1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de oxaliplatino.

10 ml de concentrado para solución para perfusión contienen 50 mg de oxaliplatino.

20 ml de concentrado para solución para perfusión contienen 100 mg de oxaliplatino.

40 ml de concentrado para solución para perfusión contienen 200 mg de oxaliplatino.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Concentración para solución para perfusión

Solución transparente e incolora, sin partículas visibles, pH de 3,5 a 6,5 y osmolalidad de

125 m Osm/l a 175 m Osm/l.

Oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) está indicado

para:

• El tratamiento adyuvante del cáncer de colon de estadio III (C de Duke) tras la resección

total del tumor principal

• Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Posología y forma de administración

Posología

Forma de administración

El oxaliplatino está contraindicado en pacientes:

• con antecedentes conocidos de hipersensibilidad al oxaliplatino o a alguno de los

excipientes incluidos en la sección 6.1.

• que están en período de lactancia.

• que presentan mielosupresión antes del comienzo del primer ciclo, según un recuento de

neutrófilos < 2x109/l y/o un recuento de plaquetas < 100x109/l inicialmente.

• que padecen neuropatía sensorial periférica con deterioro funcional antes del primer ciclo.

• con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).

Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión sólo se usará en departamentos

especializados de oncología y deberá administrarse bajo la supervisión de un oncólogo

experimentado.

Insuficiencia renal

Pacientes con leve a moderada

Se vigilará estrechamente la insuficiencia renal por posibles reacciones adversas y se ajustará la dosis según la  toxicidad (ver sección 5.2).

Reacciones de hipersensibilidad

Se debe asegurar una vigilancia especial a aquellos pacientes con antecedentes de manifestaciones alérgicas a otros productos que contienen platino. En caso de manifestaciones anafilácticas

se interrumpirá inmediatamente la infusión y se iniciará un tratamiento

sintomático adecuado. Está contraindicada la re-administración de oxaliplatino a estos pacientes. Se han reportado reacciones cruzadas, a veces fatales, con compuestos de platino.

En caso de extravasación del oxaliplatino, debe suspenderse inmediatamente la infusión e

iniciar el tratamiento sintomático local habitual.

Síntomas neurológicos

Se vigilará atentamente la toxicidad neurológica del oxaliplatino, especialmente si se

administra conjuntamente con otros medicamentos con toxicidad neurológica específica. Se

realizará una exploración neurológica antes de cada administración y periódicamente después.

En los pacientes que sufran disestesia laringofaríngea aguda (ver sección 4.8) durante o en las

horas siguientes a la infusión de 2 horas, la siguiente infusión de oxaliplatino se administrará

en 6 horas.

Neuropatía periférica

Si se producen síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), la dosis siguiente de

oxaliplatino recomendada se basará en la duración y gravedad de estos síntomas:

• Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, la dosis posterior de oxaliplatino se

reducirá de 85 a 65 mg/m2 (en un contexto metastásico) o 75 mg/m2 (contexto adyuvante).

• Si las parestesias sin alteración funcional se mantienen hasta el ciclo siguiente, la dosis

posterior de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (en un contexto metastásico) o 75

mg/m2 (contexto adyuvante).

• Si las parestesias con alteración funcional se mantienen hasta el ciclo siguiente, se

interrumpirá el oxaliplatino.

• Si estos síntomas mejoran tras la interrupción del tratamiento con oxaliplatino, podrá

considerarse reanudar el tratamiento.

Se informará a los pacientes de la posibilidad de persistencia de los síntomas de neuropatía

periférica sensorial después de finalizar el tratamiento. Las parestesias moderadas localizadas

o las parestesias que puedan interferir en las actividades funcionales pueden persistir hasta 3

años después de cesar el tratamiento en el contexto adyuvante.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)

Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR

también conocida como SEPR, síndrome de encefalopatía posterior reversible) en pacientes

que reciben oxaliplatino en la quimioterapia combinada. El SLPR es una afección neurológica

rara, reversible, que progresa rápidamente y que puede presentar crisis convulsivas,

hipertensión, cefalea, confusión, ceguera y otros trastornos neurológicos y visuales (ver

sección 4.8). El diagnóstico del SLPR se basa en la confirmación mediante técnicas de

imagen cerebral, preferentemente RM (resonancia magnética).

Náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y cambios hematológicos

La toxicidad gastrointestinal, que se manifiesta como náuseas y vómitos, justifica el uso de

terapia anti-emética profiláctica o terapéutica (ver sección 4.8.).

Puede aparecer deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipopotasemia, acidosis

metabólica e insuficiencia renal a causa de la diarrea/vómitos intensos, especialmente al

combinar el oxaliplatino con 5-fluorouracilo.

En tratamientos con oxaliplatino se han reportado casos de isquemia intestinal, incluyendo desenlaces fatales. En caso de isquemia intestinal se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino y deben iniciarse las medidas adecuadas (ver sección 4.8).

