Lactancia
Evitar. Se desconoce si la vinorelbina se excreta en la leche materna humana. La excreción de vinorelbina en leche no se ha estudiado en animales. No se puede excluir un riesgo en el niño lactante, por lo que se debe interrumpir la lactancia antes de iniciar el tratamiento.
Embarazo
Puede causar daño fetal administrado a mujeres embarazadas. La paciente debe ser advertida del daño potencial para el feto.
Contraindicado durante el embarazo. En caso de indicación vital, se debe realizar una consulta médica sobre el riesgo de efectos dañinos para el niño que pudiera tener el tratamiento de una mujer gestante. Si un embarazo tiene lugar durante el tratamiento, debe ofrecerse asesoramiento genético. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y hasta 3 meses después de finalizar el tratamiento. En estudios de reproducción en animales, fue letal en embriones y fetos y teratogénico.
Conducción de vehículos/maquinaria
| ATC: Vinorelbina |
| PA: Vinorelbina tartrato |
| EXC:
Etanol Glicerol Propilenglicol Sorbitol y otros. |
Dispensación sujeta a prescripción médica
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
30 mg de vinorelbina (como tartrato).
Cápsula blanda rosa con la impresión N30.
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Ver excipientes 6.1
3. - FORMA FARMACÉUTICA
Cápsulas blandas.
4. - DATOS CLÍNICOS
4.1 - Indicaciones Terapéuticas de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
Cáncer de mama avanzado en monoterapia, tras recaída o refractariedad a un régimen quimioterápico que incluya antraciclinas y taxanos.
Cáncer de pulmón no microcítico estadio III o IV, en monoterapia o en combinación con carboplatino o cisplatino.
El uso de vinorelbina cápsulas será considerado en los casos en que no sea posible la administración de vinorelbina intravenosa.
4.2 - Posología y administración de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
4.3 - Contraindicaciones de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
4.4 - Advertencias y Precauciones de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
Dado que el mayor riesgo asociado a Navelbine cápsulas blandas es la inhibición del sistema hematopoyético, debería realizarse un seguimiento hematológico estricto durante el tratamiento (determinación del nivel de hemoglobina, leucocitos, neutrófilos y recuento de plaquetas el día de cada nueva administración). Ver apartado 4.2 Posología y forma de administración.
Si el recuento de neutrófilos es inferior a 1500 /mm3 y/o el recuento de plaquetas está entre 75000 y 100000/mm3, debe retrasarse el inicio del tratamiento hasta la recuperación.
Durante los estudios clínicos en los que los tratamientos se iniciaron con 80 mg/m2, algunos pacientes desarrollaron complicaciones por una neutropenia excesiva. Por lo tanto, se recomienda que la dosis inicial sea de 60 mg/m2, aumentando a 80 mg/m2 en el caso de que ésta se tolere bien (ver apartado 4.2.: Posología y forma de administración).
Si los pacientes presentan signos o síntomas que sugieren infección, debe realizarse un examen inmediato.
Debe tenerse especial cuidado al prescribir este fármaco a pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica. Antes de iniciar el tratamiento debe considerarse la relación beneficio / riesgo.
Navelbine cápsulas blandas no debe administrarse concomitantemente con radioterapia si el campo de tratamiento incluye el hígado.
Cuando Navelbine cápsulas blandas se administra junto con otros medicamentos existe la posibilidad de que se produzcan interacciones (ver apartado 4.5.: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
En caso de vómito a las pocas horas de la toma del fármaco, no repetir nunca la administración de esta dosis. El tratamiento de soporte (como la metoclopramida o los setrones vía oral) puede reducir la aparición de vómitos.
Este medicamento contiene pequeñas cantidades de etanol (alcohol), menos de 100 mg por dosis (7,5 mg por cápsula blanda)
Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.
Si el paciente mastica o chupa la cápsula, o la disuelve por error, enjuagar la boca con agua o, preferentemente, con solución salina normal.
El contenido de la cápsula es irritante, por lo que si ésta se rompe o se altera, el líquido puede causar lesión si entra en contacto con la piel, mucosas u ojos. Las cápsulas alteradas no deben tragarse y deben devolverse a la farmacia o al médico, para que sigan el procedimiento habitual de destrucción de la vinorelbina. Si tiene lugar algún contacto con el contenido de la cápsula, proceder al lavado inmediato con agua abundante o, preferentemente, con solución salina normal.
4.5 - Interacciones con otros medicamentos de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
Aunque no se dispone de experiencia clínica, la combinación de Navelbine cápsulas blandas con otros fármacos de toxicidad medular conocida, es posible que potencie los efectos adversos mielosupresores. Estudios anteriores de Navelbine inyectable con cisplatino demostraron que la incidencia de granulocitopenia de esta combinación fue superior a la observada con Navelbine en monoterapia.
