PREZISTA Comp. recub. con película 800 mg   




Laboratorio: JANSSEN


Alertas por composición:
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Darunavir

Evitar

No se sabe si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que en dosis altas (1.000 mg/kg/día) provoca toxicidad. Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversas en los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, si ellas reciben darunavir.

Pincha para ver detalles Embarazo
Darunavir

En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas y por tanto, reducir el riesgo de trasmisión vertical del VIH al recién nacido se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas. No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el resultado del embarazo con el uso de darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios efectuados en animales, no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento postnatal. Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir sólo debe usarse en el embarazo, si el beneficio potencial justifica el posible riesgo. El tratamiento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante el embarazo da como resultado una baja exposición a darunavir, lo cual se puede asociar con un mayor riesgo de fracaso al tratamiento y un aumento del riesgo de transmisión del VIH al neonato. No se debe iniciar el tratamiento con darunavir/cobicistat durante el embarazo y las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento con darunavir/cobicistat se deben cambiar a un tratamiento alternativo.

 

ATC: Darunavir
PA: Darunavir etanolato

Envases

  • Env. con 30
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  696942
  • EAN13:  8470006969427
  • Precio de Venta del Laboratorio:  380.22€ Precio de Venta al Público IVA:  497.24€
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

PREZISTA 400 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 400 mg de darunavir (como etanolato).

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido contiene 0,834 miligramos de amarillo ocaso FCF (E110).

 

PREZISTA 800 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 800 mg de darunavir (como etanolato).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

PREZISTA 400 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película.

Comprimido ovalado de color naranja claro de 19,1 mm, marcado con “400MG” en un lado y “TMC” en el otro lado.

 

PREZISTA 800 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película.

Comprimido ovalado de color rojo oscuro de 20,0 mm, marcado con “800” en una cara y “T” en la otra cara.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de PREZISTA Comp. recub. con película 800 mg

PREZISTA, administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el

tratamiento de pacientes con infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

 

PREZISTA, administrado de forma conjunta con cobicistat, está indicado para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros

medicamentos antirretrovirales en pacientes adultos (ver sección 4.2).

 

PREZISTA 400 mg y 800 mg comprimidos puede utilizarse para proporcionar adecuadas pautas posológicas para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana VIH-1 en pacientes adultos y pediátricos a partir de los 3 años de edad y con al menos 40 kg de peso corporal que son:

  • naïve al tratamiento antirretroviral (TAR) (ver sección 4.2).
  • previamente tratados con medicamentos ARV sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs), con una carga viral plasmática < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l. A la hora de decidir iniciar el tratamiento con PREZISTA en pacientes previamente tratados con TAR, la prueba genotípica debería dirigir el uso de PREZISTA (ver secciones 4.2, 4.3, 4.4 y 5.1).

Menu  4.2 - Posología y administración de PREZISTA Comp. recub. con película 800 mg

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de PREZISTA Comp. recub. con película 800 mg

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

 

Tratamiento concomitante con cualquiera de los siguientes medicamentos dado que se esperan

descensos en las concentraciones plasmáticas de darunavir, ritonavir y cobicistat y la posible pérdida de efecto terapéutico (ver secciones 4.4 y 4.5).

 

Aplicable a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat:

  • La combinación del producto lopinavir/ritonavir (ver sección 4.5).
  • Los inductores potentes del CYP3A, rifampicina y medicamentos a base de plantas que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Se prevee que la administración de forma conjunta reduce las concentraciones plasmáticas de darunavir, ritonavir y cobicistat, lo cual podría conducir a una pérdida del efecto terapéutico y a un posible desarrollo de resistencia (ver secciones 4.4 y 4.5).

 

Aplicable a darunavir potenciado con cobicistat, no cuando está potenciado con ritonavir:

  • Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que darunavir potenciado con ritonavir. El uso concomitante con inductores potentes de CYP3A está contraindicado, dado que éstos pueden reducir la exposición a cobicistat y darunavir conduciendo a una pérdida del efecto terapéutico. Los inductores potentes de CYP3A incluyen p. ej., carbamazepina, fenobarbital y fenitoína (ver sección 4.4 y 4.5).