Si se produce toxicidad hematológica (neutrófilos < 1,5x109/l o plaquetas < 50x109/l), la

administración del siguiente ciclo de tratamiento se retrasará hasta que los valores

hematológicos vuelvan a niveles aceptables. Se realizará un hemograma completo, con

diferencial de leucocitos, antes del comienzo del tratamiento y antes de cada ciclo posterior. Los efectos mielosupreseroes pueden ser aditivos a aquellos de la quimioterapìa concomitante. Los pacientes con mielosupresion severa o persistente tienen alto riesgo de complicaciones infecciosas. En pacientes tratados con oxaliplatino se han reportado sepsis, sepsis neutropenicas y shock séptico incluyendo desenlaces fatales (ver sección 4.8). Si alguno de estos eventos ocurre, se debe interrumpir el oxaliplatino.

Debe informarse adecuadamente a los pacientes del riesgo de diarrea/vómitos,

mucositis/estomatitis y neutropenia después de la administración de oxaliplatino y 5-

fluorouracilo para que se pongan en contacto urgentemente con el médico que les trata para su

tratamiento apropiado.

Si se produce mucositis/estomatitis con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente se retrasará

hasta la recuperación de la mucositis/estomatitis a grado 1 o menos o hasta que el recuento de

neutrófilos sea ≥ 1,5 x 109/l.

Para el oxaliplatino combinado con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), se aplicarán los

ajustes habituales de la dosis para las toxicidades asociadas al 5-fluorouracilo.

Si se produce diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0x109/l), neutropenia febril (fiebre de origen desconocido sin infección documentada clinicamente o microbiológicamente con un recuento absoluto de neutrófilos <1,0x109/L, temperatura > 38,3ºC o temperatura sostenida por encima de 38ºC durante más de una hora), o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50x109/l), se reducirá la dosis de oxaliplatino de

85 a 65 mg/m² (contexto metastásico) o 75 mg/m2 (contexto adyuvante), además de cualquier

reducción de la dosis de 5-fluorouracilo que sea necesaria.

Pulmonar

En caso de síntomas respiratorios no explicados como tos no productiva, disnea, estertores o

infiltrados pulmonares radiológicos, se interrumpirá la administración de oxaliplatino hasta

que otras pruebas pulmonares descarten una enfermedad pulmonar intersticial (ver sección

4.8).

Trastornos sanguíneos

El síndrome urémico hemolítico (SUH) es un efecto secundario peligroso para la vida (frecuencia no conocida). Se debe interrumpir el oxaliplatino a los primeros signos o cualquier evidencia de anemia hemolítica angiopática, como caída rápida de los niveles de hemoglobina con trombocitopenia concomitante, aumento de la bilirubina sérica, de la creatinina sérica, del nitrógeno ureico en sangre o LDH.  La insuficiencia renal puede no ser reversible con la retirada del tratamiento y se puede requerir diálisis.

Se ha reportado coagulación intravascular diseminada (CID), incluyendo desenlaces fatales, asociada al tratamiento con oxaliplatino. Si se presenta CID se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino y administrar el tratamiento adecuado (ver sección 4.8).

Prolongación QT

La prolongación del QT puede llevar a un aumento del riesgo de arritmias ventriculares incluyendo la Torsade de Pointes, que puede ser fatal (ver sección 4.8). El intervalo QT debe monitorizarse estrechamente y regularmaente antes y después de la administración de oxaliplatino. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes o predisposición a la prolongación del QT, aquellos que tomen medicamentos conocidos por alargar el intervalo QT, y aquellos con desequilibrios electrolíticos como la hipokalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia. En caso de prolongación del QT el tratamiento con oxaliplatino debe interrumpirse (ver secciones 4.5 y 4.8).

Rabdomiolisis

Se ha reportado rabdomiolisis en pacientes tratados con oxaliplatino, incluyendo desenlaces fatales. Se deben tomar medidas en caso de dolor muscular e inflamación, en combinación con debilidad, fiebre o orina oscurecida. Se recomienda precaución si se administran medicamentos asociados con la rabdomiolisis de forma concomitante al oxaliplatino (ver secciones 4.5 y 4.8).

Úlcera gastrointestinal / Hemorragia por úlcera gastrointestinal y perforación

El tratamiento con oxaliplatino puede causar úlcera gastrointestinal y complicaciones potenciales, como hemorragia gastrointestinal y perforación, que puede ser fatal. En caso de ulcera gastrointestinal se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino y tomar las medidas adecuadas (ver sección 4.8).

Hepático

En caso de alteraciones en los resultados de las pruebas de función hepática o hipertensión

portal, que no sean consecuencia clara de metástasis hepáticas, se considerarán casos muy

raros de trastornos vasculares hepáticos inducidos por el fármaco.             

