PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg   




Laboratorio: JANSSEN


Alertas por composición:
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Darunavir

Evitar

No se sabe si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que en dosis altas (1.000 mg/kg/día) provoca toxicidad. Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversas en los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, si ellas reciben darunavir.

Pincha para ver detalles Embarazo
Darunavir

En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas y por tanto, reducir el riesgo de trasmisión vertical del VIH al recién nacido se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas. No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el resultado del embarazo con el uso de darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios efectuados en animales, no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento postnatal. Darunavir administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir sólo debe usarse en el embarazo, si el beneficio potencial justifica el posible riesgo.

 

ATC: Darunavir
PA: Darunavir etanolato
EXC: E-110 y otros.

Envases

  • Env. con 60
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  662074
  • EAN13:  8470006620748
  • Precio de Venta del Laboratorio:  427.21€ Precio de Venta al Público IVA:  497.24€
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 400 mg de darunavir (como etanolato).

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido contiene 0,834 mg de amarillo ocaso FCF (E110).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido ovalado de color naranja claro de 19,1 mm, marcado con “400MG” en un lado y “TMC” en el otro lado.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

PREZISTA, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento de pacientes con infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

PREZISTA 400 mg comprimidos puede utilizarse para proporcionar adecuadas pautas posológicas (ver sección 4.2):

·                Para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana VIH-1 en pacientes adultos naïve al tratamiento antirretroviral (TAR).

·                Para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana VIH-1 en pacientes adultos previamente tratados con TAR sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir y que tienen una carga viral plasmática < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ ≥ 100 células x 106/l. A la hora de decidir iniciar el tratamiento con PREZISTA en pacientes adultos previamente tratados con TAR, la prueba genotípica debería dirigir el uso de PREZISTA (ver secciones 4.2, 4.3, 4.4 y 5.1).

Menu  4.2 - Posología y administración de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

La combinación de rifampicina y PREZISTA junto con dosis bajas de ritonavir (ver sección 4.5).

La administración concomitante con la combinación de lopinavir/ritonavir (ver sección 4.5).

La administración concomitante con los preparados a base de plantas medicinales que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.5).

La administración concomitante de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir junto con principios activos cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A y en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales. Estos principios activos incluyen p.ej.:

-                 antiarrítmicos (amiodarona, bepridilo, quinidina, lidocaína sistémica)

-                 alfuzosina

-                 antihistamínicos (astemizol, terfenadina)

-                 derivados del cornezuelo de centeno (p.ej., dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina)

-                 fármacos con acción sobre la motilidad gastrointestinal (cisaprida)

-                 neurolépticos (pimozida, sertindol)

-                 sedantes/hipnóticos [triazolam, midazolam administrado por vía oral (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5)]

-                 sildenafilo (cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar)

-                 inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina y lovastatina) (ver sección 4.5).

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

Debe advertirse a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual no cura la infección por el VIH, ni se ha demostrado que prevenga su transmisión a otras personas por vía sanguínea o contacto sexual. Por tanto, se deben continuar tomando las precauciones adecuadas.

Se aconseja una evaluación regular de la respuesta virológica. Para ajustar la carencia o pérdida de respuesta virológica, se deben realizar pruebas de resistencia.

PREZISTA sólo debe administrarse en combinación con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver sección 5.2).

El incremento de la dosis de ritonavir por encima de lo recomendado en la sección 4.2, no modificó significativamente las concentraciones de darunavir y, por lo tanto, esta práctica no está recomendada.

Darunavir se une en su mayor parte a la glucoproteína α1-ácido. Esta unión a la proteína plasmática depende de la concentración, indicativo de la saturación del enlace. Por lo tanto, no se puede descartar el desplazamiento de la proteína de fármacos con gran afinidad por la glucoproteína α1-ácido (ver sección 4.5).

Pacientes previamente tratados con TAR – administración una vez al día

PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o con una carga viral ≥ 100.000 copias/ml o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver sección 4.2). La eficacia y la seguridad de PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día en combinación con el tratamiento de base optimizado (TBO) para el tratamiento de la infección por el virus VIH-1 en pacientes adultos previamente tratados con TAR sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir, fueron evaluadas en un ensayo clínico con una duración de 48 semanas.

No se han estudiado en esta población las combinaciones con otros tratamientos de base optimizados aparte de las combinaciones con ≥ 2 ITIANs. La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada (ver sección 5.1).

Población pediátrica

No se recomienda el uso de PREZISTA en pacientes pediátricos menores de 3 años o que pesan menos de 15 kg (ver secciones 4.2 y 5.3).

Pacientes de edad avanzada

Se dispone de información limitada sobre el uso de PREZISTA en pacientes de 65 años o más, por lo que la administración de PREZISTA a pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, dada la frecuencia mayor de deterioro de la función hepática y de enfermedades concomitantes u otras medicaciones (ver secciones 4.2 y 5.2).

Exantemas cutáneos graves

Durante el programa de desarrollo clínico (N=3.063), se han notificado en el 0,4% de los pacientes, exantemas cutáneos graves, que pueden venir acompañados de fiebre y/o elevación de las transaminasas. En raras ocasiones (< 0,1%), se han notificado síndrome de Stevens-Johnson, así como necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada durante el periodo de post-comercialización. Interrumpa inmediatamente el tratamiento con PREZISTA/rtv si aparecen signos o síntomas de exantema cutáneo grave. Éstos pueden incluir, aunque no están limitados, a exantema grave o exantema acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones bucales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.

El exantema ocurre más frecuentemente en pacientes previamente tratados que reciben una pauta terapéutica consistente en PREZISTA + raltegravir comparado con pacientes tratados con PREZISTA sin raltegravir o raltegravir sin PREZISTA (ver sección 4.8).

Darunavir contiene una molécula sulfonamida. PREZISTA se debe usar con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfamidas.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatitis inducida por medicamentos (por ej. hepatitis aguda, hepatitis citolítica) al administrar PREZISTA/rtv. Durante el programa de desarrollo clínico (N=3.063), se notificó hepatitis en el 0,5% de los pacientes que estaban recibiendo terapia antirretroviral en combinación con PREZISTA/rtv. En pacientes que previamente hayan sufrido una disfunción hepática, incluyendo hepatitis activa crónica B o C, tienen un aumento del riesgo de padecer alteraciones de la función hepática incluyendo efectos adversos hepáticos graves y potencialmente letales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte el Resumen de Características del Producto de estos medicamentos.

Previamente al inicio de la terapia con PREZISTA/rtv, se deben llevar a cabo las pruebas de laboratorio adecuadas y los pacientes deben, asimismo estar monitorizados durante el tratamiento. Se debe considerar la monitorización del aumento de AST/ALT en aquellos pacientes con enfermedades crónicas subyacentes tales como hepatitis crónica, cirrosis, o en pacientes que, previamente han sido tratados, por tener elevadas las transaminasas, especialmente durante el primero de varios meses de tratamiento con PREZISTA/rtv.

Si tiene lugar cualquier prueba o evidencia en la que surja una disfunción hepática o haya un empeoramiento de la misma (incluyendo cualquier elevación clínica significativa de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes utilizando PREZISTA/rtv, se debe considerar interrumpir o suspender el tratamiento inmediatamente.

Pacientes con enfermedades concomitantes

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de PREZISTA en pacientes con insuficiencia hepática grave subyacente, por lo tanto, PREZISTA está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debido a un incremento en las concentraciones plasmáticas libres de darunavir, PREZISTA se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).

Insuficiencia renal

No se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología para pacientes con insuficiencia renal. Tanto darunavir como ritonavir presentan una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma significativa. Por lo tanto, para estos pacientes no se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología (ver secciones 4.2 y 5.2).

Pacientes hemofílicos

Se ha descrito un incremento de la frecuencia de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en los pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. Algunos de estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de la mitad de los casos descritos, la administración de IPs se mantuvo o se reinició, si se había interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque el mecanismo de acción no se ha dilucidado. Así pues, debe informarse a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un incremento de las hemorragias.

Diabetes mellitus/hiperglucemia

En pacientes que reciben tratamiento antirretroviral, incluyendo los IPs, se han descrito diabetes mellitus de nueva aparición, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente. En algunos de estos pacientes la hiperglucemia fue grave y en algunos casos estuvo asociada también a cetoacidosis. Muchos de ellos padecían además otras enfermedades concomitantes que podían dar lugar a confusión, algunas de las cuales requirieron tratamiento con fármacos que se asocian al desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.

Redistribución de la grasa y trastornos metabólicos

El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por el VIH. Las consecuencias a largo plazo de estos acontecimientos se desconocen. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con los IPs y entre la lipoatrofia y los INTIs. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con los fármacos, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral y los trastornos metabólicos asociados. La exploración clínica debe comprender una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Deben tenerse en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre en ayunas. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente adecuado (ver sección 4.8).

