MERCAPTOPURINA ASPEN 50 MG COMPRIMIDOS
 Medicamento Alto Riesgo |
 Medicamento Alto Riesgo en Pacientes Crónicos |
 Medicamento Peligroso (Lista 1 NIOSH 2016) |
| ATC: Mercaptopurina |
| PA: Mercaptopurina |
| EXC: Lactosa monohidrato y otros. |
Envases
- Env. con 25
Dispensación sujeta a prescripción médica
Aportación reducida por el beneficiario- Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
- Facturable SNS: SI
- Comercializado: Si
- Situación: Alta
- Código Nacional: 917591
- EAN13: 8470009175917
- Conservar en frío: No
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 50 mg de 6-mercaptopurina.
Excipientes con efecto conocido
59 mg de lactosa por comprimido
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. - FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos.
Comprimidos de color amarillo pálido, redondos, biconvexos, ranurados en un lado, con la grabación PT por encima de la ranura y 50 por debajo de la ranura y sin marcas en el otro lado.
4. - DATOS CLÍNICOS
4.1 - Indicaciones Terapéuticas de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
Agente citotóxico.
Mercaptopurina Aspen está indicada para el tratamiento de la leucemia aguda en adultos, adolescentes y niños. Puede utilizarse en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y en la leucemia mieloide agua M3 (leucemia promielocítica aguda).
4.2 - Posología y administración de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
4.3 - Contraindicaciones de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Uso concomitante con la vacuna de la fiebre amarilla (ver sección 4.5).
4.4 - Advertencias y Precauciones de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
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| 6-mercaptopurina es un agente citotóxico activo y debe ser usado sólo bajo la dirección de médicos experimentados en la administración de dichos agentes.
Monitorización Debido a que la 6 mercaptopurina es un potente mielosupresor, durante la inducción de la remisión se debe realizar hemogramas completos diariamente. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados durante la terapia.
Citotoxicidad y controles hematológicos El tratamiento con 6-mercaptopurina produce mielodepresión y termina causando leucopenia, trombocitopenia y, con menos frecuencia, anemia. Durante el tratamiento es necesaria una cuidadosa vigilancia de los parámetros hematológicos. Los recuentos de leucocitos y plaquetas siguen descendiendo después de interrumpirse el tratamiento, por lo que ante el primer signo de un descenso anormalmente grande en estos recuentos, se debe interrumpir el tratamiento de inmediato. La mielodepresión es reversible si se retira la 6-mercaptopurina suficientemente pronto. Algunos pacientes con déficit congénito de actividad de la enzima TPMT son muy sensibles a los efectos mielosupresores de la 6-mercaptopurina y propensos a una rápida depresión de la médula ósea tras el inicio del tratamiento con 6-mercaptopurina. Este problema puede agravarse con la administración conjunta de principios activos que inhiben a la TPMT, como olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. Algunos laboratorios ofrecen pruebas para evaluar el déficit de TPMT, si bien no se ha demostrado que sean capaces de identificar a todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave. Por tanto, hace falta un estrecho seguimiento de los recuentos sanguíneos. Generalmente se necesitan reducciones importantes de la dosis en pacientes con déficit de TPMT homocigótica para prevenir una mielodepresión potencialmente mortal. Se ha notificado una posible relación entre la disminución de la actividad de TPMT y la presencia de leucemias y mielodisplasias secundarias en pacientes tratados con 6-mercaptopurina en combinación con otros citotóxicos (ver sección 4.8). Se recomienda aumentar el control hematológico del paciente al cambiar entre diferentes formulaciones farmacéuticas de mercaptopurina. Inmunodepresión La vacunación con una vacuna de microorganismos vivos puede causar infección en huéspedes inmunodeprimidos. Por consiguiente, no se recomienda la administración de vacunas con microorganismos vivos. En todos los casos, no deben administrarse vacunas con microorganismos vivos a pacientes en remisión hasta que se considere que el paciente es capaz de responder a la vacuna. El intervalo entre la interrupción de la quimioterapia y la recuperación de la capacidad de respuesta del paciente a la vacuna dependerá de la intensidad y el tipo de medicamentos inmunosupresores administrados, la enfermedad subyacente y otros factores. Toxicidad