Lonquex 6mg solucion inyectable   

Jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 6 mg de lipegfilgrastim* en 0,6 ml de solución.

Vial

Cada vial contiene 6 mg de lipegfilgrastim* en 0,6 ml de solución.

Cada ml de solución inyectable contiene 10 mg de lipegfilgrastim.

El principio activo es un conjugado covalente de filgrastim** con metoxi polietilenglicol (PEG) por medio de un enlazador glucídico.

*Esto se basa solo en el contenido proteico. La concentración es de 20,9 mg/ml (es decir, 12,6 mg por jeringa precargada o vial) si se incluyen la fracción PEG y el enlazador glucídico.

**El filgrastim (factor estimulante de las colonias de granulocitos [G-CSF] metionil recombinante humano) se produce en células de Escherichia coli mediante tecnología de ADN recombinante.

La potencia de este medicamento no debe compararse con la de otras proteínas pegiladas o no pegiladas de la misma clase terapéutica. Para más información, ver sección 5.1.

Excipientes con efecto conocido

Cada jeringa precargada o vial contiene 30 mg de sorbitol. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solucion inyectable (inyectable)

Solucion transparente e incolora

Lonquex está indicado en adultos y en niños de 2 años de edad y mayores, para la reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de neutropenia febril en pacientes con tumores malignos tratados con quimioterapia citotóxica (con excepción de leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Generales

No se ha investigado la seguridad y eficacia de Lonquex en pacientes tratados con dosis altas de quimioterapia. Lonquex no debe utilizarse para aumentar la dosis de quimioterapia citotóxica por encima de las pautas posológicas establecidas.

Reacciones alérgicas e inmunogenicidad

Los pacientes con hipersensibilidad al G-CSF o sus derivados también presentan riesgo de sufrir reacciones de hipersensibilidad al lipegfilgrastim debido a una posible reactividad cruzada. No debe iniciarse un tratamiento con lipegfilgrastim en estos pacientes a causa del riesgo de reacción cruzada.

La mayoría de los medicamentos biológicos generan algún grado de respuesta de anticuerpos contra el fármaco. En algunos casos, esta respuesta de anticuerpos puede causar efectos adversos o una pérdida de la eficacia. Si un paciente no responde al tratamiento, es preciso realizarle una evaluación más profunda.

Si se produce una reacción alérgica grave, debe administrarse el tratamiento apropiado con un estrecho seguimiento del paciente durante varios días.

Sistema hematopoyético

El tratamiento con lipegfilgrastim no impide la trombocitopenia y la anemia causadas por la quimioterapia mielosupresora. El lipegfilgrastim también puede causar trombocitopenia reversible (ver sección 4.8). Se recomienda realizar un control periódico del recuento plaquetario y del hematocrito.

Se debe actuar con especial cautela cuando se administren medicamentos quimioterápicos solos o combinados con capacidad conocida para causar trombocitopenia grave.

Puede producirse leucocitosis (ver sección 4.8). No se han notificado acontecimientos adversos directamente atribuibles a la leucocitosis. El aumento de los glóbulos blancos (GB) concuerda con los efectos farmacodinámicos del lipegfilgrastim. Deben realizarse recuentos de GB a intervalos regulares durante el tratamiento, debido a los efectos clínicos del lipegfilgrastim y la posibilidad de leucocitosis. Si los recuentos de GB son mayores de 50 x 109/l tras el nadir previsto, el tratamiento con lipegfilgrastim debe interrumpirse inmediatamente.

El incremento de la actividad hematopoyética de la médula ósea en respuesta al tratamiento con factores de crecimiento se ha asociado con hallazgos positivos transitorios en las pruebas óseas de diagnóstico por la imagen. Esto debe tenerse en cuenta al interpretar los resultados de dichas pruebas.

Pacientes con leucemia mieloide o síndromes mielodisplásicos

El factor estimulante de las colonias de granulocitos puede favorecer el crecimiento de las células mieloides y de algunas células no mieloides in vitro.