Osteonecrosis

Aunque se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado (TARC) durante mucho tiempo. Debe indicarse a los pacientes que acudan a un servicio de atención sanitaria en caso de padecer dolores o rigidez de las articulaciones o dificultad para moverse.

Síndrome de reconstitución inmune

Cuando se instaura un tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o latentes, y provocar situaciones clínicas graves o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Algunos ejemplos de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (conocido previamente como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y proceder a su tratamiento cuando se considere necesario. Además, en ensayos clínicos con PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir, se ha observado la reactivación de herpes simplex y herpes zóster.

Interacciones con otros medicamentos

Varios de los estudios de interacción han sido realizados a dosis de darunavir más bajas de las recomendadas. Los efectos en la coadministración de medicamentos pueden ser subestimados y puede estar indicada la supervisión clínica de seguridad. Para más detalles de interacciones con otros medicamentos ver sección 4.5.

Efavirenz en combinación con PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con PREZISTA/rtv, la pauta posológica que se debe usar es PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día. Ver el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg o 600 mg comprimidos (ver sección 4.5).

Los comprimidos de PREZISTA contienen amarillo ocaso FCF (E110) que puede producir reacciones alérgicas.

En pacientes tratados con colchicina e inhibidores fuertes del CYP3A y de la glicoproteína P (Pgp: ver sección 4.5), se han notificado interacciones con medicamentos, letales y potencialmente mortales.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Tanto darunavir como ritonavir son inhibidores de la isoforma CYP3A. La administración concomitante de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía de CYP3A, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas.

PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la muerte (índice terapéutico estrecho). Estos medicamentos incluyen amiodarona, bepridilo, quinidina, lidocaína sistémica, astemizol, alfuzosina, terfenadina, sildenafilo (cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar), midazolam administrado por vía oral, triazolam, cisaprida, pimozida, sertindol, simvastatina, lovastatina y los alcaloides del cornezuelo del centeno (p.ej., ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (ver sección 4.3).

El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir, consistió en un incremento aproximado de 14 veces de la exposición sistémica a darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Por lo tanto, PREZISTA sólo debe administrarse en combinación con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver secciones 4.4 y 5.2).

Un ensayo clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de PREZISTA/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

Aunque el efecto sobre CYP2C8 sólo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) pueden causar disminución de la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

Medicamentos que afectan a la exposición a darunavir/ritonavir

Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de la isoforma CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos inductores de la actividad del CYP3A aumenten la eliminación de darunavir y ritonavir, lo cual, causaría una reducción de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir (p.ej., rifampicina, hierba de San Juan, lopinavir).La coadministración de darunavir y ritonavir con otros medicamentos inhibidores del CYP3A, puede reducir la eliminación de darunavir y ritonavir y por lo tanto, aumentar sus concentraciones plasmáticas (p.ej., indinavir, azoles sistémicos como ketoconazol y clotrimazol). Estas interacciones se describen en la tabla de interacciones que figura a continuación.

Tabla de Interacciones

La tabla siguiente recoge las interacciones entre darunavir/ritonavir y los antirretrovirales y medicamentos distintos de los antirretrovirales (“ND” no determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la media del ratio geométrico, siendo dentro (↔), por debajo (↓) o superior (↑) del intervalo 80-125%.

Algunos de los estudios de interacción (indicados por # en la tabla siguiente) se realizaron con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con un régimen diferente de administración (ver sección 4.2 Posología). Por tanto, es posible que se hayan subestimado los efectos sobre los medicamentos coadministrados y que esté indicada la monitorización clínica de seguridad.

 

INTERACCIONES Y DOSIS RECOMENDADAS CON OTROS MEDICAMENTOS

Medicamentos por áreas terapéuticas

Interacción

Variación de la media geométrica (%)

Recomendaciones relativas a la coadministración

ANTIRRETROVIRALES DEL VIH

Inhibidores de la integrasa

Raltegravir

 

Algunos de los estudios sugieren que raltegravir puede provocar una disminución ligera en las concentraciones plasmáticas de darunavir.

Hasta el momento el efecto de raltegravir en las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente relevante. PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir se puede utilizar con raltegravir sin ajuste de dosis.

Inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs)

Didanosina

400 mg una vez al día

didanosina AUC ↓ 9%

didanosina Cmin ND

didanosina Cmax ↓ 16%

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin

darunavir Cmax

La combinación de PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir y didanosina puede utilizarse sin ajustar la dosis.

Didanosina debe administrarse con el estómago vacío, es decir, 1 hora antes o 2 horas después de la administración de PREZISTA/ritonavir con alimentos.

Tenofovir

300 mg una vez al día

tenofovir AUC ↑ 22%

tenofovir Cmin ↑ 37%

tenofovir Cmax ↑ 24%

#darunavir AUC ↑ 21%

#darunavir Cmin ↑ 24%

#darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir a consecuencia del efecto sobre el transporte de MDR-1 en los túbulos renales)

Puede estar indicado el control de la función renal cuando PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con tenofovir, sobre todo en pacientes con enfermedad renal o sistémica subyacente, o en pacientes que toman fármacos nefrotóxicos.

Abacavir

Emtricitabina

Lamivudina

Estavudina

Zidovudina

No se ha estudiado. Puesto que las diferentes vías de eliminación de los demás INTIs zidovudina, emtricitabina, estavudina y lamivudina, son fundamentalmente excretados renalmente, y que el metabolismo de abacavir no está mediado por el CYP450, no se espera que se produzcan interacciones entre estos medicamentos y PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir.

La combinación de PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir puede utilizarse con estos INTIs sin ajustar la dosis.

Inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INNTIs)

Efavirenz

600 mg una vez al día

efavirenz AUC ↑ 21%

efavirenz Cmin ↑ 17%

efavirenz Cmax ↑ 15%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir Cmin ↓ 31%

#darunavir Cmax ↓ 15%

 (↑ efavirenz como consecuencia de la inhibición del CYP3A)

(↓ darunavir como consecuencia de la inducción del CYP3A)

Puede estar indicado el control de la toxicidad del sistema nervioso central asociada con un aumento de la exposición a efavirenz, cuando PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con efavirenz.

Efavirenz en combinación con PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con PREZISTA/rtv, la pauta posológica que se debe usar es PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día (ver sección 4.4).

Etravirina

100 mg dos veces al día

etravirina AUC ↓ 37%

etravirina Cmin ↓ 49%

etravirina Cmax ↓ 32%

darunavir AUC ↑ 15%

darunavir Cmin

darunavir Cmax

La combinación de PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir y 200 mg dos veces al día de etravirina, se puede administrar sin ajustes de dosis.

Nevirapina

200 mg dos veces al día

nevirapina AUC ↑ 27%

nevirapina Cmin ↑ 47%

nevirapina Cmax ↑ 18%

#darunavir: las concentraciones se mostraron en línea con los datos previos

(↑ nevirapina como consecuencia de la inhibición del CYP3A)

La combinación de PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir y nevirapina puede administrarse sin necesidad de ajustar la posología.

Rilpivirina

150 mg una vez al día

rilpivirina AUC ↑ 130%

rilpivirina Cmin ↑ 178%

rilpivirina Cmax ↑ 79%

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 11%

darunavir Cmax

La combinación de PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir y rilpivirina, se puede utilizar sin ajustes de dosis.

Inhibidores de la proteasa (IPs), sin coadministración adicional de dosis bajas de ritonavir

Atazanavir

300 mg una vez al día

atazanavir AUC ↔

atazanavir Cmin ↑ 52%

atazanavir Cmax ↓ 11%

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin

#darunavir Cmax

Atazanavir: comparación de atazanavir/ritonavir 300/100 mg una vez al día versus atazanavir 300 mg una vez al día en combinación con darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día.Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día en combinación con atazanavir 300 mg una vez al día.

La combinación de PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir y atazanavir puede administrarse sin necesidad de ajustar la posología.

Indinavir

800 mg dos veces al día

indinavir AUC ↑ 23%

indinavir Cmin ↑ 125%

indinavir Cmax

#darunavir AUC ↑ 24%

#darunavir Cmin ↑ 44%

#darunavir Cmax ↑ 11%

Indinavir: comparación de indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces al día versus indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg dos veces al día.

Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con indinavir 800 mg dos veces al día.

Cuando se utilice en combinación con PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir, puede precisarse el ajuste de la posología de indinavir de 800 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día en caso de intolerancia.

Saquinavir

1.000 mg dos veces al día

#darunavir AUC ↓ 26%

#darunavir Cmin ↓ 42%

#darunavir Cmax ↓ 17%

saquinavir AUC ↓ 6%

saquinavir Cmin ↓ 18%

saquinavir Cmax ↓ 6%

Saquinavir: comparación de saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día versus saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg dos veces al día.

Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con saquinavir 1.000 mg dos veces al día.