hepática La 6-mercaptopurina es hepatotóxica y deben vigilarse las pruebas de función hepática semanalmente durante el tratamiento. Los niveles plasmáticos de gamma glutamil transferasa (GGT) pueden resultar especialmente predictivos para la retirada del medicamento debido a la toxicidad hepática. Podría ser aconsejable un control más frecuente en aquellos pacientes con hepatopatía preexistente o que reciben otro tratamiento potencialmente hepatotóxico. Debe instruirse al paciente para que interrumpan inmediatamente el tratamiento con 6-mercaptopurina si se aprecia una ictericia (ver sección 4.8). Toxicidad renal Cuando se induzca la remisión y se produzca una rápida lisis celular, se deben vigilar las concentraciones de ácido úrico en la sangre y la orina ante la posible aparición de hiperuricemia e hiperuricosuria, con el riesgo de una nefropatía causada por el ácido úrico. La hidratación y alcalinización de la orina pueden reducir al mínimo las posibles complicaciones renales. Insuficiencia renal y/o insuficiencia hepática Se recomienda precaución durante la administración de la 6-mercaptopurina en pacientes con insuficiencia renal y/o insuficiencia hepática (ver sección 4.2 y sección 5.2). Se debe considerar una reducción de la dosis en estos pacientes y realizar un estrecho control de la respuesta hematológica. Pancreatitis en el tratamiento no aprobado de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal Se ha notificado pancreatitis con una frecuencia ≥ 1/100 a < 1/10 («frecuente») en pacientes tratados para la indicación no autorizada enfermedad inflamatoria intestinal.
Deficiencia de TPMT: Hay personas con déficit congénito de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) que pueden ser inusualmente sensibles al efecto mielosupresor de la 6-mercaptopurina y proclives a desarrollar depresión de la médula ósea después del inicio del tratamiento con 6-mercaptopurina. Individuos con una deficiencia hereditaria del enzima TPMT pueden ser extraordinariamente sensibles al efecto mielosupresor de la mercaptopurina y ser propensos a desarrollar una aplasia medular rápida tras el inicio del tratamiento con mercaptopurina. Este problema podría exacerbarse por la administración concomitante de fármacos que inhiben la TPMT, como olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. También se ha notificado una posible asociación entre la disminución de la actividad de la TPMT y leucemias secundarias y mielodisplasias en pacientes que recibieron 6-mercaptopurina en combinación con otros citotóxicos (ver sección 4.8). Aproximadamente 0,3 % (1:300) de los pacientes tienen poca actividad enzimática o no detectable. Aproximadamente 10 % de los pacientes tienen una baja o intermedia actividad de la enzima TPMT y casi el 90% de las personas tienen una actividad de la enzima TPMT normal. Puede haber también un grupo de aproximadamente el 2% que presentan una alta actividad de la enzima TMPT. Algunos laboratorios ofrecen pruebas para detectar déficit de TPMT, aunque no se ha demostrado que estas pruebas identifiquen a todos los pacientes con riesgo de toxicidad grave. Por tanto, sigue siendo necesaria una vigilancia estrecha de los recuentos de células sanguíneas. Resistencia cruzada Habitualmente existe resistencia cruzada entre la 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina. Hipersensibilidad
En el caso de los pacientes en los cuales se sospeche que anteriormente han presentado una reacción de hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina, se recomienda no utilizar su profármaco azatioprina, a menos que se haya confirmado que el paciente presenta hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina mediante pruebas de alergología y que los resultados de las pruebas sean negativos para azatioprina. Puesto que la azatioprina es un profármaco de la 6-mercaptopurina, en los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la azatioprina deberá evaluarse la hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina antes de iniciar el tratamiento. Potencial mutagénico y carcinogénico Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, incluyendo mercaptopurina, presentan un mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos y otros tumores malignos, especialmente cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (de Kaposi y no Kaposi) y cáncer de cuello uterino in situ. Este mayor riesgo parece estar relacionado con el grado y la duración de la inmunosupresión. Se ha notificado que la interrupción de la inmunosupresión puede conseguir una regresión parcial del trastorno linfoproliferativo.