 

Darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat inhibe la eliminación de principios activos cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A, lo cual conlleva a un aumento en la exposición de aquellos medicamentos administrados conjuntamente. Por lo tanto, el tratamiento concomitante con este tipo de medicamentos en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales está contraindicada (aplica a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat). Estos principios activos incluyen p.ej.:

  • alfuzosina
  • amiodarona, bepridilo, dronedarona, ivabradina, quinidina, ranolazina
  • astemizol, terfenadina
  • colchicina cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (ver sección 4.5)
  • derivados del cornezuelo de centeno (p.ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina,
  • metilergonovina)
  • elbasvir/grazoprevir
  • cisaprida
  • dapoxetina
  • domperidona
  • naloxegol
  • lurasidona, pimozida, quetiapina, sertindol (ver sección 4.5)
  • triazolam, midazolam administrado por vía oral (se debe tener precaución cuando se administre
  • midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5)
  • sildenafilo - cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafilo
  • simvastatina, lovastatina, lomitapida (ver sección 4.5)
  • dabigatrán, ticagrelor (ver sección 4.5).

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de PREZISTA Comp. recub. con película 800 mg

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

 

Se aconseja una evaluación regular de la respuesta virológica. Para ajustar la carencia o pérdida de respuesta virológica, se deben realizar pruebas de resistencia.

 

PREZISTA 400 mg u 800 mg se debe administrar siempre por vía oral con cobicistat o dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.2). La Ficha Técnica de cobicistat o ritonavir según aplique, debe por tanto ser consultada antes de iniciar el tratamiento con PREZISTA.

 

El incremento de la dosis de ritonavir por encima de lo recomendado en la sección 4.2, no modificó significativamente las concentraciones de darunavir. Por lo tanto, no se recomienda variar la dosis de cobicistat o ritonavir.

 

Darunavir se une en su mayor parte a la glucoproteína α1-ácido. Esta unión a la proteína plasmática depende de la concentración, indicativo de la saturación del enlace. Por lo tanto, no se puede descartar el desplazamiento de la proteína de fármacos con gran afinidad por la glucoproteína α1-ácido (ver sección 4.5).

 

Pacientes previamente tratados con TAR – administración una vez al día

PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o con una carga viral ≥ 100.000 copias/ml o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver sección 4.2). No se han estudiado en esta población las combinaciones con otros tratamientos de base optimizados (TBOs) aparte de las combinaciones con ≥ 2 ITIANs. La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada (ver sección 5.1).

 

Población pediátrica

No se recomienda el uso de PREZISTA en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o que pesan menos de 15 kilogramos de peso (ver secciones 4.2 y 5.3).

 

Embarazo

Se debe utilizar PREZISTA/ritonavir durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo. Se debe tener precaución en las mujeres embarazadas que tomen medicamentos concomitantes que puedan provocar mayor descenso en la exposición de darunavir (ver las secciones 4.5 y 5.2).

 

Se ha demostrado que el tratamiento con darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día durante el segundo y tercer trimestre de embarazo da como resultado una baja exposición a darunavir, con un descenso de aproximadamente el 90 % de los niveles de Cmin (ver sección 5.2). Al reducirse el nivel de cobicistat, la potenciación puede no ser suficiente. La sustancial reducción de la exposición a darunavir puede provocar fracaso virológico y un aumento del riesgo de transmisión maternofilial de la infección por el VIH. Por tanto, no se debe iniciar el tratamiento con PREZISTA/cobicistat durante el embarazo y las mujeres que se queden embarazadas durante el tratamiento con PREZISTA/cobicistat se deben cambiar a un tratamiento alternativo (ver secciones 4.2 y 4.6). PREZISTA administrado con dosis bajas de ritonavir se puede considerar como una alternativa.

 

Población de edad avanzada

Se dispone de información limitada sobre el uso de PREZISTA en pacientes de 65 años o más, por lo que la administración de PREZISTA a pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, dada la frecuencia mayor de deterioro de la función hepática y de enfermedades concomitantes u otras medicaciones (ver secciones 4.2 y 5.2).

