1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 2 mg de mitoxantrona (comohidrocloruro).

1 vial con 5 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 10 mg de mitoxantrona(como hidrocloruro).

1 vial con 10 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg de mitoxantrona(como hidrocloruro).

1 vial con 15 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 30 mg de mitoxantrona(como hidrocloruro).

Este medicamento contiene 0,148 mmol (3,404 mg) de sodio por ml.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión.

Aspecto: Solución azul oscuro. pH en el rango de 3,0 a 4,5 aproximadamente y osmolalidad en el rango de 250 a 300 mOsmol/kg aproximadamente.

Mitoxantrona Accord está indicada para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.

Mitoxantrona Accord está indicada para el tratamiento del linfoma no Hodgkin.

Mitoxantrona Accord está indicada para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) en adultos.

Mitoxantrona Accord en pautas de combinación está indicada en el tratamiento de remisión-inducción de la crisis blástica en la leucemia mieloide crónica.

Mitoxantrona Accord está indicada en combinación con corticosteroides como tratamiento paliativo (p. ej., alivio del dolor) relacionado con el cáncer de próstata avanzado resistente a la castración.

Mitoxantrona Accord está indicada en el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple recidivante altamente activa asociada con una evolución rápida de la discapacidad para la que no existen opciones terapéuticas alternativas (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Posología y forma de administración

Forma de administración

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1, incluidos los sulfitos que se pueden producir durante la fabricación de mitoxantrona.

Mitoxantrona está contraindicada en mujeres en periodo de lactancia (ver secciones 4.4 y 4.6).

Mitoxantrona no debe utilizar para el tratamiento de la esclerosis múltiple en mujeres embarazadas (ver secciones 4.4 y 4.6).

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar este medicamento

Mitoxantrona se debe administrar lentamente en una perfusión intravenosa de flujo libre. Mitoxantrona no se debe administrar por vía subcutánea, intramuscular o intrarterial. Se han presentado informes de neuropatía local/regional, algunas de ellas irreversibles, tras la inyección intraarterial. Se puede producir daño tisular local grave si se produce extravasación durante la administración. Hasta la fecha, solamente se han descrito casos aislados de reacciones locales graves (necrosis) debido a la extravasación. Mitoxantrona no se debe administrar mediante inyección intratecal. La administración intratecal puede producir lesiones graves con secuelas permanentes. Se han presentado informes de neuropatía y neurotoxicidad, tanto centrales como periféricas, tras la inyección intratecal. Estos informes han incluido convulsiones que han llevado al coma y a graves secuelas neurológicas, y a parálisis con disfunción vesical e intestinal.

Función cardíaca

Se puede producir toxicidad miocárdica, manifestada en su forma más grave mediante insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) potencialmente irreversible y mortal, tanto durante el tratamiento con mitoxantrona como meses o hasta años después de finalizar el tratamiento. Este riesgo aumenta con la dosis acumulada. Los pacientes con cáncer que recibieron dosis acumuladas de 140 mg/m2 tanto en monoterapia como en combinación con otros agentes quimioterápicos tuvieron una probabilidad acumulada del 2,6 % de insuficiencia cardiaca congestiva clínica. En ensayos comparativos en oncología, el tasa de probabilidad acumulada general de descenso moderado o grave en la FEVI a esta dosis fue del 13%.

La enfermedad cardiovascular activa o latente, antes de la radioterapia en la zona del mediastínico/pericárdico o de forma concomitante a la misma, el tratamiento previo con otras antraciclinas o antracenodionas, o el uso concomitante de otros fármacos cardiotóxicos pueden aumentar el riesgo de toxicidad cardiaca. Se recomienda la evaluación de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) por ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA) antes de administrar la dosis inicial de mitoxantrona en pacientes con cáncer. La función cardiaca en pacientes con cáncer se debe supervisar con atención durante el tratamiento. Se recomienda la evaluación de la FEVI a intervalos regulares y/o si aparecen signos o síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva. Se puede producir cardiotoxicidad en cualquier momento durante el tratamiento con mitoxantrona, y el riesgo aumenta con la dosis acumulada. Se puede producir cardiotoxicidad con mitoxantrona a dosis acumuladas menores, tanto si hay presentes o como si no factores de riesgo cardiaco.

