozyl (al menos el 15 % de los pacientes) fueron cefalea, dolor óseo y artralgia. La reacción adversa al medicamento de grado 3 o superior notificada con mayor frecuencia fue hiperuricemia. Las reacciones adversas más graves notificadas fueron acontecimientos tromboembólicos: trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular isquémico trombosis de la vena porta y embolia pulmonar (ver sección 4.4).

 

Los casos de dolor óseo, astenia, cansancio, mareos y cefalea se produjeron con mayor frecuencia durante los 3 primeros meses de tratamiento.

 

El 2,6 % de los pacientes tratados con luspatercept interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción del tratamiento en el grupo de luspatercept fueron artralgia, dolor de espalda, dolor óseo y cefalea.

 

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 3 se muestra la mayor frecuencia de cada reacción adversa observada y notificada en los dos estudios pivotales en SMD y ?-talasemia. A continuación, se enumeran las reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos y término preferente. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

 

Tabla 3. Reacciones adversas al medicamento (RAM) en pacientes tratados con Reblozyl para

SMD y ?-talasemia

Sistema de clasificación de

órganos

Término preferente

Frecuencia

(todos los grados) en el SMD

Frecuencia

(todos los grados) en la ?- talasemia

Infecciones e infestaciones

bronquitis

Muy frecuente

Frecuente

infección del tracto urinario

Muy frecuente

Frecuente

infección de las vías

respiratorias altas

Frecuente

Muy frecuente

gripe

Frecuente

Frecuente

Trastornos del sistema inmunológico

hipersensibilidad*

Frecuente

Frecuente

Trastornos del metabolismo y de

la nutrición

hiperuricemia

Frecuente

Frecuente

Trastornos del sistema nervioso

mareos

Muy frecuente

Muy frecuente

cefalea

Muy frecuente

Muy frecuente

síncope/presíncope

Frecuente

Frecuente

Trastornos del oído y del laberinto

vértigo/vértigo

postural

Frecuente

Frecuente

Trastornos vasculares

hipertensión~

Frecuente

Frecuente

acontecimientos tromboembólicos§

Frecuente

Frecuente

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

disnea

Muy frecuente

Frecuente

Trastornos gastrointestinales

diarrea

Muy frecuente

Muy frecuente

 

Sistema de clasificación de

órganos

Término preferente

Frecuencia

(todos los grados) en el SMD

Frecuencia

(todos los grados) en la ?- talasemia

 

náuseas

Muy frecuente

Frecuente

Trastornos musculoesqueléticos y

del tejido conjuntivo

dolor de espalda

Muy frecuente

Muy frecuente

artralgia

Frecuente

Muy frecuente

dolor óseo

Frecuente

Muy frecuente

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

cansancio

Muy frecuente

Muy frecuente

astenia

Muy frecuente

Frecuente

reacciones en el

lugar de la inyección#

Frecuente

Frecuente

* La hipersensibilidad incluye edema palpebral, hipersensibilidad al medicamento, inflamación facial, edema periorbitario, edema facial, angioedema, edema labial y exantema medicamentoso.

~ Las reacciones de hipertensión incluyen hipertensión idiopática, hipertensión y crisis hipertensiva.

# La reacciones en el lugar de la inyección incluyen eritema, prurito, inflamación y exantema en el lugar de la inyección.

§ Los acontecimientos tromboembólicos incluyen trombosis venosa profunda, trombosis de la vena porta, accidente cerebrovascular isquémico y embolia pulmonar.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Dolor óseo

Se notificaron casos de dolor óseo en el 19,7 % de los pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept (placebo, 8,3 %) y el 2,6 % de los pacientes con SMD tratados con luspatercept (placebo, 3,9 %). En los pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept, el dolor óseo fue más frecuente en los 3 primeros meses (16,6 %) que en los meses 4-6 (3,7 %). La mayoría de los acontecimientos (41/44 acontecimientos) fueron de grado 1-2 y hubo 3 acontecimientos de grado 3. Uno de los 44 acontecimientos fue grave y otro provocó la interrupción del tratamiento.

 

Artralgia

Se notificaron casos de artralgia en el 19,3 % de los pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept (placebo, 11,9 %) y el 5,2 % de los pacientes con SMD tratados con luspatercept (placebo, 11.8 %). La artralgia provocó la interrupción del tratamiento en 2 pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept (0,9 %).

 

Hipertensión

Los pacientes tratados con luspatercept presentaron un incremento promedio de la tensión arterial sistólica y diastólica de 5 mm Hg, con respecto al valor inicial, que no se observó en los pacientes que recibieron placebo. Se notificaron casos de hipertensión en el 8,5 % de los pacientes con SMD tratados con luspatercept (placebo, 9,2 %) y en el 8,1 % de los pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept (placebo, 2,8 %). Ver sección 4.4.

 

En los pacientes con SMD, se notificaron acontecimientos de grado 3 en 5 pacientes (3,3 %) tratados con luspatercept y en 3 pacientes (3,9 %) del grupo de placebo. Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a la hipertensión.

 

En los pacientes con β-talasemia, se notificaron acontecimientos de grado 3 en 4 pacientes (1,8 %) tratados con luspatercept (placebo, 0,0 %). Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a la hipertensión. Ver sección 4.4.

 

Hipersensibilidad

Se notificaron reacciones de hipersensibilidad (incluyendo edema palpebral, hipersensibilidad al medicamento, inflamación facial, edema periorbitario, edema facial, angioedema, edema labial y exantema medicamentoso) en el 4,6 % de los pacientes con SMD tratados con luspatercept (placebo, 2,6 %) y el 4,5 % de los pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept (placebo, 1,8 %). En losensayos clínicos, todos los acontecimientos fueron de grado 1/2. La hipersensibilidad provocó la interrupción del tratamiento en 1 paciente con β-talasemia tratado con luspatercept (0,4 %).

 

Reacciones en el lugar de la inyección

Se notificaron reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo eritema, prurito, inflamación y exantema) en el 3,9 % de los pacientes con SMD tratados con luspatercept (placebo, 0,0 %) y en el 2,2 % de los pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept (placebo, 1,8 %). En los ensayos clínicos, todos los acontecimientos fueron de grado 1 y ninguno provocó la interrupción del tratamiento.