 

Erupciones cutáneas graves

Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir/ritonavir (N=3.063), se han notificado en el 0,4% de los pacientes, erupciones cutáneas graves, que pueden venir acompañados de fiebre y/o elevación de las transaminasas. En raras ocasiones (< 0,1%), se han notificado DRESS (Síndrome de Hipersensibilidad Sistémico con Eosinofilia) y Síndrome de Stevens-Johnson, así como necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada durante el periodo de postcomercialización. El tratamiento con PREZISTA debe ser interrumpido inmediatamente si aparecen signos o síntomas de erupción cutánea grave. Éstos pueden incluir, aunque no están limitados a  erupción grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones bucales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.

 

La erupción ocurre más frecuentemente en pacientes previamente tratados que reciben una pauta

terapéutica consistente en PREZISTA/ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin PREZISTA (ver sección 4.8).

Darunavir contiene una molécula sulfonamida. PREZISTA se debe usar con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfamidas.

 

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatitis inducida por medicamentos (por ej. hepatitis aguda, hepatitis citolítica) al administrar PREZISTA. Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir/ritonavir (N=3.063), se notificó hepatitis en el 0,5% de los pacientes que estaban recibiendo terapia antirretroviral en combinación con PREZISTA/ritonavir. En pacientes que previamente hayan sufrido una disfunción hepática, incluyendo hepatitis activa crónica B o C, tienen un aumento del riesgo de padecer alteraciones de la función hepática incluyendo reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente letales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte la información relevante de estos medicamentos.

 

Previamente al inicio de la terapia con PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, se deben llevar a cabo las pruebas de laboratorio adecuadas y los pacientes deben, asimismo estar monitorizados durante el tratamiento. Se debe considerar la monitorización del aumento de AST/ALT en aquellos pacientes con enfermedades crónicas subyacentes tales como hepatitis crónica, cirrosis, o en pacientes que tenían transaminasas elevadas previas al tratamiento, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir.

 

Si tiene lugar cualquier prueba o evidencia en la que surja una nueva disfunción hepática o haya un empeoramiento de la misma (incluyendo cualquier elevación clínica significativa de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes que utilizan PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, se debe considerar interrumpir o suspender el tratamiento inmediatamente.

 

 

Pacientes con enfermedades concomitantes

 

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de PREZISTA en pacientes con enfermedades hepáticas graves subyacentes, por lo tanto, PREZISTA está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debido a un incremento en las concentraciones plasmáticas libres de darunavir, PREZISTA se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).

 

Insuficiencia renal

No se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología de darunavir/ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Tanto darunavir como ritonavir presentan una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma significativa. Por lo tanto, para estos pacientes no se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología (ver secciones 4.2 y 5.2). No se ha estudiado cobicistat en los pacientes sometidos a diálisis, por lo tanto, no se puede hacer una recomendación del uso de darunavir/cobicistat en estos pacientes (ver sección 4.2).

 

Cobicistat disminuye el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina. Ésto se debe tener en consideración si se administra darunavir con cobicistat a pacientes en los cuales el aclaramiento estimado de creatinina se utiliza para ajustar la dosis de los medicamentos administrados de forma conjunta (ver sección 4.2 y Ficha Técnica de cobicistat).

 

Actualmente no hay datos adecuados para determinar si la administración de forma conjunta de tenofovir disoproxil y cobicistat está asociada a un mayor riesgo de reacciones adversas renales en comparación con tratamientos que incluyen tenofovir disoproxil sin cobicistat.

 

Pacientes hemofílicos

Se ha descrito un incremento de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en los pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. Algunos de estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de la mitad de los casos descritos, la administración de IPs se mantuvo o se reinició, si se había interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque el mecanismo de acción no se ha dilucidado. Así pues, debe informarse a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un incremento de las hemorragias.

 

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

 

Osteonecrosis

Aunque se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado (TARC) durante mucho tiempo. Debe indicarse a los pacientes que acudan a un servicio de atención sanitaria en caso de padecer dolores y molestias, rigidez de las articulaciones o dificultad para moverse.