Debido al posible peligro de efectos cardiacos en pacientes previamente tratados con daunorubicina o doxorubicina, se debe determinar la relación beneficio-riesgo del uso de mitoxantrona en estos pacientes antes de iniciar el tratamiento.

Se puede producir ocasionalmente insuficiencia cardiaca congestiva aguda en pacientes tratados con mitoxantrona para la leucemia mieloide aguda. 

También se ha notificado para los pacientes con EM tratados con mitoxantrona. Se pueden producir cambios en la función cardiaca en pacientes con esclerosis múltiple tratados con mitoxantrona. Se recomienda la evaluación de la fracción de eyección ventrículo izquierdo (FEVI) mediante ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA) antes de administrar la dosis inicial de mitoxantrona y antes de cada dosis en pacientes con esclerosis múltiple, y también anualmente hasta 5 años después de la finalización del tratamiento. Se puede producir cardiotoxicidad en cualquier momento durante el tratamiento con mitoxantrona, y el riesgo aumenta con la dosis acumulada. Se puede producir cardiotoxicidad con mitoxantrona a dosis acumuladas menores, tanto si hay presentes factores de riesgo cardiaco como si no. Generalmente, los pacientes con esclerosis múltiple no deben recibir una dosis acumulada de por vida mayor de 72 mg/m2. Por lo general, mitoxantrona no se debe administrar a pacientes con esclerosis múltiple que tengan, o bien una FEVI < 50 % o una reducción clínicamente significativa de la FEVI.

Depresión de la médula ósea

El tratamiento con mitoxantrona debe ir acompañado por una supervisión estrecha y frecuente de los parámetros hematológicos y bioquímicos, así como por una observación frecuente del paciente. Se debe obtener un hemograma completo, incluyendo las plaquetas, antes de administrar la dosis inicial de mitoxantrona, 10 días después de su administración, y antes de cada perfusión posterior y en caso de aparición de signos y síntomas de infección. Se debe informar a los pacientes sobre los riesgos, síntomas y signos de leucemia aguda e instarles que busquen asistencia médica si se produce cualquiera de estos síntomas, incluso transcurrido el periodo de cinco años.

La mielodepresión puede ser más grave y prolongada en pacientes con un mal estado general o que hayan recibido tratamiento previo con quimioterapia y/o radioterapia.

En general, excepto para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda, el tratamiento con mitoxantrona no se debe administrar a pacientes con cifras iniciales de neutrófilos menores de 1.500 células/mm3. Se recomienda la realización frecuente de hemogramas de sangre periféricaen todos los pacientes que reciban mitoxantrona con el fin de supervisar la aparición de depresión de la médula ósea, principalmente neutropenia, que puede ser grave y dar lugar a infección.

Cuando se utiliza mitoxantrona en dosis altas (> 14 mg/m2/d x 3 días), tal y como está indicado para el tratamiento de leucemia, se puede producir mielodepresión grave. 

Se debe prestar especial atención en garantizar la recuperación hematológica completa antes de iniciar el tratamiento de consolidación (si se utiliza este tratamiento) y se debe monitorizar estrechamente a los pacientes durante esta fase. Mitoxantrona administrada a cualquier dosis puede causar mielodepresión.

Leucemia mieloide aguda secundaria y síndrome mielodisplásico

El uso de inhibidores de la topoisomerasa II, incluyendo mitoxantrona, en monoterapia o especialmente concomitante con otros agentes antineoplásicos y/o radioterapia, se ha asociado con el desarrollo de leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico. Debido al riesgo de desarrollar neoplasias secundarias, se debe determinar la relación beneficio-riesgo del tratamiento con mitoxantrona antes de iniciar el tratamiento.

Uso tras otros tratamientos específicos para la EM

La seguridad y eficacia de mitoxantrona no se ha estudiado tras del tratamiento con natalizumab, fingolimod, alemtuzumab, dimetil fumarato o teriflunomida.

Cáncer de mama no metastásico

En ausencia de datos suficientes sobre la eficacia en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama y teniendo en cuenta el aumento del riesgo de leucemia, mitoxantrona solo se debe de usar para el cáncer de mama metastásico.

Infecciones

Los pacientes que reciban inmunosupresores como mitoxantrona tienen una reducida respuesta inmunitaria a la infección. Las infecciones sistémicas se deben tratar de forma concomitante al incio del tratamiento con mitoxantrona o justo antes de iniciarlo.