El CYP 3A4 está muy implicado en el metabolismo de Navelbine. La asociación con agentes inductores como rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hypericum perforatum (Hierba de San Juan), o inhibidores de esta isoenzima como ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina puede reducir o aumentar la concentración plasmática de aquellos medicamentos que son metabolizados por esta isoenzima.
Cuando se combina con antieméticos (metoclopramida o antagonistas del 5HT3), la farmacocinética de Navelbine no se ve modificada.
Interacción con la comida: la ingestión simultánea de comida no afecta la absorción de vinorelbina. No se recomienda una ingesta de grandes cantidades de zumo de pomelo.
4.6 - Embarazo y Lactancia de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
En estudios de reproducción con animales, Navelbine fue letal para embriones y fetos, y fue también teratogénico. Por tanto, Navelbine cápsulas blandas está contraindicado durante el embarazo. Si el embarazo tiene lugar durante el tratamiento, debe ofrecerse asesoramiento genético.
Las mujeres que puedan quedarse embarazadas deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento.
Se desconoce si Navelbine pasa a la leche materna.
La lactancia debe interrumpirse antes de iniciar el tratamiento con Navelbine cápsulas blandas.
4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
4.8 - Reacciones Adversas de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
En monoterapia, la incidencia general de reacciones adversas se determinó a partir de estudios clínicos en 210 pacientes (76 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y 134 pacientes con cáncer de mama) que recibieron el esquema recomendado de Navelbine cápsulas blandas (las tres primeras administraciones de 60 mg/m²/semana, seguidas de 80 mg/m²/semana).
Las reacciones adversas son dosis dependientes.
Las reacciones adversas de las que se ha informado en más de un caso aislado se enumeran a continuación, clasificadas por sistemas de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy común (> 1/10), común (>1/100, < 1/10).
| Clasificación por sistema de órganos | Muy común | Común |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Neutropenia Anemia Trombocitopenia |
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| Trastornos del sistema nervioso | Reflejos tendinosos Neuroconstipación | Alteraciones neuromotoras |
| Trastornos gastrointestinales | Náuseas Vómitos Diarrea Anorexia | Estomatitis Esofagitis |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Alopecia |
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| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Cansancio Fiebre | Artralgia Dolor |
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
La neutropenia es la toxicidad que limita la dosis. En el 24% de los pacientes se observó una neutropenia de grado 1-2. En el 19% de los pacientes se observó una neutropenia de grado 3 (recuento de neutrófilos entre 1000 y 500/mm3). En el 23,8% de los pacientes se observó neutropenia de grado 4 (< 500/mm3), y estuvo asociada con fiebre superior a 38°C en el 2,9% de pacientes. En el 15,2% de los pacientes se observaron infecciones, pero sólo el 5,2% de ellas fueron graves.
La anemia fue muy común pero generalmente fue de leve a moderada (69,5% de los pacientes con grado 1 ó 2, el 4,3% con grado 3 y el 0,5% con grado 4).
También se produjo trombocitopenia, pero éstas no han sido graves (12,9% de los pacientes con grado 1-2).
Trastornos del sistema nervioso
Las alteraciones neurosensitivas se limitaron generalmente a la pérdida de reflejos osteotendinosos (12,4% de pacientes con grado 1-2) y con poca frecuencia fueron graves. Un paciente presentó ataxia de grado 3 parcialmente reversible.
Se observaron alteraciones neuromotoras en el 10% de los pacientes (1,0% de los pacientes con grado 3).
En el 11,3% de los pacientes se observó estreñimiento neurógeno (10% grado 1-2) que excepcionalmente progresó a íleo paralítico (1,4%). Se presentó un episodio de íleo paralítico con exitus. La prescripción de laxantes puede ser adecuada en pacientes con antecedentes de estreñimiento y/o que habían recibido tratamiento concomitante con morfina o morfinomiméticos.
Trastornos gastrointestinales
Se presentaron reacciones adversas gastrointestinales que incluyeron: náuseas (70,5% grado 1-2, 8,6% grado 3, 0,5 % grado 4), vómitos (52,9 % grado 1-2, 4,3% grado 3, 3,3% grado 4), diarrea (41,9% grado 1-2, 2,9% grado 3, 2,4% grado 4) y anorexia (26,7% grado 1-2, 4,8% grado 3, 1,0% grado 4). Con poca frecuencia se observaron síntomas de intensidad grave.
El tratamiento de soporte (como metoclopramida o setrones vía oral) puede reducir la aparición de náuseas y vómitos.