Un tratamiento con varios inmunosupresores (incluyendo tiopurinas) se debe usar con precaución ya que puede provocar trastornos linfoproliferativos, en algunos de los cuales se han notificado muertes. Una combinación de varios inmunosupresores, administrados simultáneamente, aumenta el riesgo de trastornos linfoproliferativos asociados al virus de Epstein-Barr (VEB)
Se observaron aumentos de las aberraciones cromosómicas en los linfocitos periféricos de pacientes con leucemia, en un paciente con carcinoma de células renales tratados con una dosis no especificada de 6-mercaptopurina y en pacientes con enfermedad renal crónica tratados a dosis de 0,4–1,0 mg/kg/día.
Por su efecto en el ácido desoxirribonucleico celular (ADN), la 6?mercaptopurina es potencialmente cancerígena y se debe considerar el riesgo teórico de carcinogenia con este tratamiento. Un paciente con enfermedad de Hodgkin tratado con 6-mercaptopurina y múltiples agentes citotóxicos adicionales desarrolló leucemia mielógena aguda.
Doce años y medio después del tratamiento con 6-mercaptopurina para la miastenia grave, una paciente mujer desarrolló leucemia mieloide crónica. Se ha notificado la aparición de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal* tratados con azatioprina (el profármaco de la 6?mercaptopurina) o con 6-mercaptopurina, con o sin tratamiento concomitante con anticuerpos contra el TNF (factor de necrosis tumoral) alfa. Este tipo infrecuente de linfoma de células T cursa agresivamente y suele ser mortal (ver también la sección 4.8).
* La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una indicación para la que no se ha obtenido autorización.
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Síndrome de activación macrofágica.
El síndrome de activación macrofágica (SAM) es un trastorno conocido y potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes con patologías autoinmunitarias, en concreto con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (indicación no autorizada) y puede haber una mayor susceptibilidad a desarrollar la patología con el uso de 6-mercaptopurina. Si se produce o se sospecha que hay SAM, la evaluación y el tratamiento deben comenzar lo antes posible y se debe suspender el tratamiento con 6-mercaptopurina. Los médicos deben estar atentos a síntomas de infección como VEB y citomegalovirus (CMV), ya que estos son desencadenantes conocidos del SAM.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
La administración de análogos de las purinas, azatioprina y mercaptopurina, puede interferir con la vía de la niacina, lo que puede provocar una deficiencia de ácido nicotínico (pelagra). Se han descrito unos pocos casos con el uso de azatioprina y mercaptopurina, especialmente en pacientes con EII (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa). Debe considerarse el diagnóstico de pelagra en un paciente que presente erupción pigmentada localizada (dermatitis); gastroenteritis (diarrea); o déficits neurológicos, incluido el deterioro cognitivo (demencia). Debe iniciarse una atención médica adecuada con suplementos de niacina/nicotinamida, y se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción de la administración de azatioprina.
Infecciones
Los pacientes tratados con 6-mercaptopurina en monoterapia o en combinación con otros agentes inmunosupresores, como los corticosteroides, han mostrado una mayor susceptibilidad frente a infecciones víricas, fúngicas y bacterianas, incluyendo infecciones graves o atípicas y reactivaciones víricas. Las patologías infecciosas y las complicaciones pueden ser más graves en estos pacientes que en pacientes que no hayan recibido tratamiento.
La exposición previa o la infección por el virus de la varicela zóster deben determinarse antes del inicio del tratamiento. Se puede considerar seguir las guías locales, que pueden incluir tratamiento profiláctico en caso necesario. Se debe considerar realizar pruebas serológicas para la detección de la hepatitis B antes del inicio del tratamiento. Se puede considerar seguir las guías locales, que pueden incluir tratamiento profiláctico en los casos que han sido confirmados como positivos mediante las pruebas serológicas. Se han notificado casos de sepsis neutropénica en pacientes que han recibido 6-mercaptopurina para la LLA.
Si el paciente es infectado durante el tratamiento deberán tomarse las medidas adecuadas, estas pueden incluir una terapia antimicrobiana adecuada y terapias de soporte.