No se ha investigado la seguridad y eficacia de Lonquex en pacientes con leucemia mieloide crónica, síndromes mielodisplásicos o leucemia mieloide aguda secundaria; por lo tanto, no debe utilizarse en estos pacientes. Se debe tener especial cuidado a la hora de distinguir el diagnóstico de una transformación blástica de una leucemia mieloide crónica del de una leucemia mieloide aguda.

Reacciones adversas esplénicas

Se han notificado casos generalmente asintomáticos de esplenomegalia tras la administración de lipegfilgrastim (ver sección 4.8) y casos poco frecuentes de rotura esplénica, incluidos casos mortales, después de la administración de G-CSF o sus derivados (ver sección 4.8). Por lo tanto, es preciso controlar meticulosamente el tamaño del bazo (p. ej., exploración física, ecografía). Debe considerarse el diagnóstico de rotura esplénica en los pacientes que refieran dolor en el lado superior izquierdo del abdomen o en el vértice del hombro.

Reacciones adversas pulmonares

Se han notificado reacciones adversas pulmonares, especialmente neumonía intersticial, tras la administración de lipegfilgrastim (ver sección 4.8). Los pacientes con antecedentes recientes de infiltrados pulmonares o neumonía pueden presentar un mayor riesgo.

El inicio de síntomas pulmonares como tos, fiebre y disnea, asociados a signos radiológicos de infiltrados pulmonares y deterioro de la función pulmonar junto con un recuento elevado de neutrófilos, pueden ser signos preliminares de un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (ver sección 4.8). En tales circunstancias se debe interrumpir la administración de Lonquex, de acuerdo con el criterio del médico, y suministrar el tratamiento apropiado.

Reacciones adversas vasculares

Se ha notificado síndrome de fuga capilar después de la administración de G-CSF o de sus derivados, que se caracteriza por hipotensión, hipoalbuminemia, edema y hemoconcentración. Los pacientes que desarrollan síntomas del síndrome de fuga capilar se deben supervisar estrechamente y deben recibir tratamiento sintomático estándar, que puede incluir la necesidad de cuidados intensivos (ver

sección 4.8).

Se ha notificado aortitis después de la administración de G-CSF en sujetos sanos y en pacientes con cáncer. Los síntomas experimentados incluyeron fiebre, dolor abdominal, malestar general, dolor de espalda y marcadores inflamatorios aumentados (p. ej., proteína C reactiva y recuento de leucocitos). En la mayoría de los casos, la aortitis se diagnosticó mediante TC y en general remitió tras la retirada de G-CSF. Ver también sección 4.8.

Pacientes con anemia drepanocítica

Se ha asociado la aparición de crisis de células falciformes con el uso del G-CSF o sus derivados en pacientes con anemia drepanocítica (ver sección 4.8). Por lo tanto, los médicos deben actuar con precaución cuando administren Lonquex a pacientes con anemia drepanocítica, controlar los parámetros clínicos y los resultados de laboratorio pertinentes y prestar atención a la posible asociación del lipegfilgrastim con agrandamiento esplénico y crisis vasoclusiva.

Hipopotasemia

Puede producirse hipopotasemia (ver sección 4.8). En los pacientes con riesgo aumentado de hipopotasemia debido a enfermedades subyacentes o medicaciones concomitantes, se recomienda monitorizar cuidadosamente las concentraciones séricas de potasio y administrar tratamiento sustitutivo con potasio si es necesario.

Glomerulonefritis

Se ha notificado glomerulonefritis en pacientes tratados con filgrastim, lenograstim o pegfilgrastim. Generalmente, los episodios de glomerulonefritis se resolvieron tras la reducción de la dosis o la retirada de filgrastim, lenograstim o pegfilgrastim. Se recomienda la monitorización mediante análisis de orina (ver sección 4.8).