Vacunación

La inmunización con vacunas con virus vivos (p. ej., vacuna contra la fiebre amarilla) aumenta el riesgo de infección y de otras reacciones adversas como vaccinia gangrenosa y vaccinia generalizada, en pacientes con una reducción de la inmunocompetencia como la que se produce durante el tratamiento con mitoxantrona. Por lo tanto, las vacunas con virus vivos no se deben administrar durante el tratamiento. Se aconseja usar las vacunas con virus vivos con precaución tras  interrumpir la quimioterapia, y no vacunar antes de 3 meses tras de la última dosis de quimioterapia (ver sección 4.5).

Anticoncepción en hombres y mujeres

Mitoxantrona es genotóxica y se considera un teratógeno humano potencial. Por lo tanto, los hombres bajo tratamiento con mitoxantrona deben ser advertidos de no engendrar un hijo y usar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de su finalización. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo antes de cada dosis y deben usar un método anticonceptivo eficacaz durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de finalizar el tratamiento.

Lactancia

Se ha detectado mitoxantrona en la leche materna hasta un mes después de la última administración. Debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes derivadas del uso de mitoxantrona, la lactancia materna está contraindicada (ver sección 4.3) y se debe interrumpir antes de iniciar el tratamiento.

Fertilidad

Las mujeres en edad fértil deben ser informadas sobre el aumento del riesgo de amenorrea transitoria o permanente (ver sección 4.6).

Mutagenia y carcinogenia

Se ha observado que mitoxantrona es mutagénico en sistemas de análisis bacterianos y de mamíferos, así como in vivo en ratas. El principio activo era carcinogénico en animales experimentales a dosis inferiores a la dosis clínica propuesta. Por tanto, mitoxantrona tiene la capacidad de ser carcinogénico en humanos.

Síndrome de lisis tumoral

Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral con el uso de mitoxantrona. Se deben monitorizar los niveles de ácido úrico, electrolitos y urea.

Cambio de color de la orina y otros tejidos

Mitoxantrona puede producir una coloración azul-verdosa de la orina durante 24 horas tras la administración y se debe advertir a los pacientes de la posibilidad de esta efecto durante el tratamiento. También se puede producir una decoloración azulada de la esclerótica, la piel y las uñas.

Mitroxantona Accord contiene sodio

Este medicamento contiene 0,739 mmol (16,997 mg) de sodio por vial de 5 ml, 1,478 mmol (33,994 mg) de sodio por vial de 10 ml y 2,217 mmol (50,991 mg) de sodio por vial de 15 ml, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

La combinación de mitoxantrona con principios activos potencialmente cardiotóxicos (p. ej., antraciclinas) incrementa el riesgo de cardiotoxicidad.

El uso de inhibidores de la topoisomerasa II, incluyendo mitoxantrona, de forma concomitante con otros agentes antineoplásicos y/o radioterapia, se han asociado con el desarrollo de leucemia mieloide aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico (SMD) (ver sección 4.8).

Mitoxantrona provoca mielodepresión como extensión de su acción farmacológica. La mielodepresión se puede incrementar cuando se utiliza en la quimioterapia de combinación con otro  mielodepresor como para el tratamiento del cáncer de mama.

La combinación de mitoxantrona con otros inmunosupresores puede incrementar el riesgo de inmunodepresión excesiva y síndrome linfoproliferativo.

La inmunización con vacunas con virus vivos (p. ej., vacunación contra la fiebre amarilla) aumenta el riesgo de infección y de otras reacciones adversas como vaccinia gangrenosa o vaccinia generalizada en pacientes con una  reducción de la inmunocompetencia como la que se produce durante el tratamiento con mitoxantrona. Por lo tanto, no se deben administrar vacunas con virus vivos durante el tratamiento. Se aconseja el uso de vacunas con virus vivos con precaución después de interrumpir la quimioterapia, y no administrarlas antes de 3 meses después de la última dosis de quimioterapia (ver sección 4.4).

La combinación de antagonistas de la vitamina K y fármacos citotóxicos puede provocar un aumento del riesgo de hemorragia. En pacientes que recibentratamiento con anticoagulantes orales, la relación del tiempo de protrombina o el INR se deben vigilar estrechamente al añadir o al retirar eltratamiento con mitoxantrona, y se deben reevaluar con mas frecuencia durante el tratamiento concurrente. Pueden ser necesarios ajustes de la dosis de anticoagulantes para mantener el nivel deseado de anticoagulación.

