PRADAXA Cáps. dura 110 mg   






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Dabigatran etexilato

Evitar

No existen datos clínicos sobre el efecto de dabigatrán etexilato en el lactante durante el periodo de lactancia. El periodo de lactancia natural debe interrumpirse durante el tratamiento con dabigatrán etexilato.

Pincha para ver detalles Embarazo
Dabigatran etexilato

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de dabigatrán etexilato en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo en seres humanos. No debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Alerta farmacéutica y notas informativas.
Pinche aquí para consultarlas
 

ATC: Dabigatran etexilato
PA: Dabigatran etexilato mesilato
EXC: Amarillo naranja S (E-110) y otros.

Envases

  • Env. con 10
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Aportación reducida por el beneficiario
  • Fi: Medicamento financiado sólo para determinadas indicaciones
  • Facturable SNS: SI
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  654799
  • EAN13:  8470006547991
  • Precio de Venta del Laboratorio:  9.7€ Precio de Venta al Público IVA:  15.14€ Precio Facturación: 15.14€
  • Env. con 30
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Aportación reducida por el beneficiario
  • Fi: Medicamento financiado sólo para determinadas indicaciones
  • Facturable SNS: SI
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  654800
  • EAN13:  8470006548004
  • Precio de Venta del Laboratorio:  29.1€ Precio de Venta al Público IVA:  45.43€ Precio Facturación: 45.43€
  • Env. con 60
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Aportación reducida por el beneficiario
  • Fi: Medicamento financiado sólo para determinadas indicaciones
  • Facturable SNS: SI
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  654801
  • EAN13:  8470006548011
  • Precio de Venta del Laboratorio:  58.2€ Precio de Venta al Público IVA:  90.86€ Precio Facturación: 90.86€
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 110 mg de dabigatrán etexilato (en forma de mesilato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Cápsulas con la tapa opaca de color azul claro y el cuerpo opaco de color azul claro, de tamaño 1, conteniendo pelets de color amarillento. En la tapa se ha impreso el logotipo corporativo de Boehringer Ingelheim y en el cuerpo la inscripción “R110”.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla, programadas en ambos casos.

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no- valvular (FANV), con uno o más factores de riesgo tales como ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) previos; edad ≥ 75años; insuficiencia cardíaca (≥ Clase II escala NYHA); diabetes mellitus; hipertensión.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos.

Menu  4.2 - Posología y administración de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

  • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
  • Pacientes con insuficiencia renal grave (ACr < 30 ml/min)
  • Hemorragia activa clínicamente significativa
  • Lesiones o enfermedades, si se consideran un factor de riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores
  • Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej. heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, apixabán, etc.) excepto bajo circunstancias específicas. Estas son el cambio de tratamiento anticoagulante (ver sección 4.2) cuando se administra HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto o cuando se administra HNF durante la ablación con catéter para fibrilación auricular (ver sección 4.5)
  • Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia
  • Tratamiento concomitante con los siguientes inhibidores potentes de la gp-P: ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol y dronedarona (ver sección 4.5)
  • Prótesis valvulares cardíacas que requieran tratamiento anticoagulante (ver sección 5.1)

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

Riesgo hemorrágico

Pradaxa debe ser utilizado con precaución en aquellas situaciones en las que existe un riesgo elevado de hemorragia o con el uso concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia por inhibición de la agregación plaquetaria. La hemorragia puede ocurrir en cualquier punto durante el tratamiento con Pradaxa. Un descenso inexplicable en la hemoglobina y/o el hematocrito o en la presión arterial debe conducir a una búsqueda de la zona de sangrado.

Para situaciones de hemorragias potencialmente mortales o no controladas, cuando se necesita una reversión rápida del efecto anticoagulante de dabigatrán, está disponible el agente de reversión específico (Praxbind, idarucizumab) (ver sección 4.9).

En ensayos clínicos, Pradaxa se asoció a niveles más altos de sangrado gastrointestinal (GI) grave. Se observó un aumento del riesgo en las personas de edad avanzada (≥ 75 años) con la pauta posológica de 150 mg dos veces al día. Otros factores de riesgo (ver también tabla 4) son medicación concomitante con inhibidores de la agregación plaquetaria como clopidogrel y ácido acetilsalicílico (AAS) o antiinflamatorios no esteroideos (AINE), así como también la presencia de esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico.

Factores de riesgo

La tabla 4 resume los factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia.

Tabla 4 Factores de riesgo que pueden aumentar el riesgo de hemorragia

Factores farmacodinámicos y farmacocinéticos

Edad ≥ 75 años

Factores que incrementan los niveles plasmáticos de dabigatrán

Principales:

  • Insuficiencia renal moderada
  • (30-50 ml/min ACr)

  • Inhibidores potentes de la gp-P (ver secciones 4.3 y 4.5)
  • Medicación concomitante con inhibidores de leves o moderados de la gp-P (p. ej., amiodarona, verapamilo, quinidina y ticagrelor, ver sección 4.5)
  • Secundarios:

  • Bajo peso corporal (< 50 kg)
Interacciones farmacodinámicas (ver sección 4.5)

  • AAS y otros inhibidores de la agregación plaquetaria como clopidogrel
  • AINES
  • ISRSs o ISRSNs
  • Otros medicamentos que puedan deteriorar la hemostasia
Enfermedades/ procesos con riesgos hemorrágicos especiales

  • Trastornos de la coagulación congénitos o adquiridos
  • Trombocitopenia o defectos funcionales de las plaquetas
  • Biopsia reciente, trauma mayor
  • Endocarditis bacteriana
  • Esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico

En pacientes < 50 kg los datos disponibles son limitados (ver sección 5.2).

Precauciones y tratamiento del riesgo hemorrágico

Para el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas, ver también sección 4.9.

Evaluación beneficio-riesgo

La presencia de lesiones, enfermedades, procedimientos y/o tratamientos farmacológicos (como por ejemplo AINES, antiagregantes, ISRSs y ISRSNs, ver sección 4.5) que aumentan significativamente el riesgo de sangrado mayor requiere una evaluación beneficio-riesgo cuidadosa. Pradaxa únicamente se debe administrar si el beneficio supera los riesgos del sangrado.

Monitorización clínica estrecha

Se recomienda una observación cautelosa en busca de signos de sangrado o anemia durante el periodo de tratamiento, especialmente si se combinan factores de riesgo (ver tabla 4 más arriba). Se debe tener especial precaución al administrar Pradaxa simultáneamente con verapamilo, amiodarona, quinidina o claritromicina (inhibidores de la gp-P) y, particularmente, en la aparición de hemorragias, en especial en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (ver sección 4.5). Se recomienda una observación cautelosa en busca de signos de sangrado en pacientes tratados de forma concomitante con AINE (ver sección 4.5).

Interrupción del tratamiento con Pradaxa

Los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda deben interrumpir el tratamiento con Pradaxa (ver también sección 4.3).

Si se presentaran hemorragias graves, debe interrumpirse el tratamiento e investigarse la causa de la hemorragia y puede considerarse el uso del agente de reversión específico Praxbind (idarucizumab) (ver sección 4.9 Tratamiento de las complicaciones hemorrágicas).

Reducción de la dosis

Se debe considerar o se recomienda una reducción de la dosis tal como se indica en la sección 4.2.

Uso de inhibidores de la bomba de protones

Puede considerarse la administración de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) para prevenir un sangrado GI.

Parámetros analíticos de la coagulación

Aunque, en general, Pradaxa no requiere una monitorización rutinaria de la anticoagulación, la medición de la anticoagulación debida a dabigatrán puede ser de ayuda para detectar una exposición excesiva a dabigatrán en presencia de factores de riesgo adicionales. El tiempo de trombina diluida (TTd), el tiempo de coagulación de ecarina (TCE) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) pueden proporcionar información útil, pero los resultados se deben interpretar con precaución debido a la variabilidad entre pruebas (ver sección 5.1). La prueba del índice internacional normalizado (INR) es poco fiable en pacientes en tratamiento con Pradaxa y se han notificado aumentos de INR correspondientes a falsos positivos. Por tanto, no se deben realizar las pruebas de INR.

La tabla 5 muestra los valores umbrales de las pruebas de coagulación en el valle que se pueden asociar a un mayor riesgo de hemorragia (ver sección 5.1)

Tabla 5 Valores umbrales de las pruebas de coagulación en el valle que se pueden asociar a un mayor riesgo de hemorragia

Prueba (valor en el valle) Indicación
Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica Prevención del ictus en fibrilación auricular y TVP/EP
TTd [ng/ml] > 67 > 200
TCE [x veces el límite superior de la normalidad] No hay datos disponibles > 3
TTPa[x veces el límite superior de la normalidad] > 1,3 > 2
INR No se debe realizar No se debe realizar

Uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo

Se puede considerar el uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo si el paciente presenta un TTd, TCE (tiempo de coagulación de ecarina) o TTPa que no excede el límite superior de la normalidad (LSN), de acuerdo con el intervalo de referencia local.

Cirugía e intervenciones

Los pacientes tratados con Pradaxa que se deban someter a cirugía o procedimientos invasivos tienen mayor riesgo de hemorragia. Por tanto, las intervenciones quirúrgicas pueden requerir la interrupción temporal de Pradaxa.

Los pacientes pueden continuar con Pradaxa mientras están siendo cardiovertidos. No se dispone de datos sobre el tratamiento con Pradaxa 110 mg dos veces al día en pacientes sometidos a ablación con catéter de la fibrilación auricular (ver sección 4.2).

Se debe tener precaución cuando se discontinúa el tratamiento temporalmente para intervenciones y una monitorización anticoagulante está justificada. El aclaramiento de dabigatrán en pacientes con insuficiencia renal puede alargarse (ver sección 5.2). Esto debe considerarse antes de cualquier intervención. En estos casos, una prueba de coagulación (ver secciones 4.4 y 5.1) puede ayudar para determinar si la hemostasia continúa estando alterada.

Intervenciones quirúrgicas de urgencia o procedimientos urgentes

Se debe interrumpir, temporalmente, el tratamiento con Pradaxa. Cuando se necesita una reversión rápida del efecto anticoagulante, está disponible el agente de reversión específico (Praxbind, idarucizumab) de Pradaxa.

La terapia de reversión de dabigatrán expone a los pacientes al riesgo trombótico de su enfermedad subyacente. El tratamiento con Pradaxa se puede reiniciar 24 horas después de la administración de Praxbind (idarucizumab), si el paciente está clínicamente estable y se ha alcanzado una hemostasia adecuada.

Cirugía o intervenciones subagudas

Se debe interrumpir, temporalmente, el tratamiento con Pradaxa. La cirugía/ intervención se debe retrasar, si es posible, al menos hasta 12 horas después de la última dosis. Si la cirugía no se puede retrasar, el riesgo de hemorragia puede aumentar. Este riesgo de hemorragia debe ser valorado frente a la urgencia de la intervención.

Cirugía programada

Si es posible, se debe interrumpir el tratamiento con Pradaxa al menos 24 horas antes de los procedimientos invasivos o quirúrgicos. En pacientes con mayor riesgo de hemorragia o en cirugías mayores en las que se puede requerir una hemostasia completa, se debe considerar interrumpir Pradaxa 2-4 días antes de la cirugía.

La tabla 6 resume las pautas de interrupción antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos.

Tabla 6 Pautas de interrupción antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos

Función renal (ACr en ml/min) Semivida estimada (horas) Se debe suspender Pradaxa antes de una cirugía programada
Alto riesgo de sangrado o cirugía mayor Riesgo estándar
≥ 80 ~ 13 2 días antes 24 horas antes
≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 días antes 1-2 días antes
≥ 30-< 50 ~ 18 4 días antes 2-3 días antes (> 48 horas)

Anestesia espinal/anestesia epidural/punción lumbar

Procedimientos como la anestesia espinal pueden requerir una función hemostática completa. El riesgo de hematoma espinal o epidural puede verse incrementado en casos de punciones traumáticas o repetidas y por el uso prolongado de catéteres epidurales. Tras retirar el catéter, debe transcurrir un intervalo de al menos 2 horas antes de la administración de la primera dosis de Pradaxa. Estos pacientes requieren exploraciones frecuentes en cuanto a signos neurológicos y a síntomas de hematoma espinal o epidural.

