Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional LUTATHERA 370 MBQ/ML SOLUCION PARA PERFUSION   






ATC: Lutecio (177Lu) oxodotreotida
PA: Lutecio 177 oxodotreotida
EXC: Sodio y otros.

Envases

  • Env. con 1 vial de 25 ml
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Medicamento Huérfano
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  719521
  • EAN13:  8470007195214
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
11. - DOSIMETRÍA
12. - INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de solución contiene 370 MBq de lutecio (177Lu) oxodotreotida en la fecha y hora de calibración.

 

La radiactividad total de cada vial monodosis es de 7 400 MBq en la fecha y hora de perfusión. Dado que la concentración radiactiva está establecida a 370 MBq/ml en la fecha y hora de calibración, el volumen de solución en el vial se ajusta entre 20,5 y 25,0 ml con el fin de proporcionar la cantidad de radiactividad necesaria en la fecha y hora de perfusión.

 

Características físicas

 

El lutecio?177 tiene un periodo de semidesintegración de 6,647 días. El lutecio?177 se desintegra por emisión de radiación β- dando lugar a hafnio?177 estable, y la radiación β- más abundante (79,3 %) tiene una energía máxima de 0,497 MeV. La energía beta media es de aproximadamente 0,13 MeV. Además, emite radiación gamma de baja energía, a 113 keV (6,2 %) y 208 keV (11 %).

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada ml de solución contiene 0,14 mmol (equivalentes a 3,2 mg) de sodio.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.

Solución transparente, incolora o ligeramente amarillenta.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

Lutathera está indicado en adultos para el tratamiento de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNE?GEP) positivos al receptor de la somatostatina, bien diferenciados (G1 y G2), progresivos e irresecables o metastásicos.

Menu  4.2 - Posología y administración de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

  • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
  • Sospecha o confirmación de embarazo, o imposibilidad de excluir un embarazo (ver sección 4.6)
  • Insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina <30 ml/min

 

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

Justificación del riesgo/beneficio individual

 

Para todos los pacientes, la exposición a la radiación debe estar justificada en función del posible beneficio. En todos los casos, la actividad administrada debe ser tan baja como sea razonablemente posible para obtener el efecto terapéutico requerido.

Dados el mecanismo de acción y el perfil de tolerabilidad de Lutathera, no se recomienda iniciar el tratamiento con Lutathera en pacientes con receptor de somatostatina negativo o lesiones viscerales mixtas de acuerdo con la prueba de imagen del receptor de somatostatina.

 

Mielosupresión

 

Debido a la posibilidad de reacciones adversas, se debe monitorizar el recuento sanguíneo en la situación basal y durante el tratamiento hasta resolución de cualquier toxicidad eventual (ver sección 4.2). Los pacientes con la función hematológica alterada y los pacientes que hayan recibido quimioterapia previa o radioterapia previa con haz externo (afectando a más del 25% de la médula ósea) pueden tener un riesgo mayor de padecer toxicidad hematológica durante el tratamiento con Lutathera. No se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes con la función hematológica gravemente alterada en la condición basal (p.ej., Hb <4,9 mmol/l o 8 g/dl, plaquetas <75 g/l o 75 x 103/mm3, o leucocitos <2g/l o 2.000/mm3) (excepto la linfopenia).

 

Síndrome mielodisplásico y leucemia aguda

 

Después del tratamiento con Lutathera se ha observado síndrome mielodisplásico (SMD) y leucemia aguda (LA) de inicio tardío (ver sección 4.8), ocurriendo aproximadamente a los 29 meses (9?45) para SMD y a los 55 meses (32?125) para LA después de la primera perfusión de Lutathera. La etiología de estas neoplasias mieloides secundarias relacionadas con el tratamiento (NM-t) no está clara. Se ha sugerido que factores tales como edad >70 años, una función renal alterada, citopenias basales, número de tratamientos previos, la exposición previa a agentes quimioterapéuticos (especificamente agentes alquilantes) y radioterapia previa son riesgos potenciales y/o factores predictivos de SMD/LA.

 

Toxicidad renal

 

Puesto que lutecio (177Lu) oxodotreotida se elimina casi exclusivamente por vía renal, es imprescindible administrar una solución de aminoácidos concomitante que contenga los aminoácidos L?lisina y L?arginina. La solución de aminoácidos ayudará a reducir la reabsorción de lutecio (177Lu) oxodotreotida en los túbulos proximales, lo que resultará en una reducción significativa de la dosis de radiación que reciba el riñón (ver sección 4.2). Se ha comunicado que cuando la perfusión de aminoácidos concomitante recomendada se administra durante un periodo de 4 horas, la reducción media en la exposición a la radiación del riñón es de aproximadamente el 47 %.

En caso de ajuste de la dosis de Lutathera, no se recomienda reducir la cantidad de solución de aminoácidos.

Se debe recomendar a los pacientes orinar con la mayor frecuencia posible durante la administración de la solución de aminoácidos y en las horas siguientes a la administración.

La función renal, determinada a partir de la creatinina sérica y el cálculo del aclaramiento de creatinina, se evaluará al inicio, durante y al menos durante el primer año después del tratamiento (ver sección 4.2).

Los pacientes con insuficiencia renal en condiciones basales o con anormalidades morfológicas renales o del tracto urinario pueden tener un mayor riesgo de toxicidad. No se recomienda el tratamiento con Lutathera a pacientes con aclaramiento de creatinina basal <40 ml/min (empleando la fórmula de Cockcrft?Gault). Se recomienda una monitorización más frecuente de la función renal en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina 40 ml/min (ver sección 4.2).

Para pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml/min, se debe tener en consideración el riesgo elevado de hiperpotasemia transitoria debida a la solución de aminoácidos (ver Advertencias y precauciones relacionadas con la solución de aminoácidos coadministrada como protector renal).

 

Toxicidad hepática

 

Ya que muchos de los pacientes derivados para tratamiento con Lutathera tienen metástasis hepáticas, es posible que a menudo se observen alteraciones en la función hepática basal de estos pacientes. Existe mayor riesgo de hepatotoxicidad debida a la exposición a la radiación en pacientes con metástasis hepática o insuficiencia hepática avanzada preexistente. Así, se recomienda realizar controles de ALT, AST, bilirrubina y albúmina séricas durante el tratamiento (ver sección 4.2).

Los pacientes con insuficiencia hepática basal con una bilirrubina total >3 veces el límite superior de la normalidad o con albuminemia <30 g/l e INR >1,5, sólo se deben tratar con Lutathera después de una cuidadosa evaluación beneficio-riesgo (ver sección 4.2).

 

Hipersensibilidad

 

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad (incluyendo acontecimientos aislados de angioedema) en pacientes tratados con Lutathera durante la etapa de poscomercialización (ver sección 4.8). En el caso de ocurran reacciones de hipersensibilidad graves, el tratamiento con Lutathera se debe suspender inmediatamente. Se debe disponer de los medicamentos y equipo adecuados para el manejo inmediato de dichas reacciones.

 

Náuseas y vómitos

 

Para evitar las náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento, se administrará una inyección intravenosa rápida de un medicamento antiemético al menos 30 minutos antes de iniciar la perfusión de la solución de aminoácidos para alcanzar una eficacia antiemética total (ver sección 4.2).