La estomatitis, generalmente leve a moderada, ocurrió en el 8,7 % de los pacientes (grado 1-2). Se observó esofagitis en el 4,8% de los pacientes (0,5% grado 3).
Trastornos de la piel
Puede aparecer alopecia progresivamente en tratamientos de larga duración.
La alopecia, generalmente de naturaleza leve, puede presentarse en el 27,1% de los pacientes (grado 1-2).
Otras reacciones adversas
Algunos pacientes que tomaron Navelbine cápsulas blandas experimentaron fatiga (el 19,5% de los pacientes con grado 1-2, el 6,7% con grado 3), fiebre (12,4% con grado 1-2), artralgia incluyendo dolor de mandíbula, mialgia (9,0% con grado 1-2), dolor incluyendo en el lugar del tumor (5,2% grado 1-2).
Se han notificado raros casos de hiponatremia durante la experiencia clínica postcomercialización.
Además, las siguientes reacciones adversas se han observado con Navelbine inyectable aunque no se han confirmado con Navelbine cápsulas blandas:
Trastornos cardíacos:
Raramente se han observado problemas de isquemia cardiaca (angina de pecho, infarto de miocardio).
Trastornos hepatobiliares:
Se ha informado acerca del aumento transitorio de los controles de la función hepática sin sintomatología clínica.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Como con otros alcaloides de la vinca, la administración intravenosa de Navelbine, se ha asociado a disnea, broncoespasmo y en raras ocasiones con neumopatía intersticial, en particular en pacientes tratados con Navelbine inyectable en combinación con mitomicina.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Raramente los alcaloides de la vinca pueden producir reacciones cutáneas generalizadas.
Este medicamento contiene pequeñas cantidades de etanol (alcohol), menos de 100 mg por dosis (7,5 mg por cápsula blanda)
Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.
4.9 - Sobredosificación de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
No se ha presentado ningún caso de sobredosificación con Navelbine cápsulas blandas, sin embargo, la sobredosificación con Navelbine cápsulas blandas puede producir una hipoplasia de médula ósea a veces asociada con infección, fiebre e íleo paralítico.
Deben instaurarse las medidas de soporte generales que el médico considere necesarias junto con transfusión de sangre, factores de crecimiento y terapia antibiótica de amplio espectro. No se conoce la existencia de un antídoto para la sobredosificación de Navelbine cápsulas blandas.
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 - Propiedades farmacodinámicas de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
Código ATC: L01CA04 (Alcaloides de la vinca y análogos).
Mecanismo de acción
La vinorelbina es un fármaco antineoplásico de la familia de los alcaloides de la vinca. A nivel molecular, actúa sobre el equilibrio dinámico de la tubulina en el sistema microtubular de la célula.
Efectos farmacodinámicos
Navelbine bloquea la mitosis en G2-M, causando la muerte celular en la interfase o en la siguiente mitosis.
Eficacia clínica
En cáncer de pulmón no microcítico
En un ensayo en fase II, aleatorizado, abierto y multicéntrico, Navelbine oral como agente único mostró una eficacia similar a Navelbine IV en el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. Se observó una tasa de respuesta del 11,7% con Navelbine oral frente al 10,5% en la forma intravenosa. La mediana de supervivencia global fue de 9,4 meses frente a 7,9 meses, respectivamente.
En un estudio en fase II multicéntrico con 56 pacientes que recibieron vinorelbina en combinación con cisplatino en primera línea de tratamiento del CPNM irresecable, localizado o metastásico, se obtuvo una tasa de respuesta del 30% en la población ITT. La mediana de supervivencia libre de progresión y la mediana de supervivencia global fueron de 5,5 meses y 8,9 meses, respectivamente.
En otro estudio en fase II multicéntrico en el que 52 pacientes recibieron la combinación de vinorelbina con carboplatino en primera línea de tratamiento del CPNM, se observó una respuesta global del 15% en la población ITT. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,0 meses y la mediana de supervivencia global de 9,3 meses.
En cáncer de mama
Se llevaron a cabo dos estudios no comparativos con un total de 184 pacientes con cáncer de mama avanzado para evaluar la eficacia antitumoral y la tolerabilidad de Navelbine oral como agente único.
La tasa de respuesta osciló entre el 29,7% y el 20,8% siendo la mediana de supervivencia global en ambos estudios de 23,9 y 19,3 meses respectivamente.
5.2 - Propiedades farmacocinéticas de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
Los parámetros farmacocinéticos principales se evaluaron en sangre.
Tras la administración oral, vinorelbina se absorbe rápidamente y se alcanza la Tmáx entre 1,5 y 3 h con una concentración plasmática máxima (Cmáx) de aproximadamente 130 ng/ml después de una dosis de 80 mg/m².