Pacientes con variante NUDT15
Los pacientes con mutación heredada en el gen NUDT15 presentan un riesgo mayor de sufrir toxicidad grave por 6-mercaptopurina, como por ejemplo leucopenia y alopecia, de dosis convencionales de tratamiento con tiopurinas. Habitualmente necesitan una reducción de la dosis, especialmente los que son homocigotos para la variante NUDT15 (ver sección 4.2). La frecuencia de NUDT15 c.415C>T presenta una variabilidad étnica de aproximadamente el 10% en personas de Asia Oriental, del 4% en hispanos, del 0,2% en europeos y del 0% en africanos. En cualquier caso, es necesario realizar un estrecho seguimiento de los recuentos sanguíneos.
Población pediátrica
Se han notificado casos de hipoglucemia sintomática en niños con LLA que habían recibido 6- mercaptopurina (ver sección 4.8). La mayoría de los casos notificados fueron en niños menores de seis años o con bajo índice de masa corporal.
Síndrome de Lesch-Nyhan
Hay pocas pruebas que indiquen que la 6-mercaptopurina o su profármaco azatioprina sean eficaces en pacientes con el trastorno hereditario llamado déficit de la hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa (síndrome de Lesch-Nyhan).
Exposición a la luz ultravioleta
Los pacientes tratados con 6-mercaptopurina son más sensibles al sol. Debe limitarse la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta y deberá recomendarse a los pacientes que usen ropa protectora y que utilicen un protector solar con un factor de protección alto.
Interacciones
Inhibidores de la xantina oxidasa
Los pacientes tratados con inhibidores de la enzima xantina oxidasa, como alopurinol, oxipurinol o tiopurinol y la 6-mercaptopurina sólo deben recibir el 25% de la dosis habitual de 6-mercaptopurina, ya que el alopurinol disminuye la velocidad del catabolismo de la 6-mercaptopurina (ver sección 4.2 y Sección 4.5).
Anticoagulantes
Cuando se administren anticoagulantes orales conjuntamente con 6-mercaptopurina, se recomienda realizar un mayor control del CIN (Cociente Internacional Normalizado) (ver sección 4.5)
Excipientes
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Ver la sección 6.6 (Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones), para la manipulación segura de los comprimidos de Mercaptopurina:
4.5 - Interacciones con otros medicamentos de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
La administración de 6-mercaptopurina con alimentos puede disminuir ligeramente la exposición sistémica, aunque es poco probable que este efecto sea clínicamente significativo. Por consiguiente, 6-mercaptopurina puede tomarse con alimentos o con el estómago vacío, pero los pacientes deben sistematizar el método de administración. Las dosis no deben tomarse con leche ni otros productos lácteos, ya que contienen xantina oxidasa, una enzima que metaboliza a la 6-mercaptopurina y que puede, por tanto, reducir las concentraciones plasmáticas de mercaptopurina.
Efectos de la mercaptopurina sobre otros medicamentos
La administración concomitante de la vacuna contra la fiebre amarilla está contraindicada, debido al riesgo de enfermedad mortal en pacientes inmunodeprimidos (ver sección 4.3).
No se recomienda el uso de otras vacunas con otros organismos vivos en pacientes inmunodeprimidos (ver sección 4.4).
Anticoagulantes
Se ha notificado la inhibición del efecto anticoagulante de la warfarina, cuando se administra junto con 6-mercaptopurina. Se recomienda vigilar el valor del INR (Cociente Internacional Normalizado) durante la administración concomitante con anticoagulantes orales.
Antiepilépticos
Los medicamentos citotóxicos pueden reducir la absorción intestinal de fenitoína. Se recomienda una estrecha vigilancia de las concentraciones séricas de fenitoína. Es posible también que alteren las concentraciones de otros medicamentos antiepilépticos. Durante el tratamiento con 6-mercaptopurina se recomienda una estrecha vigilancia de las concentraciones séricas de antiepilépticos y los ajustes oportunos de la dosis.