 

Uso concomitante de análogos de la somatostatina

 

La somatostatina y sus análogos se unen de manera competitiva a los receptores de somatostatina y pueden interferir con la eficacia de Lutathera (ver sección 4.5).

 

Crisis hormonales neuroendocrinas

 

Tras el tratamiento con Lutathera se pueden producir crisis debidas a una liberación excesiva de hormonas o sustancias bioactivas, por lo que en algunos casos se considerará la posibilidad de hospitalizar al paciente durante una noche (p.ej., pacientes con mal control farmacológico de los síntomas) para su observación. En caso de crisis hormonal, se recomiendan los siguientes tratamientos: análogos de la somatostatina intravenosos a dosis altas, líquidos intravenosos, corticoides y corrección de las alteraciones electrolíticas en pacientes con diarrea y/o vómitos.

 

Síndrome de lisis tumoral

 

Se ha informado de síndrome de lisis tumoral después del tratamiento con medicamentos que contienen lutecio?177. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia renal y alta carga tumoral pueden tener un mayor riesgo y deben ser tratados con mayor precaución. La función renal y el balance electrolítico, deben ser evaluados al inicio y durante el tratamiento.

 

Normas de radioprotección

 

Lutathera siempre se perfundirá a través de un catéter intravenoso de uso exclusivo. Antes y durante la perfusión se comprobará que la posición del catéter sea la correcta.

 

Los pacientes en tratamiento con Lutathera deben permanecer alejados de otras personas durante la administración y hasta que se alcancen los límites de emisión de radiación estipulados por la normativa vigente, habitualmente durante las 4?5 horas siguientes a la administración del medicamento. El médico nuclear determinará el momento en el que el paciente podrá abandonar el área controlada del hospital, es decir, cuándo la exposición a radiaciones de terceros no supera los umbrales reglamentarios.

 

Se debe recomendar a los pacientes orinar tantas veces como sea posible después de la administración de Lutathera. Se les instruirá para que beban una gran cantidad de agua (un vaso cada hora) el día de la perfusión y el día siguiente, para facilitar su eliminación. También se les recomendará defecar todos los días y a utilizar laxantes, si es necesario. La orina y las heces se desecharán de conformidad con lo previsto por la normativa nacional.

 

Siempre que la piel del paciente no esté contaminada, como en caso de fuga del sistema de perfusión o de incontinencia urinaria, no se prevé contaminación por radiactividad en la piel ni en la masa del vómito. Sin embargo, se recomienda que cuando se efectúen exámenes convencionales con dispositivos médicos u otros instrumentos que entren en contacto con la piel (p. ej. electrocardiograma (ECG)), se observen las medidas de protección básicas, tales como usar guantes, instalar el material/electrodos antes de iniciar la perfusión del radiofármaco, cambiar el material/electrodos después de la medición y, por último, monitorizar la radiactividad del equipo después de usarlo.

 

Antes de que el paciente sea dado de alta, el médico de medicina nuclear le explicará las reglas y conductas de radioprotección que deberá seguir al interactuar con personas con las que conviva y otras personas, además de las precauciones generales que debe seguir en sus actividades diarias después del tratamiento (que se explican en el párrafo siguiente y en el prospecto) para minimizar la exposición a la radiación para otros.

El contacto estrecho (menos de un metro) con otras personas se debe limitar durante los 7 días siguientes a la administración de Lutathera. Para niños y/o mujeres embarazadas, el contacto estrecho (menos de un metro) estará limitado a menos de 15 minutos diarios durante 7 días. Los pacientes deben dormir en una habitación separada de otras personas durante 7 días tras cada administración de Lutathera. Los pacientes deben dormir en una habitación separada de niños y/o mujeres embarazadas durante15 días.

 

Medidas recomendadas en caso de extravasación

 

Es necesario utilizar guantes impermeables desechables. La perfusión del medicamento se debe detener de inmediato y se retirará la vía de administración (catéter, etc.). Se informará al médico nuclear y al radiofarmacéutico.

Todos los materiales para la administración se conservarán con el objetivo de medir la radiactividad residual y la actividad administrada realmente y se determinará la dosis absorbida. El área de la extravasación se delimitará con un rotulador indeleble y, si es posible, se tomará una fotografía. También se recomienda registrar la hora de la extravasación y el volumen extravasado estimado.

Para proseguir la perfusión de Lutathera es imprescindible utilizar un catéter nuevo que, a ser posible, se insertará en un acceso venoso en el brazo contralateral.

 

No puede administrarse ningún otro medicamento en el mismo lado en el que se ha producido la extravasación.

Para acelerar la distribución del medicamento y prevenir su estancamiento en el tejido, se recomienda incrementar el flujo sanguíneo elevando el brazo afectado. Dependiendo del caso, se considerará la posibilidad de aspirar el líquido extravasado, inyectar una solución de lavado de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) o aplicar compresas calientes o una almohadilla térmica en la zona de la perfusión para acelerar la vasodilatación.

 

Los síntomas se deben tratar, especialmente la inflamación y/o dolor. Dependiendo de la situación, el médico nuclear informará al paciente de los riesgos asociados al daño causado por la extravasación, y le asesorará respecto a su posible tratamiento y necesidades de seguimiento. El área de la extravasación se controlará hasta que el paciente reciba el alta hospitalaria. Dependiendo de la gravedad, el episodio se declarará como reacción adversa.

 

Pacientes con incontinencia urinaria

 

Durante los 2 días siguientes a la administración de este medicamento, se tomarán precauciones especiales en los pacientes con incontinencia urinaria, para evitar la dispersión de la contaminación radiactiva. Esto incluye la manipulación de todos los materiales posiblemente contaminados con orina.

 

Pacientes con metástasis cerebrales

 

No se dispone de datos de eficacia en pacientes con metástasis cerebrales conocidas, por lo que en estos pacientes se debe evaluar el cociente beneficio?riesgo individual.

 

Neoplasias malignas secundarias

 

La exposición a la radiación ionizante está relacionada con la inducción de cánceres y la posibilidad de desarrollar defectos hereditarios. La dosis de radiación resultante de la exposición terapéutica puede conducir a una incidencia más elevada de cáncer y de mutaciones. En todos los casos es necesario garantizar que los riesgos de la exposición a la radiación son inferiores a los de la propia enfermedad.

 

Otros pacientes con factores de riesgo

 

Los pacientes que presentan alguna de las condiciones mencionadas a continuación son más proclives a desarrollar reacciones adversas. Por consiguiente, se recomienda una supervisión más frecuente de estos pacientes durante el tratamiento. En caso de toxicidad modificadora de la dosis ver Tabla 3.

  •              Metástasis óseas;
  • Terapias radiometabólicas oncológicas previas con compuestos 131I o cualquier otra terapia en la que se utilicen fuentes radiactivas no encapsuladas;
  • Antecedentes de otros tumores malignos a no ser que se considere que el paciente ha estado en remisión durante al menos 5 años.

 

Advertencias específicas y precauciones relacionadas con la solución de aminoácidos coadministrada como protector renal

 

Hiperpotasemia

En pacientes que están recibiendo arginina y lisina se puede producir un aumento transitorio de los niveles de potasio séricos, que por lo general vuelven a la normalidad dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la perfusión de aminoácidos.