 

Síndrome inflamatorio de reactivación inmune

En los pacientes infectados por el VIH que presentan inmunodeficiencia grave en el momento de inicias el tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos oresiduales y provocar trastornos clínicos graves o un  empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primerassemanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas o focales y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (conocido previamente como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio e instaurar tratamiento cuando sea necesario. Además, en ensayos clínicos con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis  bajas de ritonavir, se ha observado la reactivación de herpes simplex y herpes zóster.

 

También se han notificado trastornos autoinmunes (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) en el contexto de una reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta la aparición es más variable y estos acontecimientos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

 

Interacciones con otros medicamentos

Varios de los estudios de interacción han sido realizados con darunavir a dosis más bajas de las recomendadas. Por tanto, los efectos sobre los medicamentos concomitantes pueden estar subestimados y puede estar indicada la monitorización clínica de la seguridad. Para más detalles de interacciones con otros medicamentos ver sección 4.5.

 

Potenciador farmacocinético y medicación concomitante

Darunavir tiene diferentes perfiles de interacción dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o con cobicistat:

  • Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A: por lo tanto, el uso concomitante de darunavir/cobicistat e inductores potentes de CYP3A está contraindicado (ver secciones 4.3), y el uso concomitante con un inductor de CYP3A leve a moderado no está recomendado (ver sección 4.5). El uso concomitante de darunavir/ritonavir y darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina y medicamentos a base de plantas que contienen la hierba de San Juan, Hypericum perforatum, está contraindicado (ver sección 4.5).
  • A diferencia de ritonavir, cobicistat no tiene efecto inductor sobre las enzimas o proteínas transportadoras (ver sección 4.5). Si cambiamos el potenciador de ritonavir a cobicistat, se requiere precaución durante las dos primeras semanas de tratamiento con darunavir/cobicistat,particularmente si la dosis de cualquier medicamento administrado de forma concomitante ha sido titulada o ajustada durante el uso de ritonavir como potenciador. En estos casos puede ser necesaria una reducción de la dosis del medicamento concomitante.

 

Efavirenz en combinación con PREZISTA puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es PREZISTA 600/100 mg dos veces al día. Ver el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg y 600 mg comprimidos (ver sección 4.5).

 

En pacientes tratados con colchicina e inhibidores fuertes del CYP3A y de la glicoproteína P (gp-P; ver secciones 4.3 y 4.5), se han notificado interacciones con medicamentos, letales y potencialmente mortales.

 

Los comprimidos de PREZISTA 400 mg contienen amarillo ocaso FCF (E110) que puede producir una reacción de tipo alérgico.

 

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de PREZISTA Comp. recub. con película 800 mg

El perfil de interacción de darunavir puede variar dependiendo de si se utiliza ritonavir o cobicistat como potenciador del fármaco. Las recomendaciones dadas para el uso concomitante de darunavir y otros medicamentos pueden por lo tanto diferir dependiendo de si darunavir es potenciado con ritonavir o con cobicistat (ver secciones 4.3 y 4.4), y se requiere también precaución desde el primer momento de tratamiento si cambia el potenciador de ritonavir a cobicistat (ver sección 4.4).

 

Medicamentos que afectan a la exposición de darunavir (ritonavir como potenciador)

Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos que inducen la actividad del CYP3A aumenten el aclaramiento de darunavir y ritonavir, lo cual, causaría una reducción en las concentraciones plasmáticas de estos componentes y a consecuencia de esto, de darunavir, provocando la pérdida de efecto terapéutico y el posible desarrollo de resistencia (ver secciones 4.3 y 4.4). Los inductores CYP3A que están contraindicados incluyen p. ej., rifampicina, hierba de San Juan y lopinavir.

 

La administración conjunta de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que inhiben el CYP3A pueden disminuir el aclaramiento de darunavir y ritonavir, lo cual provocaría un aumento de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir. No se recomienda la administración conjunta con los inhibidores potentes de CYP3A4 y se debe tener precaución con las interacciones que están descritas en la siguiente tabla de interación (p. ej. indinavir, antimicóticos azólicos como clotrimazol).