Efecto de otros medicamentos en Mercaptopurina Aspen
Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol y otros inhibidores de la xantina oxidasa
El alopurinol, oxipurinol y tiopurinol inhiben la actividad de la xantina oxidasa, lo cual da lugar a una reducción de la conversión del ácido 6-tioinosínico biológicamente activo a ácido 6-tioúrico biológicamente inactivo.
Cuando se administre alopurinol conjuntamente con 6-mercaptopurina, es fundamental que se reduzca a la cuarta parte la dosis normal de 6-mercaptopurina, puesto que el alopurinol hace más lento el metabolismo de la 6-mercaptopurina a través de la xantina oxidasa. También otros inhibidores de la xantina oxidasa, como el febuxostat, pueden hacer más lento el metabolismo de la mercaptopurina, por lo que no se recomienda su administración concomitante ya que los datos son insuficientes para recomendar una reducción adecuada de la dosis.
Aminosalicilatos
Hay pruebas in vitro de que los derivados del aminosalicilato (p. ej., olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TPMT. Por consiguiente, puede ser necesario considerar la administración de dosis más bajas de 6-mercaptopurina cuando se administre de forma concomitante con derivados del aminosalicilato (ver sección 4.4).
Metotrexato
El metotrexato (20 mg/m2 por vía oral) aumenta el AUC de la 6-mercaptopurina en un 31 % aproximadamente y el metotrexato (2 o 5 g/m2 por vía intravenosa) aumenta el AUC de la 6-mercaptopurina en un 69 y 93 %, respectivamente. Por tanto, cuando la 6-mercaptopurina se administra de forma simultánea con una dosis alta de metotrexato, debe ajustarse la dosis y los recuentos de glóbulos blancos deben controlarse muy de cerca.
Infliximab
Se han observado interacciones entre azatioprina, un profármaco de la 6-mercaptopurina, e infliximab. Los pacientes que estaban en tratamiento con azatioprina presentaron elevaciones temporales de las concentraciones de 6-TGN (nucleótido 6-tioguanina, un metabolito activo de la azatioprina) y disminuciones de la cifra media de leucocitos en las primeras semanas después de la infusión de infliximab; dichas cifras volvieron a los valores previos al cabo de 3 meses. Por tanto, es necesaria una estrecha monitorización de los parámetros hematológicos si 6-mercaptopurina se administra con el tratamiento concomitante de Infliximab.
Ribavirina
La ribavirina inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) dando lugar a una menor producción de nucleótidos activos 6-tioguanina. Se ha notificado mielosupresión intensa después de la administración concomitante de un profármaco de la mercaptopurina y ribavirina; por consiguiente, no se recomienda la administración concomitante de 6-mercaptopurina y ribavirina (ver sección 4.5 y sección 5.2).
Fármacos mielosupresores
Deberá procederse con precaución cuando se combine la 6-mercaptopurina con otros fármacos mielosupresores; es posible que sea necesario reducir la dosis en función de los controles hematológicos (ver sección 4.4).
4.6 - Embarazo y Lactancia de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
Anticoncepción en hombres y mujeres
Los datos sobre la teratogenia de la 6-mercaptopurina en seres humanos son contradictorios. Los hombres y las mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta por lo menos tres meses después de recibir la última dosis. Los estudios realizados en animales indican la existencia de efectos embriotóxicos y embrioletales (ver sección 5.3).
Embarazo
6-mercaptopurina no debe administrarse a pacientes embarazadas o que puedan estarlo sin una evaluación minuciosa de sus riesgos y beneficios.
Se ha demostrado que existe una transmisión considerable de mercaptopurina y sus metabolitos de la madre al feto a través de la placenta y el líquido amniótico.
Se han notificado casos de nacimiento prematuro y bajo peso al nacer tras la exposición materna a 6-mercaptopurina. También se han notificado anomalías congénitas y abortos tras la exposición materna o paterna. Se han notificado numerosas anomalías congénitas después del tratamiento materno con 6-mercatopurina en combinación con otras quimioterapias.
Un informe epidemiológico más reciente sugiere que no aumenta el riesgo de nacimiento prematuro, bajo peso al nacer a término o anomalías congénitas en mujeres expuestas a mercaptopurina durante el embarazo.