Se deben analizar los niveles de potasio sérico antes de cada administración de la solución de aminoácidos . En caso de hiperpotasemia, se deben controlar los antecedentes de hiperpotasemia del paciente y la medicación concomitante. En consecuencia, la hiperpotasemia se debe corregir antes de comenzar la perfusión.

En caso de hiperpotasemia preexistente clínicamente significativa, se debe realizar un segundo control antes de la perfusión de la solución aminoácidos para confirmar que la hiperpotasemia se ha corregido satisfactoriamente. Se debe vigilar estrechamente al paciente para detectar signos y síntomas de hiperpotasemia, p.ej disnea, debilidad, entumecimiento, dolor torácico y manifestaciones cardiacas (alteraciones en la conducción y arritmias cardíacas). Se debe realizar un electrocardiograma (ECG) antes de dar de alta al paciente.

Se deben monitorizar signos vitales durante la perfusión independientemente de los niveles séricos de potasio basales. Se debe indicar a los pacientes que beban mucha agua (al menos un vaso cada hora) el día de la perfusión para mantenerse hidratados y facilitar la excreción del exceso de potasio sérico.

En caso de que se desarrollen síntomas de hiperpotasemia durante la perfusión de aminoácidos, se deben tomar las medidas correctivas adecuadas. En caso de hiperpotasemia sintomática grave se debe considerar la interrupción de la perfusión de la solución de aminoácidos teniendo en cuenta el riesgo-beneficio de la protección renal frente a la hiperpotasemia aguda.

 

Insuficiencia cardiaca

Debido a la posibilidad de complicaciones clínicas relacionadas con la sobrecarga de volumen, se debe tener precaución con el uso de arginina y lisina en pacientes con insuficiencia cardiaca grave definida como clase III o clase IV en la clasificación de la NYHA (New York Heart Association). Los pacientes con insuficiencia cardiaca grave definida como clase III o clase IV en la clasificación de la NYHA sólo se deben tratar después de una evaluación cuidadosa del beneficio-riesgo, teniendo en cuenta el volumen y la osmolalidad de la solución de aminoácidos.

 

Acidosis metabólica

Se ha observado acidosis metabólica con soluciones de aminoácidos complejas administradas como parte de los protocolos de nutrición parenteral total (NPT). Las variaciones en el equilibrio ácido-base alteran el balance del potasio extracelular-intracelular y el desarrollo de acidosis puede estar asociado con un aumento rápido en el potasio plasmático.

 

Advertencias específicas

 

Contenido en sodio

Este medicamento contiene hasta 3,5 mmol (81,1 mg) de sodio por dosis, equivalente al 4% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

 

Para consultar las precauciones sobre el peligro ambiental, ver sección 6.6.

 

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

La somatostatina y sus análogos se unen de manera competitiva a los receptores de la somatostatina y pueden interferir en la eficacia de Lutathera. Por consiguiente, se evitará la administración de análogos de la somatostatina de acción prolongada en los 30 días anteriores a la administración de este medicamento. Si es necesario, puede tratarse al paciente con análogos de la somatostatina de acción corta hasta 24 horas antes de la administración de Lutathera.

 

Existen indicios de que los corticoides pueden inducir un descenso de los receptores SST2. En consecuencia, como precaución, se evitará la administración repetida de dosis altas de glucocorticoides durante el tratamiento con Lutathera. En los pacientes con antecedentes de uso crónico de glucocorticoides se evaluará cuidadosamente si la expresión del receptor de la somatostatina es suficiente. Se desconoce si existe interacción con los glucocorticoides empleados de manera intermitente para la prevención de las náuseas y vómitos durante la administración de Lutathera. Por consiguiente, deben evitarse los glucocorticoides como tratamiento antiemético preventivo. En caso de que los tratamientos administrados previamente para las náuseas y vómitos sean insuficientes, se puede usar una dosis única de corticoides, siempre y cuando no se administre antes del inicio de la perfusión de Lutathera o en la hora siguiente a su finalización.

La ausencia de inhibición o inducción significativas de enzimas del CYP450 humano y la ausencia de interacciones específicas con la glucoproteína P (transportador de salida) o con los transportadores OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 y BCRP en estudios preclínicos, sugiere una baja probabilidad de que Lutathera cause otras interacciones significativas.

 

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

Mujeres en edad fértil

 

Cuando sea necesario administrar radiofármacos a mujeres en edad fértil, es importante determinar si está o no embarazada. Toda mujer que presente un retraso en la menstruación debe considerarse embarazada mientras no se demuestre lo contrario. En caso de duda sobre un posible embarazo (si la mujer ha sufrido un retraso en la menstruación, si el periodo es muy irregular, etc.), deben ofrecerse a la paciente técnicas alternativas que no impliquen el uso de radiación ionizante (si existiesen). Antes de usar Lutathera, se debe descartar el embarazo mediante una prueba adecuada/validada.

 

Anticoncepción en hombres y mujeres

 

Lutathera puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Durante el tratamiento con Lutathera y por lo menos durante 6 meses después de su finalización, se tomarán las medidas apropiadas para evitar el embarazo. Esto es aplicable tanto a pacientes hombres como a mujeres.

 

Embarazo

 

No se han realizado estudios de función reproductiva en animales con lutecio (177Lu) oxodotreotida.

Los procedimientos con radionúclidos llevados a cabo en mujeres embarazadas también implican una dosis de radiación para el feto. El uso de Lutathera está contraindicado en caso de embarazo confirmado, sospecha de embarazo o cuando no se ha descartado en embarazo, debido al riesgo asociado a la radiación ionizante (ver sección 4.3). Se debe advertir a las mujeres embarazadas del riesgo para el feto.

 

Lactancia

 

Se desconoce si lutecio (177Lu) oxodotreotida se excreta en la leche materna. No se puede excluir un riesgo para el lactante asociado con la radiación ionizante.

La lactancia materna se evitará durante el tratamiento con este medicamento. Se debe interrumpir la lactancia si fuera necesario el tratamiento con Lutathera durante el periodo de lactancia.

 

Fertilidad

 

No se han llevado a cabo estudios en animales para determinar los efectos de Lutathera sobre la fertilidad de hombres y mujeres. La radiación ionizante de lutecio (177Lu) oxodotreotida podría producir efectos tóxicos temporales en las gónadas femeninas y masculinas. Si el paciente desea tener hijos después del tratamiento, se recomienda realizar una consulta genética. Antes del tratamiento, se puede comentar la posibilidad de crioconservación del esperma u óvulos como opción para los pacientes.

 

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

La influencia de Lutathera sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, antes de conducir o utilizar máquinas se debe tener en cuenta el estado general del paciente y los posibles efectos adversos del tratamiento.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

Resumen del perfil de seguridad

 

El perfil de seguridad general de Lutathera está basado en los datos conjuntos de pacientes de estudios clínicos (ensayo de fase III NETTER?1 y pacientes holandeses del ensayo de fase I/II Erasmus) y de programas de uso compasivo.