No se recomienda combinar PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir con saquinavir.

Inhibidores de la proteasa (IPs), con coadministración de dosis bajas de ritonavir

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg dos veces al día

Lopinavir/ritonavir

533/133,3 mg dos veces al día

lopinavir AUC ↑ 9%

lopinavir Cmin ↑ 23%

lopinavir Cmax ↓ 2%

darunavir AUC ↓ 38%

darunavir Cmin ↓ 51%

darunavir Cmax ↓ 21%

lopinavir AUC ↔

lopinavir Cmin ↑ 13%

lopinavir Cmax ↑ 11%

darunavir AUC ↓ 41%

darunavir Cmin ↓ 55%

darunavir Cmax ↓ 21%

basado en valores de dosis no normalizados

Debido a una disminución en la exposición (AUC) de darunavir en un 40%, no se han establecido las dosis apropiadas de la combinación. Por lo tanto, el uso concomitante de PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir y la combinación de lopinavir/ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3).

ANTAGONISTAS DEL CCR5

Maraviroc

150 mg dos veces al día

maraviroc AUC ↑ 305%

maraviroc Cmin ND

maraviroc Cmax ↑ 129%

Las concentraciones de darunavir, ritonavir se mostraron en línea con los datos previos.

La dosis de maraviroc debería ser 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir.

ANTIARRÍTMICOS

Digoxina

dosis única de 0,4 mg

digoxina AUC ↑ 61%

digoxina Cmin ND

digoxina Cmax ↑ 29%

 (↑ digoxina, posiblemente como consecuencia de la inhibición de la glicoproteína P)

Puesto que la digoxina posee un índice terapéutico estrecho, se recomienda prescribir inicialmente la dosis de digoxina más baja posible en caso de pacientes que toman darunavir/ritonavir. La dosis de digoxina deberá ajustarse con precisión para obtener el efecto clínico deseado mientras se evalúa el estado clínico general del sujeto.

ANTIBIÓTICOS

Claritromicina

500 mg dos veces al día

claritromicina AUC ↑ 57%

claritromicina Cmin ↑ 174%

claritromicina Cmax ↑ 26%

#darunavir AUC ↓ 13%

#darunavir Cmin ↑ 1%

#darunavir Cmax ↓ 17%

Las concentraciones del metabolito 14-OH-claritromicina fueron indetectables en combinación con PREZISTA/ritonavir.

(↑ claritromicina como consecuencia de la inhibición del CYP3A y, posiblemente de la glicoproteína P)

Se debe tener precaución cuando claritromicina se combina con PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir.

 

ANTICOAGULANTES

Warfarina

No se ha estudiado. Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas cuando se coadministra con darunavir en combinación con dosis bajas de ritonavir.

Se debería controlar el cociente internacional normalizado (INR) cuando se combine warfarina con PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir.

ANTIEPILÉPTICOS

Fenobarbital

Fenitoína

No se ha estudiado. Se prevé que fenobarbital y fenitoína provoquen un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir.

(dado que son inductores de las enzimas CYP450)

PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar en combinación con estos medicamentos.

Carbamazepina

200 mg dos veces al día

carbamazepina AUC ↑ 45%

carbamazepina Cmin ↑ 54%

carbamazepina Cmax ↑ 43%

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 15%

darunavir Cmax

No se recomienda ningún ajuste de dosis para PREZISTA/ritonavir. Si es necesario combinar PREZISTA/ritonavir y carbamazepina, se debe vigilar a los pacientes debido a la posible aparición de reacciones adversas relacionadas con la carbamazepina. Se deben vigilar las concentraciones de carbamazepina y ajustar su dosis para conseguir una respuesta adecuada. Dependiendo de los hallazgos, es posible que la dosis de carbamazepina en presencia de PREZISTA/ritonavir tenga que reducirse de un 25% a un 50%.

ANTIMICÓTICOS

Voriconazol

No se ha estudiado. Ritonavir puede reducir las concentraciones plasmáticas de voriconazol. (puesto que ritonavir es un inductor de las enzimas CYP450)

Voriconazol no se debe combinar con PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir, a menos, que el balance beneficio-riesgo justifique el empleo de voriconazol.

Ketoconazol

200 mg dos veces al día

ketoconazol AUC ↑ 212%

ketoconazol Cmin ↑ 868%

ketoconazol Cmax ↑ 111%

#darunavir AUC ↑ 42%

#darunavir Cmin ↑ 73%

#darunavir Cmax ↑ 21%

 (inhibición del CYP3A)

Se recomienda precaución y monitorización clínica. Cuando se necesita la coadministración, la dosis diaria de ketoconazol no debe exceder los 200 mg.

Itraconazol

No se ha estudiado. El uso sistémico concomitante de itraconazol y darunavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir. Simultáneamente, las concentraciones plasmáticas de itraconazol pueden estar aumentadas por la coadministración de darunavir con dosis bajas de ritonavir. (inhibición del CYP3A)

Se recomienda precaución y monitorización clínica. Cuando se necesita la coadministración, la dosis diaria de itraconazol no debe exceder los 200 mg.

Clotrimazol

No se ha estudiado. El uso sistémico concomitante de clotrimazol y darunavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir.darunavir AUC24h ↑ 33% (a partir de un modelo de farmacocinética poblacional)

Se recomienda precaución y monitorización clínica, cuando se necesita la coadministración de clotrimazol.

MEDICAMENTOS ANTIGOTA

Colchicina

No se ha estudiado. El uso concomitante de colchicina y darunavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir puede aumentar la exposición a la colchicina.

Si se requiere administrar PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir en pacientes con función renal o hepática normal, se recomienda una reducción de la dosis de colchicina o interrupción del tratamiento con colchicina. No se debe administrar colchicina con PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección 4.4).

ANTIMALÁRICOS

Artemeter/Lumefantrina

80/480 mg, 6 dosis a las 0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas

artemeter AUC ↓ 16%

artemeter Cmin

artemeter Cmax ↓ 18%

dihidroartemisinina AUC ↓ 18%

dihidroartemisinina Cmin

dihidroartemisinina Cmax ↓ 18%

lumefantrina AUC ↑ 175%

lumefantrina Cmin ↑ 126%

lumefantrina Cmax ↑ 65%

darunavir AUC ↔

darunavir Cmin ↓ 13%

darunavir Cmax

La combinación de PREZISTA y artemeter/lumefantrina puede ser utilizada sin ajuste de dosis; sin embargo, debido al aumento en la exposición de lumefantrina, esta combinación se debe utilizar con precaución.

ANTIMICOBACTERIANOS

Rifampicina

No se ha estudiado. Rifampicina es un potente inductor del CYP3A que ha demostrado causar profundas disminuciones en las concentraciones de otros inhibidores de la proteasa, lo que puede dar lugar a un fracaso virológico y al desarrollo de resistencias. Durante los intentos para vencer la exposición disminuída aumentando la dosis de otros inhibidores de la proteasa con dosis bajas de ritonavir, se observó una alta frecuencia de reacciones hepáticas.(inducción de la enzima CYP450)

La combinación de rifampicina y PREZISTA junto con dosis bajas de ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3).

Rifabutina

150 mg días alternos

rifabutina AUC** ↑ 55%

rifabutina Cmin** ↑ ND

rifabutina Cmax**

darunavir AUC ↑ 53%

darunavir Cmin ↑ 68%

darunavir Cmax ↑ 39%

** suma de los grupos activos de rifabutina (medicamento original + 25-O-desacetil metabolito)

En el estudio de interacción se observó una exposición sistémica diaria comparable para rifabutina entre el tratamiento de 300 mg una vez al día en monoterapia y el de 150 mg días alternos en combinación con PREZISTA/ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un aumento de unas 10 veces en la exposición diaria al metabolito activo 25-O-desacetilrifabutina. Además, el AUC de la suma de los grupos activos de la rifabutina (medicamento original + 25-O-desacetil metabolito) aumentó 1,6 veces, mientras que la Cmax seguía siendo comparable.No hay datos de comparación de la dosis de referencia con una dosis diaria de rifabutina de 150 mg.

(Rifabutina es un inductor y sustrato de las enzimas CYP3A). Se observó un aumento de la exposición sistémica a darunavir cuando se administró PREZISTA junto con 100 mg de ritonavir y rifabutina (150 mg días alternos).

En pacientes que reciben la combinación, se justifica una reducción de la dosis de rifabutina del 75% de la dosis habitual de 300 mg/día (p. ej. rifabutina 150 mg días alternos) y una mayor supervisión de las reacciones adversas relacionadas con rifabutina. En caso de problemas de seguridad, se debe considerar un aumento adicional del intervalo de dosificación para rifabutina y/o la supervisión de los niveles de rifabutina.

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales de tratamiento de la tuberculosis en pacientes infectados con VIH.