Efectos inmunosupresores / aumento de la susceptibilidad a las infecciones

La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterápicos, puede dar lugar a infecciones graves o mortales. Se debe evitar la vacunación con vacunas vivas en pacientes en tratamiento con oxaliplatino. Las vacunas muertas o inactivadas se pueden administrar, pero la respuesta a tales vacunas puede verse reducida.

Embarazo

Para uso en mujeres embarazadas (ver sección 4.6).

Fertilidad

Se observaron efectos genotóxicos con oxaliplatino en los estudios preclínicos. Por tanto, se

aconseja a los pacientes varones tratados con oxaliplatino que no engendren un hijo hasta

después de 6 meses del tratamiento y que busquen asesoramiento para la conservación de sus

espermatozoides antes del tratamiento, puesto que el oxaliplatino puede tener un efecto antifertilidad

que podría ser irreversible.

Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y deben

usar un método anticonceptivo adecuado (ver sección 4.6).

En pacientes que hayan recibido una dosis única de 85 mg/m2 de oxaliplatino,

inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se ha observado ningún

cambio en el nivel de exposición al 5-fluorouracilo.

In vitro, no se ha observado ningún desplazamiento de la unión del oxaliplatino a las proteínas

plasmáticas con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel y

valproato sódico.

Se recomienda precaución cuando el tratamiento de oxaliplatino se administra junto con otros medicamentos conocidos por causar prolongación del intervalo QT. En caso de combinación de dichos medicamentos el intervalo QT se debe monitorizar estrechamente (ver sección 4.4). Se recomienda precaución cuando el tratamiento de oxaliplatino se administra junto con otros medicamentos conocidos por asociarse a rabdomiólisis (ver sección 4.4).

Se debe evitar la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes en tratamiento con oxaliplatino (ver sección 4.4).

Hasta la fecha, no existe información disponible sobre seguridad en la utilización en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. En consecuencia, no se recomienda  oxaliplatino durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas.

Se deben tomar medidas anticonceptivas apropiadas durante el tratamiento y después de terminar el tratamiento, durante los 4 meses siguientes a su finalización.

No se ha estudiado la excreción en la leche materna. La lactancia durante el tratamiento con oxaliplatino está contraindicada.

Oxaliplatino puede tener un efecto anti-fertilidad (ver sección 4.4).

Debido al potencial de efectos genotóxicos del oxaliplatino se deben tomar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y después de terminar el tratamiento durante 4 meses en mujeres y 6 meses en hombres.

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar

máquinas. Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino que provoque un aumento del riesgo

de mareos, náuseas y vómitos y otros síntomas neurológicos que afecten a la marcha y el

equilibrio, puede tener una influencia leve o moderada en la capacidad para conducir y

utilizar máquinas.

Las alteraciones de la visión, especialmente la pérdida pasajera de la vista (reversible tras la

interrupción del tratamiento), pueden afectar a la capacidad del paciente para conducir y

utilizar máquinas. Por tanto, se advertirá a los pacientes del posible efecto de estos episodios

en la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Los acontecimientos adversos más frecuentes del oxaliplatino en combinación con 5-

fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/FA) fueron gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y

mucositis), hematológicos (neutropenia, trombocitopenia) y neurológicos (neuropatía

sensorial periférica aguda y de acumulación de dosis). Globalmente, estos acontecimientos

adversos fueron más frecuentes y graves con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA que

con 5-FU/FA solo.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las frecuencias comunicadas en la tabla siguiente se derivan de los ensayos clínicos en

indicación de tratamiento para enfermedad metastásica y tratamiento adyuvante (con 416 y

1108 pacientes, respectivamente, en los grupos de tratamiento de oxaliplatino + 5-FU/FA) y

de la experiencia post-comercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen utilizando las siguientes convenciones: muy

frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras

(>1/10.000, <1/1000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a

partir de los datos disponibles).

Después de la tabla se ofrecen más detalles.

* Ver sección detallada a continuación.

** Ver sección 4.4

+ Sepsis neutropénica frecuentes, incluyendo desenlaces fatales.

++ Alergias o reacciones alérgicas muy frecuentes, que se producen principalmente durante la

infusión, a veces mortales. Reacciones alérgicas frecuentes incluyendo exantema cutáneo,

especialmente urticaria, conjuntivitis y rinitis.

Reacciones anafilácticas o anafilactoides frecuentes incluyendo broncoespasmo, angioedema, hipotensión, sensación de dolor torácico  y choque anafiláctico.

Se ha reportado hipersensibilidad retardada con oxaliplatino horas o incluso días después de la infusión.

+++ Muy frecuentes: fiebre, escalofríos (temblores), sea por infección (con o sin neutropenia

febril) o posiblemente por un mecanismo inmunitario.