 

Los efectos adversos más frecuentes en pacientes que recibían tratamiento con Lutathera fueron las náuseas y vómitos, que se observaron al inicio de la perfusión en el 58,9% y el 45,5% de los pacientes, respectivamente. La causalidad de las náuseas y vómitos se confunde por el efecto emético de la perfusión concomitante de la solución de aminoácidos que se administra con fines de protección renal.

 

Dada la toxicidad para la médula ósea de Lutathera, los efectos adversos más previsibles fueron las toxicidades hematológicas: trombocitopenia (25%), linfopenia (22,3%), anemia (13,4%) y pancitopenia (10,2%).

 

Otros efectos adversos notificados muy frecuentemente fueron fatiga (27,7%) y disminución del apetito (13,4%).

 

En el análisis final del NETTER-1 después de una mediana de seguimiento de 76 meses de duración en cada grupo del estudio, el perfil de seguridad permaneció consistente con el notificado con anterioridad.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas se muestran en Tabla 5 por frecuencia y clase de órgano o sistema (COS) MedDRA. Las frecuencias se clasifican del modo siguiente: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 5              Frecuencia de reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos y la farmacovigilancia poscomercialización

 

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Frecuencia no conocida

Infecciones e infestaciones

 

 

Conjuntivitis

Infección de vías respiratorias Cistitis

Neumonía

Herpes zóster

Herpes zóster oftálmico

Gripe

Infecciones estafilocócicas

Bacteriemia estreptocócica

 

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)

 

Citopenia refractaria con displasia multilinaje (síndrome mielodisplásico)

Leucemia mieloide aguda

Leucemia aguda

Leucemia mielomonocítica aguda

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombocitopenia2

Linfopenia3

Anemia4

Pancitopenia

Leucopenia5

Neutropenia6

Citopenia refractaria con displasia unilinaje

Anemia nefrogénica

Fallo medular óseo

Púrpura trombocitopénica

 

Trastornos del sistema inmunológico

 

 

Hipersensibilidad

Angioedema

Trastornos endocrinos

 

Hipotiroidismo secundario

Hipotiroidismo

Diabetes mellitus

Crisis carcinoide

Hiperparatiroidismo

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito

Hiperglucemia

Deshidratación

Hipomagnesemia

Hiponatremia

Hipoglucemia

Hipernatremia

Hipofosfatemia

Síndrome de lisis tumoral Hipercalcemia

Hipocalcemia

Hipoalbuminemia

Acidosis metabólica

 

Trastornos psiquiátricos

 

Trastornos del sueño

Ansiedad

Alucinaciones

Desorientación

 

Trastornos del sistema nervioso

 

Mareo

Disgeusia

Cefalea10

Letargo

Síncope

Hormigueo

Encefalopatía hepática

Parestesia

Parosmia

Somnolencia

Compresión medular espinal

 

Trastornos oculares

 

 

Trastornos oculares

 

Trastornos del oído y del laberinto

 

 

Vértigo

 

Trastornos cardiacos

 

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma

Fibrilación auricular

Palpitaciones

Infarto de miocardio

Angina de pecho

Shock cardiogénico

 

Trastornos vasculares

 

Hipertensión7

Enrojecimiento

Sofocos

Hipotensión

Vasodilatación

Frialdad periférica

Palidez

Hipotensión ortostática

Flebitis

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

Disnea

Dolor orofaríngeo

Derrame pleural

Aumento de esputo

Sensación de asfixia

 

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Vómitos

Distensión abdominal Diarrea Dolor abdominal Estreñimiento

Dolor en la parte superior del abdomen Dispepsia Gastritis

Sequedad bucal

Flatulencia

Ascitis

Dolor gastrointestinal

Estomatitis

Rectorragia

Malestar abdominal

Obstrucción intestinal

Colitis

Pancreatitis aguda

Hemorragia rectal

Melena

Dolor en la parte inferior del abdomen

Hematemesis

Ascitis hemorrágica

Íleo

 

Trastornos hepatobiliares

 

Hiperbilirrubinemia9

Disminución de enzimas pancreáticas

Daño hepatocelular

Colestasis

Congestión hepática

Insuficiencia hepática

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

Alopecia

Erupción

Sequedad cutánea

Hinchazón facial

Hiperhidrosis

Prurito generalizado

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

Dolor musculoesquelético8

Espasmos musculares

 

 

Trastornos renales y urinarios

 

Daño renal agudo

Hematuria

Insuficiencia renal

Proteinuria

Leucocituria

Incontinencia urinaria

Disminución de la tasa de filtración glomerular

Trastorno renal

Insuficiencia prerrenal aguda

Deterioro renal

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fatiga1

Reacción en el sitio de la inyección11

Edema periférico

Dolor en el sitio de la administración

Escalofríos

Enfermedad pseudogripal

Masa en el sitio de la inyección Malestar torácico

Dolor torácico

Fiebre

Malestar

Dolor

Muerte

Sensación de anormalidad

 

Exploraciones complementarias

 

Aumento de creatinina sérica

Aumento de GGT*

Aumento de ALT** Aumento de AST***

Aumento de FA**** sérica

Hipopotasemia

Aumento de urea sérica

Aumento de hemoglobina glucosilada

Disminución del hematocrito Proteinuria

Pérdida de peso

Aumento de creatinfosfoquinasa sérica

Aumento de lactato deshidrogenasa sérica

Catecolaminas séricas

Aumento de proteína C reactiva

 

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

 

 

Fractura de clavícula

 

Procedimientos médicos y quirúrgicos

 

Transfusión

Drenaje de la cavidad abdominal Diálisis

Inserción de una sonda gastrointestinal

Inserción de un stent

Drenaje de un absceso

Extracción de médula ósea

Polipectomía

 

Circunstancias sociales

 

 

Discapacidad física

 

1 Incluye astenia y fatiga

2 Incluye trombocitopenia y disminución del recuento plaquetario

3 Incluye linfopenia y disminución del recuento linfocitario

4 Incluye anemia y disminución de hemoglobina

5 Incluye leucopenia y disminución del recuento leucocitario

6 Incluye neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos

7 Incluye hipertensión y crisis hipertensiva

8 Incluye artralgia, dolor en las extremidades, dolor de espalda, dolor óseo, dolor de costado, dolor torácico musculoesquelético y dolor de cuello

9 Incluye aumento de bilirrubina sérica e hiperbilirrubinemia

10 Incluye cefalea y migraña

11 Incluye reacción en el sitio de la inyección, hipersensibilidad en el sitio de la inyección, induración en el sitio de la inyección e hinchazón en el sitio de la inyección

* Gamma?glutamil transferasa

**Alanina aminotransferasa

*** Aspartato aminotransferasa

**** Fosfatasa alcalina

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Toxicidad medular ósea

Toxicidad medular ósea (mielo/hematotoxicidad) que se manifiesta con reducciones reversibles / transitorias en el hemograma que afecta a todos los linajes (citopenias en todas las combinaciones, es decir, pancitopenia, bicitopenias, monocitopenias aisladas – anemia, neutropenia, linfopenia y trombocitopenia). A pesar de la importante disminución selectiva de linfocitos B observada, después de la terapia radionuclídica de receptores peptídicos (PRRT) no hay un aumento del porcentaje de complicaciones infecciosas. Se han comunicado casos de patologías hematológicas irreversibles, es decir, neoplasias sanguíneas premalignas y malignas (es decir, síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda, respectivamente) después del tratamiento con Lutathera.