Mitoxantrona ha demostrado ser un sustrato de la proteína transportadora BCRP in vitro. Los inhibidores del transportador BCRP (p. ej., eltrombopag, gefitinib) podrían dar lugar a una  mayor biodisponibilidad. En un estudio farmacocinético realizado en niños con leucemia mielógena aguda de novo, la medicación concomitante con ciclosporina dio lugar a una disminución del 42 % del aclaramiento de mitoxantrona. Los inductores del transportador BCRP podrían potencialmente disminuir la exposición de la mitoxantrona.

Mitoxantrona y sus metabolitos se excretan en la bilis y la orina, pero se desconoce si las vías metabólica o excretora son saturables, pueden ser inhibidas o inducidas, o si mitoxantrona y sus metabolitos presentan circulación enterohepática (ver sección 5.2).

Anticoncepción en hombres y mujeres

Mitoxantrona es genotóxica y se considera un teratógeno humano potencial. Por lo tanto, los hombres bajo tratamiento con mitoxantrona no deben engendrar un hijo y deben utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y durante, al menos,  6 meses después de su finalización. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que  eviten quedarse embarazadas y deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo antes de cada dosis y utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante, al menos, 4 meses después de la interrupción del mismo.

Embarazo

Existen muy pocos datos acerca del uso de mitoxantrona en mujeres embarazadas. Mitoxantrona no fue teratogénica en estudios con animales a dosis inferiores a la exposición humana, pero provocó toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Mitoxantrona se considera un teratógeno humano potencial debido a su mecanismo de acción y a los efectos sobre el desarrollo demostrados por fármacos relacionados. Por este motivo, el uso de mitoxantrona para tratar la esclerosis múltiple está contraindicado en mujeres embarazadas (ver sección 4.3). Cuando se utiliza para el tratamiento en otras indicaciones, mitoxantrona  no debe administrarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre del embarazo. En cada caso individual, se debe sopesar el beneficio del tratamiento frente al posible riesgo para el feto. Si se utiliza este medicamento durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras toma mitoxantrona, se debe informar a la paciente del potencial riesgo para el feto y proporcionarle asesoramiento genético.

Lactancia

Mitoxantrona se excreta por la leche materna y se ha detectado en la misma hasta un mes después de la última administración. Debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes debido a la mitoxantrona, la lactancia está contraindicada (ver sección 4.3) y se debe interrumpir antes de iniciar el tratamiento.

Fertilidad

Las mujeres tratadas con mitoxantrona tienen un mayor riesgo de amenorrea transitoria o permanente, por tanto, se debe considerar la conservación de los gametos antes del tratamiento. En los hombres no se dispone de datos,  pero en animales se observó atrofia tubular de los testículos y reducción del número de espermatozoides (ver sección 5.3).

Mitoxantrona tiene una influencia pequeña en la capacidad para conducir o usar máquinas. Se pueden producir confusión y fatiga después de la administración de mitoxantrona (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Los efectos adversos más graves  con mitoxantrona son toxicidad miocárdica y mielodepresión. Los efectos adversos más frecuentes con mitoxantrona (observadas en más de 1 de cada 10 pacientes) son anemia, leucopenia, neutropenia, infecciones, amenorrea, alopecia, náuseas y vómitos.

Lista en forma de tabla de las reacciones adversas

La tabla siguiente se basa en los datos de seguridad derivadoss de ensayos clínicos y dela notificación espontánea en indicaciones oncológicas, así como de ensayos clínicos, estudios de se seguridad poscomercialización y notificación espontánea de pacientes tratados para la esclerosis múltiple. Las frecuencias se definen de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir a los datos disponibles).

Descripción de determinadas reacciones adversas

Se puede producir toxicidad miocárdica, que manifiestada en su forma más grave como insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) potencialmente irreversible y mortal, tanto durante el tratamiento con mitoxantrona o meses e incluso años después de finalizar el tratamiento Este riesgo aumenta con la  dosis acumulada. En ensayos clínicos, los pacientes con cáncer que recibieron dosis acumuladas de 140 mg/m2  tantoen monoterapia como en combinación con otros agentes quimioterápicos, tuvieron una probabilidad acumulada del 2,6 % de insuficiencia cardíaca congestiva clínica.