Fase postoperatoria

El tratamiento con Pradaxa se debe reanudar o iniciar lo antes posible después de un procedimiento invasivo o de una intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y que se haya establecido una hemostasia adecuada.

Los pacientes con riesgo de sangrado o los pacientes con riesgo de sobre-exposición, en particular aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr 30-50 ml/min), deben ser tratados con precaución (ver secciones 4.4 y 5.1).

Pacientes con riesgo de mortalidad quirúrgica alto y con factores de riesgo intrínseco de episodios tromboembólicos

Los datos de eficacia y seguridad de Pradaxa disponibles en estos pacientes son limitados y, por lo tanto, deben ser tratados con precaución.

Cirugía de fractura de cadera

No se dispone de datos sobre el uso de Pradaxa en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con elevación de las enzimas hepáticas > 2 LSN se excluyeron en los principales ensayos clínicos. No se dispone de experiencia en el tratamiento para esta subpoblación de pacientes y, por tanto, no se recomienda el uso de Pradaxa en esta población. Este medicamento está contraindicado en caso de insuficiencia hepática o de hepatopatía que pueda tener algún impacto en la supervivencia (ver sección 4.3).

Interacción con inductores de la gp-P

Se espera que la administración concomitante de inductores de la gp-P cause una disminución de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán, y se deben evitar (ver secciones 4.5 y 5.2).

Infarto de miocardio (IM)

En el estudio de fase III RE-LY (prevención del ictus en fibrilación auricular, ver sección 5.1), el índice global de IM fue de 0,82, 0,81 y 0,64 %/año para 110 mg de dabigatrán etexilato administrado dos veces al día, 150 mg de dabigatrán etexilato administrado dos veces al día y warfarina, respectivamente, un aumento numérico del riesgo relativo para dabigatrán de un 29 % y un 27 % en comparación con warfarina. Independientemente del tratamiento, el riesgo absoluto más alto de IM se observó en los siguientes subgrupos, con un riesgo relativo similar: pacientes con IM previo, pacientes ≥ 65 años con diabetes o enfermedad coronaria, pacientes con una fracción de eyección ventricular izquierda < 40 % y pacientes con insuficiencia renal moderada. Además, se observó un mayor riesgo de IM en pacientes que tomaban concomitantemente AAS y clopidogrel o clopidogrel solo.

En los tres estudios de fase III de TVP/EP con control activo, se notificó un índice de IM superior en pacientes que recibieron dabigatrán etexilato que en aquellos que recibieron warfarina: 0,4% frente a 0,2% en los estudios a corto plazo RE-COVER y RE COVER II; y 0,8% frente a 0,1% en el ensayo a largo plazo RE-MEDY. El aumento fue estadísticamente significativo en este estudio (p=0,022). En el estudio RE-SONATE, que comparó dabigatrán etexilato con placebo, el índice de IM fue de 0,1% para los pacientes que recibieron dabigatrán etexilato y de 0,2% para los pacientes que recibieron placebo.

Pacientes con Cáncer Activo (TVP/EP)

La eficacia y la seguridad no se han establecido en pacientes tratados para TVP/ EP y con cáncer activo.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

Interacciones con transportadores

El dabigatrán etexilato es un sustrato del transportador de eflujo gp-P. Se espera que el uso concomitante de inhibidores de la gp-P (ver tabla 7) conduzca a un aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán.

Si no se describe específicamente lo contrario, se requiere una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) cuando el dabigatrán se administra simultáneamente con inhibidores potentes de gp-P. Puede ser necesaria una reducción de la dosis en combinación con algunos inhibidores de la gp-P (ver secciones 4.2, 4.3, 4.4 y 5.1).

Tabla 7 Interacciones con transportadores

Inhibidores de la gp-P
Uso concomitante contraindicado (ver sección 4.3)
Ketoconazol Ketoconazol aumentó los valores totales del AUC0-∞ y la Cmáx de dabigatrán en 2,38 veces y 2,35 veces, respectivamente, tras una dosis oral única de 400 mg, y en 2,53 veces y 2,49 veces, respectivamente, tras dosis orales múltiples de 400 mg de ketoconazol una vez al día.
Dronedarona Al administrar dabigatrán etexilato y dronedarona a la vez, los valores totales del AUC0-∞ y la Cmáx de dabigatrán aumentaron aproximadamente 2,4 veces y 2,3 veces, respectivamente, tras una dosis múltiple de 400 mg de dronedarona dos veces al día, y aproximadamente 2,1 veces y 1,9 veces, respectivamente, tras una dosis única de 400 mg.
Itraconazol, ciclosporina De acuerdo a los resultados in vitro, puede preverse un efecto similar al observado con ketoconazol.
No se recomienda el uso concomitante
Tacrolimus Se ha observado que, in vitro, tacrolimus tiene un nivel de efecto inhibidor sobre la gp-P similar al observado con itraconazol y ciclosporina. Dabigatrán etexilato no se ha estudiado clínicamente junto con tacrolimus. Sin embargo, datos clínicos limitados con otros sustratos de la gp-P (everolimus) sugieren que la inhibición de la gp-P con tacrolimus es más débil que la observada con inhibidores potentes de la gp-P.
Precauciones que deben tomarse en caso de uso concomitante (ver secciones 4.2 y 4.4)
Verapamilo Al administrar dabigatrán etexilato (150 mg) simultáneamente con verapamilo oral, la Cmáx y el AUC de dabigatrán aumentaron, pero la magnitud de este cambio difiere en función del tiempo de administración y de la formulación de verapamilo (ver secciones 4.2 y 4.4).

La mayor elevación en la exposición a dabigatrán se observó con la primera dosis de una formulación de liberación inmediata de verapamilo, administrada una hora antes de la dosis de dabigatrán etexilato (aumento de la Cmáx de 2,8 veces y del AUC de 2,5 veces. El efecto disminuyó progresivamente con la administración de una formulación de liberación prolongada (aumento de la Cmáx de 1,9 veces y del AUC de 1,7 veces) o la administración de dosis múltiples de verapamilo (aumento de la Cmáx de 1,6 veces y del AUC de 1,5 veces).

No se observó ninguna interacción significativa al administrar verapamilo 2 horas después de dabigatrán etexilato (aumento de la Cmáx de 1,1 veces y del AUC de 1,2 veces). La completa absorción de dabigatrán tras 2 horas explica este hecho.

Amiodarona Al administrar Pradaxa simultáneamente con una dosis oral única de 600 mg de amiodarona, el grado y la velocidad de absorción de amiodarona y su metabolito activo DEA no se vieron alterados prácticamente. El AUC y la Cmáx de dabigatrán aumentaron en 1,6 veces y 1,5 veces, respectivamente. En base a la larga semivida de amiodarona, la posibilidad de una interacción puede persistir durante semanas después de la interrupción del tratamiento con amiodarona (ver secciones 4.2 y 4.4).
Quinidina Se administró quinidina en dosis de 200 mg cada 2 horas hasta una dosis total de 1.000 mg. Se administró dabigatrán etexilato dos veces al día durante 3 días consecutivos, el tercer día con o sin quinidina. El AUCτ,ss y la Cmáx,ss de dabigatrán incrementaron de media 1,53 veces y 1,56 veces, respectivamente, con quinidina concomitante (ver secciones 4.2 y 4.4).
Claritromicina Al administrar claritromicina (500 mg dos veces al día) simultáneamente con dabigatrán etexilato a voluntarios sanos, se observó un aumento de 1,19 veces en el AUC y de 1,15 veces en la Cmáx.
Ticagrelor Al administrar una dosis única de 75 mg de dabigatrán etexilato simultáneamente con una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor, el AUC y la Cmáx de dabigatrán aumentaron 1,73 veces y 1,95 veces, respectivamente. Tras la administración de dosis múltiples de 90 mg dos veces al día de ticagrelor el aumento de la exposición a dabigatrán es de 1,56 veces y 1,46 veces para la Cmáx y el AUC, respectivamente.

La administración concomitante de una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor y 110 mg de dabigatrán etexilato (en estado estacionario) aumentó el AUCτ,ss y la Cmáx,ss de dabigatrán en 1,49 veces y 1,65 veces, respectivamente, en comparación con dabigatrán etexilato administrado solo. Cuando se administró una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor 2 horas después de 110 mg de dabigatrán etexilato (en estado estacionario), el aumento del AUCτ,ss y la Cmáx,ss de dabigatrán se redujo a 1,27 veces y 1,23 veces, respectivamente, en comparación con dabigatrán etexilato administrado solo. Esta toma escalonada es la administración recomendada para iniciar ticagrelor con una dosis de carga.

La administración concomitante de 90 mg de ticagrelor dos veces al día (dosis de mantenimiento) con 110 mg de dabigatrán etexilato aumentó el AUCτ,ss y la Cmáx,ss ajustadas de dabigatrán en 1,26 veces y 1,29 veces, respectivamente, en

comparación con dabigatrán etexilato administrado solo.
Posaconazol Posaconazol también inhibe en cierta medida la gp-P pero no se ha estudiado clínicamente. Se debe tener precaución cuando Pradaxa se administra simultáneamente con posaconazol.
Inductores de la gp-P
Debe evitarse el uso concomitante.
P. ej., rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoína Se espera que la administración concomitante cause una disminución de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán.

La dosificación previa del inductor rifampicina en una dosis de 600 mg una vez al día durante 7 días disminuyó la concentración máxima total de dabigatrán y la exposición total en un 65,5 % y 67 %, respectivamente. El efecto inductor disminuyó, resultando en una exposición de dabigatrán próxima a la referencia el día 7 tras el cese del tratamiento con rifampicina. Tras otros 7 días, no se observó ningún otro aumento en la biodisponibilidad.

Inhibidores de la proteasa como ritonavir

No se recomienda el uso concomitante

P. ej., ritonavir y sus combinaciones con otros inhibidores de la proteasa Afectan a la gp-P (ya sea como inhibidores o como inductores). No se han estudiado y, por tanto, no se recomiendan para tratamiento concomitante con Pradaxa.

Sustrato de la gp-P

Digoxina En un ensayo realizado en 24 voluntarios sanos, al administrar Pradaxa conjuntamente con digoxina no se observaron cambios en digoxina ni cambios clínicamente relevantes en la exposición a dabigatrán.

Anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios

No hay experiencia o ésta es limitada con los siguientes tratamientos que pueden aumentar el riesgo de sangrado cuando se utilicen de forma concomitante con Pradaxa: anticoagulantes como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y derivados de heparina (fondaparinux, desirudina), medicamentos trombolíticos y antagonistas de la vitamina K, rivaroxaban u otros anticoagulantes orales (ver sección 4.3) y medicamentos antiagregantes plaquetarios como por ejemplo antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, dextrano y sulfinpirazona (ver sección 4.4).

A partir de los datos obtenidos en el estudio de fase III RE-LY (ver sección 5.1), se observó que el uso concomitante de otros anticoagulantes orales o parenterales aumenta los índices de hemorragia grave con ambos, dabigatrán etexilato y warfarina, en aproximadamente 2,5 veces, principalmente relacionados con situaciones en las que se cambia de un anticoagulante a otro (ver sección 4.3). Además, el uso concomitante de los antiagregantes, AAS o clopidogrel duplicó aproximadamente los índices de hemorragia grave con ambos, dabigatrán etexilato y warfarina (ver sección 4.4).

La HNF puede administrarse a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso central o arterial desobstruido o durante la ablación con catéter para fibrilación auricular (ver sección 4.3).