Excipientes

Este medicamento contiene sorbitol. Se debe tener en cuenta el efecto aditivo de los medicamentos que contienen sorbitol (o fructosa) administrados de forma concomitante y la ingesta de sorbitol (o fructosa) en la dieta.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por jeringa precargada o vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Debido a la potencial sensibilidad de las células mieloides en división rápida a la quimioterapia citotóxica, Lonquex debe administrarse aproximadamente 24 horas después de la administración de la misma. No se ha evaluado en pacientes el uso concomitante de lipegfilgrastim con ningún medicamento quimioterápico. En los modelos animales, la administración concomitante de G-CSF y 5-fluorouracilo (5-FU) u otros antimetabolitos ha mostrado potenciar la mielosupresión.

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Lonquex en pacientes tratados con quimioterapia asociada con mielosupresión retardada como, p. ej., nitrosoureas.

No se ha investigado específicamente el potencial de interacción con el litio, que también favorece la liberación de neutrófilos. No hay datos indicativos de que una interacción de estas características sea nociva.

Embarazo

Hay datos muy limitados (datos en menos de 300 embarazos) sobre el uso de lipegfilgrastim en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Lonquex durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si lipegfilgrastim/metabolitos se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en el lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Lonquex.

Fertilidad

No se dispone de datos. Los estudios en animales con G-CSF y sus derivados no sugieren efectos perjudiciales en términos de fertilidad (ver sección 5.3).

La influencia de Lonquex sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son dolor musculoesquelético y náuseas.

El síndrome de fuga capilar, que puede poner en peligro la vida si se retrasa el tratamiento, se ha notificado principalmente en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia tras la administración de G-CSF o sus derivados (ver sección 4.4 y sección 4.8).

Tabla de reacciones adversas

La seguridad del lipegfilgrastim se ha evaluado en función de los resultados de estudios clínicos en los que participaron 506 pacientes y 76 voluntarios sanos tratados al menos una vez con lipegfilgrastim.

Las reacciones adversas indicadas a continuación en la tabla 2 se clasifican según la clasificación por órganos y sistemas. Los grupos de frecuencia se definen de acuerdo con la siguiente convención: muy

1/100 a < 1/10), poco frecuentes 1/1 000 a < 1/100), raras

1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2: Reacciones adversas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Se han notificado trombocitopenia y leucocitosis (ver sección 4.4).

Se ha notificado esplenomegalia, generalmente asintomática (ver sección 4.4).

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad como reacciones alérgicas cutáneas, urticaria, angioedema y reacciones alérgicas graves.

Se ha notificado hipopotasemia (ver sección 4.4).

Se han notificado reacciones adversas pulmonares, especialmente neumonía intersticial (ver sección 4.4). Entre estas reacciones adversas pulmonares pueden encontrarse también edema pulmonar, infiltrados pulmonares, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria o SDRA (ver sección 4.4).

Se han observado de forma muy frecuente náuseas en pacientes tratados con quimioterapia. Pueden producirse reacciones cutáneas como eritema y erupción.

Pueden producirse reacciones en el lugar de inyección como induración y dolor en el mismo.

Las reacciones adversas más frecuentes son, entre otras, dolor musculoesquelético tal como dolor óseo y mialgias. El dolor musculoesquelético es generalmente de intensidad de leve a moderada, transitorio y controlable con analgésicos comunes en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, se han notificado casos de dolor musculoesquelético intenso (principalmente dolor óseo y dolor de espalda), incluidos casos que precisaron hospitalización.

Pueden producirse elevaciones reversibles, de intensidad leve a moderada, de la fosfatasa alcalina y de la lactato deshidrogenasa, sin efectos clínicos asociados. Lo más probable es que las elevaciones de la fosfatasa alcalina y de la lactato deshidrogenasa se deban al aumento de los neutrófilos.

No se han observado todavía ciertas reacciones adversas con el lipegfilgrastim, pero se acepta en general que son atribuibles al G-CSF y sus derivados:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

• Rotura esplénica, incluidos algunos casos mortales (ver sección 4.4).
• Crisis de células falciformes en pacientes con anemia drepanocítica (ver sección 4.4).