 

Acontecimientos tromboembólicos

Se produjeron acontecimientos tromboembólicos (incluyendo trombosis venosa profunda, trombosis de la vena porta, accidente cerebrovascular isquémico y embolia pulmonar) en el 3,6 % de los pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept (placebo, 0,9 %). Todos los acontecimientos tuvieron lugar en pacientes que se habían sometido a una esplenectomía y que presentaban, al menos, un factor de riesgo. En los pacientes con SMD no se observaron diferencias en cuanto a los acontecimientos tromboembólicos entre los grupos de placebo y luspatercept. Ver sección 4.4.

 

Inmunogenicidad

En los ensayos clínicos con pacientes con SMD, un análisis de 260 pacientes con SMD tratados con luspatercept y evaluables a efectos de presencia de anticuerpos antiluspatercept mostró que 23 (8,8 %) pacientes con SMD tenían anticuerpos antiluspatercept generados durante el tratamiento y, de ellos, 9 (3,5 %) presentaban anticuerpos neutralizantes contra luspatercept.

 

En los ensayos clínicos con pacientes con ?-talasemia, un análisis de 284 pacientes con ?-talasemia tratados con luspatercept y evaluables a efectos de presencia de anticuerpos antiluspatercept mostró que 4 (1,4 %) pacientes con ?-talasemia tenían anticuerpos antiluspatercept generados durante el tratamiento y, de ellos, 2 (0,7 %) presentaban anticuerpos neutralizantes contra luspatercept.

 

La concentración sérica de luspatercept tendió a disminuir en presencia de anticuerpos neutralizantes. No se notificaron reacciones de hipersensibilidad sistémicas graves en los pacientes con anticuerpos antiluspatercept. No hubo asociación alguna entre las reacciones de hipersensibilidad o las reacciones en el lugar de la inyección y la presencia de anticuerpos antiluspatercept.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

 

Menu  4.9 - Sobredosificación de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

La sobredosis de luspatercept puede causar un aumento de la Hb por encima del nivel deseado. En caso de sobredosis, se debe posponer el tratamiento con luspatercept hasta que la concentración de Hb sea ≤11 g/dl.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

Grupo farmacoterapéutico: preparados antianémicos, otros preparados antianémicos; código ATC: B03XA06.

 

Mecanismo de acción

Luspatercept, un agente de maduración eritroide, es una proteína de fusión recombinante que se une a ligandos seleccionados de la superfamilia del factor de crecimiento y transformación-β (TGF-β).

 

Mediante la unión a ligandos endógenos específicos (p. ej., GDF-11 o activina B), luspatercept inhibe la señalización mediada por Smad2/3 y, de este modo, se produce la diferenciación de eritrocitos a través de la maduración de precursores eritroides tardíos (normoblastos) en la médula ósea. La señalización mediada por Smad2/3 es anormalmente alta en modelos de enfermedades caracterizadas por una eritropoyesis ineficaz, p. ej. SMD y β-talasemia, y en la médula ósea de pacientes con SMD.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Síndromes mielodisplásicos

La eficacia y la seguridad de luspatercept se han evaluado en un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, el estudio MEDALIST (ACE-536- MDS-001), en pacientes adultos con anemia que necesitaban transfusiones de eritrocitos (≥2 unidades/8 semanas) debido a SMD de riesgo muy bajo, bajo o intermedio, de acuerdo con el sistema internacional de puntuación del pronóstico revisado (International Prognostic Scoring System- Revised, IPSS-R) y con sideroblastos en anillo (≥15 %). Los pacientes tenían que haber recibido previamente tratamiento con un agente estimulante de la eritropoyesis (AEE) y presentar una respuesta insuficiente, no ser aptos para el tratamiento con AEE (considerando improbable que respondan al tratamiento con AEE con eritropoyetina [EPO] sérica >200 U/l) o ser intolerantes al tratamiento con AEE. Los pacientes con SMD y deleción 5q (del5q) fueron excluidos del estudio.

 

Los pacientes de ambos grupos recibieron un tratamiento durante 24 semanas y, si se observaba beneficio clínico y ausencia de progresión de la enfermedad, continuaron con él. Se abrió el ciego del estudio para los análisis una vez que todos los pacientes hubieron recibido al menos 48 semanas de tratamiento o hubieron interrumpido el tratamiento.

 

Un total de 229 pacientes fueron aleatorizados para recibir luspatercept 1,0 mg/kg (n = 153) o placebo (n = 76) por vía subcutánea cada 3 semanas. Un total de 128 (83,7 %) y 68 (89,5 %) pacientes del grupo de luspatercept y placebo, respectivamente, completaron 24 semanas de tratamiento. Un total de 78 (51 %) y 12 (15,8 %) pacientes del grupo de luspatercept y placebo, respectivamente, completaron 48 semanas de tratamiento. Se permitió ajustar la dosis hasta un máximo de 1,75 mg/kg. La dosis podía retrasarse o reducirse en función del nivel de Hb. Todos los pacientes fueron aptos para recibir el mejor tratamiento de soporte (BSC por sus siglas en inglés), que incluyeron transfusiones de eritrocitos, quelantes del hierro, tratamiento antibiótico, antivírico y antimicótico, y soporte nutricional, según necesidad. En la tabla 4 se muestran las principales características de la enfermedad

al inicio del estudio ACE-536-MDS-001 en los pacientes con SMD.

 

Tabla 4. Características basales de los pacientes con SMD y mieloblastos <5 % en el estudio

ACE-536-MDS-001

 

Luspatercept

(N = 153)

Placebo

(N = 76)

Datos demográficos

Edada (años)

Mediana (mín., máx.)

 

71 (40, 95)

 

72 (26, 91)

Categorías de edad, n (%)

<64 años

65-74 años

≥75 años

 

29 (19,0)

72 (47,1)

52 (34,0)

 

16 (21,1)

29 (38,2)

31 (40,8)

Sexo, n (%)

Hombre

Mujer

 

94 (61,4)

59 (38,6)

 

50 (65,8)

26 (34,2)

Raza, n (%)

Negra

Blanca

No anotada o no comunicada

Otra

 

1 (0,7)

107 (69,9)

44 (28,8)

1 (0,7)

 

0 (0,0)

51 (67,1)

24 (31,6)

1 (1,3)

 

 

Luspatercept

(N = 153)

Placebo

(N = 76)

Datos de la enfermedad

 

Categorías según EPO sérica (U/l)b, n (%)

<200

200 a 500

>500

Dato ausente

 

 

88 (57,5)

43 (28,1)

21 (13,7)

1 (0,7)

 

 

50 (65,8)

15 (19,7)

11 (14,5)

0

Ferritina sérica (µg/l)

Mediana (mín., máx.)