++++ Se han notificado reacciones en el punto de inyección, que incluyen dolor local,

enrojecimiento, inflamación y trombosis. La extravasación también puede provocar dolor

local e inflamación, que pueden ser graves y producir complicaciones, como necrosis,

especialmente cuando el oxaliplatino se administra en infusión en una vena periférica (ver

sección 4.4).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Incidencia por paciente (%), por grado

Infecciones e infestaciones

Incidencia por paciente (%)

Trastornos del sistema inmunológico

Incidencia de reacciones alérgicas por paciente (%), por grado

Trastornos del sistema nervioso:

La toxicidad limitante de la dosis de oxaliplatino es neurológica. Consiste en neuropatía

periférica sensorial que se caracteriza por disestesia y/o parestesia de las extremidades con o

sin calambres, con frecuencia desencadenadas por el frío. Estos síntomas se producen hasta en el 95% de los pacientes tratados. La duración de estos síntomas, que normalmente remiten entre los ciclos de tratamiento, aumenta con el número de ciclos de tratamiento.

El comienzo del dolor y/o un trastorno funcional son indicaciones, dependiendo de la duración de los síntomas, para ajustar la dosis o incluso interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4).

Este trastorno funcional incluye las dificultades para llevar a cabo movimientos delicados y es

una posible consecuencia del deterioro sensorial. El riesgo de aparición de síntomas persistentes para una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de alrededor del 10% y del 20% para una dosis acumulada de 1020 mg/m² (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o se recuperan totalmente cuando se interrumpe el tratamiento. En el contexto adyuvante del cáncer de colon, 6 meses después de la interrupción del tratamiento, el 87% de los pacientes no presentaban ningún síntoma o estos eran leves. Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaron parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%) o parestesias que pueden interferir en las actividades funcionales (0,5%).

Se han comunicado manifestaciones neurosensoriales agudas (ver sección 5.3). Comienzan horas después de la administración y suelen producirse con la exposición al frío. Normalmente se manifiestan como parestesia, disestesia e hipoestesia pasajera. En el 1%-2% de los pacientes se produce un síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, que se caracteriza por sensaciones subjetivas de disfagia o disnea/sensación de asfixia, sin pruebas objetivas de disnea (sin cianosis ni hipoxia) o de laringoespasmo o broncoespasmo (ni estridor ni sibilancias). Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en estos casos, los síntomas son reversibles rápidamente, incluso en ausencia de tratamiento. La prolongación de la infusión ayuda a reducir la incidencia de este síndrome (ver sección 4.4). En ocasiones se han observado otros síntomas como espasmos mandibulares/espasmos musculares/contracciones musculares – estiramiento involuntario/muscular/mioclono, alteración de la coordinación/trastorno de la marcha/ataxia/trastornos del equilibro, tirantez/opresión/molestia/dolor en la garganta o en el pecho. Además, pueden ir acompañados de alteraciones de la función de los nervios craneales con los eventos arriba mencionados o también producirse como un episodio aislado como ptosis, diplopia, afonía/ronquera, en ocasiones descrito como parálisis de las cuerdas vocales, sensación anómala en la lengua o disartria, en ocasiones descrita como afasia, neuralgia del trigémino/ dolor facial/dolor ocular, reducción de la agudeza visual, trastornos del campo visual.

Se notificaron otros síntomas neurológicos como disartria, pérdida del reflejo del tendón profundo y signo de Lhermitte durante el tratamiento con oxaliplatino. Se han comunicado casos aislados de neuritis óptica.

Trastornos gastrointestinales

Incidencia por paciente (%), por grado

Está indicada la profilaxis o el tratamiento con antieméticos potentes.

Puede aparecer deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipopotasemia,

acidosis metabólica e insuficiencia renal a causa de la diarrea/vómitos intensos,

especialmente al combinar el oxaliplatino con 5-fluorouracilo (5 FU) (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

No se conoce ningún antídoto para el oxaliplatino. En casos de sobredosis, cabe esperar el

agravamiento de los acontecimientos adversos. Se iniciará la vigilancia de los parámetros

hematológicos y se administrará tratamiento sintomático.

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, compuestos de platino, código ATC: L01XA03.

Mecanismo de acción

El oxaliplatino es un principio activo antineoplásico que pertenece a una nueva clase de

compuestos de platino en los que el átomo de platino forma un complejo con 1,2-

diaminociclohexano (“DACH”) y un grupo oxalato.

El oxaliplatino es un enantiómero único, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Ciclohexano-1,2-diamino-kN,

kN'] [etanedioato(2-)-kO1, kO2] platino.