Se recomienda vigilar a los recién nacidos de mujeres expuestas a mercaptopurina durante el embarazo por si presentan alteraciones hematológicas o inmunológicas.
Lactancia
Se ha detectado la presencia de 6-mercaptopurina en el calostro y en la leche materna de mujeres que recibían tratamiento con azatioprina y, por tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con mercaptopurina.
Fertilidad
Se desconoce el efecto del tratamiento de 6-mercaptopurina en la fertilidad humana, pero se han dado casos de éxito de paternidad/maternidad tras recibir tratamiento durante la infancia o la adolescencia. Se ha descrito oligospermia profunda transitoria tras la exposición a 6-mercaptopurina en combinación con corticosteroides
Se recomienda vigilar a los recién nacidos de mujeres expuestas a mercaptopurina durante el embarazo por si presentan alteraciones hematológicas o inmunológicas.
4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
No hay datos del efecto de la 6-mercaptopurina sobre el rendimiento en conducción o la capacidad para utilizar máquinas. No puede predecirse un efecto perjudicial sobre estas actividades a partir de la farmacología del fármaco.
4.8 - Reacciones Adversas de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
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| Resumen del perfil de seguridad La principal reacción adversa al tratamiento con 6-mercaptopurina es la mielodepresión (supresión de la médula ósea) que termina causando leucopenia y trombocitopenia. Existe una falta de documentación clínica moderna acerca de la 6-mercaptopurina que pueda servir como apoyo para determinar con exactitud la frecuencia de las reacciones adversas. Las categorías de frecuencias asignadas a las siguientes reacciones adversas son estimadas: para la mayoría de las reacciones, no se dispone de datos adecuados para calcular la incidencia. Las reacciones adversas pueden variar en su incidencia, en función de la dosis recibida y también cuando se administra en combinación con otros agentes terapéuticos. Tabla de reacciones adversas Los siguientes acontecimientos se consideran reacciones adversas. Las reacciones adversas se presentan por clase de sistema y órgano y por orden de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
# En la población pediátrica * En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), una indicación para la que no se ha obtenido autorización.
La 6-mercaptopurina es hepatotóxica en animales y en el ser humano. Los hallazgos histológicos en el ser humano han demostrado necrosis hepática y estasia biliar. La incidencia de hepatotoxicidad varía considerablemente y puede producirse con cualquier dosis, pero se produce con más frecuencia cuando se supera la dosis recomendada de 2,5 mg/kg de peso corporal al día o 75 mg/m2 de superficie corporal al día. La monitorización de las pruebas de función hepática puede permitir la detección precoz de la toxicidad hepática. Los niveles plasmáticos de gamma glutamil transferasa (GGT) pueden resultar especialmente predictivos para la retirada del medicamento debido a la toxicidad hepática. Esta suele ser reversible si se interrumpe la terapia con 6-mercaptopurina lo suficientemente pronto y no ha ocurrido daño hepático fatal.
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Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: http://www.notificaram.es
4.9 - Sobredosificación de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
Síntomas y signos:
Los efectos gastrointestinales, como náuseas, vómitos, diarrea y anorexia podrían ser síntomas precoces de que se ha producido sobredosis. El principal efecto tóxico se produce sobre la médula ósea, conduciendo a mielosupresión. Es probable que la toxicidad hematológica sea más profunda con la sobredosis crónica que con una ingestión única de 6-mercaptopurina. Pueden producirse también disfunción hepática y gastroenteritis.
El riesgo de sobredosis también está aumentado cuando se administra inhibidores de la xantina oxidasa simultáneamente con 6-mercaptopurina (ver sección 4.5).
Tratamiento:
Como no existe antídoto conocido, debe vigilarse estrechamente el cuadro sanguíneo y deben instaurarse medidas de apoyo generales, junto con transfusión sanguínea adecuada, si es necesario. Las medidas activas (como el uso de carbón activado) podrían no ser efectivas en caso de sobredosis de 6-mercaptopurina a menos que el procedimiento pueda llevarse a cabo dentro de los 60 minutos posteriores a la ingestión.
El manejo posterior debe realizarse como esté clínicamente indicado o según recomiende el centro de toxicología nacional.