Basado en el perfil de seguridad de PREZISTA/ritonavir, este aumento en la exposición a darunavir en presencia de rifabutina, no justifica un ajuste de dosis para PREZISTA/ritonavir.En base al modelo farmacocinético, esta reducción de dosis del 75% se aplica también si los pacientes reciben rifabutina en dosis distintas a 300 mg/día.

BENZODIAZEPINAS

Midazolam

No se ha estudiado. Midazolam se metaboliza ampliamente por el CYP3A. La administración concomitante con PREZISTA/ritonavir, puede dar lugar a aumentos importantes en la concentración de esta benzodiazepina.Basado en los datos de otros inhibidores del CYP3A, se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean considerablemente más altas, cuando se administra midazolam por vía oral con PREZISTA en combinación con dosis bajas de ritonavir.

La administración concomitante de midazolam por vía parenteral con PREZISTA/ritonavir puede dar lugar a aumentos importantes en la concentración de esta benzodiazepina. Los datos de la administración concomitante de midazolam por vía parenteral con otros inhibidores de la proteasa, sugieren un posible incremento de 3-4 veces de los niveles plasmáticos de midazolam.

No se debe administrar concomitantemente midazolam por vía oral con PREZISTA/ritonavir (ver sección 4.3), y se deben tomar precauciones cuando se administra PREZISTA/ritonavir con midazolam por vía parenteral.Si se administra PREZISTA/ritonavir con midazolam parenteral se debe realizar un seguimiento en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o similar, para asegurar una supervisión clínica minuciosa y tratamiento médico adecuado, en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar un ajuste de dosis, especialmente si se administra más de una única dosis de midazolam.

BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO

Felodipino

Nicardipino

Nifedipino

 

No se ha estudiado. Se prevé que PREZISTA en combinación con dosis bajas de ritonavir haga aumentar las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de los canales de calcio.

(inhibición del CYP3A)

Se recomienda el control clínico de los efectos terapéuticos y adversos cuando estos medicamentos se administran de manera concomitante con PREZISTA con dosis bajas de ritonavir.

CORTICOESTEROIDES

FluticasonaBudesonida

En un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir dos veces al día, coadministrado con 50 microgramos de propionato de fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaron considerablemente, mientras que los niveles de cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86% (intervalo de confianza 90% de 82-89%). Cuando se inhala fluticasona pueden aparecer mayores efectos. En pacientes que reciben ritonavir y fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal se han informado casos de efectos corticoesteroides sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal; esto también puede ocurrir con otros corticoesteroides metabolizados vía P4503A, por ejemplo budesonida. Son todavía desconocidos los efectos de alta exposición de fluticasona sistémica sobre los niveles plasmáticos de ritonavir.

No se recomienda la administración concomitante de PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir y estos glucocorticoides, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere los riesgos de los efectos sistémicos producidos por los corticoides. Se debe considerar una reducción de la dosis del glucocorticoide con una supervisión cuidadosa de los efectos sistémicos y locales o un cambio a un glucocorticoide que no sea sustrato del CYP3A (por ejemplo beclometasona). Además, en caso de retirada de los glucocorticoides, la reducción progresiva de la dosis debería ser realizada durante un periodo largo.

Dexametasona (por vía sistémica)

No se ha estudiado. La dexametasona puede provocar un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir.

(inducción del CYP3A)

La combinación de dexametasona por vía sistémica y PREZISTA coadministrada con dosis bajas de ritonavir debe usarse con precaución.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ENDOTELINA

Bosentán

No se ha estudiado. El uso concomitante de bosentán y darunavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de bosentán.

Se debe controlar la tolerabilidad de los pacientes a bosentán cuando se administra de forma concomitante con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir.

VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA

Inhibidores de la proteasa NS3-4A

Telaprevir

750 mg cada 8 horas

telaprevir AUC ↓ 35%

telaprevir Cmin ↓ 32%

telaprevir Cmax ↓ 36%

darunavir AUC12 ↓ 40%

darunavir Cmin ↓ 42%

darunavir Cmax ↓ 40%

No se recomienda coadministrar PREZISTA, con dosis bajas de ritonavir, con telaprevir.

Boceprevir

800 mg tres veces al día

boceprevir AUC ↓ 32%

boceprevir Cmin ↓ 35%

boceprevir Cmax ↓ 25%

darunavir AUC ↓ 44%

darunavir Cmin ↓ 59%

darunavir Cmax ↓ 36%

No se recomienda coadministrar PREZISTA, con dosis bajas de ritonavir, con boceprevir.

PRODUCTOS DE FITOTERAPIA

Hipérico(Hypericum perforatum)

No se ha estudiado. Se prevé que el hipérico produzca un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir.

(inducción del CYP450)

PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir no debe utilizarse de manera concomitante con productos que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.3). Si un paciente está ya tomando hierba de San Juan, debe parar de tomarla y si es posible comprobar los niveles virales. La exposición a darunavir (y también la exposición a ritonavir) pueden aumentar al parar de tomar la hierba de San Juan. El efecto de inducción puede persistir durante al menos 2 semanas después de cesar el tratamiento con la hierba de San Juan.

INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA

Lovastatina

Simvastatina

No se ha estudiado. Se espera que las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina aumenten notablemente en combinación con darunavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir.

(inhibición del CYP3A)

El aumento de las concentraciones plasmáticas de lovastatina o simvastatina puede provocar miopatía e incluso rabdomiólisis. Por tanto, está contraindicada la administración simultánea de PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir y lovastatina o simvastatina (ver sección 4.3).

Atorvastatina

10 mg una vez al día

atorvastatina AUC ↑ 3-4 veces

atorvastatina Cmin ↑ ≈5,5-10 veces

atorvastatina Cmax ↑ ≈2 veces

#darunavir

Si se desea administrar atorvastatina junto a PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir, se recomienda empezar con una dosis de atorvastatina de 10 mg una vez al día. Un incremento gradual de la dosis de atorvastatina puede ser adaptada a la respuesta clínica.

Pravastatina

dosis única de 40 mg

pravastatina AUC ↑ 81%

pravastatina Cmin ND

pravastatina Cmax ↑ 63%

se multiplicó 5 veces sólo en un subgrupo limitado de sujetos.

Cuando se requiera coadministrar pravastatina con PREZISTA en combinación con dosis bajas de ritonavir, se recomienda iniciar la administración con la dosis de pravastatina más baja posible e incrementarla hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad.

Rosuvastatina

10 mg una vez al día

rosuvastatina AUC ↑ 48%?

rosuvastatina Cmax ↑ 144%?

|| en base a datos publicados

Cuando se requiera coadministrar rosuvastatina con PREZISTA en combinación con dosis bajas de ritonavir, se recomienda iniciar la administración con la dosis de rosuvastatina más baja posible y ajustarla gradualmente hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2

Ranitidina

150 mg dos veces al día

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin

#darunavir Cmax

PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir puede administrarse junto con antagonistas del receptor H2 sin necesidad de ajustar la posología.

INMUNOSUPRESORES

Ciclosporina

Sirolimus

Tacrolimus

No se ha estudiado. La exposición a ciclosporina, tacrolimus o sirolimus será incrementada cuando son coadministrados con PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir.

En caso de coadministración, se debe realizar un control de la dosis del agente inmunosupresor.

BETA- AGONISTAS INHALADOS             

Salmeterol

No se ha estudiado. El uso concomitante de salmeterol y darunavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de salmeterol.

No se recomienda el uso concomitante de salmeterol y PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir. La combinación puede dar lugar a un mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares con salmeterol, incluyendo la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS / TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA A LOS OPIÁCEOS

Metadona

dosis única de entre 55 mg y 150 mg una vez al día

R(-) metadona AUC ↓ 16%

R(-) metadona Cmin ↓ 15%

R(-) metadona Cmax ↓ 24%

No se requieren ajustes en la dosis de metadona cuando se empieza a coadministrar con PREZISTA/ritonavir. Sin embargo, debido a la inducción del metabolismo producida por ritonavir, puede ser necesario un aumento de la dosis de metadona cuando se administran concomitantemente durante un periodo más largo de tiempo. Por lo tanto, se recomienda monitorización clínica, ya que puede ser necesario ajustar la terapia de mantenimiento en algunos pacientes.

Buprenorfina/naloxona

8/2 mg–16/4 mg una vez al día

buprenorfina AUC ↓ 11%

buprenorfina Cmin

buprenorfina Cmax ↓ 8%

norbuprenorfina AUC ↑ 46%

norbuprenorfina Cmin ↑ 71%

norbuprenorfina Cmax ↑ 36%

naloxona AUC ↔

naloxona Cmin ND

naloxona Cmax

No ha sido establecida la importancia clínica del aumento en los parámetros farmacocinéticos de la norbuprenorfina. Puede que no sea necesario el ajuste de dosis para buprenorfina cuando se coadministra con PREZISTA/ritonavir, pero se recomienda una cuidadosa supervisión clínica para los signos de toxicidad opiácea.