La mielodepresión es una reacción adversa limitante de la dosis de mitoxantrona. La mielodepresión puede ser más pronunciada y más duradera en pacientes que previamente han recibido quimioterapia o radioterapia. En un ensayo clínico con pacientes con leucemia aguda, se produjo una mielodepresión significativa en todos los pacientes a los que se les administró mitoxantrona. Entre los 80 pacientes inscritos, la mediana de los valores para las cifras más bajas de glóbulos blancos y plaquetas fueron 400/μl (grado 4 de la OMS) y 9.500/μl (grado 4 de la OMS), respectivamente. La toxicidad hematológica es difícil de evaluar en la leucemia aguda porque los parámetros tradicionales de la depresión de la médula ósea, como las cifras de globulos blancos y plaquetas se confunden por el reemplazo de la médula ósea con células leucémicas.

Población con esclerosis múltiple

Toxicidad hematológica

Se puede producir neutropenia después de cada administración. En general, esto es una neutropenia transitoria con la cifra mas baja de leucocitos el día 10 después de la perfusión y recuperada alrededor del día 20. También se puede observar una trombocitopenia reversible. Los parámetros hematológicos se deben supervisar de forma regular (ver sección 4.4).

Se han notificado casos mortales de leucemia mieloide aguda (LMA) (ver sección  4.4).

Toxicidad cardiaca

Se han comunicado casos de anomalías en el ECG. También se han comunicado casos de insuficiencia cardiaca congestiva con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % (ver seccón 4.4).

Población pediátrica

No se recomienda el tratamiento con mitoxantrona en la población pediátrica. No se ha establecido la seguridad y eficacia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es

No hay ningún antídoto conocido para la mitoxantrona. Se ha notificado sobredosis accidental. Cuatro pacientes que recibieron entre 140 a 180 mg/m2 como una sola inyección en bolus fallecieron como resultado de una leucopenia grave con infección. Puede ser necesario apoyo hematológico y tratamiento antimicrobiano durante periodos prolongados de mielodepresión grave.

Aunque no se han estudiado los pacientes con insuficiencia renal grave, mitoxantrona se encuentra unida a los tejidos de forma extensa y no es probable que el efecto terapéutico o su toxicidad se puedan mitigar por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Puede observarse toxicidad hematopoyética, gastrointestinal, hepática o renal dependiendo de la dosis administrada y del estado físico del paciente. En casos de sobredosis, los pacientes deben ser vigilados estrechamente. El tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, antraciclinas y sustancias relacionadas. Código ATC: L01D B07

Mecanismo de acción

Mitoxantrona es un fármaco que reacciona con el ADN y que se intercala en el ácido desoxirribonucleico (ADN)  a través de puentes de hidrógeno, causa  enlaces cruzados y roturas de las hebras. Mitoxantrona también interfiere con el ácido ribonucleico (ARN) y es un potente inhibidor de la topoisomerasa II, enzima responsable de desenrollar y reparar el ADN dañado. Tiene un efecto citocida sobre las células proliferativas y no proliferativas en cultivos de líneas celulares humanas, lo que sugiere una falta de especificidad de la fase del ciclo celular y actividad frente a neoplasias de proliferación rápida  y crecimiento lento. Mitoxantrona bloquea el ciclo celular en la fase G2, dando lugar a un incremento del ARN celular y a poliploidia.

Se ha observado que mitoxantrona  inhibe in vitro la proliferación de células B, células T y macrófagos, y deteriora la presentación de antígeno y la secreción de interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa e interleucina 2.

Efectos farmacodinámicos

Mitoxantrona es un un derivado sintético de la antracenodiona y un citotóxico y antineoplásico establecido. Su eficacia terapéutica se ha notificado en numerosas neoplasias malignas. Su presunto mecanismo de acción en la esclerosis múltiple es la inmunodepresión.

Eficacia clínica y seguridad

El tratamiento con 12 a 14 mg/m² de mitoxantrona fue eficaz para el tratamiento de varios cánceres. Esta dosis se administra en ciclos de 21 días, como tratamiento de inducción en la LMA durante tres días consecutivos y como tratamiento de consolidación durante dos días. Mitoxantrona es activa cuando se administra en monoterapia o en combinación con otros antineoplásicos o corticosteroides.