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 - Propiedades farmacodinámicas de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos de las purinas,
código ATC: L01BB02
Mecanismo de acción:
La 6-mercaptopurina es un análogo sulfhidrilo de la base purina hipoxantina y actúa como un antimetabolito citotóxico.
La 6-mercaptopurina es un profármaco inactivo que actúa como antagonista de la purina, pero que requiere captación celular y anabolismo intracelular para convertirse en nucleótidos de tioguanina para que sea citotóxica. Los metabolitos de la 6-mercaptopurina inhiben la síntesis de novo de las purinas y las interconversiones con nucleótidos de purina. Los nucleótidos de tioguanina se incorporan también a los ácidos nucleicos y eso contribuye a los efectos citotóxicos del principio activo.
Generalmente existe resistencia cruzada entre la 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina.
Efectos farmacodinámicos:
El efecto citotóxico de la 6-mercaptopurina puede estar relacionado con los niveles de nucleótidos de tioguanina en los glóbulos rojos, pero no con la concentración plasmática de 6-mercaptopurina.
5.2 - Propiedades farmacocinéticas de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
Absorción
La biodisponibilidad de la 6-mercaptopurina oral muestra una variabilidad interindividual considerable, que probablemente se debe a su metabolismo de primer paso (cuando se administró por vía oral a una dosis de 75 mg/m2 a 7 pacientes pediátricos, la biodisponibilidad tuvo un promedio del 16 % de la dosis administrada, con un intervalo de 5 a 37 %).
Después de la administración oral de 6-mercaptopurina a dosis de 75 mg/m2 a 14 niños con leucemia linfoblástica aguda, la Cmáx media fue de 0,89 µM, con un intervalo de 0,29–1,82 µM, y el Tmáx fue de 2,2 horas, con un intervalo de 0,5–4 horas.
La biodisponibilidad relativa media de la 6-mercaptopurina fue aproximadamente un 26 % menor después de la administración con alimentos o leche en comparación con la administración después del ayuno nocturno. La 6-mercaptopurina no es estable en la leche debido a la presencia de la xantina oxidasa (degradación del 30 % en un periodo de 30 minutos) (ver sección 4.2).
Distribución
Las concentraciones de 6-mercaptopurina en líquido cefalorraquídeo (LCR) son bajas o insignificantes después de la administración por vía intravenosa u oral (LCR: índices plasmáticos de 0,05 a 0,27). Las concentraciones en LCR son mayores después de la administración intratecal.
Biotransformación
La 6-mercaptopurina es ampliamente metabolizada en metabolitos activos e inactivos a través de muchas vías metabólicas de múltiples etapas. Debido al complejo metabolismo, la inhibición de una enzima no explica todos los casos de ausencia de eficacia y/o de mielosupresión pronunciada. Las enzimas predominantes responsables del metabolismo de la 6-mercaptopurina o de sus metabolitos resultantes son: la enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferasa (TPMT), la xantina oxidasa, la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) y la hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (HPRT). Otras enzimas que intervienen en la formación de metabolitos activos e inactivos son: la guanosina monofosfato sintetasa (GMPS, que forma los TGN) y la inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPasa). También existen varios metabolitos inactivos formados a través de otras vías metabólicas.
Existen pruebas de que los polimorfismos en los genes que codifican los diferentes sistemas enzimáticos que intervienen en el metabolismo de la 6-mercaptopurina podrían predecir reacciones adversas al fármaco en el tratamiento con 6-mercaptopurina. Las personas con deficiencia de la enzima TPMT desarrollan una mayor concentración de nucleótidos de tioguanina citotóxicos (ver sección 4.4).
Eliminación
En un estudio con 22 pacientes adultos, el aclaramiento medio de la 6-mercaptopurina y la semivida después de la infusión intravenosa fue de 864 ml/min/m2 y 0,9 horas, respectivamente. El aclaramiento renal medio notificado en 16 de estos pacientes fue de 191 ml/min/m2. Únicamente alrededor del 20 % de la dosis se excretó en la orina como medicamento inalterado después de la administración intravenosa. En un estudio con 7 pacientes pediátricos el aclaramiento medio y la vida media tras la administración intravenosa de 6-mercaptopurina fue de 719 (+/-610) ml/min/m2 y 0,9 (+/-0,3) horas respectivamente.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No se han realizado estudios específicos en población mayor de 65 años (ver sección 4.2).