Tabla 8 Interacciones con anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios

AINE Se ha demostrado que la administración de AINE para analgesia a corto plazo no está asociada a un aumento del riesgo de hemorragia cuando se administran conjuntamente con dabigatrán etexilato. Con el uso crónico en el estudio RE-LY, los AINE aumentaron el riesgo de hemorragia en aproximadamente un 50 % en ambos, dabigatrán etexilato y warfarina.
Clopidogrel En hombres jóvenes sanos, la administración concomitante de dabigatrán etexilato y clopidogrel no causó una prolongación adicional de los tiempos de sangrado capilar en comparación con clopidogrel en monoterapia. Además, la AUCτ,ss y la Cmáx,ss de dabigatrán y las mediciones de la coagulación para el efecto de dabigatrán o la inhibición de la agregación plaquetaria como medida del efecto de clopidogrel se mantuvieron esencialmente inalteradas comparando el tratamiento combinado y los respectivos monotratamientos. Con una dosis de choque de 300 mg o 600 mg de clopidogrel, la AUCτ,ss y la Cmáx,ss de dabigatrán aumentaron en aproximadamente un 30-40 % (ver sección 4.4).
AAS La coadministración de AAS y de 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día puede aumentar el riesgo de cualquier hemorragia de un 12 % a un 18 % y 24 %, con 81 mg y 325 mg de AAS, respectivamente (ver sección 4.4).
HBPM No se ha investigado específicamente el uso concomitante de HBPM, como enoxaparina, y dabigatrán etexilato. Tras cambiar de un tratamiento de 3 días de 40 mg de enoxaparina subcutánea una vez al día, 24 horas tras la última dosis de enoxaparina, la exposición a dabigatrán fue ligeramente inferior que tras la administración de dabigatrán etexilato (dosis única de 220 mg) solo. Se observó una mayor actividad antiFXa/FIIa tras la administración de dabigatrán etexilato con un pretratamiento con enoxaparina, en comparación con la observada tras un tratamiento con dabigatrán etexilato solo. Se considera que esto es debido al efecto residual del tratamiento con enoxaparina y no se considera relevante clínicamente. Otras pruebas de anticoagulación relacionadas con el dabigatrán no se modificaron significativamente por el pretratamiento con enoxaparina.

Otras interacciones

Tabla 9 Otras interacciones

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISRSN)

ISRS, ISRSN Los ISRS y los ISRSN aumentaron el riesgo de sangrado en el estudio RE-LY en todos los grupos de tratamiento.

Sustancias que influyen en el pH gástrico

Pantoprazol Al administrar Pradaxa conjuntamente con pantoprazol, se observó una reducción del AUC de dabigatrán de aproximadamente el 30 %. Pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones (IBP) se administraron simultáneamente con Pradaxa en ensayos clínicos y el tratamiento concomitante con IBP no mostró reducción de la eficacia de Pradaxa.
Ranitidina La administración de ranitidina conjuntamente con Pradaxa no ejerció ningún efecto clínicamente relevante sobre el grado de absorción de dabigatrán.

Interacciones relacionadas con el perfil metabólico del dabigatrán etexilato y el dabigatrán

Dabigatrán etexilato y dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no ejercen efectos in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 humano. Por tanto, no se prevén interacciones medicamentosas relacionadas con dabigatrán.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con Pradaxa.

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de Pradaxa en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.

Pradaxa no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia No existen datos clínicos sobre el efecto de dabigatrán en el lactante durante el periodo de lactancia. El periodo de lactancia natural debe interrumpirse durante el tratamiento con Pradaxa.

Fertilidad

No hay datos disponibles en humanos.

En estudios en animales se observó un efecto sobre la fertilidad femenina en forma de una disminución en las implantaciones y un incremento en la pérdida pre-implantación a 70 mg/kg (representando un nivel de exposición plasmática 5 veces mayor en comparación al de los pacientes). No se observaron otros efectos sobre la fertilidad femenina. No hubo influencia sobre la fertilidad masculina. En ratas y conejos, a dosis que fueron tóxicas para las madres (representando un nivel de exposición plasmática de 5 a 10 veces mayor en comparación al de los pacientes), se observaron una disminución del peso corporal fetal y de la viabilidad embriofetal junto con un aumento de las variaciones fetales. En el estudio pre y post-natal, se observó un aumento en la mortalidad fetal a dosis que fueron tóxicas para las crías (una dosis correspondiente a un nivel de exposición plasmática 4 veces superior al observado en pacientes).

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

La influencia de Pradaxa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Pradaxa se ha evaluado en diez estudios de fase III en los que se incluyó a 23.393 pacientes expuestos a Pradaxa (ver tabla 10).

Tabla 10 Número de pacientes estudiados, dosis diaria máxima en estudios de fase III

Indicación Número de pacientes tratados con Pradaxa Dosis diaria máxima
Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica 6.684 220 mg
Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular 6.059
5.983
300 mg
220 mg
Tratamiento de TVP/EP (RE-COVER, RE- COVER II) 2.553 300 mg
Prevención de TVP/EP (RE-MEDY, RE- SONATE) 2.114 300 mg

En total, sobre un 9 % de los pacientes tratados para cirugía programada de reemplazo total de cadera o de rodilla (tratamiento a corto plazo hasta 42 días), un 22 % de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica (tratamiento a largo plazo hasta 3 años), un 14 % de los pacientes tratados para TVP/EP y un 15 % de los pacientes tratados para la prevención de TVP/EP experimentaron reacciones adversas.

Los episodios notificados con más frecuencia son episodios de sangrado, presentándose en aproximadamente un 14 % de pacientes tratados a corto plazo para cirugía programada de reemplazo total de cadera o de rodilla, un 16,6 % en pacientes con fibrilación auricular tratados a largo plazo para la prevención del ictus y de la embolia sistémica y un 14,4 % en pacientes tratados para TVP/EP. Además, el sangrado se produjo en un 19,4 % de los pacientes en el ensayo RE-MEDY de prevención de TVP/EP y en un 10,5 % de los pacientes en el ensayo RE-SONATE de prevención de TVP/EP.

Puesto que las poblaciones de pacientes tratadas para estas tres indicaciones no son comparables y los episodios de sangrado se distribuyen en varias clases de la Clasificación por Órganos y Sistemas, en las tablas 12-16 se incluye una descripción a modo de resumen de los sangrados mayores y cualquier sangrado divididos según la indicación.

Aunque la frecuencia en los ensayos clínicos es baja, pueden producirse episodios de sangrado mayor o grave que, independientemente de su localización, pueden producir discapacidad, ser potencialmente mortales o incluso producir la muerte.

Tabla de reacciones adversas

La tabla 11 muestra las reacciones adversas identificadas a partir de los estudios de prevención del TEV tras cirugía de reemplazo total de cadera o de rodilla, el estudio de prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular y los estudios de tratamiento de TVP/EP y de prevención de TVP/EP. Están clasificadas según el sistema de clasificación de órganos (COS) y el sistema de frecuencias siguiente: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 11 Reacciones adversas

Frecuencia
Sistema de clasificación de órganos/ Término preferente Prevención primaria de TEV tras cirugía de reemplazo total de cadera o de rodilla Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular Tratamiento de TVP/EP y prevención de TVP/EP
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia Poco frecuente Frecuente Poco frecuente
Disminución de hemoglobina Frecuente Poco frecuente Frecuencia no conocida
Trombocitopenia Rara Poco frecuente Rara
Disminución de hematocrito Poco frecuente Rara Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad medicamentosa Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente
Exantema Rara Poco frecuente Poco frecuente
Prurito Rara Poco frecuente Poco frecuente
Reacción anafiláctica Rara Rara Rara
Angioedema Rara Rara Rara
Urticaria Rara Rara Rara
Broncoespasmo Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema nervioso
Hemorragia intracraneal Rara Poco frecuente Rara
Trastornos vasculares
Hematoma Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente
Hemorragia Rara Poco frecuente Poco frecuente
Hemorragia de la herida Poco frecuente - -
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis Poco frecuente Frecuente Frecuente
Hemoptisis Rara Poco frecuente Poco frecuente
Trastornos gastrointestinales
Hemorragia gastrointestinal Poco frecuente Frecuente Frecuente
Dolor abdominal Rara Frecuente Poco frecuente
Diarrea Poco frecuente Frecuente Poco frecuente
Dispepsia Rara Frecuente Frecuente
Náusea Poco frecuente Frecuente Poco frecuente
Hemorragia rectal Poco frecuente Poco frecuente Frecuente
Hemorragia hemorroidal Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente
Úlcera gastrointestinal, incluyendo úlcera esofágica Rara Poco frecuente Poco frecuente
Gastroesofagitis Rara Poco frecuente Poco frecuente
Enfermedad por reflujo gastroesofágico Rara Poco frecuente Poco frecuente
Vómitos Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente
Disfagia Rara Poco frecuente Rara
Trastornos hepatobiliares
Función hepática anómala/Prueba de función hepática anómala Frecuente Poco frecuente Poco frecuente
Incremento de alanina aminotransferasa Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente
Incremento de aspartato aminotransferasa Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente
Incremento de las enzimas hepáticas Poco frecuente Rara Poco frecuente
Hiperbilirrubinemia Poco frecuente Rara Frecuencia no conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Hemorragia de la piel Poco frecuente Frecuente Frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Hemartrosis Poco frecuente Rara Poco frecuente
Trastornos renales y urinarios
Hemorragia genitourinaria, incluyendo hematuria Poco frecuente Frecuente Frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Hemorragia en el punto de inyección Rara Rara Rara
Hemorragia en el punto de entrada del catéter Rara Rara Rara
Secreción sanguinolenta Rara - -
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Hemorragia traumática Poco frecuente Rara Poco frecuente
Hemorragia en el lugar de incisión Rara Rara Rara
Hematoma post-intervención Poco frecuente - -
Hemorragia post-intervención Poco frecuente - -
Anemia postoperatoria Rara - -
Secreción post-intervención Poco frecuente - -
Secreción de heridas Poco frecuente - -
Procedimientos médicos y quirúrgicos
Drenaje de heridas Rara - -
Drenaje post-intervención Rara - -

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones de sangrado

Debido a su mecanismo de acción farmacológico, el uso de Pradaxa puede asociarse a un aumento del riesgo de sangrado oculto o evidente en cualquier tejido u órgano. Los signos, los síntomas y la intensidad (incluido un desenlace mortal) varían en función de la localización y del grado o extensión del sangrado y/o anemia. En los estudios clínicos, se observaron sangrados de mucosas (p. ej., gastrointestinal, genitourinaria) con mayor frecuencia durante el tratamiento a largo plazo con Pradaxa en comparación con el tratamiento con AVK. Por tanto, además de una monitorización clínica adecuada, es útil realizar análisis clínicos de hemoglobina/hematocrito para detectar un sangrado oculto. El riesgo de sangrados puede ser mayor en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, aquellos que presentan insuficiencia renal moderada y/o que están recibiendo un tratamiento concomitante que afecta a la hemostasia o inhibidores potentes de la gp-P (ver sección 4.4 Riesgo hemorrágico). Las complicaciones hemorrágicas pueden consistir en debilidad, palidez, mareo, dolor de cabeza o inflamación inexplicable, disnea y shock inexplicable.

Se han notificado con Pradaxa complicaciones hemorrágicas conocidas tales como síndrome compartimental e insuficiencia renal aguda por hipoperfusión. Por consiguiente, se debe considerar la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente que esté recibiendo tratamiento anticoagulante. Se dispone de un agente de reversión específico para el dabigatrán, idarucizumab, en caso de sangrado incontrolable (ver sección 4.9).

Prevención Primaria del Tromboembolismo Venoso en Cirugía Ortopédica

La tabla 12 muestra el número (%) de pacientes que experimentaron la reacción adversa sangrado durante el periodo de tratamiento de prevención del TEV en los dos ensayos clínicos principales, en relación a la dosis.