El oxaliplatino muestra un amplio espectro de citotoxicidad in vitro y actividad antitumoral in

vivo en una diversidad de sistemas de modelos tumorales, como los modelos de cáncer

colorrectal humano. El oxaliplatino también muestra actividad in vitro e in vivo en distintos

modelos resistentes al cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica en combinación con 5-fluorouracilo in vitro e

in vivo.

Los estudios del mecanismo de acción del oxaliplatino, aunque no se ha aclarado totalmente,

muestran que los derivados del agua por la biotransformación del oxaliplatino interactúan con

el ADN formando entrecruzamientos entre y dentro de hebras, causando la alteración de la

síntesis del ADN que produce efectos citotóxicos y antitumorales.

Seguridad y eficacia clínica

En pacientes con cáncer de colon colorrectal metastásico, se ha comunicado la eficacia del

oxaliplatino (85mg/m2 repetidos cada dos semanas) en combinación con 5-fluorouracilo/ácido

folínico (5-FU/FA) en tres estudios clínicos:

- En el tratamiento de primera línea, en el estudio comparativo, de fase III y de dos grupos

EFC2962 se aleatorizó a 420 pacientes a 5-FU/FA solo (LV5FU2, N=210) o la combinación

de oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210)

- En pacientes tratados previamente, el estudio EFC4584 aleatorizado, de tres grupos y de fase

III aleatorizó a 821 pacientes resistentes a una combinación de irinotecán (CPT-11) + 5-

FU/FA sea a 5-FU/FA solo (LV5FU2, N=275), oxaliplatino como fármaco solo (N=275), o la

combinación de oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).

- Por último, el estudio de fase II no controlado EFC2964 incluyó pacientes resistentes a 5-

FU/FA solo, que fueron tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4,

N=57)

Los dos ensayos clínicos aleatorizados, EFC2962 en tratamiento de primera línea y EFC4584

en pacientes tratados previamente, mostraron un índice de respuesta significativamente mayor

y una prolongación de la supervivencia sin progresión (SSP)/tiempo hasta la progresión

(THP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/FA solo. En el estudio EFC 4584

realizado en pacientes resistentes tratados previamente, la diferencia en la mediana de la

supervivencia global (SG) entre la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA no fue

estadísticamente significativa.

Índice de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2

*NP: No procede.

Mediana de la supervivencia sin progresión (SSP) / Mediana del tiempo hasta la

progresión (THP) FOLFOX4 frente a LV5FU2

*NP: No procede.

Mediana de la supervivencia global (SG) con FOLFOX4 frente a LV5FU2

*NP: No procede.

En pacientes tratados previamente (EFC4584), inicialmente sintomáticos, una mayor

proporción de los tratados con oxaliplatino y 5-FU/FA experimentaron una mejoría

significativa de sus síntomas relacionados con la enfermedad en comparación con los tratados

con 5-FU/FA solo (27,7% frente al 14,6% p = 0,0033).

En pacientes no tratados previamente (EFC2962), no se observó ninguna diferencia estadísticamente

significativa entre los dos grupos de tratamiento en ninguna de las dimensiones de calidad de

vida. Sin embargo, las puntuaciones de la calidad de vida fueron generalmente mejores en el

grupo de control para la determinación del estado de salud general y el dolor y peores en el

grupo de oxaliplatino para las náuseas y los vómitos. En el contexto adyuvante, el estudio

comparativo de fase III MOSAIC (EFC3313) aleatorizó a 2246 pacientes (899 en estadio II /

B2 de Duke y 1347 en estadio III/ C de Duke) para una posterior resección completa del

tumor primario de cáncer de colon a 5-FU/FA solo (LV5FU2 N = 1123, B2/C = 448/675) o

una combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX 4, N = 1123, B2/C = 451/672)

EFC 3313: supervivencia sin enfermedad a tres años (análisis por ITT)* para la

población global.

* mediana del seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes seguidos durante al menos 3

años).

El estudio mostró una ventaja global significativa en la supervivencia sin progresión a tres

años para la combinación de oxaliplatino y 5 FU/FA (FOLFOX4) respecto a 5 FU/FA solo

(LV5FU2).

EFC 3313: supervivencia sin enfermedad a tres años (análisis por ITT)* según el estadio

de la enfermedad

* mediana del seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes seguidos durante al menos 3

años).