Insuficiencia renal
Los estudios realizados con un profármaco de la 6-mercaptopurina han demostrado que no existen diferencias en la farmacocinética de la 6-mercaptopurina en pacientes urémicos en comparación con pacientes con trasplante renal. Existen muy pocos datos sobre los metabolitos activos de 6?mercaptopurina en la insuficiencia renal (ver sección 4.2).
La 6-mercaptopurina y/o sus metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. Aproximadamente un 45 % de metabolitos radioactivos son eliminados durante una diálisis de 8 horas.
Insuficiencia hepática
Un estudio con un profármaco de la 6-mercaptopurina se llevó a cabo en 3 grupos de pacientes con trasplante renal: pacientes sin hepatopatía, pacientes con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y pacientes con insuficiencia hepática y cirrosis. El estudio demostró que la exposición a la 6-mercaptopurina fue 1,6 veces superior en pacientes con insuficiencia hepática (pero sin cirrosis) y 6 veces superior en pacientes con insuficiencia hepática y cirrosis, en comparación con los pacientes sin hepatopatía (ver sección 4.2 Posología y forma de administración).
5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
La 6-mercaptopurina, al igual que otros antimetabolitos, es mutágena y causa aberraciones cromosómicas in vitro e in vivo en ratones y ratas.
Carcinogenia
Dado su potencial genotóxico, la 6-mercaptopurina es potencialmente cancerígena.
Teratogenia
La 6-mercaptopurina causa embrioletalidad y efectos teratógenos intensos en el ratón, la rata, el hámster y el conejo a dosis que son no tóxicas para la madre. En todas las especies, el grado de embriotoxicidad y el tipo de malformación dependen de la dosis y etapa de la gestación en el momento de la administración.
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 - Lista de excipientes de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
Lactosa monohidrato
Almidón de maíz
Almidón de maíz modificado
Ácido esteárico
Estearato magnésico
6.2 - Incompatibilidades de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
No procede
6.3 - Período de validez de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
5 años
6.4 - Precauciones especiales de conservación de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
No conservar a temperatura superior a 25 °C. Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.
6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
Frascos de vidrio de color ámbar con cierres de polietileno de alta densidad a prueba de niños con revestimientos sellados al calor por inducción.
Tamaño del envase: 25 comprimidos.
6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de MERCAPTOPURINA ASPEN 50 mg Comp.
Manipulación y eliminación seguras:
Se recomienda que los comprimidos de 6-mercaptopurina se manipulen siguiendo las recomendaciones y/o normas locales correspondientes para la manipulación y eliminación de fármacos citotóxicos.
Toda persona que manipule Mercaptopurina Aspen se debe lavar las manos antes y después de administrar una dosis. Para reducir el riesgo de exposición, padres y cuidadores deben utilizar guantes desechables cuando manipulen Mercaptopurina Aspen.
Se debe evitarel contacto de Mercaptopurina Aspen y con la piel o las mucosas. Si Mercaptopurina Aspen entra en contacto con la piel o las mucosas, se debe lavar inmediatamente y con abundante agua y jabón.
Las mujeres que estén embarazadas, que tengan previsto quedarse embarazadas o que estén en periodo de lactancia no deben manipular Mercaptopurina Aspen. (Ver sección 4.6).
Se recomienda a padres / cuidadores y pacientes mantener Mercaptopurina Aspen fuera del alcance y de la vista de los niños, preferiblemente en un armario cerrado con llave. La ingesta accidental puede ser mortal para los niños.
Mercaptopurina es citotóxico.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local para agentes citotóxicos.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Deposite los envases y los medicamentos que no necesita en el Punto SIGRE 
de la farmacia. En caso de duda pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive,
Citywest Business Campus
Dublín 24, Irlanda
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
34565
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 01 de noviembre de 1960
Fecha de la última renovación: 01 de noviembre de 2004
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Mayo 2023
La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/