 

Nefrotoxicidad

Lutecio (177Lu) oxodotreotida se excreta por vía renal.

La tendencia de deterioro progresivo de la función de filtración glomerular a largo plazo demostrada en estudios clínicos confirma que la nefropatía relacionada con Lutathera es una enfermedad renal crónica que se desarrolla progresivamente durante meses o años después de la exposición. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, se recomienda realizar una evaluación del cociente beneficio?riesgo individual antes del tratamiento con Lutathera. Para consultar más detalles, ver sección 4.2 (Tabla 3) y sección 4.4. El empleo de Lutathera está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).

 

Crisis hormonales

En muy pocos casos se han observado crisis hormonales relacionadas con la liberación se sustancias bioactivas (probablemente debidas a la lisis de células del tumor neuroendocrino) que se resolvieron con un tratamiento médico adecuado (ver sección 4.4).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

Menu  4.9 - Sobredosificación de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

La sobredosis es improbable con Lutathera, puesto que este medicamento se suministra como un producto para una sola dosis y listo para usar que contiene una cantidad de radiactividad predefinida. En caso de sobredosis, es previsible un aumento de la frecuencia de reacciones adversas por radiotoxicidad.

 

En el caso de la administración de una sobredosis de radiación con Lutathera, la dosis absorbida por el paciente debe reducirse en lo posible aumentando la eliminación del radionúclido del organismo mediante micción frecuente o mediante diuresis forzada y micción frecuente durante las 48 horas siguientes a la perfusión. Podría ser de utilidad estimar la dosis efectiva que se ha aplicado.

 

Durante las 10 semanas siguientes, cada semana deben realizarse los siguientes controles analíticos:

  • Monitorización hematológica: leucocitos, plaquetas y hemoglobina
  • Monitorización bioquímica: creatinina sérica y glucemia

 

 

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

Grupo farmacoterapéutico: Radiofármacos terapéuticos, Otros radiofármacos terapéuticos, código ATC: V10XX04

 

Mecanismo de acción

 

Lutecio (177Lu) oxodotreotida tiene una alta afinidad por los receptores de la somatostatina del subtipo 2 (sst2). Se fija a las células malignas que sobre expresan los receptores sst2.

Lutecio?177 es un radionúclido que emite radiación β- con una penetración tisular máxima de 2,2 mm (penetración media de 0,67 mm), que es suficiente para destruir las células tumorales diana con un efecto limitado en las células normales vecinas.

 

Efectos farmacodinámicos

 

A la concentración empleada (unos 10 μg/ml en total, para las formas libre y radiomarcada), el péptido oxodotreotida no ejerce ningún efecto farmacodinámico clínicamente relevante.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

El estudio de fase III NETTER?1 fue un estudio multicéntrico estratificado, abierto, aleatorizado, controlado con comparador y de grupos paralelos en el que se comparó el tratamiento con Lutathera (4 dosis de 7400 MBq cada 8 semanas) administradas de forma conjunta con una solución de aminoácidos y el mejor tratamiento sintomático (TS; octreotida de liberación y acción prolongada [LAR] 30 mg cada 4 semanas para el control sintomático, sustituida por octreotida de acción corta en el intervalo de 4 semanas anterior a la administración de Lutathera) con dosis altas de octreotida LAR (60 mg cada 4 semanas) en pacientes con tumores carcinoides del intestino medio, positivos al receptor de la somatostatina, progresivos e inoperables. La variable primaria del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada utilizando los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1), basándose en la evaluación radiológica independiente. Las variables secundarias incluyeron la tasa de respuesta objetiva (TRO), la supervivencia global (SG), el tiempo hasta la progresión del tumor (TPT), la seguridad y tolerabilidad del medicamento y la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS).

 

En la fecha del análisis inicial, 229 pacientes fueron aleatorizados para recibir Lutathera (n=116) o la dosis alta de octreotida LAR (n=113). La demografía y las características basales de la enfermedad estuvieron bien equilibradas entre los grupos de tratamiento, con una mediana de edad de 64 años y un 82,1% de pacientes de raza blanca en la población general.

 

En la fecha del análisis inicial de la SLP (fecha de corte de datos 24 de julio de 2015), el número de progresiones de la enfermedad o muerte confirmadas a nivel central fue de 21 acontecimientos en el grupo de Lutathera y 70 en el grupo de la dosis alta de octreotida LAR (Tabla 6). La diferencia en la SLP entre los grupos de tratamiento fue significativa (p <0,0001). En la fecha de corte, no se había alcanzado la mediana de SLP con Lutathera, mientras que la mediana de SLP en el grupo con la dosis alta de octreotida LAR fue de 8,5 meses. El cociente de riesgo (hazard ratio, HR) con el grupo de Lutathera comparado con el grupo con la dosis alta de octreotida LAR fue de 0,18 (IC 95 %: 0,11 ? 0,29), lo que indica una reducción del 82% del riesgo de progresión de la enfermedad o fallecimiento a favor del grupo con Lutathera.

 

Tabla 6              SLP observada en el estudio de fase III NETTER?1 en pacientes con tumores carcinoides progresivos del intestino medio - fecha de corte de datos 24 de julio de 2015 (grupo de análisis completo [FAS], N=229)

 

 

Tratamiento

 

Lutathera y octreotida LAR

Dosis alta de octreotida LAR

N

116

113

Pacientes que presentaron acontecimientos

21

70

Pacientes censurados

95

43

Mediana en meses (IC 95 %)

No alcanzada

8,5 (5,8; 9,1)

Valor de p de la prueba de rangos logarítmicos

<0,0001

Cociente de riesgo (hazard ratio) (IC 95 %)

0,177 (0,108 - 0,289)

N: número de pacientes, IC: intervalo de confianza.

 

El gráfico de Kaplan?Meier de la SLP en el grupo de análisis completo (FAS) en la fecha de corte de datos: 24 de julio de 2015 se muestra en Figura 3.

 

Figura 3              Curvas de Kaplan Meier de SLP para pacientes con tumores carcinoides progresivos del intestino medio - (Estudio de fase III NETTER?1; FAS, N=229)

 

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En la fecha de corte de datos del análisis estadístico a posteriori (fecha de corte 30 de junio de 2016) incluyendo dos pacientes adicionales aleatorizados (N=231), el número de progresiones de la enfermedad confirmadas a nivel central o fallecimientos fue de 30 acontecimientos en el grupo de Lutathera y 78 acontecimientos en el grupo con la dosis alta de octreotida LAR (Tabla 7). Hubo una diferencia significativa (p<0,0001) entre grupos de tratamiento en cuanto a la SLP. La mediana de SLP fue de 28,4 meses con Lutathera mientras que la mediana de SLP con la dosis alta de octreotida LAR fue de 8,5 meses. El cociente de riesgo (hazard ratio) para el grupo con Lutathera en comparación con el de la dosis alta de octreotida LAR fue de 0,21 (IC 95%: 0,14 – 0,33), lo que indica una reducción del 79 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o fallecimiento a favor del grupo con Lutathera.