Tabla 12 Número (%) de pacientes que experimentaron la reacción adversa sangrado

Pradaxa
150 mg una vez al día
N (%)
Pradaxa
220 mg una vez al día
N (%)
Enoxaparina N (%)
Tratados 1.866 (100,0) 1.825 (100,0) 1.848 (100,0)
Sangrados mayores 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)
Cualquier sangrado 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV, con uno o más factores de riesgo

La tabla 13 muestra los episodios de sangrado divididos en sangrado mayor y cualquier sangrado, en el estudio pivotal para evaluar la prevención del ictus tromboembólico y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular.

Tabla 13 Episodios de sangrado en un estudio para evaluar la prevención del ictus tromboembólico y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular

Pradaxa
110 mg
dos veces al día
Pradaxa
150 mg
dos veces al día
Warfarina
Sujetos aleatorizados 6.015 6.076 6.022
Sangrado mayor 347 (2,92 %) 409 (3.40 %) 426 (3,61 %)
Sangrado intracraneal 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %)
Sangrado GI 134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %)
Sangrado mortal 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %)
Sangrado menor 1.566 (13,16 %) 1.787 (14,85 %) 1.931 (16,37 %)
Cualquier sangrado 1.759 (14,78 %) 1.997 (16,60 %) 2.169 (18,39 %)

Los sujetos aleatorizados a recibir 110 mg de Pradaxa dos veces al día o a 150 mg dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrados mortales y sangrados intracraneales significativamente más bajo en comparación con warfarina [p < 0,05]. Ambas dosis de Pradaxa tuvieron también un índice de sangrado total estadísticamente significativo más bajo. Los sujetos aleatorizados a recibir 110 mg de Pradaxa dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrados mayores significativamente más bajo en comparación con warfarina (cociente de riesgos 0,81 [p=0,0027]). Los sujetos aleatorizados a recibir 150 mg de Pradaxa dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrado GI significativamente más alto en comparación con warfarina (cociente de riesgos 1,48 [p=0,0005]). Este efecto se observó principalmente en pacientes ≥ 75 años.

El beneficio clínico de dabigatrán, en relación con la prevención del ictus y de la embolia sistémica y el riesgo menor de HIC en comparación con warfarina, se preserva a lo largo de todos los subgrupos individuales, p. ej. insuficiencia renal, edad, uso de medicamentos concomitantes como antiagregantes plaquetarios o inhibidores de la gp-P. Mientras que ciertos subgrupos de pacientes tienen un riesgo más alto de sangrado mayor cuando son tratados con un anticoagulante, el exceso de riesgo de sangrado para dabigatrán se debe al sangrado GI, típicamente observado en los primeros 3-6 meses tras el inicio del tratamiento con Pradaxa.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos (tratamiento TVP/EP)

La tabla 14 muestra los episodios de sangrado en los estudios pivotales agrupados RE-COVER y RE COVER II para evaluar el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP). En los estudios agrupados, las variables principales de seguridad de sangrado mayor, sangrado mayor o clínicamente relevante y cualquier sangrado fueron significativamente menores que con warfarina a un valor nominal alfa del 5 %.

Tabla 14 Episodios de sangrado en los estudios RE-COVER y RE COVER II para evaluar el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP)

Pradaxa

150 mg dos veces al día

Warfarina

Cociente de riesgos frente a warfarina (intervalo de confianza del 95%)

Pacientes incluidos en el análisis de seguridad

2.456

2.462

Episodios de sangrado mayor

24 (1,0 %)

40 (1,6 %)

0,60 (0,36, 0,99)

    Sangrado intracraneal

2 (0,1 %)

4 (0,2 %)

0,50 (0,09, 2,74)

    Sangrado GI mayor

10 (0,4 %)

12 (0,5 %)

0,83 (0,36, 1,93)

    Sangrado potencialmente mortal

4 (0,2 %)

6 (0,2 %)

0,66 (0,19, 2,36)

Episodios de sangrado mayor/sangrados clínicamente relevantes

109 (4,4 %)

189 (7,7 %)

0,56 (0,45, 0,71)

Cualquier sangrado

354 (14,4 %)

503 (20,4 %)

0,67 (0,59, 0,77)

    Cualquier sangrado GI

70 (2,9 %)

55 (2,2 %)

1,27 (0,90, 1,82)

Los episodios de sangrado para ambos tratamientos se contabilizan desde la primera toma de Pradaxa o warfarina después de la interrupción del tratamiento parenteral (únicamente el período de tratamiento oral). Esto incluye todos los episodios de sangrado que se produjeron durante el tratamiento con Pradaxa. Se incluyen todos los episodios de sangrado que se produjeron durante el tratamiento con warfarina excepto aquellos que se produjeron durante el período de solapamiento entre la warfarina y el tratamiento parenteral.

La tabla 15 muestra los episodios de sangrado en el estudio pivotal RE-MEDY para evaluar la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP). Algunos episodios de sangrado (ESMs/ESCRs; cualquier sangrado) fueron significativamente más bajos a un valor nominal alfa del 5 % en pacientes que recibieron Pradaxa en comparación con aquellos que recibieron warfarina.

Tabla 15 Episodios de sangrado en el estudio RE-MEDY para evaluar la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP)

Pradaxa 150 mg dos veces al día Warfarina Cociente de riesgos frente a warfarina (intervalo de confianza del 95%)
Pacientes tratados 1.430 1.426
Episodios de sangrado mayor 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25, 1,16)
    Sangrado intracraneal 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) No se puede calcular*
    Sangrado GI mayor 4 (0,3%) 8 (0,5%) No se puede calcular*
    Sangrado potencialmente mortal 1 (0,1 %) 3 (0,2 %) No se puede calcular*
Episodios de sangrado mayor/sangrados clínicamente relevantes 80 (5,6 %) 145 (10,2 %) 0,55 (0,41, 0,72)
Cualquier sangrado 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61, 0,83)
    Cualquier sangrado GI 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87, 2,20)

* El cociente de riesgos no se puede estimar dado que no hay ningún episodio en cohorte/tratamiento.

La tabla 16 muestra los episodios de sangrado en el estudio pivotal RE-SONATE para evaluar la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP). El índice de la combinación de ESMs/ESCRs y el índice de cualquier sangrado fue significativamente más bajo a un valor nominal alfa del 5 % en pacientes que recibieron placebo en comparación con aquellos que recibieron Pradaxa.

Tabla 16 Episodios de sangrado en el estudio RE-SONATE para evaluar la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP)

Pradaxa 150 mg dos veces al día Placebo Cociente de riesgos frente a placebo (intervalo de confianza del 95%)
Pacientes tratados 684 659
Episodios de sangrado mayor 2 (0,3 %) 0 No se puede calcular*
    Sangrado intracraneal 0 0 No se puede calcular*
    Sangrado GI mayor 2 (0,3%) 0 No se puede calcular*
    Sangrado potencialmente mortal 0 0 No se puede calcular*
Episodios de sangrado mayor/sangrados clínicamente relevantes 36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2.69 (1.43, 5.07)
Cualquier sangrado 72 (10,5 %) 40 (6.1 %) 1,77 (1,20, 2,61)
    Cualquier sangrado GI 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46, 12,27)

* El cociente de riesgos no se puede estimar dado que no hubo ningún episodio en ningún tratamiento.

Población pediátrica (TVP/EP)

En el ensayo clínico 1160.88, en total 9 pacientes adolescentes (de 12 a < 18 años de edad) con diagnóstico de TEV primario recibieron una dosis oral inicial de dabigatrán etexilato de 1,71 (±10%) mg/kg peso corporal. En base a las concentraciones de dabigatrán determinadas mediante la prueba del tiempo de trombina diluida y a la evaluación clínica, la dosis se ajustó a la dosis objetivo de 2,14 (±10%) mg/kg peso corporal de dabigatrán etexilato. Durante el tratamiento, 2 pacientes (22,1 %) experimentaron reacciones adversas leves relacionadas (reflujo gastroesofágico/ dolor abdominal, malestar abdominal) y un paciente (11,1 %) experimentó una reacción adversa grave no relacionada (TEV recurrente de la pierna) en el período post-tratamiento >3 días después de la interrupción de dabigatrán etexilato.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

Menu  4.9 - Sobredosificación de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

Las dosis de Pradaxa superiores a las recomendadas exponen al paciente a un mayor riesgo de hemorragia.

En caso de sospecha de sobredosis, las pruebas de coagulación pueden ayudar a determinar el riesgo de hemorragia (ver secciones 4.4 y 5.1). Una prueba de TTd calibrada y cuantitativa o mediciones repetidas de TTd permiten predecir el tiempo en el que se alcanzarán ciertos niveles de dabigatrán (ver sección 5.1), también en el caso que se hayan iniciado medidas adicionales, p. ej. diálisis.

Una anticoagulación excesiva puede requerir la interrupción del tratamiento con Pradaxa. Dado que dabigatrán se elimina principalmente por vía renal, debe mantenerse una diuresis adecuada. Dado que la unión a proteínas es baja, dabigatrán es dializable; se dispone de experiencia clínica limitada que demuestre la utilidad de esta actuación en ensayos clínicos (ver sección 5.2).

Tratamiento de las complicaciones hemorrágicas

En caso de complicaciones hemorrágicas, debe suspenderse el tratamiento con Pradaxa y debe investigarse el origen de la hemorragia. Dependiendo de la situación clínica y a criterio del médico, se debe llevar a cabo un tratamiento de apoyo adecuado, tal como hemostasia quirúrgica y reemplazo del volumen sanguíneo. Para situaciones en las que se necesita una reversión rápida del efecto anticoagulante de Pradaxa, está disponible el agente de reversión específico (Praxbind, idarucizumab) que antagoniza el efecto farmacodinámico de Pradaxa (ver sección 4.4).

Se puede considerar el uso de concentrados de los factores de coagulación (activados o no-activados) o de Factor VIIa recombinante. Hay cierta evidencia experimental que apoya el papel de estos medicamentos en revertir el efecto anticoagulante de dabigatrán, pero los datos sobre su utilidad en términos clínicos y también sobre el posible riesgo de un tromboembolismo de rebote son muy limitados. Las pruebas de coagulación pueden ser poco fiables tras la administración de los factores de coagulación sugeridos. Se debe tener cuidado cuando se interpreten estas pruebas. También se debe considerar la administración de concentrados de plaquetas en caso de trombocitopenia o cuando se hayan utilizado medicamentos antiagregantes de acción prolongada. Todo el tratamiento sintomático se debe administrar a criterio del médico.

Dependiendo de la disponibilidad local, en caso de sangrado mayor se debe considerar consultar a un experto en coagulación.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

Grupo farmacoterapéutico: agentes antitrombóticos, inhibidores directos de trombina, código ATC: B01AE07.

Mecanismo de acción

El dabigatrán etexilato es un profármaco de molécula pequeña que no muestra ninguna actividad farmacológica. Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente y se transforma en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas en plasma y en el hígado. El dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible y constituye el principal principio activo en plasma.
Dado que la trombina (serina proteasa) permite la conversión de fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación, su inhibición impide la formación de trombos. El dabigatrán inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina.

Efectos farmacodinámicos

En estudios in vivo y ex vivo llevados a cabo en animales se ha demostrado la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante del dabigatrán tras la administración intravenosa y del dabigatrán etexilato tras la administración oral en diversos modelos animales de trombosis.

En base a los estudios de fase II, existe una clara relación entre la concentración de dabigatrán en plasma y el grado del efecto anticoagulante. Dabigatrán prolonga el tiempo de trombina (TT), el TCE y el TTPa.

La prueba del tiempo de trombina diluida (TTd) calibrada y cuantitativa proporciona una estimación de la concentración plasmática de dabigatrán que se puede comparar con las concentraciones plasmáticas de dabigatrán esperadas. Cuando la prueba del TTd calibrada proporciona un resultado de concentración plasmática de dabigatrán en el límite de cuantificación o por debajo de éste, se debe considerar una prueba de coagulación adicional como por ejemplo el TT, el TCE o el TTPa.