 

1089,2 (64; 5968)

 

1122,1 (165; 5849)

Categoría de riesgo según el IPSS-R, n (%)

Muy bajo

Bajo Intermedio Otro

 

18 (11,8)

109 (71,2)

25 (16,3)

1 (0,7)

 

6 (7,9)

57 (75,0)

13 (17,1)

0

Número de transfusiones de eritrocitos/8 semanas al inicioc,

n (%)

≥6 unidades

≥6 y <8 unidades

≥8 y <12 unidades

≥12 unidades

<6 unidades

≥4 y <6 unidades

<4 unidades

 

 

66 (43,1)

35 (22,9)

24 (15,7)

7 (4,6)

87 (56,9)

41 (26,8)

46 (30,1)

 

 

33 (43,4)

15 (20,2)

17 (22,4)

1 (1,3)

43 (56,6)

23 (30,3)

20 (26,3)

Hemoglobinad (g/dl)

Mediana (mín., máx.)

 

7,6 (6, 10)

 

7,6 (5, 9)

SF3B1, n (%)

Mutado

No mutado

Dato ausente

 

149 (92,2)

12 (7,8)

0

 

65 (85,5)

10 (13,2)

1 (1,3)

EPO = eritropoyetina; IPSS-R = Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica Revisado (International Prognostic Scoring System-Revised).

aEl tiempo desde el diagnóstico original de SMD se definió como el número de años transcurridos desde la fecha del diagnóstico inicial hasta la fecha del consentimiento informado.

bEl valor basal de EPO se definió como el mayor valor de EPO en los 35 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

c Recogido durante las 16 semanas anteriores a la aleatorización.

d La hemoglobina inicial se definió como el último valor medido en o antes de la fecha de la primera dosis del producto en investigación (PEI). Tras aplicar la regla de 14/3 días, la Hb inicial se definió como el valor más bajo de Hb en los 35 días, en o antes del día de la primera dosis del PEI.

 

Los resultados de la eficacia se resumen a continuación.

 

Tabla 5. Resultados de la eficacia en pacientes con SMD del estudio ACE-536-MDS-001

Variable

Luspatercept

(N = 153)

Placebo

(N = 76)

Variable principal

? IT-ERI ≥8 semanas (semanas 1-24)

Número de pacientes que responden al tratamiento (tasa de respuesta, %)

 

 

 

58 (37,9)

 

 

 

10 (13,2)

? Diferencia de riesgos común sobre la tasa de respuesta (IC

del 95 %)

24,56 (14,48; 34,64)

Razón de posibilidades (odds ratio) (IC del 95 %)a

5,065 (2,278; 11,259)

Valor de pa

< 0,0001

Variables secundarias

? IT-ERI ≥12 semanas (semanas 1-24)

Número de pacientes que responden al tratamiento (tasa de respuesta, %)

 

 

 

43 (28,1)

 

 

 

6 (7,9)

? Diferencia de riesgos común sobre la tasa de respuesta (IC

del 95 %)

20,00 (10,92; 29,08)

Razón de posibilidades (odds ratio) (IC del 95 %)a

5,071 (2,002; 12,844)

Valor de pa

0,0002

? IT-ERI ≥12 semanas (semanas 1-48)

Número de pacientes que responden al tratamiento (tasa de respuesta, %)b

 

 

 

51 (33,3)

 

 

 

9 (11,8)

? Diferencia de riesgos común sobre la tasa de respuesta (IC

del 95 %)

21,37 (11,23; 31,51)

Razón de posibilidades (odds ratio) (IC del 95 %)a

4,045 (1,827; 8,956)

Valor de pa

0,0003

Frecuencia de las transfusionesc

? Semanas 1-24

Intervalo de la tasa de transfusiones (IC del 95 %)

 

 

6,26 (5,56;

7,05)

 

 

9,20 (7,98;

10,60)

? Riesgo relativo frente al placebo

0,68 (0,58; 0,80)

? Semanas 25-48

? Intervalo de la tasa de transfusiones (IC del 95 %)

 

6,27 (5,47;

7,19)

 

8,72 (7,40;

10,28)

? Riesgo relativo frente al placebo

0,72 (0,60; 0,86)

? Unidades de transfusión de ERIc

? Semanas 1-24

Carga transfusional basal <6 unidades/8 semanas

Media de LS (EE)

IC del 95 % de la media de LS

 

 

 

 

7,2 (0,58)

6,0; 8,3

 

 

 

 

12,8 (0,82)

11,1;14,4

Diferencia de la media de LS (EE) (luspatercept frente a

placebo)

? IC del 95 % de la media de LS de la diferencia

 

-5,6 (1,01)

-7,6; -3,6

Carga transfusional basal 6 unidades/8 semanas

Media de LS (EE)

IC del 95 % de la media de LS

 

18,9 (0,93)

17,1; 20,8

 

23,7 (1,32)

21,1; 26,4

Diferencia de la media de LS (EE) (luspatercept frente a placebo)

IC del 95 % de la media de LS de la diferencia

 

4,8 (1,62)

-8,0;-1,6

 

Variable

Luspatercept

(N = 153)

Placebo

(N = 76)

? Semanas 25-48

Carga transfusional basal <6 unidades/8 semanas

Media de LS (EE)

IC del 95 % de la media de LS

 

 

7,5 (0,57)

6,3;8,6

 

 

11,8 (0,82)

10,1; 13,4

? Diferencia de la media de LS (EE) (luspatercept frente a placebo)

? IC del 95 % de la media de LS de la diferencia

 

-4,3 (1,00)

-6,3; -2,3

Carga transfusional basal 6 unidades/8 semanas Media de LS (EE)

IC del 95 % de la media de LS

 

19,6 (1,13)

17,4; 21,9

 

22,9 (1,60)

19,7; 26,0

Diferencia de la media de LS (EE) (luspatercept frente a placebo)

IC del 95 % de la media de LS de la diferencia

 

3,3 (1,96)

-7,1; 0,6

IT-ERI: independencia de transfusiones de eritrocitos; IC: intervalo de confianza.

aPrueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada por la carga transfusional basal media (≥6 unidades frente a <6 unidades por 8 semanas) y la puntuación basal en la IPSS-R (muy baja o baja frente a intermedia).

bDespués de la visita de evaluación de la enfermedad de la semana 25, los pacientes que habían dejado de obtener beneficio interrumpieron el tratamiento; pocos pacientes tratados con placebo aportaron datos para la evaluación en el punto temporal posterior en comparación con los tratados con luspatercept (n = 12 frente a n = 78 respectivamente).

cAnálisis post hoc utilizando la imputación basal.