 

Tabla 7              SLP observada en el estudio de fase III NETTER?1 en pacientes con tumores carcinoides progresivos del intestino medio – fecha de corte de datos: 30 de junio de 2016 (FAS, N=231)

 

 

Tratamiento

 

Lutathera y octreotida LAR

Dosis alta de octreotida LAR

N

117

114

Pacientes con acontecimientos

30

78

Pacientes censurados

87

36

Mediana en meses (IC 95 %)

28,4 (28,4; NE)

8,5 (5,8; 11,0)

Valor de p en el test de rangos logarítmicos

<0,0001

Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (IC 95 %)

0,214 (0,139; 0,331)

N: número de pacientes, IC: intervalo de confianza.

 

El gráfico de Kaplan?Meier de la SLP en el grupo de análisis completo (FAS) en la fecha de corte de datos de 30 de junio de 2016 se muestra en la Figura 4.

 

Figura 4              Curvas de Kaplan Meier de la SLP para pacientes con tumores carcinoides progresivos del intestino medio – fecha de corte de datos 30 de junio de 2016 (NETTER?1 estudio de fase III; FAS, N=231)

 

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En la fecha del análisis intermedio de la supervivencia global (SG) (fecha de corte 24 de julio de 2015), hubo 17 muertes en el grupo de Lutathera y 31 en el grupo de octreotida LAR a dosis alta, con un cociente de riesgo (hazard ratio, HR) de 0,459 (99,9915% IC: 0,140 1,506) a favor del grupo con Lutathera. La mediana de SG no se alcanzó en el grupo de Lutathera en la fecha de corte, mientras que para el grupo con la dosis alta de octreotida LAR fue de 27,4 meses. Los resultados de SG intermedios no alcanzaron significancia estadística. Una actualización realizada alrededor de un año más tarde (fecha de corte 30 de junio de 2016) que incluyó dos pacientes adicionales aleatorizados (N=231) mostró una tendencia similar con 28 muertes en el grupo de Lutathera y 43 en el grupo de octreotida LAR a dosis alta, obteniéndose un HR de 0,536 a favor del grupo con Lutathera. La mediana de SG sí se alcanzó en el grupo de Lutathera en la fecha de corte mientras que fue de 27,4 meses en el grupo de octreotida LAR a dosis alta.

 

En la fecha del análisis final de SG, que se realizó 5 años después de que el último paciente fuese aleatorizado (N=231, fecha de corte 18 de enero de 2021), la duración de la mediana de seguimiento fue de 76 meses para cada grupo del estudio. Hubo 73 muertes en el grupo de Lutathera (62,4%) y 69 muertes en el grupo con octreotida LAR a dosis alta (60,5%) con un HR de 0,84 (IC 95%: 0,60 – 1,17; p=0,3039, prueba de rango logarítmico bilateral no estratificada) a favor del grupo con Lutathera. La mediana de SG se prolongó con una extensión clínicamente relevante de 11,7 meses en pacientes aleatorizados en el grupo de Lutathera en comparación con los pacientes aleatorizados en el grupo de octreotida LAR a dosis altas con una mediana de SG de 48,0 meses (IC 95%: 37,4 – 55,2) y 36,3 meses (IC 95%: 25,9 – 51,7) respectivamente. Los resultados finales de SG no alcanzaron la significación estadística. En el grupo de octreotida LAR a dosis alta, 22,8% de los pacientes recibieron posteriormente terapia con radioligandos (incluyendo lutecio (177Lu) oxodotreotida) dentro de los 24 meses de la aleatorización, y 36% de los pacientes al final de la fecha de corte de la SG, lo que junto con otros factores puede haber influido en la SG de este subgrupo de pacientes.

 

Debido a que los riesgos no eran proporcionales, se realizó un análisis de sensibilidad adicional (tiempo de supervivencia media restringido) en la fecha del análisis final de SG para estimar el efecto del tratamiento. A los 60 meses después de la aleatorización, el beneficio de SG media fue de 5,1 meses (IC 95%: ?0,5 – 10,7) más en el grupo de Lutathera en comparación con el grupo de octreotida LAR a dosis alta.

 

El gráfico de Kaplan?Meier de la SG en el grupo de análisis completo (FAS) en la fecha de corte de datos de 18 de enero de 2021 se muestra en la Figura 5.

 

Figura 5              Curvas de Kaplan Meier de la SG para pacientes con tumores carcinoides progresivos del intestino medio – fecha de corte de datos 18 de enero de 2021 (NETTER?1 estudio de fase III; FAS, N=231)

 

 

 

Tabla 8              SG por tiempo de supervivencia media restringido (TSMR) observado en el estudio de fase III NETTER?1 en pacientes con tumores carcinoides progresivos del intestino medio (FAS)

 

 

 

Lutathera y octreotida LAR N=117

Dosis alta de octreotida LAR N=114

24 meses

Muertes, n (%)

26 (22,2)

39 (34,2)

 

TSMR (IC 95% )

21,2 (20,2?22,3)

19,3 (18,0 ? 20,7)

 

Diferencia (IC 95%)

1,9 (0,1?3,6)

 

 

 

 

36 meses

Muertes, n (%)

41 (35,0)

51 (44,7)

 

TSMR (IC 95% )

29,7 (27,7?31,6)

26,0 (23,7?28,3)

 

Diferencia (IC 95%)

3,7 (0,7?6,7)

 

 

 

 

48 meses

Muertes, n (%)

53 (45,3)

58 (50,9)

 

TSMR (IC 95% )

36,2 (33.4? 39.0)

31,5 (28,3?34,8)

 

Diferencia (IC 95%)

4,6 (0,3?8.9)

 

 

 

 

60 meses

Muertes, n (%)

65 (55,6)

63 (55,3)

 

TSMR (IC 95% )

41,2 (37,6?44,9)

36,1 (31,9?40,4)

 

Diferencia (IC 95%)

5,1 (?0,5?10.7)

 

La Calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) se evaluó mediante el Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ?C30) (instrumento genérico) y su módulo para tumores neuroendocrinos (EORTC QLQ-GI.NET?21).

 

Los resultados indican una mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud general hasta la semana 84, de los pacientes en el grupo con tratamiento con Lutathera en comparación con el grupo de los pacientes con dosis altas de octreotida LAR.

 

El estudio de fase I/II Erasmus fue un estudio unicéntrico, abierto y de un solo grupo para evaluar la eficacia de Lutathera (7 400 MBq administrados 4 veces, cada 8 semanas) administrado de forma conjunta con una solución de aminoácidos a pacientes con tumores positivos al receptor de la somatostatina. La media de edad de los pacientes incluidos en el estudio fue de 60 años. La mayoría de pacientes eran holandeses (811), y los restantes (403) eran residentes de varios países europeos y no europeos. El análisis principal se ha llevado a cabo en 811 pacientes holandeses con diferentes tipos de tumores positivos al receptor de la somatostatina. La TRO (incluidas la respuesta completa [RC] y la respuesta parcial [RP] de acuerdo a los criterios RECIST) y la duración de la respuesta (DR) en la población holandesa con TNE gastroenteropancreáticos (GEP) y bronquiales (360 pacientes) y por tipo de tumor se presentan en la Tabla 9.