El TCE puede proporcionar una medición directa de la actividad de los inhibidores directos de la trombina.

El TTPa es una prueba ampliamente disponible y es un indicador aproximado de la intensidad de la anticoagulación alcanzada con dabigatrán. Sin embargo, la prueba del TTPa posee una sensibilidad limitada y no es adecuada para una cuantificación precisa del efecto anticoagulante, especialmente a concentraciones plasmáticas elevadas de dabigatrán. Aunque valores altos del TTPa deben interpretarse con precaución, un valor alto del TTPa indica que el paciente está anticoagulado.

En general, se puede suponer que estas mediciones de la actividad anticoagulante pueden reflejar los niveles de dabigatrán y pueden proporcionar una ayuda para la evaluación del riesgo de hemorragia; esto es, se considera que superar el percentil 90 de los niveles de dabigatrán en el valle o una prueba de coagulación, como por ejemplo el TTPa, determinada en el valle (para los límites de TTPa ver sección 4.4, tabla 5) está asociado a un mayor riesgo de hemorragia.

Prevención Primaria del Tromboembolismo Venoso en Cirugía Ortopédica

La media geométrica de la concentración máxima de dabigatrán en plasma en estado estacionario (después del día 3), determinada cerca de las 2 horas tras la administración de 220 mg de dabigatrán etexilato, fue 70,8 ng/ml, con un rango de 35,2-162 ng/ml (rango entre los percentiles 25 y 75). La media geométrica de la concentración mínima de dabigatrán al final del intervalo de dosificación (esto es 24 horas después de la administración de una dosis de 220 mg de dabigatrán), fue de media 22,0 ng/ml, con un rango de 13,0-35,7 ng/ml (rango entre los percentiles 25 y 75).

En un estudio específico realizado exclusivamente en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina, ACr 30-50 ml/min) tratados con 150 mg de dabigatrán etexilato QD (una vez al día), la media geométrica de la concentración mínima de dabigatrán, medida al final del intervalo de dosificación, fue de media 47,5 ng/ml, con un rango de 29,6-72,2 ng/ml (rango entre los percentiles 25 y 75).

En pacientes tratados para la prevención de TEVs tras cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla con 220 mg de dabigatrán etexilato una vez al día,

  • el percentil 90 de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán fue de 67 ng/ml, determinado en el valle (20-28 horas después de la última toma) (ver sección 4.4 y 4.9),
  • el percentil 90 del TTPa en el valle (20-28 horas después de la última toma) fue de 51 segundos, lo que correspondería a 1,3 veces el límite superior de la normalidad.

El TCE no se determinó en pacientes tratados para la prevención de TEVs tras cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla con 220 mg de dabigatrán etexilato una vez al día.

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV, con uno o más factores de riesgo

La media geométrica de la concentración máxima de dabigatrán en plasma en estado estacionario, determinada cerca de las 2 horas tras la administración de 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día, fue 175 ng/ml, con un rango de 117-275 ng/ml (rango entre los percentiles 25 y 75).
La media geométrica de la concentración mínima de dabigatrán, determinada en el punto mínimo por la mañana, al final del intervalo de dosificación (esto es 12 horas después de la dosis de 150 mg de dabigatrán de la tarde), fue de media 91,0 ng/ml, con un rango de 61,0-143 ng/ml (rango entre los percentiles 25 y 75).

Para pacientes con FANV tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica con 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día,

  • el percentil 90 de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán determinado en el valle (10-16 horas después de la última toma) fue de aproximadamente 200 ng/ml,
  • un TCE en el valle (10-16 horas después de la última toma), elevado aproximadamente 3 veces el límite superior de la normalidad, refleja el percentil 90 del observado de una prolongación del TEC de 103 segundos,
  • un ratio de TTPa superior a 2 veces el límite superior de la normalidad (una prolongación del TTPa de aproximadamente 80 segundos), en el valle (10-16 horas después de la última toma) refleja el percentil 90 de las observaciones.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos (TVP/EP)

En pacientes tratados para la TVP y la EP con 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día, la media geométrica de la concentración valle de dabigatrán, determinada durante las 10-16 horas después de la dosis, al final del intervalo de dosificación (esto es 12 horas después de la dosis de 150 mg de dabigatrán de la tarde), fue de 59,7 ng/ml, con un rango de 38,6-94,5 ng/ml (rango entre los percentiles 25 y 75). Para el tratamiento de la TVP y de la EP con 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día,

  • el percentil 90 de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán determinado en el valle (10-16 horas después de la última toma) fue de aproximadamente 146 ng/ml,
  • un TCE en el valle (10-16 horas después de la última toma), elevado aproximadamente 2,3 veces respecto al valor basal refleja el percentil 90 del observado de una prolongación del TEC de 74 segundos,
  • el percentil 90 del TTPa en el valle (10-16 horas después de la última toma) fue de 62 segundos, lo que sería 1,8 veces en comparación con el valor basal.

No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes tratados con 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la PE.

Eficacia clínica y seguridad

Origen étnico

No se han observado diferencias étnicas clínicamente relevantes entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos.

Ensayos clínicos de profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) tras una artroplastia mayor

En 2 grandes ensayos clínicos aleatorizados, de grupos paralelos, de doble ciego y de confirmación de dosis, los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor electiva (un ensayo en artroplastias de rodilla y otro en artroplastias de cadera) recibieron Pradaxa 75 mg o 110 mg en las 1-4 horas posteriores a la cirugía, seguidos después de 150 ó 220 mg una vez al día, habiéndose asegurado la hemostasia, o 40 mg de enoxaparina el día anterior a la cirugía y después diariamente. En el ensayo RE-MODEL (artroplastia de rodilla) el tratamiento se administró durante 6-10 días y en el ensayo RE-NOVATE (artroplastia de cadera) durante 28-35 días. Se trataron un total de 2.076 pacientes (rodilla) y 3.494 (cadera), respectivamente.

La combinación de TEV total (incluyendo embolia pulmonar (EP) y trombosis venosa profunda proximal y distal, ya sea sintomática o asintomática detectada por venografía rutinaria) y mortalidad por cualquier causa constituyeron la variable principal de valoración en ambos ensayos. La combinación de TEV mayor (incluyendo EP y trombosis venosa profunda proximal, ya sea sintomática o asintomática detectada por venografía rutinaria) y mortalidad relacionada con TEV constituyeron la variable de valoración secundaria y se considera de mejor relevancia clínica. Los resultados de ambos ensayos demostraron que el efecto antitrombótico de Pradaxa 220 mg y 150 mg fue estadísticamente no inferior al de enoxaparina sobre el TEV total y la mortalidad por cualquier causa. La estimación puntual de la incidencia de TEV mayor y la mortalidad relacionada con TEV, con la dosis de 150 mg, fue ligeramente peor que enoxaparina (tabla 17). Se obtuvieron mejores resultados con la dosis de 220 mg, en que la estimación puntual de TEV mayor fue ligeramente mejor que enoxaparina (tabla 17).

Los ensayos clínicos se han realizado en una población de pacientes con una media de edad > 65 años.

En los ensayos clínicos de fase 3 no se apreciaron diferencias en los datos de seguridad y eficacia entre hombres y mujeres.

En la población de pacientes estudiada en los ensayos RE-MODEL y RE-NOVATE (5.539 pacientes tratados), los pacientes padecían, de forma concomitante, hipertensión (51 %), diabetes (9 %) y enfermedad arterial coronaria (9 %); el 20 % tenía antecedentes de insuficiencia venosa. Ninguna de estas enfermedades influyó en los efectos de dabigatrán en la prevención del TEV o sobre las tasas de sangrado.

Los datos relativos al criterio de valoración TEV mayor y mortalidad relacionada con TEV fueron homogéneos en relación a la variable principal de eficacia y se muestran en la tabla 17.

Los datos relativos a los criterios de valoración TEV total y mortalidad por cualquier causa se muestran en la tabla 18.

Los datos relativos a los criterios de valoración de las hemorragias mayores se muestran en la tabla 19.

Tabla 17 Análisis del TEV mayor y la mortalidad relacionada con el TEV durante el periodo de tratamiento de los ensayos de cirugía ortopédica RE-MODEL y RE-NOVATE

Ensayo Pradaxa
220 mg una vez al día
Pradaxa
150 mg una vez al día
Enoxaparina
40 mg
RE-NOVATE (cadera)
N 909 888 917
Incidencias (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Relación de riesgo respecto a enoxaparina 0,78 1,09
IC 95 % 0,48, 1,27 0,70, 1,70
RE-MODEL (rodilla)
N 506 527 511
Incidencias (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
Relación de riesgo respecto a enoxaparina 0,73 1,08
IC 95 % 0,36, 1,47 0,58, 2,01

Tabla 18 Análisis del TEV total y la mortalidad por cualquier causa durante el periodo de tratamiento en los estudios de cirugía ortopédica RE-NOVATE y RE-MODEL

Ensayo Pradaxa
220 mg una vez al día
Pradaxa
150 mg una vez al día
Enoxaparina
40 mg
RE-NOVATE (cadera)
N 880 874 897
Incidencias (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7)
Relación de riesgo respecto a enoxaparina 0,9 1,28
IC 95 % (0,63, 1,29) (0,93, 1,78)
RE-MODEL (rodilla)
N 503 526 512
Incidencias (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7)
Relación de riesgo respecto a enoxaparina 0,97 1,07
IC 95 % (0,82, 1,13) (0,92, 1,25)

Tabla 19 Episodios de sangrado mayores por tratamiento en los ensayos individuales

RE-MODEL y RE-NOVATE

Ensayo Pradaxa
220 mg una vez al día
Pradaxa
150 mg una vez al día
Enoxaparina
40 mg
RE-NOVATE (cadera)
Pacientes tratados N 1.146 1.163 1.154
Número de episodios de sangrado mayores N(%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)
RE-MODEL (rodilla)
Pacientes tratados N 679 703 694
Número de episodios de sangrado mayores N(%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV, con uno o más factores de riesgo

La evidencia clínica de la eficacia de dabigatrán etexilato deriva del estudio RE-LY (Evaluación Randomizada del tratamiento anticoagulante a Largo plazo), un estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, con grupos paralelos de dos dosis ciegas de dabigatrán etexilato (110 mg y 150 mg dos veces al día) en comparación con un estudio abierto con warfarina en pacientes con fibrilación auricular con riesgo de ictus y embolia sistémica de moderado a alto. El objetivo principal de este estudio fue determinar si el dabigatrán etexilato era no inferior a la warfarina en la reducción de la aparición del criterio de valoración combinado de ictus y embolia sistémica. También se analizó la superioridad estadística.

En el estudio RE-LY, un total de 18.113 pacientes fueron aleatorizados, con una media de edad de 71,5 años y un índice CHADS2 medio de 2,1. La población de pacientes fue un 64 % de hombres, un 70 % de caucásicos y un 16 % de asiáticos. Para los pacientes aleatorizados a recibir warfarina, el porcentaje medio del tiempo en rango terapéutico (TTR) (INR 2-3) fue de un 64,4 % (mediana de TTR 67 %). El estudio RE-LY demostró que el dabigatrán etexilato, a una dosis de 110 mg dos veces al día, no es inferior a la warfarina en la prevención del ictus y de la embolia sistémica en sujetos con fibrilación auricular, con un riesgo reducido de HIC, sangrado total y sangrado mayor. La dosis de 150 mg dos veces al día reduce significativamente el riesgo de ictus isquémico y hemorrágico, muerte vascular, HIC y sangrado total en comparación con warfarina. Los índices de sangrados mayores con esta dosis fueron comparables a los de warfarina. Los índices de infarto de miocardio fueron ligeramente superiores con dabigatrán etexilato 110 mg administrados dos veces al día y 150 mg administrados dos veces al día en comparación con warfarina (cociente de riesgos 1,29; p=0,0929 y cociente de riesgos 1,27; p=0,1240, respectivamente). Mejorando la monitorización del INR, los beneficios observados para dabigatrán en comparación con warfarina disminuyeron.