 

Se observó un efecto del tratamiento que favorecía a luspatercept con respecto al placebo en la mayoría de los subgrupos analizados según la independencia transfusional ≥12 semanas (entre la semana 1 y la semana 24), incluidos los pacientes con un nivel elevado de EPO endógena en el momento basal (200-500 (U/l) (23,3% frente a 0%, análisis exploratorio).

 

Solo se dispone de datos limitados del grupo con carga transfusional ≥8 unidades/8 semanas. No se ha determinado la seguridad y la eficacia en los pacientes con una carga transfusional

>12 unidades/8 semanas.

 

Hallazgos exploratorios

 

Tabla 6. Resultados exploratorios de la eficacia en pacientes con SMD del estudio

ACE-536-MDS-001

 

Variable

Luspatercept

(N = 153)

Placebo

(N = 76)

MH-Ema

? Semanas 1-24

Número de pacientes que responden al tratamiento (tasa de respuesta, %)

 

 

 

 

81 (52,9)

 

 

 

 

9 (11,8)

(IC del 95 %)

(44,72; 61,05)

(5,56; 21,29)

Reducción de las transfusiones de ERI de 4 unidades/8 semanas, n (%)

 

52/107 (48,6)

 

8/56 (14,3)

Incremento medio de hemoglobina ≥1,5 g/dl durante 8 semanas, n (%)

 

29/46 (63,0)

 

1/20 (5,0)

? Semanas 1-48

Número de pacientes que responden al tratamiento (tasa de respuesta, %)

 

 

 

90 (58,8)

 

 

 

13 (17,1)

(IC del 95 %)

(50,59; 66,71)

(9,43; 27,47)

Reducción de las transfusiones de ERI de 4 unidades/8 semanas, n (%)

 

58/107 (54,2)

 

12/56 (21,4)

Incremento medio de hemoglobina ≥1,5 g/dl durante 8 semanas, n (%)

32/46 (69,6)

1/20 (5,0)

Cambio medio respecto al momento basal en la ferritina sérica media con imputación por valor basal (población ITT)

Cambio medio desde el momento basal en la ferritina sérica promediada en la semanas de la 9 a la 24 (μg/l)b

Media de LS (EE)

 

 

9,9 (47,09)

 

 

190,0 (60,30)

IC del 95 % de la media de LS

-82,9; 102,7

71,2; 308,8

Comparación de tratamientos (luspatercept frente a placebo)

Diferencia de la media de LS (EE)

-180,1 (65,81)

IC del 95 % de la media de LS de la diferencia

-309,8, -50,4

 

aMH-Em = mejoría hematológica-eritroide, modificada. La proporción de pacientes que lograron una MH-E de acuerdo con los criterios del Grupo de trabajo internacional (International Working Group, IWG) de 2006 y la mantuvieron a lo largo de 56 días consecutivos durante el período de tratamiento indicado. En los pacientes con un número de transfusiones de eritrocitos al inicio ≥4 unidades/8 semanas, la MH-Em se definió como una reducción de las transfusiones de eritrocitos de al menos 4 unidades/8 semanas. En los pacientes con un número de transfusiones de eritrocitos al inicio <4 unidades/8 semanas,

la MH-Em se definió como un incremento medio de la concentración de hemoglobina ≥1,5 g/dl durante 8 semanas, en ausencia de transfusiones de eritrocitos.

bSi un sujeto no tenía un valor de ferritina sérica dentro del intervalo posbasal designado, la ferritina sérica se imputa a partir del valor basal.

cSe utilizó un análisis de la covarianza para comparar la diferencia de los tratamientos entre los grupos (incluido el valor nominal de p), con el cambio en la ferritina sérica como variable dependiente, el grupo de tratamiento (2 niveles) como factor y el valor basal de la ferritina basal como covariables, estratificado por los requisitos basales medios de transfusiones de eritrocitos (≥6 unidades frente a <6 unidades de eritrocitos por 8 semanas) y la IPSS-R basal (muy baja o baja frente a intermedia).

 

La mediana de duración del período de independencia de transfusiones de eritrocitos (IT-ERI) más largo observado en los pacientes del grupo de tratamiento de luspatercept que respondieron al tratamiento fue de 30,6 semanas.

 

El 62,1% (36/58) de los pacientes del grupo con luspatercept que respondían al tratamiento y lograron una IT-ERI ≥8 semanas desde la semana 1-24 tenían 2 o más episodios de IT-ERI en el momento del análisis.

 

?-talasemia

La eficacia y la seguridad de luspatercept se han evaluado en un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, el estudio BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001), en pacientes adultos con anemia debida a ?-talasemia que necesitaban transfusiones de eritrocitos (6-20 unidades/24 semanas) y sin un período libre de transfusiones >35 días durante dicho tiempo de 24 semanas.

 

Los pacientes de los grupos de placebo y luspatercept recibieron tratamiento durante, al menos, 48 semanas y hasta 96 semanas. Tras el desenmascaramiento, los pacientes del grupo de placebo tuvieron la oportunidad de pasar al grupo de luspatercept.