 

Tabla 9              Mejor respuesta, TRO y DR en el estudio de fase I/II Erasmus en pacientes holandeses con TNE GEP y bronquiales – (FAS, N=360)

 

 

N

RC

RP

EE

TRO

DR (meses)

Tipo de tumor

 

n

%

n

%

N

%

n

%

IC 95 %

Mediana

IC 95 %

Todos*

360

11

3 %

151

42 %

183

51 %

162

45 %

40 %

50 %

16,3

12,2

17,8

Bronquial

19

0

0 %

7

37 %

11

58 %

7

37 %

16 %

62 %

23,9

1,7

30,0

Pancreático

133

7

5 %

74

56 %

47

35 %

81

61 %

52 %

69 %

16,3

12,1

21,8

Intestino anterior**

12

1

8 %

6

50 %

4

33 %

7

58 %

28 %

85 %

22,3

0,0

38,0

Intestino medio

183

3

2 %

58

32 %

115

63 %

61

33 %

27 %

41 %

15,3

10,5

17,7

Intestino posterior

13

0

0 %

6

46 %

6

46 %

6

46 %

19 %

75 %

17,8

6,2

29,9

RC = Respuesta completa; RP = Respuesta parcial; EE = enfermedad estable; TRO = Tasa de respuesta objetiva (RC+RP); DR = Duración de la respuesta

* Incluye intestino anterior, intestino medio e intestino posterior; ** NET del intestino anterior no bronquiales ni pancreáticos

 

Las medianas generales de SLP y SG en la población holandesa con NET GEP y bronquiales (360 pacientes) y por tipo de tumor se presentan en la Tabla 10.

 

Tabla 10              SLP y SG observadas en el estudio de fase I/II en pacientes holandeses con NET GEP y bronquiales – (FAS, N=360)

 

 

 

SLP

Tiempo (meses)

SG

Tiempo (meses)

Mediana

IC 95 %

Mediana

IC 95 %

Todos*

360

28,5

24,8

31,4

61,2

54,8

67,4

Bronquial

19

18,4

10,4

25,5

50,6

31,3

85,4

Pancreático

133

30,3

24,3

36,3

66,4

57,2

80,9

Intestino anterior**

12

43,9

10,9

 

 

21,3

 

Intestino medio

183

28,5

23,9

33,3

54,9

47,5

63,2

Intestino posterior

13

29,4

18,9

35,0

 

 

 

SLP = Supervivencia libre de progresión; SG = Supervivencia global

* Incluye intestino anterior, intestino medio e intestino posterior; ** NET del intestino anterior no bronquiales ni pancreáticos

 

En el estudio de fase I/II Erasmus 188 pacientes (52 %) recibieron y 172 (48 %) no recibieron octreotida LAR concomitante durante el tratamiento con Lutathera. No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la SLP entre el subgrupo de pacientes que no recibió octreotida LAR (25,5 meses [IC 95 % 22,8-30,6]), en comparación con el subgrupo que recibió tratamiento concomitante con octreotida LAR (30,9 meses [IC 95 % 25,6-34,8])(p = 0,747).

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Lutathera en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de TNE?GEP (excluidos el neuroblastoma, el neuroganglioblastoma y el feocromocitoma). Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

 

 

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

Absorción

 

Este medicamento se administra por vía intravenosa y su biodisponibilidad es completa e inmediata.

 

Captación en los órganos

 

Cuatro horas después de su administración, el patrón de distribución de lutecio (177Lu) oxodotreotida muestra una rápida captación en los riñones, las lesiones tumorales, el hígado y el bazo, y en algunos pacientes en la hipófisis y el tiroides. La administración de forma conjunta de una solución de aminoácidos disminuye la captación renal, mejorando la eliminación de la radiactividad (ver sección 4.4). Estudios de biodistribución han mostrado que lutecio (177Lu) oxodotreotida es eliminado rápidamente de la sangre.

 

En un análisis en plasma humano que se efectuó para determinar el alcance la unión a proteínas plasmáticas del compuesto no radiactivo (lutecio (175Lu) oxodotreotida) se demostró que alrededor del 50 % del compuesto está unido a proteínas plasmáticas.

No se ha observado transquelación de lutecio proveniente de lutecio (175Lu) oxodotreotida en proteínas séricas.

 

Biotransformación

 

El análisis de muestras de orina de 20 pacientes incluidos en el subestudio de dosimetría, farmacocinética y ECG del estudio de fase III NETTER?1 evidenció que lutecio (177Lu) oxodotreotida se metaboliza poco y se excreta principalmente por vía renal, como compuesto intacto.

 

Los análisis de cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) efectuados en muestras de orina recogidas hasta 48 horas después de la perfusión mostraron una pureza radioquímica de lutecio (177Lu) oxodotreotida de casi el 100 % en la mayoría de las muestras analizadas (siendo el valor de pureza radioquímica más bajo superior al 92 %), lo que es indicativo de que el compuesto se elimina en orina, principalmente como compuesto intacto.

 

Esta evidencia confirma lo que ya se había observado en el estudio de fase I/II Erasmus, en el que un análisis de HPLC de una muestra de orina recogida 1 hora después de la administración de lutecio (177Lu) oxodotreotida de un paciente que había recibido 1,85 MBq de lutecio (177Lu) oxodotreotida indicó que la porción principal (91 %) se excretaba sin cambios.

 

Estos resultados están respaldados por datos in vitro del metabolismo en hepatocitos humanos, en los que no se observó degradación metabólica de lutecio (175Lu) oxodotreotida.

 

Eliminación

 

De acuerdo con los datos recabados en los estudios de fase I/II Erasmus y de fase III NETTER?1, lutecio (177Lu) oxodotreotida es excretado principalmente por vía renal: en las 24 y 48 horas siguientes a la administración, aproximadamente el 60 % y el 65 % del medicamento, respectivamente, se excretan en orina.

 

Población de edad avanzada

 

No se ha establecido el perfil farmacocinético en pacientes de edad avanzada (≥75 años). No se dispone de datos.

 

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

Estudios toxicológicos realizados en ratas han demostrado que una única inyección intravenosa de hasta 4 550 MBq/kg se toleró bien, sin observarse ninguna muerte. Cuando se probó el compuesto frío (lutecio (175Lu) oxodotreotida no radioactivo) administrado mediante una única inyección intravenosa a ratas y perros, a dosis de hasta 20 000 µg/kg (ratas) y 3 200 µg/kg (perros), el compuesto frío fue bien tolerado en ambas especies y no se observó ninguna muerte. No se observó toxicidad con cuatro administraciones repetidas, una vez cada 2 semanas, de 1 250 µg/kg del compuesto no radiactivo en ratas y 80 µg/kg en perros. Este medicamento no está destinado a su administración regular o continua.

 

No se han realizado estudios de mutagenicidad ni de carcinogenicidad a largo plazo.

Los datos preclínicos del compuesto frío (lutecio no radiactivo [175Lu] oxodotreotida) basados en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad no han revelado ningún riesgo especial para el ser humano.

 

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

Ácido acético

Acetato sódico

Ácido gentísico

Ácido ascórbico

Ácido pentético

Cloruro sódico

Hidróxido sódico

Agua para preparaciones inyectables

 

Menu  6.2 - Incompatibilidades de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 4.2.