Las tablas 20-22 muestran los detalles de los resultados clave en la población global.

Tabla 20 Análisis del primer episodio de ictus o embolia sistémica (criterio principal de valoración) durante el periodo de estudio en RE-LY.

Pradaxa
110 mg dos veces al día

Pradaxa
150 mg dos veces al día
Warfarina
Sujetos aleatorizados 6.015 6.076 6.022
Ictus y/o embolia sistémica
    Incidencias (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)
    Cociente de riesgos sobre warfarina (IC 95 %) 0,89 (0,73, 1,09) 0,65 (0,52, 0,81)
    Valor de probabilidad para la superioridad p=0,2721 p=0,0001

% se refiere al índice de episodios anuales

Tabla 21 Análisis del primer episodio de ictus isquémicos o hemorrágicos durante el periodo de estudio en RE-LY.

Pradaxa 110 mg dos veces al día Pradaxa 150 mg dos veces al día Warfarina
Sujetos aleatorizados 6.015 6.076 6.022
Ictus
    Incidencias (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59)
    Cociente de riesgos vs. warfarina (IC 95 %) 0,91 (0,74, 1,12) 0,64 (0,51, 0,81)
    valor de probabilidad 0,3553 0,0001
Embolia sistémica
    Incidencias (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18)
    Cociente de riesgos vs. warfarina (IC 95 %) 0,71 (0,37, 1,38) 0,61 (0,30, 1,21)
    valor de probabilidad 0,3099 0,1582
Ictus isquémico
    Incidencias (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14)
    Cociente de riesgos vs. warfarina (IC 95 %) 1,13 (0,89, 1,42) 0,76 (0,59, 0,98)
    valor de probabilidad 0,3138 0,0351
Ictus hemorrágico
    Incidencias (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)
    Cociente de riesgos vs. warfarina (IC 95 %) 0,31 (0,17, 0,56) 0,26 (0,14, 0,49)
    valor de probabilidad 0,0001 <0,0001

% se refiere al índice de episodios anuales

Tabla 22 Análisis de la supervivencia por cualquier causa y cardiovascular durante el periodo de estudio en RE-LY.

Pradaxa
110 mg dos veces al día
Pradaxa
150 mg dos veces al día
Warfarina
Sujetos aleatorizados 6.015 6.076 6.022
Mortalidad por cualquier causa
    Incidencias (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13)
    Cociente de riesgos vs. warfarina (IC 95 %) 0,91 (0,80, 1,03) 0,88 (0,77, 1,00)
    valor de probabilidad 0,1308 0,0517
Mortalidad vascular
    Incidencias (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69)
    Cociente de riesgos vs. warfarina (IC 95 %) 0,90 (0,77, 1,06) 0.85 (0,72, 0,99)
    valor de probabilidad 0,2081 0,0430

% se refiere al índice de episodios anuales

Las tablas 23-25 muestran los resultados de los principales criterios de valoración de la eficacia y la seguridad en las subpoblaciones relevantes:

Para el criterio principal de valoración, ictus y embolia sistémica, no se identificaron subgrupos (p. ej. edad, peso, sexo, función renal, raza, etc.) con un cociente de riesgos diferente en comparación con la warfarina.

Tabla 23 Cociente de riesgos e IC 95 % para ictus/embolia sistémica por subgrupos

Criterio de valoración Pradaxa
110 mg dos veces al día vs. warfarina
Pradaxa
150 mg dos veces al día vs. warfarina
Edad (años)
< 65
1,10 (0,64, 1,87) 0,51 (0,26, 0,98)
65 ≤ y < 75
0,86 (0,62, 1,19) 0,67 (0,47, 0,95)
≥ 75
0,88 (0,66, 1,17) 0,68 (0,50, 0,92)
≥ 80
0,68 (0,44, 1,05) 0,67 (0,44, 1,02)
ACr (ml/min)
30 ≤ y < 50
0,89 (0,61, 1,31) 0,48 (0,31, 0,76)
50 ≤ y < 80
0,91 (0,68, 1,20) 0,65 (0,47, 0,88)
≥ 80
0,81 (0,51, 1,28) 0,69 (0,43, 1,12)

Para el sangrado mayor, principal criterio de valoración de seguridad, hubo una interacción del efecto del tratamiento y la edad. El riesgo relativo de sangrado con dabigatrán en comparación con warfarina aumentó con la edad. El riesgo relativo fue superior en pacientes ≥ 75 años. El uso concomitante de los antiagregantes AAS o clopidogrel dobla aproximadamente los índices de episodios de sangrado mayor con ambos, dabigatrán etexilato y warfarina. No hubo ninguna interacción significativa de los efectos del tratamiento con los subgrupos de función renal e índice CHADS2.

Tabla 24 Cociente de riesgos e IC 95% para sangrados mayores por subgrupos

Criterio de valoración Pradaxa
110 mg dos veces al día vs. warfarina
Pradaxa
150 mg dos veces al día vs. warfarina
Edad (años)
< 65
0,32 (0,18, 0,57) 0,35 (0,20, 0,61)
65 ≤ y < 75
0,71 (0,56, 0,89) 0,82 (0,66, 1,03)
≥ 75
1,01 (0,84, 1,23) 1,19 (0,99, 1,43)
≥ 80
1,14 (0,86, 1,51) 1,35 (1,03, 1,76)
ACr (ml/min)
30 ≤ y < 50
1,02 (0,79, 1,32) 0,94 (0,73, 1,22)
50 ≤ y < 80
0,75 (0,61, 0,92) 0,90 (0,74, 1,09)
≥ 80
0,59 (0,43, 0,82) 0,87 (0,65, 1,17)
Uso de AAS
0,84 (0,69, 1,03) 0,97 (0,79, 1,18)
Uso de clopidogrel
0,89 (0,55, 1,45) 0,92 (0,57, 1,48)

RELY-ABLE (Extensión multicéntrica a largo plazo del tratamiento con dabigatrán en pacientes con fibrilación auricular que completaron el estudio RE-LY)

El estudio de extensión de RE-LY (RELY-ABLE) proporcionó información adicional de seguridad para una cohorte de pacientes que continuaron con la misma dosis de dabigatrán etexilato que se les asignó en el ensayo RELY. Los pacientes se consideraron idóneos para el ensayo RELY-ABLE si no habían suspendido permanentemente la medicación en el momento de la última visita del estudio RELY. Los pacientes incluidos continuaron recibiendo la misma dosis de dabigatrán etexilato doble ciego asignada aleatoriamente en RELY, hasta 43 meses de seguimiento después del estudio RELY (media total de seguimiento RELY + RELY-ABLE, 4,5 años). Se incluyeron 5.897 pacientes, representando el 49 % de pacientes originalmente asignados al azar para recibir dabigatrán etexilato en RELY y un 86 % de los pacientes considerados idóneos en RELY-ABLE.
Durante los 2,5 años adicionales de tratamiento en RELY-ABLE, con un máximo de exposición de más de 6 años (exposición total en RELY + RELY-ABLE), el perfil de seguridad de dabigatrán etexilato a largo plazo se confirmó para las dos dosis en estudio 110 mg dos veces al día y 150 mg dos veces al día. No se observaron datos de seguridad nuevos.
Las tasas de acontecimientos incluyendo, hemorragia mayor y otros episodios hemorrágicos, fueron consistentes con los observados en el estudio RE-LY.

Pacientes que se sometieron a una intervención coronaria percutánea (ICP) con colocación de endoprótesis vascular

Se llevó a cabo un estudio (fase IIIb) prospectivo, aleatorizado, abierto y ciego para el evaluador (PROBE) para evaluar el tratamiento doble con dabigatrán etexilato (110 mg o 150 mg dos veces al día) más clopidogrel o ticagrelor (antagonista del receptor P2Y12) frente al tratamiento triple con warfarina (ajustada a un INR de 2,0 a 3,0) más clopidogrel o ticagrelor y ácido acetilsalicílico en 2.725 pacientes con fibrilación auricular no valvular que se habían sometido a una ICP con colocación de endoprótesis vascular (RE-DUAL PCI). Los pacientes se aleatorizaron para recibir tratamiento doble con dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día, tratamiento doble con dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día o tratamiento triple con warfarina. Los pacientes de edad avanzada de fuera de los Estados Unidos (≥80 años de edad para todos los países; ≥70 años de edad para Japón) fueron asignados de manera aleatoria al grupo de tratamiento doble con dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día o al grupo de tratamiento triple con warfarina. La variable principal fue una variable combinada de sangrado mayor adjudicado conforme a los criterios de la ISTH o episodio de sangrado no mayor clínicamente relevante.

La incidencia de la variable principal fue del 15,4 % (151 pacientes) en el grupo de tratamiento doble con dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día frente al 26,9 % (264 pacientes) en el grupo de tratamiento triple con warfarina (CR de 0,52; IC del 95 %: 0,42, 0,63; p<0,0001 para no inferioridad y p<0,0001 para superioridad) y del 20,2 % (154 pacientes) en el grupo de tratamiento doble con dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día frente al 25,7 % (196 pacientes) en el grupo de tratamiento triple con warfarina correspondiente (CR de 0,72; IC del 95 %: 0,58, 0,88; p<0,0001 para no inferioridad y p=0,002 para superioridad). Como parte del análisis descriptivo, se observaron menos episodios de sangrado mayor en la puntuación del riesgo de trombólisis en infarto de miocardio (TIMI, por sus siglas en inglés) en ambos grupos de tratamiento doble con dabigatrán etexilato que en el grupo de tratamiento triple con warfarina: 14 episodios (1,4 %) en el grupo de tratamiento doble con dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día frente a 37 episodios (3,8 %) en el grupo de tratamiento triple con warfarina (CR de 0,37; IC del 95 %: 0,20, 0,68; p=0,002) y 16 episodios (2,1 %) en el grupo de tratamiento doble con dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día frente a 30 episodios (3,9 %) en el grupo de tratamiento triple con warfarina correspondiente (CR de 0,51; IC del 95 %: 0,28, 0,93; p=0,03). Ambos grupos de tratamiento doble con dabigatrán etexilato presentaron menores tasas de sangrado intracraneal que el grupo de tratamiento triple con warfarina correspondiente: 3 episodios (0,3 %) en el grupo de tratamiento doble con dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día frente a 10 episodios (1,0 %) en el grupo de tratamiento triple con warfarina (CR de 0,30; IC del 95 %: 0,08, 1,07; p=0,06) y 1 episodio (0,1 %) en el grupo de tratamiento doble con dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día frente a 8 episodios (1,0 %) en el grupo de tratamiento triple con warfarina correspondiente (CR de 0,12; IC del 95 %: 0,02, 0,98; p=0,047). La incidencia de la variable combinada de eficacia de muerte, episodios tromboembólicos (infarto de miocardio, ictus o embolia sistémica) o revascularización no planificada en los dos grupos de tratamiento doble con dabigatrán etexilato juntos fue no inferior a la del grupo de tratamiento triple con warfarina (13,7 % frente al 13,4 %, respectivamente; CR de 1,04; IC del 95 %: 0,84, 1,29; p=0,0047 para no inferioridad). No se observaron diferencias estadísticas en los componentes individuales de las variables de eficacia entre los grupos de tratamiento doble con dabigatrán etexilato y el grupo de tratamiento triple con warfarina.