 

Un total de 336 pacientes adultos fueron aleatorizados para recibir 1,0 mg/kg de luspatercept (n = 224) o placebo (n = 112) por vía subcutánea cada 3 semanas. Se permitió ajustar la dosis hasta un máximo de 1,25 mg/kg. La dosis podía retrasarse o reducirse en función del nivel de Hb. Todos los pacientes fueron aptos para recibir BSC, que incluyeron transfusiones de eritrocitos, quelantes del hierro, tratamiento antibiótico, antivírico y antimicótico y soporte nutricional, según necesidad. Se excluyó del estudio a pacientes con hemoglobina S/β-talasemia, α-talasemia o patologías de órganos vitales (hepatopatías, cardiopatías, enfermedades pulmonares o insuficiencia renal). Los pacientes con trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular o tratamiento reciente con AEE, inmunosupresores o hidroxicarbamida también fueron excluidos. Las principales características de la enfermedad al inicio del estudio ACE-536-B-THAL-001 en los pacientes con ?-talasemia se muestran en la tabla 7.

 

Tabla 7. Características basales de los pacientes con ?-talasemia del estudio

ACE-536-B-THAL-001

 

Luspatercept

(N = 224)

Placebo

(N = 112)

Datos demográficos

Edad (años)

Mediana (mín, máx)

 

30,0 (18; 66)

 

30,0 (18; 59)

Categorías de edad, n (%)

≤32

>32 a ≤50

>50

 

129 (57,6)

78 (34,8)

17 (7,6)

 

63 (56,3)

44 (39,3)

5 (4,5)

Sexo, n (%)

Hombre

Mujer

 

92 (41,1)

132 (58,9)

 

49 (43,8)

63 (56,3)

Raza, n (%) Asiática Negra

Blanca

No anotada o no comunicada

Otra

 

81 (36,2)

1 (0,4)

122 (54,5)

5 (2,2)

15 (6,7)

 

36 (32,1)

0

60 (53,6)

5 (4,5)

11 (9,8)

Características de la enfermedad

Umbral de Hb pretransfusionala, preinclusión de 12 semanas (g/dl)

Mediana (mín, máx)

 

 

9,30 (4,6; 11,4)

 

 

9,16 (6,2; 11,5)

Cantidad de transfusiones al inicio en 12 semanas

Mediana (mín, máx)

(unidades/12 semanas) (semana −12 a día 1)

 

 

6,12 (3,0; 14,0)

 

 

6,27 (3,0; 12,0)

Agrupación por mutación gen β-talasemia, n (%)

β00

No β00

Dato ausenteb

 

68 (30,4)

155 (69,2)

1 (0,4)

 

35 (31,3)

77 (68,8)

0

aEl umbral pretransfusional a las 12 semanas se definió como la media de todos los valores de la Hb pretransfusionales documentados de un sujeto durante las 12 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1.

bLa categoría de “dato ausente” engloba a los pacientes de la población sin resultado alguno para el parámetro citado.

 

 

El estudio se desenmascaró para la realización de los análisis cuando todos los pacientes habían recibido tratamiento durante, al menos, 48 semanas o lo habían interrumpido.

 

Los resultados de la eficacia se resumen a continuación.

 

Tabla 8. Resultados de eficacia en pacientes con ?-talasemia del estudio ACE-536-B-THAL-001

Variable

Luspatercept

(N = 224)

Placebo

(N = 112)

Reducción ≥33 % con respecto al valor inicial en el número de transfusiones de eritrocitos, con una reducción de, al menos, 2 unidades durante 12 semanas consecutivas en comparación con el intervalo de 12 semanas previo al tratamiento

 

Variable principal – Semanas 13-24

48 (21,4)

5 (4,5)

Diferencia entre proporciones (IC del 95 %)a

17,0 (10,4; 23,6)

Valor de pb

<0,0001

Semanas 37-48

44 (19,6)

4 (3,6)

Diferencia entre proporciones (IC del 95 %)a

16,1 (9,8; 22,3)

Valor de pb

<0,0001

Reducción ≥50 % con respecto al valor basal en el número de transfusiones de eritrocitos, con una reducción de, al menos, 2 unidades durante 12 semanas consecutivas en comparación con el intervalo de 12 semanas previo al tratamiento

 

Semanas 13-24

17 (7,6)

2 (1,8)

Diferencia entre proporciones (IC del 95 %)a

5,8 (1,6; 10,1)

Valor de pb

0,0303

Semanas 37-48

23 (10,3)

1 (0,9)

Diferencia entre proporciones (IC del 95 %)a

9,4 (5,0; 13,7)

Valor de pb

0,0017

IC: intervalo de confianza.

aDiferencia entre proporciones (luspatercept + BSC frente a placebo + BSC e IC del 95 % estimados a partir de la prueba exacta incondicional.

bValor de p de la prueba de Cochran Mantel-Haenszel estratificada por región geográfica.

 

Hallazgos exploratorios

 

Tabla 9. Resultados exploratorios de la eficacia en pacientes con ?-talasemia en el ensayo

ACE-536-B-THAL-001

Variable principal

Luspatercept

(N = 224)

Placebo

(N = 112)

Reducción ≥33 % con respecto al valor basal en el número de transfusiones de ERI, con una reducción de, al menos, 2 unidades durante 12 semanas consecutivas en comparación con el intervalo de 12 semanas previo al tratamiento

 

12 semanas consecutivas cualesquiera*

158 (70,5)

33 (29,5)

Diferencia entre proporciones (IC del 95 %)a

41,1 (30,7; 51,4)

24 semanas consecutivas cualesquiera*

92 (41,1)

3 (2,7)

Diferencia entre proporciones (IC del 95 %)a

38,4 (31,3; 45,5)

Reducción ≥50 % con respecto al valor basal en el número de transfusiones de ERI, con una reducción de, al menos, 2 unidades durante 12 semanas consecutivas en comparación con el intervalo de 12 semanas previo al tratamiento

 

12 semanas consecutivas cualesquiera*

90 (40,2)

7 (6,3)

Diferencia entre proporciones (IC del 95 %)a

33,9 (26,1; 41,8)

24 semanas consecutivas cualesquiera*

37 (16,5)

1 (0,9)

Diferencia entre proporciones (IC del 95 %)a

15,6 (10,5; 20,8)

Cambio medio de los cuadrados mínimos (least square, LS) desde el inicio en la carga transfusional (unidades de ERI/48 semanas)

Semanas 1-48

Media de LS

 

-4,67

 

+1,16

Media de LS de la diferencia (luspatercept-placebo) (IC del 95 %)b

-5,83

(-7,01; -4,6)

Semanas 49-96

Media de LS

 

-5,66

 

+2,19

Media de LS de la diferencia (luspatercept-placebo) (IC del 95 %)b

-7,84

(-14,44; -1,25)

IC: intervalo de confianza.

aDiferencia entre proporciones (luspatercept + BSC frente a placebo + BSC) e IC del 95 % estimados a partir de la prueba exacta incondicional.

bLas estimaciones se basan en el modelo ANCOVA con las regiones geográficas y la carga transfusional inicial como covariables.