Menu  6.3 - Período de validez de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

72 horas desde la fecha y hora de calibración.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

Conservar por debajo de 25 °C.

Conservar en el embalaje original para protegerse de la radiación ionizante (blindaje de plomo).

El almacenamiento de radiofármacos debe realizarse conforme a la normativa nacional sobre materiales radiactivos.

 

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

Vial de vidrio tipo I incoloro y transparente, cerrado con un tapón de caucho de bromobutilo y sellado de aluminio.

Un vial contiene un volumen variable de 20,5 a 25,0 ml de solución, que corresponde a una actividad de 7 400 MBq en la fecha y hora de perfusión.

El vial está dentro de un contenedor plomado como blindaje protector.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de LUTATHERA 370 MBq/ml Sol. para perfus.

Para un solo uso.

 

Advertencia general

 

Los radiofármacos deben ser recibidos, utilizados y administrados exclusivamente por personal autorizado en centros asistenciales autorizados. Su recepción, almacenamiento, uso, transporte y eliminación están sujetos a las normas y/o licencias correspondientes de los organismos oficiales competentes.

 

Los radiofármacos deben ser preparados de manera que cumplan los requisitos tanto de seguridad radiológica como de calidad farmacéutica. Deben tomarse las precauciones asépticas apropiadas.

 

Para consultar las instrucciones de preparación del medicamento antes de la administración, ver sección 12.

 

Si en cualquier momento durante la preparación de este medicamento se compromete la integridad del contenedor plomado o del vial, el producto no debe utilizarse.

 

La administración debe realizarse de forma que se minimice el riesgo de contaminación del el medicamento y la irradiación de los operadores. Es obligatorio utilizar un blindaje adecuado.

Es necesario usar guantes impermeables y seguir técnicas asépticas apropiadas cuando se manipule el medicamento.

 

La administración de radiofármacos supone un riesgo para otras personas por la radiación externa o la contaminación por derrames de orina, vómitos, etc. Por lo tanto, deben adoptarse medidas de protección radiológica conforme a la legislación nacional.

 

Las tasas de dosis en superficie y la dosis acumulada dependen de muchos factores. Las mediciones en las instalaciones y durante el trabajo son fundamentales y deben realizarse para una determinación más precisa e instructiva de la dosis de radiación total que recibe el personal. Se aconseja al personal sanitario que limite la duración del contacto estrecho con los pacientes a los que se les ha inyectado Lutathera. Se recomienda el uso de sistemas de monitorización por televisión para supervisar a los pacientes. Debido al periodo de semidesintegración de lutecio?177 se recomienda especialmente evitar la contaminación interna. Es obligatorio emplear guantes protectores de alta calidad (látex/nitrilo) para evitar el tener contacto directo con el radiofármaco (vial/jeringuilla). Para minimizar la exposición a la radiación siga siempre los principios de tiempo, distancia y blindaje (reduciendo la manipulación del vial y utilizando el material suministrado por el fabricante).

 

Es probable que esta preparación resulte en una dosis de radiación relativamente alta para la mayoría de pacientes. La administración de 7 400 MBq puede suponer un riesgo medioambiental importante.

Esto puede ser motivo de preocupación para otras personas que vivan en el mismo hogar de las personas que se someten al tratamiento o para el público en general, dependiendo del nivel de actividad administrada, por consiguiente, se deben seguir las normas de radioprotección (sección 4.4). Deben adoptarse las precauciones apropiadas conforme a la legislación nacional en relación a la actividad eliminada por los pacientes con el fin de evitar cualquier contaminación.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Advanced Accelerator Applications

20 rue Diesel

01630 Saint-Genis-Pouilly

Francia

 

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/17/1226/001

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 26/septiembre/2017

Fecha de la última renovación: 8/julio/2022

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

01/2021

Menu  11. - DOSIMETRÍA

En evaluaciones dosimétricas de la radiación efectuadas en ensayos clínicos se obtuvieron las siguientes conclusiones respecto al tratamiento con Lutathera:

  • El órgano crítico es la médula ósea. Sin embargo, con la dosis acumulativa recomendada de Lutathera de 29 600 MBq (4 administraciones de 7 400 MBq), en el estudio de fase I/II Erasmus y el estudio de fase III NETTER?1 no se observaron correlaciones entre la toxicidad hematológica y la radiactividad total administrada o la dosis absorbida en la médula ósea.
  • El riñón no es un órgano crítico si concomitantemente se administra una perfusión de una solución de aminoácidos apropiada.

 

En general, los resultados de los análisis dosimétricos efectuados en el subestudio de dosimetría del estudio de fase III NETTER?1 y en el estudio de fase I/II Erasmus son concordantes e indican que la pauta posológica de Lutathera (4 administraciones de 7 400 MBq) es segura.

 

Tabla 11              Estimaciones de dosis absorbidas de lutecio (177Lu) oxodotreotida en el estudio de fase III NETTER?1 (Producción Olinda)

 

Órgano

Dosis absorbida por el órgano (mGy/MBq)

(n = 20)

 

Media

EE

Glándulas adrenales

0,04

0,02

Cerebro

0,03

0,02

Mamas

0,03

0,01

Pared de la vesícula biliar

0,04

0,02

Pared del intestino delgado descendente

0,03

0,02

Intestino delgado

0,03

0,02

Pared del estómago

0,03

0,02

Pared del intestino delgado ascendente

0,03

0,02

Pared del corazón

0,03

0,02

Riñones

0,65

0,29

Hígado

0,49

0,62

Pulmones

0,03

0,01

Músculo

0,03

0,02

Ovarios**

0,03

0,01

Páncreas

0,04

0,02

Médula roja

0,03

0,03

Células osteogénicas

0,15

0,27

Piel

0,03

0,01

Bazo

0,85

0,80

Testículos*

0,03

0,02

Timo

0,03

0,02

Tiroides

0,03

0,02

Pared de la vejiga urinaria

0,45

0,18

Útero**

0,03

0,01

Todo el organismo

0,05

0,03

*n=11 (solo pacientes varones)

**n=9 (solo pacientes mujeres)

 

Las dosis de radiación para órganos específicos, que pueden no ser órganos diana del tratamiento, pueden estar influenciadas significativamente por cambios psicopatológicos inducidos por el proceso patológico. Esto se debe tener en cuenta cuando se utilice la siguiente información.

 

 

Menu  12. - INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS

Control de calidad

Antes de su uso, se inspeccionarán visualmente los posibles daños o contaminación de la solución, y solo se usarán soluciones transparentes y libres partículas visibles. La inspección visual debe efectuarse bajo una pantalla blindada con fines de radioprotección. El vial no se debe abrir.

 

Si en cualquier momento de la preparación de este producto se compromete la integridad del contenedor plomado o del vial, el producto no debe utilizarse.

 

La cantidad de radiactividad del vial se debe medir antes de la perfusión mediante un sistema de calibración de radiactividad apropiado para confirmar que, en el momento de la perfusión, la cantidad real de radiactividad que se administrará es igual a la cantidad planeada.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local (ver sección 6.6).

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

 

29/10/2022