Supervivencia global (análisis por ITT)

En el momento del análisis de la supervivencia sin progresión a los 3 años, que fue el criterio

principal de valoración del ensayo MOSAIC, el 85,1% de los pacientes todavía estaban vivos

en el grupo FOLFOX4 frente al 83,8% en el grupo LV5FU2. Esto se tradujo en una reducción

global del riesgo de mortalidad del 10% favorable a FOLFOX4 que no fue estadísticamente

significativa (cociente de riesgos instantáneos = 0,90). Las cifras fueron del 92,2% frente al

92,4% en la subpoblación en estadio II (B2 de Duke) (cociente de riesgos instantáneos = 1,01)

y del 80,4% frente al 78,1% en la subpoblación en estadio III (C de Duke) (cociente de

riesgos instantáneos = 0,87), para FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

Población pediátricos:

Se ha evaluado el oxaliplatino en monoterapia en población pediátrica en 2 estudios de fase I

(69 pacientes) y 2 de fase II (166 pacientes). Se ha tratado a un total de 235 pacientes

pediátricos (7 meses-22 años de edad) con tumores sólidos. No se ha determinado la eficacia

de oxaliplatino en monoterapia en las poblaciones pediátricas tratadas. El reclutamiento en

ambos estudios de fase II se detuvo por ausencia de respuesta tumoral.

Absorción y distribución

No se ha determinado la farmacocinética de cada compuesto activo. La farmacocinética del

platino ultrafiltrable, que representa una mezcla de todas las especies de platino no unidas,

activas e inactivas, tras una infusión de dos horas de oxaliplatino a 130 mg/m² cada tres

semanas durante 1-5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m² cada dos semanas durante 1-3 ciclos es

como sigue:

Resumen de los cálculos de los parámetros farmacocinéticos del platino en ultrafiltrado

tras dosis múltiples de oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dos semanas o a 130 mg/m2 cada

tres semanas.

Se determinaron los valores medios del AUC0-48 y de la Cmáx el ciclo 3 (85 mg/m2) o el

ciclo 5 (130 mg/m2).

Los valores medios del AUC, Vss y CL se determinaron en el ciclo 1.

Se determinaron los valores de  Cmáx, AUC, AUC0-48, Vss y CL mediante un análisis no

compartimental. Se determinaron la t1/2 α, t ½ β y t1/2 ϒ mediante un análisis compartimental

(ciclos 1-3 combinados).

Al final de la infusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la

circulación sistémica, y el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina

en orina. La unión irreversible a los eritrocitos y el plasma produce semividas en estas

matrices cercanas al recambio natural de los eritrocitos y la albúmina sérica. No se observó

ninguna acumulación en ultrafiltrado de plasma tras 85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2

cada tres semanas y se llegó al estado estacionario en el ciclo uno en esta matriz. La

variabilidad inter e intrapaciente es generalmente baja.

Biotransformación

Se considera que la biotransformación in vitro es consecuencia de la degradación no

enzimática y no hay pruebas de metabolismo mediado por el citocromo P450 del anillo de

diaminociclohexano (DACH).

El oxaliplatino sufre una amplia biotransformación en los pacientes y no se detectó

fármaco intacto en ultrafiltrado de plasma al final de una infusión de 2 horas.

Se han detectado varios productos de biotransformación citotóxicos, como las especies de

monocloro, dicloro- y diacuo-DACH platino en la circulación sistémica junto con una serie de

conjugados inactivos en momentos posteriores.

Eliminación

El platino se excreta predominantemente en la orina, produciéndose su aclaramiento

principalmente en las 48 horas siguientes a la administración.

El día 5, se recuperó aproximadamente el 54% de la dosis total en orina y < 3% en heces.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

El efecto de la insuficiencia renal en el comportamiento farmacocinético de oxaliplatino se

estudió en pacientes con distinto grado de funcionalidad renal. El oxaliplatino se administró a

una dosis de 85 mg/m2 en el grupo control con una funcionalidad renal normal (CLcr

> 80 ml/min, n=12) y en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr = 50 a 80 ml/min, n=13)

y moderada (CLcr = 30 a 49 ml/min, n=11), y a una dosis de 65 mg/m2 en pacientes con

insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min, n=5). La mediana de exposición fue de 9, 4, 6 y

3 ciclos, respectivamente, y se obtuvieron datos de FC en el ciclo 1 de 11, 13, 10 y 4

pacientes, respectivamente.

Se observó un aumento del AUC de platino en el ultrafiltrado de plasma (UFP) y del cociente

AUC/dosis, y una disminución del CL renal y total y del Vss a mayor insuficiencia renal,

especialmente en el grupo (pequeño) de pacientes con insuficiencia renal grave: las

estimaciones puntuales (IC del 90%) de los cocientes medios estimados según el estado de

funcionalidad renal frente a la funcionalidad renal normal para el cociente AUC/dosis fueron

1,36 (1,08-1,71), 2,34 (1,82-3,01) y 4,81 (3,49-6,64) en los pacientes con insuficiencia renal

leve, moderada y grave, respectivamente.

La eliminación de oxaliplatino se relaciona significativamente con el aclaramiento de

creatinina. El aclaramiento total del platino presente en el UFP fue 0,74 (0,59-0,92), 0,43

(0,33-0,55) y 0,21 (0,15-0,29) y el Vss fue 0,52 (0,41-0,65), 0,73 (0,59-0,91) y 0,27 (0,20-

0,36) en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. Por

tanto, el aclaramiento de platino presente en el UFP de todo el cuerpo se redujo un 26% en la

insuficiencia renal leve, un 57% en la moderada y un 79% en la grave frente a los pacientes

con funcionalidad renal normal.