La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 40% y la ingestión simultánea de comida no modifica la absorción de vinorelbina.
Una dosis de 60 y 80 mg/m2 de vinorelbina oral produce una biodisponibilidad en sangre comparable a la obtenida con 25 y 30 mg/m2 de la forma IV, respectivamente.
La variabilidad interindividual de la biodisponibilidad es similar después de la administración por vía IV u oral.
El volumen de distribución a nivel estable fue amplio, de 21,2 l/kg (límites: 7,5 – 39,7 l/kg), e indicó una distribución tisular extensa.
La unión a proteínas plasmáticas es débil (13,5%), sin embargo vinorelbina se une fuertemente a las células sanguíneas, especialmente a las plaquetas (78%).
Existe una captación significativa de vinorelbina en el pulmón con una concentración hasta 300 veces más alta que en suero. No se ha detectado vinorelbina en el sistema nervioso central.
El aclaramiento en sangre fue elevado, se aproximó al riego hepático, y fue de 0,72 l/h/kg (límites: 0,32 – 1,26 l/h/kg). La vinorelbina se metaboliza mayoritariamente a través de la isoforma CYP 3A4 del citocromo P450 (ver apartado 4.5: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se han identificado todos los metabolitos y solamente es activo el 4-O-deactilvinorelbina, que es el metabolito mayoritario en sangre. No se observaron sulfa o glucuronoconjugados.
La vida media terminal fue de 38 horas. La eliminación renal es baja (< del 20% de la dosis) y consiste mayoritariamente en el compuesto original. La ruta de eliminación predominante de los dos metabolitos y de vinorelbina inalterada, que es el compuesto recuperado principal, es la eliminación biliar.
Existe un aumento proporcional entre el nivel de exposición sanguínea y la dosis.
Características de los pacientes
No han sido evaluados los efectos de una disfunción renal en relación a la eliminación de la vinorelbina. No ha sido evaluado el efecto de una disfunción hepática en relación a la farmacocinética de la vinorelbina vía oral. No se han observado efectos importantes con vinorelbina vía intravenosa.
Se ha demostrado una estrecha relación entre el nivel de exposición sanguíneo y el descenso de los leucocitos y de los polimorfonucleares.
5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas y potencial carcinogénico.
Se asume que Navelbine puede causar efectos mutagénicos (inducción de aneuploidía y poliploidía) en el hombre.
En estudios de reproducción en animales, Navelbine fue letal para embriones y fetos, y fue también teratogénico.
Se observó la ausencia de efectos hemodinámicos en perros que recibieron vinorelbina a la dosis máxima tolerada; sólo se presentaron alteraciones menores no significativas en la repolarización, al igual que con otros alcaloides de la vinca ensayados. No se observó ningún efecto en el sistema cardiovascular en primates que recibieron dosis repetidas de vinorelbina durante 39 semanas.
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 - Lista de excipientes de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
Solución de llenado: etanol anhidro, agua purificada, glicerol (E-422) y macrogol 400.
Cubierta de la cápsula: gelatina, glicerol 85%, D-sorbitol y 1,4-sorbitano como Anidrisorb 85/70, agentes colorantes: óxido de hierro rojo (E-172) y dióxido de titanio (E-171), triglicéridos de cadena media y fosfatidilcolina, glicéridos y etanol como PHOSAL 53 MCT.
Tinta de impresión comestible: ácido carmínico (E-120), hipromelosa y propilenglicol.
6.2 - Incompatibilidades de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
No procede.
6.3 - Período de validez de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
El periodo de validez del producto es de 36 meses.
6.4 - Precauciones especiales de conservación de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). Mantener el blister perfectamente cerrado.
6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
Blister PVC/PVDC/aluminio a prueba de niños.
Contenido del envase: 1 cápsula.
6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de NAVELBINE Cáps. blanda 30 mg
Instrucciones para el uso/manipulación. Para abrir el envase a prueba de niños:
Las mujeres embarazadas deberán tener especial precaución en evitar el contacto con el contenido de las cápsulas (ver apartado 4.6.: Embarazo y lactancia).
La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales para medicamentos anticancerosos. Las cápsulas alteradas no deben tragarse y deben devolverse a la farmacia o al médico para que sigan el procedimiento habitual de destrucción de la vinorelbina.
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
PIERRE FABRE IBÉRICA, S.A.
C/ Ramón Trias Fargas, 7-11
08005 BARCELONA
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
65.979
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de primera autorización: Abril 2004
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Febrero 2006
NAVELBINE®: marca registrada de PIERRE FABRE MÉDICAMENT
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Cochabamba, 24. 28016 Madrid, España - Tel. 91 579 98 00 - Fax: 91 579 82 29
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