Mitoxantrona en combinación con otros principios activos citostáticos es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, también en pacientes que no tuvieron éxito con el tratamiento adyuvante con una pauta con antraciclinas.

Mitoxantrona en combinación con corticosteroides mejora el control del dolor y la calidad de vida en pacientes con cáncer de próstata avanzado resistente a la castración , sin ninguna mejora de la supervivencia general. Mitoxantrona en combinación con citarabina como tratamiento inicial de inducción es al menos tan eficaz para inducir la remisión como las combinaciones de daunorubicina en pacientes adultos con LMA no tratada previamente. Mitoxantrona en monoterapia o en combinación con otros medicamentos citostáticos muestra una respuesta objetiva en pacientes con varios tipos de LNH. La utilidad de mitoxantrona a largo plazo está limitada por la aparición de resistencia al cáncer, que en última instancia puede dar lugar a un desenlace mortal cuando se utiliza como tratamiento de última línea.

El tratamiento con 12 mg/m² de mitoxantrona administrados cada tres meses fue superior a 5 mg/m² y al placebo en un estudio clínico con EM inflamatoria altamente activa. Se observó una reducción del empeoramiento de la discapacidad neurológica y en la frecuencia de recaídas clínicas. En los diversos estudios de esclerosis múltiple, la dosis acumulada efectiva osciló entre 36 mg/m2 y 120 mg/m2. Las dosis únicas oscilaron entre 5 a 12 mg/m2 y los intervalos de dosis entre una vez al mes y una vez cada 3 meses. Asimismo, el intervalo de tiempo durante el cual se administró la dosis acumulada oscilo entre los 3 a 24 meses. Sin embargo, la cardiotoxicidad se incrementa con la dosis acumulada. Una dosis acumulada de 72 mg/m² sigue siendo eficaz y se asocia con una menor cardiotoxicidad que dosis acumuladas superiores. Por lo tanto, los pacientes con esclerosis múltiple no deben recibir una dosis acumulada de por  vida superior a 72 mg/m2.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.

Absorción

La farmacocinética de mitoxantrona en pacientes que siguen una administración intravenosa de una sola dosis se puede caracterizar por un modelo tricompartimental. En pacientes que se les ha administrado 15-90 mg/m2, hay una relación lineal entre la dosis y el área bajo la curva de concentración (AUC). La acumulación en el plasma del principio activo no fue evidente cuando se administró mitoxantrona, tanto de forma diaria durante cinco días o como una sola dosis cada tres semanas.

Distribución

La distribución en los tejidos es extensa: el volumen de distribución en estado estacionario supera 1.000 L/m2. Las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente durante las primeras dos horas y lentamente después. Mitoxantrona se une a las proteínas plasmáticas en un 78 %. La fracción unida es independiente de la concentración y no se ve afectada por la presencia de fenitoína, doxorubicina, metotrexato, prednisona, prednisolona, heparina o aspirina. Mitoxantrona no atraviesa la barrera hematoencefálica. La distribución en los testículos es relativamente baja.

Biotransformación y eliminación

Las rutas que conducen al metabolismo de mitoxantrona no se han dilucidado. Mitoxantrona se excreta lentamente en la orina y las heces, tanto en forma de principio activo inalterado como en forma de metabolitos inactivos. En estudios en seres humanos, solo el 10 % y el 18 % de la dosis se recuperaron en orina y heces respectivamente tanto como principio activo como en forma de metabolito durante el periodo de 5 días posterior a la administración del medicamento. Del material  recuperado en la orina, el 65 % era principio activo inalterado. El 35 % restante estaba compuesto por derivados del ácido monocarboxílico y dicarboxílico y por sus conjugados glucurónidos.

Muchos de los valores de semivida comunicados para la fase de eliminación están entre las 10 y las 40 horas, pero otros autores han informado de valores mucho más largos de entre 7 y 12 días. Las diferencias en los cálculos pueden deberse a la disponibilidad de datos en los último tiempos tras la dosis, dando peso a los datos y a la sensibilidad del ensayo.

Poblaciones especiales

El aclaramiento de mitoxantrona puede verse reducido por la insuficiencia hepática.

No parece haber diferencias relevantes en la farmacocinética de mitoxantrona entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes adultos jóvenes. Se desconoce el efecto del sexo, de la raza y de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de mitoxantrona.