El aclaramiento renal de platino presente en el UFP se redujo en los pacientes con

insuficiencia renal un 30% en la leve, un 65% en la moderada y un 84% en la grave, frente a

los pacientes con funcionalidad renal normal.

Se observó un aumento de la semivida beta del platino presente en el UFP a mayor grado de

insuficiencia renal, principalmente en el grupo con insuficiencia grave. Pese al pequeño

número de pacientes con disfunción renal grave, estos datos son motivo de inquietud en los

pacientes con insuficiencia renal grave y deben tenerse en cuenta a la hora de prescribir

oxaliplatino en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Los órganos diana identificados en especies preclínicas (ratones, ratas, perros o monos) en

estudios de dosis únicas y múltiples incluyeron la médula ósea, aparato gastrointestinal, riñón,

testículos, sistema nervioso y corazón. Las toxicidades observadas en los órganos diana de

animales están consonancia con las producidas por otros fármacos que contienen platino

y fármacos citotóxicos que dañan el ADN utilizados para el tratamiento del cáncer

humano, con la excepción de los efectos provocados en el corazón. Los efectos en el corazón

se observaron sólo en el perro, e incluyeron alteraciones electrofisiológicas, con fibrilación

ventricular mortal. La cardiotoxicidad se considera específica del perro no sólo porque se

observó en el perro solo, sino también porque dosis similares a las que producen

cardiotoxicidad mortal en perros (150 mg/m2) fueron bien toleradas en el hombre. Estudios

preclínicos en neuronas sensoriales de ratas indican que los síntomas neurosensoriales agudos

relacionados con el oxaliplatino pueden implicar una interacción con los canales de Na+

activados por voltaje.

El oxaliplatino fue mutágeno y clastógeno en sistemas de análisis de mamíferos y produjo

toxicidad embriofetal en ratas. El oxaliplatino se considera un probable carcinógeno, aunque

no se han realizado estudios de carcinogénesis.

Agua para inyectables

El medicamento diluido no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma bolsa de

infusión o línea de infusión. Según las instrucciones de uso descritas en el apartado 6, el

oxaliplatino puede administrarse conjuntamente con ácido folínico en una vía Y.

- NO mezclar con medicamentos o soluciones alcalinas, especialmente 5-fluorouracilo,

preparados de ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de

trometamol de otros fármacos. Los fármacos o soluciones alcalinos afectarán negativamente a

la estabilidad del oxaliplatino (ver sección 6.6).

- NO diluir oxaliplatino con suero salino u otras soluciones que contengan iones cloro (como

cloruro de calcio, potasio o sodio).

- NO mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de infusión o vía de infusión (ver

en la sección 6.6 las instrucciones sobre la administración simultánea con ácido folínico).

- NO utilizar equipos de inyección que contengan aluminio.

Dos años.

Tras la dilución en glucosa al 5%, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso

durante un máximo de 48 horas a 2°C a 8°C y durante 24 horas a 25°C.

Desde un punto de vista microbiológico, el preparado para infusión se usará inmediatamente.

Si no se usa inmediatamente, las condiciones y tiempos de conservación antes del uso son

responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2°C a 8°C salvo que

la dilución haya tenido lugar bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. No congelar.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección

6.3.

Para 10 ml,

El concentrado para solución para perfusión se rellena en un vial de vidrio tubular (siliconizado)

transparente de tipo 1 de 15 ml de capacidad con un tapón de goma siliconizado de 20 mm V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF  y un sello desprendible de aluminio de color lavanda de 20 mm.

Para 20 ml,

El concentrado para solución para perfusión se rellena en un vial de vidrio tubular ( siliconizado)

transparente de tipo 1 de 20 ml de capacidad con un tapón de goma siliconizado de 20 mm V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF   y un sello desprendible de aluminio de color lavanda de 20 mm.

Para 40 ml,

El concentrado para solución para perfusión se rellena en un vial de vidrio tubular (siliconizado) transparente de tipo 1 de 50 ml de capacidad con o un tapón de goma siliconizado de 20 mm V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF y un sello desprendible de aluminio de color lavanda de 20 mm.

Tamaño de envase: 1 vial por caja.

Igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe tenerse precaución cuando se

manipulen y se preparen soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de este citotóxico por el personal sanitario requiere la mayor precaución

para garantizar la protección del manipulador y su entorno.

La preparación de soluciones inyectables de citotóxicos debe realizarse por personal

especialista formado que conozca los medicamentos usados, en condiciones que garanticen la

integridad del producto, la protección del medio ambiente y especialmente la protección

del personal que manipule los medicamentos, conforme a la política del hospital. Requiere

una zona de preparación reservada para este efecto. Está prohibido fumar, comer o beber en

esta área.