ANTICONCEPTIVOS ESTROGÉNICOS

Etinilestradiol

Noretindrona

35 mg/1 mg una vez al día

etinilestradiol AUC ↓ 44%

etinilestradiol Cmin ↓ 62%

etinilestradiol Cmax ↓ 32%

noretindrona AUC ↓ 14%

noretindrona Cmin ↓ 30%

noretindrona Cmax

Se recomienda emplear métodos anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos estrogénicos en combinación con PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir. Las pacientes que están usando estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben ser controladas clínicamente por signos de deficiencia de estrógeno.

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 5 (PDE-5)

Para el tratamiento de la disfunción eréctil

Sildenafilo

Tadalafilo

Vardenafilo

 

En un estudio de interacción#, se constató una exposición sistémica comparable a sildenafilo tras una dosis única oral de 100 mg de sildenafilo solo y de una dosis única oral de 25 mg de sildenafilo coadministrado con PREZISTA y una dosis baja de ritonavir.

La administración simultánea de inhibidores de PDE-5 para el tratamiento de la disfunción eréctil con PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir debe hacerse con precaución. Cuando se considere necesario el uso concomitante de PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir y sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo, se recomienda usar dosis únicas de sildenafilo no superiores a 25 mg en 48 horas, dosis únicas de vardenafilo no superiores a 2,5 mg en 72 horas o dosis únicas de tadalafilo no superiores a 10 mg en 72 horas.

Para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar

Sildenafilo

Tadalafilo

 

No se ha estudiado. El uso concomitante de sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y darunavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sildenafilo o tadalafilo.

No se ha establecido una dosis segura y eficaz de sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar coadministrado con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir. Hay un incremento potencial de reacciones adversas asociadas a sildenafilo (incluyendo trastornos visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). Por lo tanto, está contraindicada la co-administración de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y sildenafilo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).
No se recomienda la co-administración de tadalafilo con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

Omeprazol

20 mg una vez al día

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin

#darunavir Cmax

PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir puede administrarse junto con inhibidores de la bomba de protones sin necesidad de ajustar la posología.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRSs)

Paroxetina

20 mg una vez al día

Sertralina

50 mg una vez al día

paroxetina AUC ↓ 39%

paroxetina Cmin ↓ 37%

paroxetina Cmax ↓ 36%

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin

#darunavir Cmax

sertralina AUC ↓ 49%

sertralina Cmin ↓ 49%

sertralina Cmax ↓ 44%

#darunavir AUC ↔

#darunavir Cmin ↓ 6%

#darunavir Cmax

Si se coadministra un ISRS con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir, se aconseja un ajuste meticuloso de la dosis del ISRS, basado en la valoración clínica de la respuesta antidepresiva. Además, debe controlarse la respuesta antidepresiva de los pacientes que reciben dosis estables de sertralina o paroxetina y que inician el tratamiento con PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir.

     En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del uso de PREZISTA con 100 mg de ritonavir y otros IP (p.ej., (fos) amprenavir, nelfinavir y tipranavir). De acuerdo con las pautas posológicas actuales, por lo general no se recomienda el tratamiento dual con inhibidores de la proteasa.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

Embarazo

En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas y por tanto, reducir el riesgo de trasmisión vertical del VIH al recién nacido se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios efectuados en animales, no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento postnatal (ver sección 5.3).

PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir sólo debe usarse en el embarazo, si el beneficio potencial justifica el posible riesgo.

Lactancia

No se sabe si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que en dosis altas (1.000 mg/kg/día) provoca toxicidad. Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversas en los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, si ellas reciben PREZISTA.

Fertilidad

No se dispone de datos del efecto de darunavir sobre la fertilidad de los seres humanos. En ratas no se han observado efectos de darunavir sobre el apareamiento ni la fertilidad (ver sección 5.3).

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

La influencia de PREZISTA en combinación con ritonavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, algunos pacientes describen mareos durante el tratamiento con regímenes que contienen PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir, hecho que conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de una persona para conducir o manejar maquinaria (ver sección 4.8).

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

Resumen del perfil de seguridad

Durante el programa de desarrollo clínico (N=1.968 en pacientes que han sido tratados previamente y que han iniciado el tratamiento con PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día), el 49,5% de los pacientes experimentaron al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 48,58 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los ensayos clínicos y de forma espontánea son diarrea, síndrome de reconstitución inmune, náuseas, pirexia y exantema. Las reacciones adversas más frecuentes de carácter grave son diarrea, hepatitis, síndrome de reconstitución inmune, pirexia y exantema.

En el análisis a las 96 semanas, el perfil de seguridad de PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día en pacientes naïve, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en pacientes naïve. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en el análisis a las 192 semanas en pacientes naïve en los que la duración media de tratamiento con PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día fue de 162,5 semanas.

Listado tabulado de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran por categorías según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen a continuación: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas en ensayos clínicos y post-comercialización

 

Clase de órgano o sistema

Categoría de frecuencias

Reacción adversa

 

Infecciones e infestaciones

poco frecuente

herpes simple

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

poco frecuente

trombocitopenia, neutropenia, anemia, aumento del recuento de eosinófilos, leucocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico

poco frecuente

síndrome de reconstitución inmune,

(medicamento) hipersensibilidad

Trastornos endocrinos

poco frecuente

hipotiroidismo, aumento sanguíneo de la hormona estimulante del tiroides

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

frecuente

lipodistrofia (incluyendo lipohipertrofia, lipodistrofia, lipoatrofia), hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia

 

poco frecuente

diabetes mellitus, gota, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de las lipoproteínas de alta densidad, aumento del apetito, polidipsia, aumento de la lactasa deshidrogenasa sérica

Trastornos psiquiátricos

frecuente

insomnio

 

poco frecuente

depresión, estado de confusión, desorientación, ansiedad, alteración del estado de ánimo, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, pérdida de la libido, agitación

Trastornos del sistema nervioso

frecuente

cefalea, neuropatía periférica, mareos

 

poco frecuente

síncope, convulsión, letargo, parestesia, hipoestesia, ageusia, disgeusia, trastorno de atención, alteración de la memoria, somnolencia, alteración del ritmo del sueño

Trastornos oculares

poco frecuente

alteración visual, hiperemia conjuntival, xeroftalmía

Trastornos del oído y del laberinto

poco frecuente

vértigo

Trastornos cardiacos

poco frecuente

infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio, angina de pecho, prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, bradicardia sinusal, taquicardia, palpitaciones

Trastornos vasculares

poco frecuente

hipertensión, rubor

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

poco frecuente

disnea, tos, epistaxis, rinorrea, irritación de la garganta

Trastornos gastrointestinales

muy frecuente

diarrea

 

frecuente

vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento de la amilasa sérica, dispepsia, distensión abdominal, flatulencia

 

poco frecuente

pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, estomatitis aftosa, estomatitis, arcadas, hematemesis, sequedad de boca, malestar abdominal, estreñimiento, aumento de la lipasa, eructo, disestesia oral, queilitis, labio seco, lengua saburral

Trastornos hepatobiliares

frecuente

aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa

 

poco frecuente

hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de transaminasa, aumento de la bilirrubina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la gammaglutamil transferasa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

frecuente

exantema (incluyendo macular, maculopapular, papular, exantema eritematoso y prurítico), prurito

 

poco frecuente

angioedema, exantema generalizado, dermatitis alérgica, urticaria, dermatitis, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, dermatitis seborreica, lesión en la piel, xeroderma, piel seca, pigmentación de uña

raros

 

eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson

 

no conocida

necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda generalizada

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

poco frecuente

mialgia, osteonecrosis, espasmos musculares, debilidad muscular, rigidez musculoesquelética, artritis, artralgia, rigidez en las articulaciones, dolor en las extremidades, osteoporosis, aumento de la creatina fosfoquinasa sérica

Trastornos renales y urinarios

poco frecuente

insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, nefrolitiasis, aumento de creatinina sérica, disminución del aclaramiento renal de la creatinina, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nocturia, condición anormal de orinar frecuente

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

poco frecuente

disfunción eréctil, ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

frecuente

astenia, fatiga

 

poco frecuente

pirexia, dolor de pecho, edema periférico, malestar, escalofríos, sentimientos anormales, sensación de calor, irritabilidad, dolor, xerosis

Descripción de algunas reacciones adversas

Exantema

En los ensayos clínicos, el exantema fue mayoritariamente de leve a moderado, a menudo apareciendo en las primeras cuatro semanas de tratamiento y resolviéndose con la administración continua del medicamento. En casos de exantema cutáneo grave, ver las advertencias en la sección 4.4.