 

Medicamentos que afectan a la exposición de darunavir (cobicistat como potenciador)

Darunavir y cobicistat se metabolizan a través de CYP3A, y la administración de forma conjunta con inductores del CYP3A puede por tanto resultar en una exposición plasmática subterapéutica a darunavir. Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que darunavir potenciado con ritonavir: está contraindicada la administración de forma conjunta de darunavir/cobicistat con medicamentos que son inductores potentes de CYP3A (p.ej., hierba de San Juan, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, y fenitoína) (ver sección 4.3). No está recomendada la administración de forma conjunta de darunavir/cobicistat con inductores del CYP3A leves a moderados (p. ej., efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, fluticasona, y bosentán) (ver la siguiente tabla de interacción).

 

Para la administración de forma conjunta con inhibidores fuertes del CYP3A4, se aplican las mismas recomendaciones independientemente de si darunavir es potenciado con ritonavir o con cobicistat (ver sección de arriba).

 

Medicamentos que pueden estar afectados por darunavir potenciado con ritonavir

Darunavir y ritonavir son inhibidores del CYP3A, CYP2D6 y gp-P. La administración concomitante de darunavir/ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía de CYP3A y/o CYP2D6 o transportados por gp-P, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas.

 

Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar con

otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A para su eliminación y en los que un

aumento de la exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la

muerte (índice terapéutico estrecho) (ver sección 4.3).

 

El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir, consistió en un incremento aproximado de 14 veces la exposición sistémica a darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Por lo tanto, darunavir sólo se debe administrar en combinación con un potenciador farmacocinético (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Un ensayo clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de darunavir/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

 

Aunque el efecto sobre CYP2C8 sólo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) pueden causar disminución de la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

 

Ritonavir inhibe los transportadores de la glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3, y la administración de forma conjunta con substratos de estos transportadores puede provocar aumentos en las concentraciones plasmáticas de estos compuestos (p. ej., dabigatrán etexilato, digoxina, estatinas y bosentán; ver la siguiente tabla de Interacción).

 

Medicamentos que pueden estar afectados por darunavir potenciado con cobicistat

Las recomendaciones de darunavir potenciado con ritonavir son también adecuadas para darunavir potenciado con cobicistat con relación a los sustratos de CYP3A4, CYP2D6, glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3 (ver contraindicaciones y recomendaciones presentes en la sección anterior). Cobicistat 150 mg dado junto con darunavir 800 mg una vez al día potencia los parámetros farmacocinéticos de darunavir en una forma comparable a ritonavir (ver sección 5.2).

 

A diferencia de ritonavir, cobicistat no induce al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Para mayor información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

 

Tabla de interacciones

Los estudios de interacciones se han realizado solamente en adultos.

 

Algunos de los estudios de interacción (indicados con # en la tabla siguiente) se han llevado a cabo con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con un diferente régimen de dosificación (ver sección 4.2 Posología). Por tanto, los efectos sobre los medicamentos concomitantes pueden estar subestimados y puede estar indicada la monitorización clínica de la seguridad.

 

El perfil de interacción de darunavir depende de si ritonavir o cobicistat se utiliza como potenciador farmacocinético. Por lo tanto, darunavir puede tener diferentes recomendaciones para la medicación concomitante dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o cobicistat. Ninguno de los estudios de interacción presentes en la tabla han sido llevados a cabo con darunavir potenciado con cobicistat. Se aplican las mismas recomendaciones, a no ser que se indique específicamente. Para mayor información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

 

La tabla siguiente recoge las interacciones entre darunavir/ritonavir y los antirretrovirales y medicamentos distintos de los antirretrovirales. La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la media del ratio geométrico, siendo dentro (↔), por debajo (↓) o superior (↑) del intervalo 80-125% (“ND” no determinado).

 

En la siguiente tabla se especifica el potenciador farmacocinético específico cuando las recomendaciones difieren. Cuando la recomendación es la misma para PREZISTA cuando se administra de forma conjunta con una dosis baja de ritonavir o con cobicistat, se utiliza el término “PREZISTA potenciado”.

 

La siguiente lista de ejemplos de interacciones medicamentosas no es completa y por lo tanto, se debe consultar en la ficha técnica de cada medicamento que se coadministre con PREZISTA la información relativa a la vía de metabolismo, a los mecanismos de interacción, potenciales riesgos, y acciones específicas que se deben llevar a cabo con la administración conjunta.