 

Se observó una disminución de la concentración sérica media de ferritina con respecto al inicio en el grupo de luspatercept, en contraposición a un aumento en el grupo de placebo, en la semana 48 (−233,51 μg/l frente a +114,28 μg/l), lo que dio como resultado una media de mínimos cuadrados de la diferencia entre tratamientos de −347,8 µg/l (IC del 95 %: −516,95, −178,65).

 

El 80,4 % de los sujetos que respondieron al luspatercept y lograron una disminución de al menos el 33 % en la carga transfusional durante cualquier intervalo de 12 semanas consecutivas lograron 2 episodios o más de respuesta en el momento del análisis.

 

Población pediátrica

 

Síndromes mielodisplásicos

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Reblozyl en todos los grupos de la población pediátrica en los síndromes mielodisplásicos (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

?-talasemia

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos con Reblozyl realizados en uno o más grupos de la población pediátrica de más de 6 años de edad con ?-talasemia (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

Absorción

En voluntarios sanos y pacientes, luspatercept se absorbe lentamente tras la administración subcutánea y la Cmáx en suero se suele observar aproximadamente 7 días después de la administración para todas las dosis. El análisis farmacocinético (FC) poblacional indica que la absorción de luspatercept hacia la circulación es lineal en el intervalo de dosis estudiado y la absorción no se ve afectada de manera significativa por el lugar de la inyección subcutánea (brazo, muslo o abdomen). La variabilidad interindividual en el AUC fue de aproximadamente un 38 % en los pacientes con SMD y de un 36 % en los pacientes con ?-talasemia.

 

Distribución

A las dosis recomendadas, la media del volumen de distribución aparente fue de 9,68 l en los pacientes con SMD y de 7,08 l en los pacientes con ?-talasemia. Este volumen de distribución tan pequeño indica que luspatercept se encuentra principalmente confinado al líquido extracelular debido a su gran masa molecular.

 

Biotransformación

Se espera que luspatercept sea catabolizado hasta aminoácidos a través del proceso general de degradación de proteínas.

 

Eliminación

Debido a su elevada masa molecular (superior al tamaño máximo de filtración glomerular), no se espera que luspatercept se elimine a través de la orina. A las dosis recomendadas, la media del aclaramiento total aparente fue de 0,516 l/día en los pacientes con SMD y de 0,437 l/día, en los pacientes con β-talasemia. La semivida media en suero fue de unos 13 días en los pacientes con SMD y de 11 días aproximadamente en los pacientes con ?-talasemia.

 

Linealidad/No linealidad

El aumento de la Cmáx y el AUC de luspatercept en suero es aproximadamente proporcional a los incrementos de la dosis de 0,125 hasta 1,75 mg/kg. El aclaramiento de luspatercept fue independiente de la dosis y de la hora de administración.

Cuando se administra cada tres semanas, la concentración sérica de luspatercept alcanza la situación de equilibrio después de 3 dosis, con un cociente de acumulación de aproximadamente 1,5.

 

Respuesta de la hemoglobina

En los pacientes que recibieron transfusiones <4 unidades de eritrocitos en las 8 semanas anteriores al estudio, la Hb aumentó en los 7 días posteriores al inicio del tratamiento y se detectó una relación entre dicho aumento y el momento en que se alcanzó la Cmáx de luspatercept. El mayor incremento medio de la Hb se observó después de la primera dosis y, tras las dosis posteriores, se observaron aumentos adicionales más pequeños. La concentración de Hb volvió al valor inicial aproximadamente entre 6 y 8 semanas después de la última administración (0,6 a 1,75 mg/kg). El aumento de la exposición sérica (AUC) a luspatercept se asoció a un mayor incremento de la concentración de Hb en los pacientes con SMD o con ?-talasemia.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

En el análisis FC poblacional de luspatercept se incluyó a pacientes de 18 a 95 años, con una mediana de edad de 72 años en el caso de los pacientes con SMD y de 32 años en el de los pacientes con ?-talasemia. No se detectaron diferencias clínicamente significativas en el AUC ni en el aclaramiento en los distintos grupos de edad (<65, 65-74 y ≥75 años en los pacientes con SMD; 18-23, 24-31, 32-41 y 42-66 años en los pacientes con ?-talasemia).

 

Insuficiencia hepática

En el análisis FC poblacional de luspatercept se incluyó a pacientes con función hepática normal (BIL, ALT y AST ≤LSN; N = 207), insuficiencia hepática leve (BIL >1-1,5 × LSN y ALT o AST > LSN; N = 160), insuficiencia hepática moderada (BIL >1,5-3 × LSN, cualquier valor de ALT o AST; N = 138) o insuficiencia hepática grave (BIL>3 × LSN, cualquier valor de ALT o AST; N = 40), según las definiciones de los criterios de disfunción hepática del Instituto Nacional del Cáncer estadounidense. Las categorías de disfunción hepática, las elevaciones de las enzimas hepáticas (ALT o AST, hasta 3 × LSN) y el aumento de la BIL total (4-246 ?mol/l) no tuvieron efecto sobre el aclaramiento de luspatercept. No se detectaron diferencias clínicamente significativas en el AUC y la media de la Cmáx en la situación de equilibrio en los distintos grupos de actividad hepática. No hay datos de FC suficientes de en pacientes con valores de enzimas hepáticas (ALT o AST) ≥3 × LSN.

 

Insuficiencia renal

En el análisis FC poblacional de luspatercept se incluyó a pacientes con función renal normal (VFGe ≥90 ml/min/1,73 m2; N = 315), insuficiencia renal leve (VFGe de 60 a 89 ml/min/1,73 m2; N = 171) o insuficiencia renal moderada (VFGe de 30 a 59 ml/min/1,73 m2; N = 59). No se detectaron diferencias clínicamente significativas en el AUC y la media de la Cmáx en la situación de equilibrio en los distintos grupos de función renal. No hay datos de FC disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave (VFGe <30 ml/min/1,73 m2) o nefropatía terminal.