Este estudio demostró que el tratamiento doble con dabigatrán etexilato y un antagonista del receptor P2Y12, redujo de forma significativa el riesgo de sangrado frente a la tratamiento triple con warfarina, con no inferioridad para el combinado de episodios tromboembólicos, en los pacientes con fibrilación auricular que se habían sometido a una ICP con colocación de endoprótesis vascular.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP) en adultos (tratamiento TVP/EP)

Se ha investigado la eficacia y la seguridad en dos estudios replicados, con grupos paralelos, doble ciego, aleatorizados y multicéntricos: RE-COVER y RE-COVER II. Estos estudios compararon dabigatrán etexilato (150 mg dos veces al día) con warfarina (objetivo de INR 2,0-3,0) en pacientes con TVP aguda y/o EP. El objetivo principal de estos estudios fue determinar si dabigatrán etexilato era no-inferior a warfarina en la reducción de la ocurrencia de la variable principal compuesta de TVP sintomática recurrente y/o EP y muertes relacionadas durante el período de tratamiento de 6 meses.

En los estudios conjuntos RE-COVER y RE-COVER II, se aleatorizaron un total de 5.153 pacientes y se trataron a 5.107.

La duración del tratamiento con una dosis fija de dabigatrán fue de 174,0 días sin monitorización de la coagulación. Para los pacientes aleatorizados a warfarina, la mediana del tiempo en el rango terapéutico (INR de 2,0 a 3,0) fue de 60,6 %.

Los ensayos demostraron que el tratamiento con dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día era no-inferior al tratamiento con warfarina (margen de no-inferioridad para RE-COVER y RE-COVER II: 3,6 para la diferencia de riesgos y 2,75 para el cociente de riesgos).

Tabla 25 Análisis de las variables de eficacia principal y secundarias (TEV está compuesto de TVP y/o EP) hasta el final del período post-tratamiento para los estudios conjuntos RE-COVER y RE-COVER II

Pradaxa
150 mg dos veces al día
Warfarina
Pacientes tratados 2.553 2.554
TEV sintomático recurrente y muerte relacionada con TEV 68 (2,7 %) 62 (2,4 %)
Cociente de riesgos frente a warfarina (intervalo de confianza del 95 %) 1,09 (0,77, 1,54)
Variables de eficacia secundarias
TEV sintomático recurrente y todas las muertes relacionadas 109 (4,3 %) 104 (4,1 %)
Intervalo de confianza del 95 % 3,52, 5,13 3,34, 4,91
TVP sintomática 45 (1,8 %) 39 (1,5 %)
Intervalo de confianza del 95 % 1,29, 2,35 1,09, 2,08
EP sintomática 27 (1,1 %) 26 (1,0 %)
Intervalo de confianza del 95 % 0,70, 1,54 0,67, 1,49
Muertes relacionadas con TEV 4 (0,2 %) 3 (0,1 %)
Intervalo de confianza del 95 % 0,04, 0,40 0,02, 0,34
Muertes por cualquier causa 51 (2,0 %) 52 (2,0 %)
Intervalo de confianza del 95 % 1,49, 2,62 1,52, 2,66

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP) en adultos (prevención TVP/EP)

Se realizaron dos estudios aleatorizados, con grupos paralelos, doble ciego en pacientes previamente tratados con tratamiento anticoagulante. RE-MEDY, un estudio controlado con warfarina, reclutó pacientes ya tratados durante 3 a 12 meses con la necesidad de tratamiento anticoagulante adicional y RE-SONATE, el estudio controlado con placebo, reclutó pacientes ya tratados durante 6 a 18 meses con inhibidores de la vitamina K.

El objetivo del estudio RE-MEDY fue comparar la seguridad y eficacia de dabigatrán etexilato oral (150 mg dos veces al día) con warfarina (objetivo de INR 2,0-3,0) para el tratamiento a largo plazo y la prevención de TVP sintomática recurrente y/o EP. Se aleatorizaron un total de 2.866 pacientes y se trataron 2.856 pacientes. La duración del tratamiento con dabigatrán etexilato osciló entre 6 y 36 meses (mediana de 534,0 días). Para los pacientes aleatorizados a warfarina, el tiempo medio en el rango terapéutico (INR 2,0-3,0) fue del 64,9 %.

El estudio RE-MEDY demostró que el tratamiento con dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día era no-inferior a warfarina (margen de no-inferioridad: 2,85 para el cociente de riesgos y 2,8 para la diferencia de riesgos).

Tabla 26 Análisis de las variables de eficacia principal y secundarias (TEV está compuesto de

TVP y/o EP) hasta el final del período post-tratamiento para el estudio RE-MEDY

Pradaxa
150 mg dos veces al día
Warfarina
Pacientes tratados 1430 1426
TEV sintomático recurrente y muerte relacionada con TEV 26 (1,8 %) 18 (1,3 %)
Cociente de riesgos frente a warfarina (intervalo de confianza del 95 %) 1,44 (0,78, 2,64)
Margen de no-inferioridad 2,85
Pacientes con un episodio a los 18 meses 22 17
Riesgo acumulado a los 18 meses (%) 1,7 1,4
Diferencia de riesgo respecto a warfarina (%) 0,4
Intervalo de confianza del 95 %
Margen de no-inferioridad 2,8
Variables de eficacia secundarias
TEV sintomático recurrente y todas las muertes relacionadas 42 (2,9 %) 36 (2,5 %)
Intervalo de confianza del 95 % 2,12, 3,95 1,77, 3,48
TVP sintomática 17 (1,2 %) 13 (0,9 %)
Intervalo de confianza del 95 % 0,69, 1,90 0,49, 1,55
EP sintomática 10 (0,7 %) 5 (0,4 %)
Intervalo de confianza del 95 % 0,34, 1,28 0,11, 0,82
Muertes relacionadas con TEV 1 (0,1 %) 1 (0,1 %)
Intervalo de confianza del 95 % 0,00, 0,39 0,00, 0,39
Muertes por cualquier causa 17 (1,2 %) 19 (1,3 %)
Intervalo de confianza del 95 % 0,69, 1,90 0,80, 2,07

El objetivo del estudio RE-SONATE fue evaluar la superioridad de dabigatrán etexilato frente a placebo para la prevención de la TVP sintomática recurrente y/o la EP en pacientes que ya habían completado de 6 a 18 meses de tratamiento con AVK. El tratamiento deseado era de 6 meses de dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día sin necesidad de monitorización.

El estudio RE-SONATE demostró que dabigatrán etexilato era superior al placebo para la prevención de episodios de TVP sintomática recurrente y/o EP incluyendo muertes inesperadas, con una reducción del riesgo del 5,6 % al 0,4 % (reducción relativa del riesgo del 92 % en base al cociente de riesgos) durante el período de tratamiento (p<0,0001). Todos los análisis secundarios y sensibles de la variable principal y de todas las variables secundarias mostraron superioridad de dabigatrán etexilato frente a placebo.

El estudio incluyó un seguimiento observacional durante 12 meses después de la finalización del tratamiento. Después de la interrupción de la medicación del estudio, el efecto se mantuvo hasta el final del seguimiento, indicando que el efecto del tratamiento inicial de dabigatrán etexilato se mantenía. No se observó ningún efecto de rebote. Al final del seguimiento, los episodios de TEV en pacientes tratados con dabigatrán etexilato fueron de 6,9 % frente a 10,7 % entre el grupo de placebo (cociente de riesgos 0,61 (IC 95 % 0,42, 0,88), p=0,0082).

Tabla 27 Análisis de las variables de eficacia principal y secundarias (TEV está compuesto de

TVP y/o EP) hasta el final del período post-tratamiento para el estudio RE-SONATE

Pradaxa
150 mg dos veces al día

Placebo
Pacientes tratados 681 662
TEV sintomático recurrente y muertes relacionadas 3 (0,4 %) 37 (5,6 %)
Cociente de riesgos frente a placebo (intervalo de confianza del 95 %) 0,08 (0,02, 0,25)
Valor de p para la superioridad < 0,0001
Variables de eficacia secundarias
TEV sintomático recurrente y muertes por cualquier causa 3 (0,4 %) 37 (5,6 %)
Intervalo de confianza del 95 % 0,09, 1,28 3,97, 7,62
TVP sintomática 2 (0,3 %) 23 (3,5 %)
Intervalo de confianza del 95 % 0,04, 1,06 2,21, 5,17
EP sintomática 1 (0,1 %) 14 (2,1 %)
Intervalo de confianza del 95 % 0,00, 0,82 1,16, 3,52
Muertes relacionadas con TEV 0 (0) 0 (0)
Intervalo de confianza del 95 % 0,00, 0,54 0,00, 0,56
Muertes inexplicadas 0 (0) 2 (0,3 %)
Intervalo de confianza del 95 % 0,00, 0,54 0,04, 1,09
Muertes por cualquier causa 0 (0) 2 (0,3 %)
Intervalo de confianza del 95 % 0,00, 0,54 0,04, 1,09

Ensayos clínicos para la prevención de tromboembolismo en pacientes con prótesis valvulares cardíacas

Un ensayo clínico de fase II estudió dabigatrán etexilato y warfarina en un total de 252 pacientes con cirugía reciente de sustitución de válvulas cardíacas mecánicas (es decir, durante la estancia hospitalaria) así como en pacientes a los que se les había sustituido una válvula cardíaca mecánica más de tres meses antes. Se observaron más episodios tromboembólicos (principalmente ictus y trombosis sintomáticas/ asintomáticas de las prótesis valvulares) y más episodios de sangrado con dabigatrán etexilato que con warfarina. En los pacientes recientemente post-operados, los sangrados mayores se manifestaron principalmente en forma de derrames pericárdicos hemorrágicos, especialmente en pacientes que iniciaron el tratamiento con dabigatrán etexilato de forma temprana (esto es, el Día 3) después de la cirugía de sustitución de una válvula cardíaca (ver sección 4.3).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de estudios con Pradaxa en todos los subgrupos de población pediátrica para la indicación autorizada (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica). En un estudio abierto de seguridad y tolerabilidad en 9 adolescentes estables (de 12 a < 18 años) se evaluaron la farmacocinética y la farmacodinámica de dabigatrán etexilato administrado dos veces al día durante tres días consecutivos (un total de 6 dosis) al final del tratamiento anticoagulante estándar. Todos los pacientes recibieron una dosis oral inicial de 1,71 (±10 %) mg/kg de dabigatrán etexilato (el 80 % de la dosis de un adulto de 150 mg/70 kg ajustada al peso del paciente). En base a las concentraciones de dabigatrán y a la evaluación clínica, la dosis se modificó posteriormente a una dosis objetivo de 2,14 (±10 %) mg/kg de dabigatrán etexilato (100 % de la dosis de un adulto ajustada al peso del paciente). En este pequeño número de adolescentes, las cápsulas de dabigatrán etexilato fueron aparentemente toleradas y únicamente dos pacientes notificaron tres reacciones adversas gastrointestinales leves y transitorias. De acuerdo con la exposición relativamente baja, la coagulación a las 72 h (presunto nivel de concentración valle de dabigatrán en el estado estacionario o cerca de las condiciones de estado estacionario) únicamente se alargó ligeramente con un TTPa máximo de 1,60 veces, un TCE de 1,86 veces y un TT Hemoclot®(antiFIIa) de 1,36 veces, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de dabigatrán observadas a las 72 h fueron relativamente bajas, entre 32,9 ng/ml y 97,2 ng/ml a dosis finales entre 100 mg y 150 mg (media geométrica de la concentración plasmática total de dabigatrán normalizada por la dosis de 0,493 ng/ml/mg).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se transforma rápida y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en plasma. La escisión del profármaco dabigatrán etexilato para liberar el principio activo dabigatrán por hidrólisis catalizada por esterasas, constituye la reacción metabólica predominante. La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán tras la administración oral de Pradaxa fue del 6,5 %, aproximadamente.
Tras la administración oral de Pradaxa en voluntarios sanos, el perfil farmacocinético de dabigatrán en plasma se caracteriza por un incremento rápido de las concentraciones plasmáticas, alcanzándose la Cmáx entre las 0,5 y 2,0 horas posteriores a la administración.