Se desconoce la farmacocinética de mitoxantrona en la población pediátrica.

Se realizaron estudios de toxicidad única y repetida en ratón, rata, perro, conejo y mono. El sistema hematopoyético fue el órgano diana principal de la toxicidad presentando mielodepresión. El corazón, los riñones, el tubo gastrointestinal y los testículos fueron dianas adicionales. Se observó atrofia tubular de los testículos y reducción del número de espermatozoides.

Mitoxantrona fue mutágénico y clastogénico en todos los sistemas de análisis in vitro y en ratas in vivo. Se observaron efectos carcinógenicos en ratas y en ratones machos. El tratamiento de ratas embarazadas durante el periodo de organogénesis de la gestación se asoció con un retraso del crecimiento fetal a dosis > 0,01 veces a la dosis recomendada en humanos en base mg/m2. Al tratar a conejas embarazadas durante el periodo de organogénesis, se observó un aumento de la incidencia de parto prematuro a dosis > 0,01 veces la dosis recomendada en humanos en base mg/m2. No se observaron efectos teratogénicos en estos estudios, pero las dosis máximas estudiadas estaban muy por debajo de la dosis recomendada en seres humanos (0,02 y 0,05 veces en ratas y en conejos, respectivamente, en base mg/m2). No se observaron efectos en el desarrollo de las crías ni en la fertilidad en un estudio de dos generaciones en ratas.

Cloruro de sodio,

acetato de sodio (E-262),

ácido acético(E-260),

agua para preparaciones inyectables.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos y sólo debe ser diluido en los diluyentes especificados en la  sección 6.6  “Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones”

Vial sin abrir: 18 meses.

Se ha demostrado estabilidad fisicoquímica del medicamento diluido durante un periodo de 7 días o 14 días a 15-25ºC y 2-8ºC respectivamente en viales usados parcialmente.

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura/recostitución/dilución prevenga el riesgo de contaminación microbiana, el medicamento debe usarse inmediatamente. De no ser así, las condiciones y tiempos de almacenamiento en uso son responsabilidad del usuario.

Vial sin abrir y medicamento diluido: No conservar por encima de 25ºC. No refrigerar o congelar.

Tamaños de envase:

10 mg/5 ml (tamaño del vial de 5 ml);

20 mg/10 ml (tamaño del vial 15 ml);

30 mg/15 ml (tamaño del vial 20 ml).

1, 5, 10 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Naturaleza del envase: Viales de vidrio transparente tipo I, con tapón de goma de butilo de 20mm.

Mitoxantrona Accord debe diluirse en al menos 50 ml de una de las siguientes soluciones intravenosas de flujo libre: Cloruro sódico 0,9% o Glucosa 5%.

Mitoxantrona no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma solución.

Después de la dilución la solución para infusión debe inspeccionarse visualmente antes del uso. Sólo las soluciones transparentes y prácticamente libres de partículas pueden ser utilizadas.

Debe tenerse cuidado para evitar el contacto de Mitoxantrona Accord con la piel, las membranas mucosas o los ojos. Se recomienda llevar gafas, guantes y ropa protectora durante la preparación y administración. Mitoxantrona Accord puede causar manchas. Si accidentalmente la piel entra en contacto con Mitoxantrona Accord debe enjuagarse con grandes cantidades de agua templada. Las técnicas de irrigación estándar aplican para los ojos.

Se recomienda el siguiente procedimiento de limpieza si se derrama mitoxantrona sobre equipos o superficies de alrededor. Preparar una solución al 50% de lejía concentrada (aproximadamente un 10-13% de cloruro disponible) (cualquier marca reconocida que contenga hipoclorito sódico o cálcico) en agua. Humedecer paños absorbentes en la solución de lejía y aplicar los paños humedecidos al vertido. El vertido está desactivado cuando el color azul ha desparecido completamente. Recoger los paños con paños secos. Lavar el área con agua y absorber el agua con paños secos. Debe llevarse el equipo de protección adecuado durante el procedimiento de limpieza. Todos los artículos contaminados con mitoxantrona (p.ej., jeringas, agujas, tejidos, etc.) deben ser tratados como desechos tóxicos y deben seguirse las directrices apropiadas. Se recomienda la incineración. Se debe cumplir con las indicaciones de seguridad de los equipos.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Accord Healthcare S.L.U.

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08039 Barcelona

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