Durante el programa de desarrollo clínico de raltegravir en pacientes previamente tratados, el exantema, independientemente de la causalidad fue observado más frecuentemente en tratamientos con PREZISTA + raltegravir comparado con pacientes tratados con PREZISTA sin raltegravir o raltegravir sin PREZISTA. El exantema considerado por el investigador como relacionado con el fármaco ocurrió a frecuencias similares. La frecuencia de exantema ajustada a la exposición (todo debido a causalidad) fue de 10,9; 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PYR), respectivamente; y el exantema relacionado con el fármaco fué 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 PYR, respectivamente. Los exantemas observados en estudios clínicos fueron de leves a moderados en gravedad y no resultaron en una interrupción de la terapia (ver sección 4.4).

Lipodistrofia

En los pacientes infectados por el VIH y tratados con terapia antirretroviral combinada se ha descrito redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia), con pérdida de la grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo) (ver sección 4.4).

Alteraciones metabólicas

El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado asimismo a alteraciones metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactemia (ver sección 4.4).

Alteraciones musculoesqueléticas

Con el uso de los inhibidores de la proteasa, sobre todo en combinación con los INTIs, se han descrito elevaciones de la CPK, mialgias, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.

Se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con factores de riesgo conocidos, con enfermedad por VIH avanzada o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado y prolongado (TARC). Se desconoce la frecuencia de dicho trastorno (ver sección 4.4).

Síndrome de reconstitución inmune

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).

Hemorragia en pacientes hemofílicos

Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que están recibiendo inhibidores de la proteasa antirretroviral (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La evaluación de seguridad en pacientes pediátricos se basa en el análisis de los datos de seguridad a 48 semanas de dos ensayos Fase II. El ensayo DELPHI, evaluó a 80 pacientes pediátricos con infección por el VIH-1 previamente tratados con ARV de 6 a 17 años y con un peso de al menos 20 kg que recibieron comprimidos de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. El ensayo ARIEL evaluó a 21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con ARV de 3 a menos de 6 años y con un peso entre 10 kg y menos de 20 kg (16 participantes con peso de 15 kg a menos de 20 kg) que recibieron suspensión oral de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.1).

En general, el perfil de seguridad en estos pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta.

Otras poblaciones especiales

Pacientes co-infectados por virus de hepatitis B y/o C

Entre 1.968 pacientes previamente tratados que estaban recibiendo PREZISTA coadministrado con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 236 pacientes fueron co-infectados por hepatitis B o C. Los pacientes co-infectados tuvieron mayor probabilidad de tener elevados los niveles de las transaminasas hepáticas en la situación basal y durante el tratamiento, que aquellos que no tenían hepatitis viral crónica (ver sección 4.4).

Menu  4.9 - Sobredosificación de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

Existe una experiencia limitada en relación con la sobredosis aguda de PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir en el ser humano. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas de hasta 3.200 mg de darunavir como solución oral sola y de hasta 1.600 mg de la formulación en comprimidos de darunavir en combinación con ritonavir, sin efectos sintomáticos adversos.

No hay un antídoto específico para la sobredosis de PREZISTA. El tratamiento de la sobredosis de PREZISTA consiste en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, la eliminación del principio activo no absorbido podrá conseguirse con emesis o lavado gástrico. En general el lavado gástrico no se debe realizar si transcurre más de una hora después de la ingestión de una sobredosis.

También puede emplearse el carbón activado para facilitar la eliminación del principio activo no absorbido. Puesto que darunavir se une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis permita la eliminación de cantidades significativas del principio activo.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, inhibidores de la proteasa, código ATC: J05AE10.

Mecanismo de acción

Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e infecciosas.

Actividad antiviral in vitro

Darunavir es activo frente a las cepas de laboratorio y los aislamientos clínicos del VIH-1 y frente a las cepas de laboratorio del VIH-2 en las líneas celulares T, las células mononucleares de la sangre periférica humana y los macrófagos/monocitos humanos infectados de forma aguda, con la mediana de los valores de concentraciones eficaces al 50% (CE50) que oscilan entre 1,2 y 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir demuestra actividad antiviral in vitro frente a una amplia gama de cepas primarias de los grupos M (A, B, C, D, E, F, G) y O del VIH-1, con valores CE50 entre < 0,1 y 4,3 nM.

Estos valores CE50 son muy inferiores a los límites de concentración tóxica celular de 50%, que oscilan entre 87 mM y >100 mM.

Resistencia

La selección in vitro de virus resistentes a darunavir de una cepa salvaje de VIH-1 fue muy larga (> 3 años). Los virus seleccionados no crecieron en presencia de concentraciones de darunavir superiores a 400 nM. Los virus seleccionados en esas condiciones y que mostraron una sensibilidad menor a darunavir (23-50 veces) contenían sustituciones de 2 a 4 aminoácidos en el gen de la proteasa. Se está llevando a cabo la identificación de los determinantes del descenso de la sensibilidad a darunavir en estos virus.

Los datos de los ensayos clínicos realizados en pacientes previamente tratados con TAR (el ensayo TITAN y el análisis conjunto de los ensayos POWER 1, 2 y 3 y los ensayos DUET 1 y 2) mostraron que la respuesta virológica a PREZISTA coadministrado con dosis bajas de ritonavir fue disminuyendo cuando basalmente estaban presentes 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V y L89V) o cuando estas mutaciones se desarrollaron durante el tratamiento.

El incremento del fold change en el valor CE50 de darunavir en la visita basal se asoció con la disminución de la respuesta virológica. Se identificaron puntos de corte inferior y superior de 10 y 40. Las cepas con fold change basal ≤ 10 son sensibles; las cepas con un fold change mayor de 10 a 40 desarrollaron una disminución de la sensibilidad; las cepas con fold change > 40 son resistentes (ver Resultados clínicos).Virus aislados de los pacientes tratados con PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día que experimentaron fracaso virológico por rebote que fueron sensibles a tipranavir en la visita basal permanecieron sensibles a tipranavir después del tratamiento en la enorme mayoría de los casos.

Los ratios más bajos de desarrollo de resistencia al virus VIH se observaron en los pacientes naïve tratados con TAR que son tratados por primera vez con darunavir en combinación con otros TAR.

La tabla siguiente muestra el desarrollo de mutaciones y pérdida de sensibilidad a los inhibidores de la proteasa en fracasos virológicos en la variable de los ensayos ARTEMIS, ODIN y TITAN.

 

 

ARTEMIS

ODIN

TITAN

 

PREZISTA/rtv

800/100 mg

una vez al día

N=343

PREZISTA/rtv

800/100 mg

una vez al día

N=294

PREZISTA/rtv

600/100 mg

dos veces al día

N=296

PREZISTA/rtv

600/100 mg

dos veces al día N=298

Número total de fracasos virológicosa, n (%)

55 (16,0%)

 

65 (22,1%)

 

54 (18,2%)

 

31 (10,4%)

 

      Rebotadores

39 (11,4%)

11 (3,7%)

11 (3,7%)

16 (5,4%)

      Pacientes nunca suprimidos

16 (4,7%)

54 (18,4%)

43 (14,5%)

15 (5,0%)

Número de pacientes con fracaso virológico y genotipos pareados basales/endpoint, desarrollando mutacionesb en el endpoint, n/N

      Mutaciones primarias en la proteasa (la mayor parte)

0/10

1/60

0/42

6/28

      Mutaciones asociadas a resistencia a IP

4/10

7/60

4/42

10/28

Número de pacientes con fracaso virológico y fenotipos pareados basales/endpoint, mostrando pérdida de sensibilidad a inhibidores de la proteasa en el endpoint comparado con el estado basal, n/N

Inhibidores de proteasa

 

 

 

 

      darunavir

0/10

1/58

0/41

3/26

      amprenavir

0/10

1/58

0/40

0/22

      atazanavir

0/10

2/56

0/40

0/22

      indinavir

0/10

2/57

0/40

1/24

      lopinavir

0/10

1/58

0/40

0/23

      saquinavir

0/10

0/56

0/40

0/22

      tipranavir

0/10

0/58

0/41

1/25

a     algoritmo TLOVR no FV censurado basado en carga viral < 50 copias/ml, excepto en el ensayo TITAN (carga viral < 400 copias/ml)

b     listados de mutaciones IAS-USA

Resistencia cruzada

El fold change de darunavir fue menor de 10 veces para el 90% de 3.309 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir, lo que demuestra que los virus resistentes a la mayor parte de los IPs siguen siendo sensibles a darunavir.

No se observó resistencia cruzada con otros IPs en los fallos virológicos del estudio ARTEMIS.

Resultados clínicos

Pacientes adultos

Eficacia de PREZISTA 800 mg una vez al día coadministrado con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes TAR-naïve

La evidencia de eficacia de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día está basada en el análisis de los datos a 192 semanas del estudio ARTEMIS. Este estudio es un ensayo, aleatorizado, controlado y abierto en Fase III que evalúa el tratamiento antirretroviral en pacientes infectados con el VIH-1 que nunca han recibido fármacos antirretrovirales (naïve). En el estudio ARTEMIS se compara PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al día (administrados dos veces al día o en un régimen de una vez al día). Ambos brazos se combinaron junto con un régimen de fondo establecido consistente en tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día y emtricitabina 200 mg una vez al día.