Absorción

En un estudio de evaluación de la absorción postoperatoria del dabigatrán etexilato, llevado a cabo 1-3 horas después de la cirugía, se demostró una absorción relativamente lenta en comparación con la de voluntarios sanos, con un perfil uniforme de concentración plasmática/tiempo sin concentraciones plasmáticas máximas elevadas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 6 horas después de la administración en el periodo post-operatorio, debido a factores influyentes como la anestesia, la paresia gastrointestinal y los efectos quirúrgicos independientemente de la formulación oral del medicamento. Se demostró en un estudio adicional que la absorción lenta y retrasada sólo suele observarse el día de realización de la cirugía. En los días posteriores, la absorción de dabigatrán es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2 horas después de la administración del medicamento.

Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero incrementan en 2 horas el tiempo requerido para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas.

La Cmáx >y el AUC fueron proporcionales a la dosis.

La biodisponibilidad oral puede aumentar en un 75 % después de una dosis única y en un 37 % en el estado estacionario en comparación con la formulación de referencia cuando los pellets se toman sin el recubrimiento HPMC de la cápsula. Por consiguiente, la integridad de las cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) debe preservarse siempre en el uso clínico para evitar aumentos involuntarios de la biodisponibilidad de dabigatrán etexilato (ver sección 4.2).

Distribución

Se observó una baja unión de dabigatrán a las proteínas plasmáticas humanas independiente de la concentración (34 %-35 %). El volumen de distribución de dabigatrán de 60-70 l superó el volumen de agua total del organismo, lo que indica una distribución tisular moderada.

Biotransformación

El metabolismo y la excreción de dabigatrán se estudiaron después de administrar una dosis única intravenosa de dabigatrán marcado radiactivamente en varones sanos. Tras administrar una dosis intravenosa, la radioactividad derivada de dabigatrán se eliminó sobre todo por la orina (85 %). La eliminación por vía fecal constituyó el 6 % de la dosis administrada. La recuperación de la radioactividad total osciló entre el 88 %-94 % de la dosis administrada a las 168 horas de la administración.
El dabigatrán se conjuga y forma acilglucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucurónido y cada uno constituye menos del 10 % del dabigatrán total en plasma. Sólo pudieron detectarse pequeñas cantidades de otros metabolitos empleando métodos analíticos de alta sensibilidad. El dabigatrán se elimina principalmente en forma inalterada por la orina, a una tasa de aproximadamente 100 ml/min que se corresponde con la tasa de filtración glomerular.

Eliminación

Las concentraciones plasmáticas de dabigatrán mostraron una reducción biexponencial con una semivida terminal media de 11 horas en sujetos de edad avanzada sanos. Tras múltiples dosis se observa una semivida terminal de aproximadamente 12-14 horas. La semivida no dependió de la dosis. Como se muestra en la tabla 28, la semivida se alarga si la función renal está afectada.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

En estudios de fase I, la exposición (AUC) a dabigatrán tras la administración oral de Pradaxa es aproximadamente 2,7 veces mayor en voluntarios con insuficiencia renal moderada (ACr entre 30-50 ml/min) que en los que no padecen insuficiencia renal.

En un pequeño número de voluntarios con insuficiencia renal grave (ACr 10-30 ml/min), la exposición (AUC) a dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor y la semivida aproximadamente 2 veces más prolongada que la observada en una población sin insuficiencia renal (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Tabla 28 Semivida de dabigatrán total en sujetos sanos y sujetos con insuficiencia renal

Tasa de filtración glomerular (ACr) [ml/min] Media geométrica (CV geométrico %; rango) semivida [h]
≥ 80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)
≥ 50-< 80 15,3 (42,7 %;11,7-34,1)
≥ 30-< 50 18,4 (18,5 %;13,3-23,0)
≤ 30 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Además, se evaluó la exposición a dabigatrán (a las concentraciones mínima y máxima) en un estudio farmacocinético prospectivo, abierto y aleatorizado en pacientes con fibrilación auricular no-valvular (FANV) con insuficiencia renal grave (definida como un aclaramiento de creatinina [ACr] de 15- 30 ml/min) que recibieron 75 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día.

Esta pauta posológica dio lugar a una media geométrica de la concentración mínima de 155 ng/ml (CV geométrico del 76,9 %) medida justo antes de la administración de la siguiente dosis y a una media geométrica de la concentración máxima de 202 ng/ml (CV geométrico del 70,6 %) medida dos horas después de la administración de la última dosis.

Se investigó el aclaramiento de dabigatrán mediante hemodiálisis en 7 pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) sin fibrilación auricular. La diálisis se realizó con un flujo de dializado de 700 ml/min, con una duración de 4 horas y un flujo sanguíneo de 200 ml/min o 350-390 ml/min. Esto resultó en una eliminación del 50 % al 60 % de las concentraciones de dabigatrán, respectivamente. La cantidad de sustancia eliminada mediante diálisis es proporcional al flujo sanguíneo, hasta un flujo sanguineo de 300 ml/min. La actividad anticoagulante de dabigatrán disminuyó con concentraciones plasmáticas decrecientes y la relación FC/FD no se vio afectada por el procedimiento.

La mediana del ACr en RE-LY fue de 68,4 ml/min. Casi la mitad (45,8 %) de los pacientes RE-LY tuvieron un ACr > 50-< 80 ml/min. Los pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr entre 30-50 ml/min) tuvieron de media unas concentraciones plasmáticas pre y post-administración de dabigatrán 2,29 veces y 1,81 veces mayores, respectivamente, en comparación con los pacientes sin insuficiencia renal (ACr ≥ 80 ml/min).

La mediana del ACr en el estudio RE-COVER fue de 100,4 ml/min. El 21,7 % de los pacientes tuvieron insuficiencia renal leve (ACr > 50-< 80 ml/min) y el 4,5 % de los pacientes tuvieron insuficiencia renal moderada (ACr entre 30 y 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada tuvieron de media unas concentraciones plasmáticas pre-administración en el estado estacionario de 1,8 veces y 3,6 veces mayores en comparación con pacientes con un ACr ≥ 80 ml/min, respectivamente. Se observaron valores similares para el ACr en el estudio RE-COVER II.

La mediana del ACr en los estudios RE-MEDY y RE-SONATE fue de 99,0 ml/min y 99,7 ml/min, respectivamente. El 22,9 % y el 22,5 % de los pacientes tuvieron un ACr > 50-< 80 ml/min, y el 4,1 % y el 4,8 % tuvieron un ACr entre 30 y 50 ml/min en los estudios RE-MEDY y RE-SONATE.

Pacientes de edad avanzada

Los estudios farmacocinéticos específicos de fase I efectuados en pacientes de edad avanzada mostraron un incremento del 40 % al 60 % de la AUC y de más del 25 % de la Cmáx en comparación con sujetos jóvenes. En el estudio RE-LY se confirmó el efecto de la edad sobre la exposición a dabigatrán, con una concentración mínima aproximadamente un 31 % superior para sujetos ≥ 75 años y una concentración mínima aproximadamente un 22 % inferior en sujetos < 65 años, en comparación con sujetos entre 65 y 75 años (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática

No se apreció ningún cambio en la exposición a dabigatrán en 12 sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) en comparación con 12 controles (ver secciones 4.2 y 4.4).

Peso corporal

Las concentraciones mínimas de dabigatrán fueron un 20 % inferiores en pacientes con un peso corporal > 100 kg en comparación con 50-100 kg. La mayoría (80,8 %) de los sujetos estuvo en la categoría ≥ 50 kg y < 100 kg, sin haberse detectado ninguna diferencia clara (ver secciones 4.2 y 4.4). Los datos clínicos disponibles en pacientes ≤ 50 kg son limitados.

Sexo

La exposición al principio activo en estudios de prevención primaria de TEV fue aproximadamente de un 40 % a un 50 % mayor en mujeres y no se recomienda ningún ajuste de la dosis. En pacientes con fibrilación auricular, las mujeres tuvieron de media unas concentraciones mínima y post-dosificación un 30 % mayores. No se requiere ajuste de dosis (ver sección 4.2).

Origen étnico

En lo referente a la farmacocinética y la farmacodinamia de dabigatrán, no se observaron diferencias interétnicas clínicamente significativas entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos.

Interacciones farmacocinéticas

Los estudios de interacción in vitro no mostraron ninguna inhibición o inducción de las isoenzimas principales del citocromo P450. Ello se ha confirmado mediante estudios in vivo efectuados en voluntarios sanos, quienes no mostraron interacción alguna entre este tratamiento y los siguientes principios activos: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacción con el transportador gp-P) y diclofenaco (CYP2C9).

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

Los efectos observados en los estudios de toxicidad a dosis repetidas fueron debidos al efecto farmacodinámico magnificado de dabigatrán.

En cuanto a la fertilidad femenina se observó una reducción del número de implantaciones y un incremento de la pérdida preimplantacional a dosis de 70 mg/kg (5 veces el nivel de exposición plasmática en pacientes). En ratas y conejos, a dosis tóxicas para las madres (de 5 a 10 veces el nivel de exposición plasmática en pacientes) se observó una disminución del peso del feto y de la viabilidad junto con un aumento de las variaciones fetales. En estudios pre y post natales, se observó un aumento de la mortalidad fetal a dosis tóxicas para las hembras (una dosis correspondiente a un nivel de exposición plasmática 4 veces superior a la observada en pacientes).

En estudios toxicológicos durante toda la vida en ratas y ratones, no se observó evidencia de potencial carcinogénico del dabigatrán hasta dosis máximas de 200 mg/kg.

Dabigatrán, la fracción activa de dabigatrán etexilato mesilato, es persistente en el medio ambiente.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

Contenido de la cápsula

Ácido tartárico
Goma arábiga
Hipromelosa
Dimeticona 350
Talco
Hidroxipropilcelulosa

Cubierta de la cápsula

Carragenina
Cloruro de potasio
Dióxido de titanio
Carmín de índigo (E 132) Hipromelosa

Tinta de impresión negra

Goma laca (Shellac)
Óxido de hierro negro (E 172)
Hidróxido de potasio

Menu  6.2 - Incompatibilidades de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

No procede.

Menu  6.3 - Período de validez de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

Blíster y frasco

3 años

Una vez abierto el frasco, el medicamento debe utilizarse en los 4 meses siguientes.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

Blíster

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Frasco

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
Mantener el frasco perfectamente cerrado.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

Envases de cartón que contienen 10 x 1, 30 x 1ó 60 x 1 cápsulas duras en blísters unidosis de aluminio perforados.
Envase múltiple que contiene 3 packs de 60 x 1 cápsulas duras (180 cápsulas duras) en blísters
unidosis de aluminio perforados.
Envase múltiple que contiene 2 packs de 50 x 1 cápsulas duras (100 cápsulas duras) en blísters unidosis de aluminio perforados.
Envase de cartón que contiene 6 tiras de blíster (60 x 1) en blísters blancos unidosis de aluminio perforados.
Frasco de polipropileno con tapón de rosca conteniendo 60 cápsulas duras. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de PRADAXA Cáps. dura 110 mg

Siga estas instrucciones para extraer las cápsulas de Pradaxa de su blíster:

  • Se debe separar un blíster individual de la tira de blíster a través de la línea perforada.
  • Se debe desprender la lámina posterior y extraer la cápsula.
  • No presione las cápsulas duras a través de la lámina del blíster.
  • No desprenda la lámina del blíster hasta que la cápsula dura sea necesaria.

Siga estas instrucciones para extraer las cápsulas de su frasco:

  • El tapón se abre presionando y girando.
  • Después de extraer la cápsula, el tapón se debe poner de nuevo en el frasco inmediatamente y el frasco se debe cerrar bien.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim International
GmbH Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Alemania

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/442/005 EU/1/08/442/006 EU/1/08/442/007 EU/1/08/442/008 EU/1/08/442/014 EU/1/08/442/015 EU/1/08/442/018

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 18 de marzo de 2008 Fecha de la última renovación: 08 de enero de 2018

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

8 de Junio de 2018 La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.



Fuente: BOEHRINGER INGELHEIM ESPAÑA.
Publicado por Vademecum: 20/06/2018