 

Otros factores intrínsecos

Las siguientes características poblacionales no tienen ningún efecto clínicamente significativo sobre el AUC ni el aclaramiento de luspatercept: sexo y raza (asiática frente a blanca).

 

Las siguientes características basales de la enfermedad no tuvieron ningún efecto clínicamente significativo sobre el aclaramiento de luspatercept: concentración sérica de eritropoyetina, número de transfusiones de eritrocitos, SMD con sideroblastos en anillo, genotipo de la β-talasemia (β00 frente a no β00) y esplenectomía.

 

El volumen de distribución y el aclaramiento de luspatercept aumentaron con el aumento del peso corporal, lo cual respalda la pauta posológica basada en este.

 

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

Toxicidad a dosis repetidas y dosis únicas.

Tras la administración repetida de luspatercept en ratas, las reacciones adversas observadas fueron: glomerulonefritis membranoproliferativa; congestión, necrosis o mineralización de las glándulas suprarrenales; vacuolización y necrosis hepatocelular; mineralización del estómago glandular y disminución de peso del corazón y de los pulmones sin hallazgos histológicos asociados. Se observó inflamación de las extremidades posteriores/pies en varios estudios en ratas y conejos (incluidos los estudios de toxicidad reproductiva y juvenil). En una rata joven, hubo una relación histopatológica entre esta observación y la osificación, la fibrosis y la inflamación. También se observó glomerulonefritis membranoproliferativa en monos. Otros tipos de toxicidad en monos fueron degeneración vascular e infiltrados inflamatorios en el plexo coroideo.

 

En el estudio de toxicidad de 6 meses de duración, el estudio con monos más largo, la concentración máxima sin efectos adversos observados (NOAEL, por sus siglas en inglés) fue de 0,3 mg/kg (0,3 veces la exposición clínica con la dosis de 1,75 mg/kg cada 3 semanas). No se identificó la NOAEL en ratas y la concentración mínima con efectos adversos observados (LOAEL, por sus siglas en inglés) en el estudio de 3 meses en ratas fue de 1 mg/kg (0,9 veces la exposición clínica con la dosis de 1,75 mg/kg cada 3 semanas).

 

Carcinogénesis y mutagénesis

No se han realizado estudios de carcinogénesis ni de mutagénesis con luspatercept. En el estudio definitivo de toxicidad en ratas jóvenes se observaron neoplasias malignas hemáticas en 3 de las 44 ratas examinadas del grupo de dosis más alta (10 mg/kg). La aparición de estos tumores en animales jóvenes es inusual y no se puede descartar la existencia de una relación con el tratamiento con luspatercept. Con la dosis de 10 mg/kg, a la que se observaron los tumores, la exposición representa una exposición múltiple de aproximadamente 4 veces la exposición estimada con una dosis clínica de 1,75 mg/kg cada tres semanas.

 

No se han observado otras lesiones proliferativas ni preneoplásicas atribuibles a luspatercept en las demás especies examinadas en otros estudios preclínicos sobre la seguridad de luspatercept, incluido el estudio con monos de 6 meses de duración.

 

Fertilidad

En un estudio de fertilidad en ratas, la administración de luspatercept a ratas hembra en dosis superiores a la dosis máxima recomendada actualmente en seres humanos redujo el número promedio de cuerpos lúteos, de implantaciones uterinas y de embriones viables. Estos efectos no se observaron cuando la exposición en animales fue 1,5 veces la exposición clínica. Los efectos sobre la fertilidad en ratas hembra fueron reversibles tras un período de recuperación de 14 semanas.

 

La administración de luspatercept a ratas macho en dosis superiores a la dosis máxima recomendada actualmente en seres humanos no tuvo ningún efecto adverso sobre los órganos reproductores masculinos ni sobre su capacidad de aparearse y generar embriones viables. La máxima dosis evaluada en ratas macho dio lugar a una exposición aproximadamente 7 veces superior a la exposición clínica.

 

Desarrollo embriofetal

Los estudios de toxicidad para el desarrollo embriofetal (estudios de búsqueda de dosis y definitivos) se llevaron a cabo en ratas y conejos. En los estudios definitivos, se utilizaron dosis de hasta 30 mg/kg o 40 mg/kg a la semana, administradas dos veces durante el periodo de organogénesis. Luspatercept fue una sustancia tóxica selectiva para el desarrollo (las madres no se vieron afectadas, pero sí los fetos) en ratas, y una sustancia tóxica para la madre y el desarrollo fetal (madres y fetos afectados) en conejos. Se observaron efectos embriofetales en ambas especies, incluyendo disminución del número de fetos vivos y del peso corporal fetal, aumentos de las reabsorciones, las pérdidas posimplantación y las variaciones óseas, y en fetos de conejo, malformaciones de las costillas y las vértebras. En ambas especies, los efectos de luspatercept se observaron en los estudios de desarrollo embriofetal a la dosis más baja evaluada, de 5 mg/kg, que se corresponde con una exposición estimada en ratas y conejos aproximadamente 2,7 y 5,5 veces mayor, respectivamente, que la exposición clínica.

 

Desarrollo pre- y posnatal

En un estudio del desarrollo pre- y posnatal con dosis de 3, 10 o 30 mg/kg administradas una vez cada 2 semanas desde el día gestacional (DG) 6 hasta el día posnatal (DPN) 20, los efectos adversos observados con todas las dosis fueron: menor peso corporal en las crías de ambos sexos de la F1 en el momento del nacimiento, durante la lactancia y después del destete (DPN 28); menor peso corporal durante el inicio del período previo al apareamiento (semanas 1 y 2) en las hembras de la F1 (efecto adverso solo con la dosis de 30 mg/kg) y menor peso corporal en los machos de la F1 durante los períodos previo al apareamiento, de apareamiento y posterior al apareamiento; y alteraciones en el examen microscópico renal de las crías de la F1. Además, otro efecto sin carácter adverso fue un retraso en la maduración sexual masculina con las dosis de 10 y 30 mg/kg. El retraso en el crecimiento y los efectos renales adversos en la generación F1 impidieron la determinación de una NOAEL para la toxicidad general y para el desarrollo en la F1. Sin embargo, no hubo efecto alguno sobre los índices de comportamiento, la fertilidad ni los parámetros reproductivos en ninguno de los sexos con ninguna de las dosis examinadas; por tanto, se consideró que la NOAEL para las evaluaciones conductuales, la fertilidad y la función reproductora en los animales de la F1 fue la dosis de 30 mg/kg. Luspatercept atraviesa la placenta de ratas y conejas gestantes y se excreta en la leche de las ratas lactantes.