La tabla siguiente muestra los datos de eficacia de los análisis a 48 semanas y a 96 semanas del estudio ARTEMIS:

 

ARTEMIS

 

Semana 48a

Semana 96b

Resultados

PREZISTA/ rtv

800/100 mg una vez al día

N=343

Lopinavir/ rtv

800/200 mg por día

N=346

Diferencia de tratamiento (95% IC de diferencia)

PREZISTA/ rtv

800/100 mg una vez al día

N=343

Lopinavir/ rtv

800/200 mg por día

N=346

Diferencia de tratamiento (95% IC de diferencia)

VIH-1 ARN < 50 copias/mlc

Todos los pacientes

 

      Con VIH-ARN basal < 100.000  

 

      Con VIH-ARN basal ≥ 100.000

 

 

      Con recuento basal de linfocitos CD4+ < 200

83,7% (287)

 

 

 

85,8%

(194/226)

 

 

79,5%

(93/117)

 

 

 

79,4%

(112/141)

 

78,3% (271)

 

 

 

84,5%

(191/226)

 

 

66,7%

(80/120)

 

 

 

70,3%

(104/148)

 

5,3%

(-0,5; 11,2)d

 

 

1,3%

(-5,2; 7,9)d

 

 

12,8%

(1,6; 24,1)d

 

 

9,2%

(-0,8; 19,2)d

 

79,0% (271)

 

 

 

80,5%

(182/226)

 

 

76,1%

(89/117)

 

 

 

78,7%

(111/141)

 

70,8% (245)

 

 

 

75,2%

(170/226)

 

 

62,5%

(75/120)

 

 

 

64,9%

(96/148)

 

8,2%

(1,7; 14,7)d

 

 

5,3%

(-2,3; 13,0)d

 

 

13,6%

(1,9; 25,3)d

 

 

13,9%

(3,5; 24,2)d

 

Con recuento basal de linfocitos CD4+≥ 200

86,6%

(175/202)

84,3%

(167/198)

2,3%

(-4,6; 9,2)d

79,2%

(160/202)

75,3%

(149/198)

4,0%

(-4,3; 12,2)d

Mediana de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basal (x 106/l)e

137

141

 

171

188

 

a     Datos basados en los análisis a la semana 48

b     Datos basados en los análisis a la semana 96

c     Imputaciones según algoritmo TLOVR

d     Basado en una aproximación normal a la diferencia en % de respuesta

e     No completar es una imputación de fracaso: los pacientes que interrumpieron antes de tiempo se imputan con un cambio igual a 0

La respuesta virológica de no-inferioridad al tratamiento PREZISTA/ritonavir, definida como el porcentaje de pacientes que alcanzan una carga viral menor de 50 copias/ml, fue demostrada (en el margen de no-inferioridad predefinido del 12%) tanto por Intención de Tratar (ITT) como por Protocolo (OP) en el análisis de 48 semanas. Estos resultados se confirmaron en los datos del análisis a 96 semanas de tratamiento en el ensayo ARTEMIS. Estos resultados de eficacia se mantuvieron a lo largo de 192 semanas de tratamiento en el estudio ARTEMIS.

Eficacia de PREZISTA 800 mg una vez al día coadministrado con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes tratados previamente con TAR

ODIN es un ensayo Fase III, aleatorizado, abierto que compara PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día versus PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día en pacientes infectados con el virus VIH-1 previamente tratados con TAR con la prueba de resistencia genotípica realizada en el screening no mostrando mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (p. ej. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) y una carga viral plasmática en el screening > 1.000 copias/ml. El análisis de eficacia está basado en el tratamiento durante 48 semanas (ver la tabla de abajo). Ambos brazos usaron un tratamiento de base optimizado (TBO) de ≥ 2 ITIANs.

 

ODIN

Resultados

PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día + TBO

N=294

PREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día + TBO

N=296

Diferencia de tratamiento (95% IC de diferencia)

 

Carga viral < 50 copias/mla

72,1% (212)

70,9% (210)

1,2% (-6,1; 8,5)b

Con una carga viral en el estado basal (copias/ml)

 < 100.000

≥ 100.000

 

 

77,6% (198/255)

35,9% (14/39)

 

 

73,2% (194/265)

51,6% (16/31)

 

 

4,4% (-3,0; 11,9)

-15,7% (-39,2; 7,7)

Con un recuento basal de linfocitos CD4+ en el estado basal (x 106/l)

≥ 100

< 100

 

 

 

75,1% (184/245)

57,1% (28/49)

 

 

 

72,5% (187/258)

60,5% (23/38)

 

 

 

2,6% (-5,1; 10,3)

-3,4% (-24,5; 17,8)

Con subtipo VIH-1Tipo B

Tipo AE

Tipo C

Otroc

70,4% (126/179)

90,5% (38/42)

72,7% (32/44)

55,2% (16/29)

64,3% (128/199)

91,2% (31/34)

78,8% (26/33)

83,3% (25/30)

6,1% (-3,4; 15,6)

-0,7% (-14,0; 12,6)

-6,1% (-2,6; 13,7)

-28,2% (-51,0;-5,3)

Cambio en la media del recuento de linfocitos CD4+ desde el estado basal (x 106/l)e

108

112

-5d (-25; 16)

a     Imputaciones según algoritmo TLOVR

b        Basado en una aproximación normal de la diferencia en % de respuesta

c        Subtipos A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, y CRF06_CPX

d     Diferencia en medias

e     Imputaciones de la última observación llevada adelante

A las 48 semanas, la respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con el nivel de carga viral < 50 copias/ml, con tratamiento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día demostró ser no inferior (en el margen predefinido de no inferioridad de 12%) comparado a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, tanto por los análisis por ITT como por protocolo (PP).

PREZISTA/rtv 800/100 mg una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR

no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o carga viral ≥ 100.000 copias/ml o recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 106/l (ver sección 4.2 y 4.4). La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada.

Para los resultados adicionales del ensayo clínico en pacientes adultos previamente tratados con TAR y pacientes pediátricos, consultar el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg ó 600 mg comprimidos.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con PREZISTA en uno o más grupos de la población pediátrica en la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana, según la condición establecida en la decisión sobre el Plan de Investigación Pediátrica (PIP), para la indicación autorizada (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

Las propiedades farmacocinéticas de darunavir, coadministrado con ritonavir, se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH-1. La exposición a darunavir fue mayor en los pacientes infectados por el VIH-1 que en las personas sanas. La mayor exposición a darunavir de los pacientes infectados por el VIH-1, en comparación con las personas sanas, podría explicarse por las mayores concentraciones de la glucoproteína α1-ácida (GAA) de los primeros, que facilita la unión del fármaco a la GAA plasmática y, por tanto, el aumento de sus concentraciones plasmáticas.

Darunavir se metaboliza fundamentalmente a través del CYP3A. Ritonavir inhibe al CYP3A y, por tanto, incrementa considerablemente la concentración plasmática de darunavir.

Absorción

Después de su administración oral, la absorción de darunavir fue rápida. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco, en presencia de dosis bajas de ritonavir, suelen alcanzarse en 2,5-4,0 horas.

La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de darunavir solo fue de aproximadamente un 37% y ascendió a aproximadamente un 82% en presencia de 100 mg de ritonavir administrados dos veces al día. El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir fue de un incremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a darunavir cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral, combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día (ver sección 4.4).

Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de darunavir en presencia de una dosis baja de ritonavir es un 30% menor que cuando se administra con comida. Por tanto, los comprimidos de PREZISTA deben tomarse con ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no influye en la exposición a darunavir.

Distribución

Darunavir se une a las proteínas plasmáticas en una proporción aproximada de 95%. Darunavir se une sobre todo a la glucoproteína α1-ácida del plasma.

Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de darunavir solo, fue 88,1 ± 59,0 l (Media ± SD) y aumentó a 131 ± 49,9 l (Media ± SD) en presencia de 100 mg de ritonavir, dos veces al día.

Biotransformación

Los experimentos efectuados in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que darunavir experimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir se metaboliza ampliamente en el sistema CYP hepático y de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo hecho en voluntarios sanos con 14C-darunavir demostró que la mayor parte de la radioactividad del plasma medida después de una dosis única de 400/100 mg de darunavir con ritonavir se debe al principio activo original. En el ser humano se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir, todos ellos con una actividad que es al menos 10 veces inferior a la de darunavir contra el VIH de tipo salvaje.

Eliminación

Después de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir con ritonavir, aproximadamente 79,5% y 13,9% de la cantidad administrada, se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente. Aproximadamente 41,2% y 7,7% de la dosis recuperada en las heces y en la orina respectivamente, correspondieron a darunavir intacto. La semivida de eliminación terminal de darunavir fue de aproximadamente 15 horas cuando se combinó con ritonavir.