Deben proporcionarse al personal los materiales de manipulación apropiados, especialmente

batas de manga larga, mascarillas protectoras, gorros, gafas protectoras, guantes desechables

estériles, fundas protectoras para la zona de trabajo, recipientes y bolsas de recogida para

residuos.

Las excreciones y vómitos deben manipularse con cuidado.

Debe advertirse a las mujeres embarazadas que eviten manipular productos citotóxicos.

Los envases rotos deben tratarse con las mismas precauciones y considerarse como residuos

contaminados. Los residuos contaminados deben incinerarse en recipientes rígidos

debidamente etiquetados. Véase a continuación el apartado “Eliminación”.

Si Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión entrase en contacto con la piel,

lávese inmediatamente y en profundidad con agua.

Si Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión entrase en contacto con las mucosas,

lávese inmediatamente y en profundidad con agua.

-Precauciones especiales de administración

- NO utilizar equipos de inyección que contengan aluminio.

- NO administrar sin diluir.

- Sólo la solución para perfusión de glucosa al 5% se usará como diluyente. NO diluir la

infusión con soluciones que contengan cloruro sódico o cloro.

- NO mezclar con ningún otro medicamento en la misma bolsa de infusión ni administrar

simultáneamente en la misma vía de infusión.

- NO mezclar con fármacos o soluciones alcalinas, especialmente 5-fluorouracilo, preparados

de ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros

fármacos. Los fármacos o soluciones alcalinos afectarán negativamente a la estabilidad del

oxaliplatino.

Instrucciones para uso con ácido folínico (como folinato cálcico o folinato disódico)

El oxaliplatino 85 mg/m² en infusión intravenosa (i.v.) en 250 a 500 ml de solución de

glucosa al 5% se administra al mismo tiempo que la infusión intravenosa de ácido folínico (AF) en solución de glucosa al 5%, durante 2 a 6 horas, utilizando una vía Y colocada

inmediatamente antes del lugar de infusión. Estos dos medicamentos no deben combinarse en

la misma bolsa de infusión. El ácido folínicono debe contener trometamol como

excipiente y sólo debe diluirse utilizando una solución de glucosa al 5%, nunca en soluciones

alcalinas o soluciones que contengan cloruro sódico o cloro.

Instrucciones para el uso con 5-fluorouracilo

El oxaliplatino siempre se administrará antes de las fluoropirimidinas, es decir, 5-

fluorouracilo.

Tras la administración de oxaliplatino, se aclara la vía y luego se administra 5-fluorouracilo

.

Para mayor información sobre los fármacos combinados con oxaliplatino, véase el

correspondiente resumen de características del producto del fabricante.

Dilución para infusión intravenosa

Se extrae la cantidad necesaria de solución de concentrado del(de los) vial(es) y se diluye con

250 ml a 500 ml de una solución de glucosa al 5% para obtener una concentración de

oxaliplatino de entre 0,2 mg/ml y 2 mg/ml; el intervalo de la concentración para el que se ha

demostrado la estabilidad físico-química del oxaliplatino.

Administrar mediante infusión intravenosa (i.v.).

Tras la dilución en glucosa al 5 %, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso

durante 48 horas a 2°C a 8°C y durante 24 horas a 25°C. Desde un punto de vista

microbiológico, este preparado para infusión debe usarse inmediatamente. Si no se usa

inmediatamente, las condiciones y tiempos de conservación antes del uso son responsabilidad

del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2°C a 8°C salvo que la dilución haya

tenido lugar bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Inspeccionar visualmente antes de usar. Sólo se usarán soluciones transparentes sin partículas.

Este medicamento es para un solo uso. Se desechará cualquier solución para perfusión no

usada (véase el apartado “eliminación” a continuación).

NUNCA utilizar soluciones que contengan cloruro sódico ni cloruro para la dilución.

Se ha estudiado la compatibilidad de la solución de oxaliplatino para infusión con equipos

de administración de PVC representativos.

Infusión

La administración de oxaliplatino no requiere hidratación previa.

El oxaliplatino diluido en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% para obtener una

concentración no inferior a 0,2 mg/ml debe administrarse por infusión en una vena periférica

o un acceso venoso central durante 2 a 6 horas. Cuando el oxaliplatino se administra con 5-

fluorouracilo, la infusión de oxaliplatino debe preceder a la administración de 5-fluorouracilo.

Eliminación

Los restos de medicamento así como todos los materiales que se hayan usado para la dilución

y administración deben destruirse conforme a los procedimientos estándar del hospital

aplicable a citotóxicos de acuerdo con la normativa local en relación a la eliminación de residuos peligrosos.

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