 

Toxicidad en animales jóvenes

En un estudio en ratas jóvenes, luspatercept se administró desde el día posnatal (DPN) 7 hasta el DPN 91 en dosis de 0, 1, 3 o 10 mg/kg. Muchos de los resultados observados en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas adultas se reprodujeron en ratas jóvenes. Estos resultados fueron glomerulonefritis; congestión/hemorragia, necrosis y mineralización de las glándulas suprarrenales; mineralización de la mucosa gástrica; disminución del peso del corazón e inflamación de extremidades posteriores/pies. Los resultados asociados a luspatercept que solo se observaron en las ratas jóvenes fueron: atrofia de los túbulos renales/hipoplasia de la médula renal interna, retrasos en la media de edad de maduración sexual en machos, efectos sobre la capacidad reproductora (menores índices de apareamiento) y disminución sin carácter adverso de la densidad mineral ósea en ratas macho y hembra. Los efectos sobre la capacidad reproductora se observaron después de un período de recuperación superior a 3 meses, lo cual sugiere un efecto permanente. Si bien no se exploró la reversibilidad de la atrofia/hipoplasia tubular, estos efectos también se consideran irreversibles. Se observaron efectos adversos en el riñón y el sistema reproductivo a niveles de exposición clínicamente relevantes y se detectaron al nivel de dosis más bajo probado y, por tanto, no se determinó el NOAEL. Además, se observaron neoplasias malignas hematológicas en 3 de las 44 ratas examinadas en el grupo de dosis más alta (10 mg/kg). Estos hallazgos se consideran posibles riesgos en pacientes pediátricos.

 

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

Ácido cítrico monohidrato (E330) Citrato de sodio (E331) Polisorbato 80

Sacarosa

Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)

Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)

 

Menu  6.2 - Incompatibilidades de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Menu  6.3 - Período de validez de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

Vial sin abrir

3 años.

Tras la reconstitución

Cuando se conserva en el envase original, la estabilidad fisicoquímica del medicamento reconstituido durante el uso se ha demostrado durante un máximo de 8 horas a temperatura ambiente (≤25 ºC) o durante un máximo de 24 horas entre 2 ºC y 8 ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse de inmediato. Si no se utiliza de inmediato, los períodos de conservación durante del uso y las condiciones de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario y no deben superar las 24 horas a temperaturas entre 2 ºC y 8 ºC.

No congelar la solución reconstituida.

 

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

 

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

Reblozyl 25 mg polvo para solución inyectable

Vial de vidrio tipo I de 3 ml con un revestimiento hidrófobo, cerrado con tapón de goma de bromobutilo y un sello de aluminio superpuesto con una tapa de polipropileno amarilla de apertura fácil (flip-off).

Reblozyl 75 mg polvo para solución inyectable

Vial de vidrio tipo I de 3 ml con un revestimiento hidrófobo, cerrado con tapón de goma de bromobutilo y un sello de aluminio superpuesto con una tapa de polipropileno naranja de apertura fácil (flip-off).

 

Tamaño de envase: 1 vial

 

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de REBLOZYL 25 mg polvo para sol. iny.

Reblozyl se debe reconstituir con cuidado antes de la administración. No se debe agitar bruscamente.

Reconstitución del medicamento

Reblozyl se suministra en forma de polvo liofilizado para reconstitución antes del uso. Para la reconstitución de Reblozyl se debe utilizar únicamente agua para preparaciones inyectables (API).

 

Se efectuará la reconstitución del número de viales de Reblozyl pertinente para alcanzar la dosis deseada. Se debe utilizar una jeringa graduada durante la reconstitución para garantizar la exactitud de la dosis.

Para la reconstitución deben seguirse los siguientes pasos:

1.              Quitar la tapa de color del vial y limpiar la parte superior con una toallita con alcohol.

2.              Reblozyl 25 mg polvo para solución inyectable

Añadir 0,68 ml de API en el vial por medio de una jeringa debidamente graduada con una aguja dirigiendo el flujo hacia el polvo liofilizado. Dejar reposar durante un minuto. Cada vial unidosis de 25 mg proporcionará un mínimo de 0,5 ml de luspatercept 50 mg/ml.

Reblozyl 75 mg polvo para solución inyectable

Añadir 1,6 ml de API en el vial por medio de una jeringa debidamente graduada con una aguja dirigiendo el flujo hacia el polvo liofilizado. Dejar reposar durante un minuto. Cada vial unidosis de 75 mg proporcionará un mínimo de 1,5 ml de luspatercept 50 mg/ml.

3.              Desechar la aguja y la jeringa utilizadas para la reconstitución. No utilizarlas para la inyección subcutánea.

4.              Mover suavemente el vial con un movimiento circular durante 30 segundos. Cesar de mover y dejar el vial en posición vertical durante 30 segundos.

5.              Inspeccionar el vial para verificar que no hay polvo sin disolver en la solución. Si se observa polvo sin disolver, repetir el paso 4 hasta que se haya disuelto por completo.

6.              Invertir el vial y moverlo suavemente en posición invertida durante 30 segundos. Colocar el vial de nuevo en posición vertical y dejar reposar durante 30 segundos.

7.              Repetir el paso 6 siete veces más para garantizar la reconstitución completa del material situado en los laterales del vial.

8.              Inspeccionar visualmente la solución reconstituida antes de su administración. Si se mezcla correctamente, la solución reconstituida de Reblozyl es una solución de incolora a amarillenta,

de transparente a ligeramente opalescente, en la que no se aprecian partículas extrañas. No utilizar si se observan partículas extrañas o parte del medicamento sin disolver.

9.              Si la solución reconstituida no se utiliza inmediatamente, ver las condiciones de conservación en la sección 6.3.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol?Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/20/1452/001

EU/1/20/1452/002

 

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25/junio/2020

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

22/01/2022