Los aclaramientos intravenosos de darunavir solo (150 mg) y en presencia de dosis bajas de ritonavir fueron de 32,8 l/hora y 5,9 l/hora, respectivamente.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir en 74 pacientes pediátricos previamente tratados de 6 a 17 años que pesan al menos 20 kg, mostró que la dosis administrada de PREZISTA/ritonavir basada en el peso corporal dio lugar a una exposición de darunavir comparable a la de adultos que habían recibido PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (ver sección 4.2).

La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir en 14 pacientes pediátricos previamente tratados de 3 a menos de 6 años y con un peso entre al menos 15 kg y menos de 20 kg, mostró que el resultado en la exposición a darunavir de dosis en función del peso era comparable al alcanzado en los adultos que habían recibido 600/100 mg de PREZIST/rtv dos veces al día (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

El análisis farmacocinético de población de los pacientes infectados por el VIH demostró que la farmacocinética de darunavir no difiere considerablemente en el intervalo de edad (18 a 75 años) estudiado (n=12 pacientes, edad ≥ 65 años) (ver sección 4.4). Sin embargo, en pacientes mayores de 65 años, estaban disponibles sólo datos limitados.

Género

El análisis farmacocinético de población demostró una exposición a darunavir ligeramente mayor (16,8%) en las mujeres infectadas por el VIH, en comparación con los varones. Esta diferencia no es clínicamente importante.

Insuficiencia renal

Los resultados de un estudio de balance de masa efectuado con 14C-darunavir con ritonavir demostraron que aproximadamente el 7,7% de la dosis administrada se excreta intacta por la orina.

Aunque darunavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, el análisis farmacocinético de esta población demostró que la farmacocinética de darunavir no se altera de manera significativa en los pacientes infectados por el VIH que presentan una insuficiencia renal moderada (AclCr de 30–60 ml/min, n=20) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática

Darunavir se metaboliza y elimina fundamentalmente por el hígado. En un ensayo de dosis múltiple con PREZISTA coadministrado con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se demostró que las concentraciones plasmáticas totales de darunavir en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, n=8) y moderada (Child-Pugh Clase B, n=8) fueron comparables con las de los sujetos sanos. Sin embargo, las concentraciones libres de darunavir fueron aproximadamente 55% (Child-Pugh Clase A) y 100% (Child-Pugh Clase B) más altas, respectivamente. La importancia clínica de este incremento se desconoce, por lo tanto, PREZISTA se debe usar con precaución. Todavía no se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de darunavir (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

Se han realizado estudios de toxicología en animales que han sido expuestos a niveles de exposición clínicos, con darunavir sin combinar en ratones, ratas y perros y en combinación con ritonavir en ratas y perros.

En los estudios sobre toxicidad con dosis repetidas llevados a cabo en ratones, ratas y perros, se observaron únicamente efectos moderados de darunavir. En roedores, los órganos diana identificados fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación de la sangre, el hígado y el tiroides. Se constató un descenso variable pero limitado de los parámetros eritrocitarios, junto con elevación del tiempo parcial de tromboplastina. Se observaron cambios en el hígado (hipertrofia hepatocitaria, vacuolización, aumento de enzimas hepáticas) y en el tiroides (hipertrofia folicular). En la rata la combinación de darunavir con ritonavir, conduce a un pequeño incremento en el efecto sobre parámetros eritrocitarios, hígado y tiroides y aumento de incidencia de fibrosis en los islotes pancreáticos (sólo en ratas masculinas) comparado con tratamiento con darunavir solo. En el perro, no se hallaron signos de toxicidad importantes ni órganos diana hasta exposiciones equivalentes a la exposición clínica con la dosis recomendada.

En un estudio realizado en ratas, el número de cuerpos lúteos e implantaciones fueron inferiores en los casos de toxicidad materna. Por otro lado, no se constataron efectos sobre el apareamiento ni la fertilidad con la administración de dosis de darunavir de hasta 1.000 mg/kg/día y niveles de exposición inferiores (área bajo la curva de 0,5 veces) a los del ser humano con la dosis clínicamente recomendada. Con valores similares de darunavir solo no se hallaron signos de teratogenia en ratas y conejos, ni tampoco en ratones tratados con el fármaco en combinación con ritonavir. Los niveles de exposición fueron inferiores a los alcanzados en el hombre con la dosis clínica recomendada. En un estudio de desarrollo pre y postnatal efectuado en ratas, darunavir administrado con y sin ritonavir, produjo una disminución transitoria del aumento del peso corporal de las crías pre-destete y hubo un retraso leve de la apertura de ojos y oídos. Darunavir en combinación con ritonavir causó una reducción del número de crías de rata que presentaron la respuesta refleja hacia el día 15 de lactancia y una supervivencia reducida de las crías durante la lactancia. Estos efectos pueden ser atribuidos a la exposición de las crías al principio activo en la leche materna y/o la toxicidad materna. Después del destete, no se apreciaron alteraciones funcionales asociadas a darunavir solo o combinado con ritonavir. En ratas jóvenes que reciben darunavir hasta los días 23-26, se observó un incremento de la mortalidad, y convulsiones en algunos animales. La exposición en plasma, hígado y cerebro fue considerablemente más alta que en ratas adultas después de dosis comparables en mg/kg entre los días 5 y 11 de vida. Después del día 23 de vida, la exposición fué comparable a la de las ratas adultas. El aumento de la exposición fue probablemente -al menos en parte- debido a la inmadurez de las enzimas que metabolizaban el fármaco en animales juveniles. No se observó mortalidad relacionada con el tratamiento en las ratas juveniles con dosis de 1.000 mg/kg de darunavir (dosis simple) en el día 26 de vida o en 500 mg/kg (dosis repetida) a partir del día 23 al 50 de vida, y las exposiciones y el perfil de toxicidad fueron comparables con las observadas en las ratas adultas.

PREZISTA con dosis bajas de ritonavir no se debe usar en pacientes pediátricos menores de 3 años, debido a las incertidumbres en cuanto a la velocidad de desarrollo de la barrera hematoencefálica y de las enzimas hepáticas.

Se evaluó el potencial cancerígeno de darunavir mediante la administración oral masiva a ratones y ratas hasta 104 semanas. Se administraron dosis diarias de 150, 450 y 1.000 mg/kg a ratones y dosis de 50, 150 y 500 mg/kg a ratas. Se observaron incrementos dosis-dependientes de la incidencia de adenomas hepatocelulares y carcinomas, en machos y hembras de ambas especies. En ratas masculinas se observó adenoma folicular de células tiroideas. La administración de darunavir, en ratones o ratas, no causó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de ningún otro tumor o neoplasia benigno o maligno. Los tumores hepatocelulares y de tiroides observados en roedores, se considera que son de importancia limitada en humanos. La administración repetida de darunavir a ratas, originó la inducción de enzimas microsomales hepáticas y aumentó la eliminación de la hormona tiroidea, que predispone a ratas, pero no a humanos, a neoplasias de tiroides. En las dosis más altas ensayadas, las exposiciones sistémicas de darunavir (basadas en el AUC) fueron de entre 0,4 a 0,7 veces (ratones) y de 0,7 a 1 veces (ratas), las observadas en humanos a las dosis terapéuticas recomendadas.

Después de 2 años de administración de darunavir a exposiciones iguales o por debajo de la exposición humana, se observaron cambios en el riñón de ratones (nefrosis) y ratas (nefropatía crónica progresiva). Darunavir no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo ensayo de mutación bacteriana inversa (Ames), aberración cromosómica en linfocitos humanos y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina

Sílice coloidal anhidra

Crospovidona

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido

Poli(vinil alcohol) – parcialmente hidrolizado

Macrogol 3350

Dióxido de titanio (E171)

Talco

Amarillo ocaso FCF (E110)

Menu  6.2 - Incompatibilidades de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

No procede.

Menu  6.3 - Período de validez de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

3 años

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

Frasco blanco, opaco, de plástico de polietileno de alta densidad (HDPE) de 160 ml que contiene 60 comprimidos, provisto de tapón de polipropileno (PP) con cierre de seguridad resistente a la manipulación por niños.

Caja con tamaño para un frasco.

 

Condiciones de prescripción y dispensación

Con receta médica. Uso hospitalario.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de PREZISTA Comp. recub. con película 400 mg

Ninguna especial.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/380/003

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12 de Febrero de 2007

Fecha de la última renovación: 12 de Febrero de 2009

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

01/2013

*La nueva indicación y la nueva presentación de PREZISTA 800 mg está pendiente de decisión administrativa sobre el reembolso y el precio.

 



Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Consultado por Vademecum: 11/03/2013
Consulte en la AEMPS posibles actualizaciones posteriores a nuestra fecha de consulta.