Trastornos vasculares

• Síndrome de fuga capilar

Se han notificado casos de síndrome de fuga capilar en la experiencia poscomercialización después de la administración de G-CSF o sus derivados. Estos casos ocurrieron generalmente en pacientes con enfermedades neoplásicas malignas avanzadas, con sepsis, que tomaban múltiples medicamentos de quimioterapia o sometidos a aféresis (ver sección 4.4).

• Aortitis (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

• Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet).
• Vasculitis cutánea.

Trastornos renales y urinarios

•                    Glomerulonefritis (ver sección 4.4) Población pediátrica

La evaluación de la seguridad en pacientes pediátricos se limita a los datos de estudios clínicos obtenidos en los siguientes estudios:

• un estudio de fase I con 21 pacientes pediátricos de 2 a 16 años, con tumores de la familia del sarcoma de Ewing o rabdomiosarcoma, que recibieron lipegfilgrastim después de un único ciclo de quimioterapia (ver también sección 5.1)
• un estudio de fase II con 21 pacientes pediátricos de 2 a 18 años, con tumores de la familia del sarcoma de Ewing o rabdomiosarcoma, que recibieron una dosis de lipegfilgrastim para cada ciclo de quimioterapia durante 4 ciclos consecutivos (ver también sección 5.1).

En conjunto, el perfil de seguridad en los pacientes pediátricos fue similar al observado en los estudios clínicos en adultos. Se observaron algunos trastornos de la sangre y del sistema linfático (anemia, linfopenia, trombocitopenia) y trastornos gastrointestinales (vómitos) con mayor frecuencia en los pacientes pediátricos que en los estudios clínicos en adultos (ver también sección 5.1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No hay experiencia con sobredosis de lipegfilgrastim. En caso de sobredosis, es preciso realizar recuentos periódicos de los GB y las plaquetas y monitorizar cuidadosamente el tamaño del bazo (p. ej, exploración clínica, ecografía).

Grupo farmacoterapéutico: inmunoestimulantes, factores estimulantes de colonias, código ATC: L03AA14

Mecanismo de acción

El lipegfilgrastim es un conjugado covalente del filgrastim con una sola molécula de metoxi polietilenglicol (PEG) por medio de un enlazador glucídico constituido por glicina, ácido N-acetilneuramínico y N-acetilgalactosamina. Su masa molecular media es de aproximadamente 39 kDa, de la cual la fracción proteica constituye alrededor del 48 %. El G-CSF humano es una glicoproteína que regula la producción y la liberación de neutrófilos funcionales de la médula ósea. El filgrastim es un G-CSF humano metionil recombinante no glicosilado. El lipegfilgrastim es una forma de duración sostenida del filgrastim debido a una reducción de la depuración renal. El lipegfilgrastim se une al receptor del G-CSF humano, al igual que el filgrastim y el pegfilgrastim.

Efectos farmacodinámicos

El lipegfilgrastim y el filgrastim indujeron un marcado aumento de los recuentos de neutrófilos en sangre periférica en un plazo de 24 horas, con incrementos de escasa magnitud de monocitos y/o linfocitos. Estos resultados sugieren que la fracción G-CSF del lipegfilgrastim confiere la actividad prevista para este factor de crecimiento: estimulación de la proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas, diferenciación en células maduras y liberación a la sangre periférica. Este efecto no solo incluye al linaje de los neutrófilos, sino que se extiende a otros progenitores de linajes únicos y múltiples y a las células madre hematopoyéticas pluripotenciales. El G-CSF también aumenta las actividades antibacterianas de los neutrófilos, incluida la fagocitosis.

Eficacia clínica y seguridad

Se investigó la administración de lipegfilgrastim una vez por ciclo en dos estudios clínicos pivotales aleatorizados, doble ciego en pacientes tratados con quimioterapia mielosupresora.

El primer estudio clínico pivotal (fase III) XM22-03 fue un estudio controlado con fármaco activo en 202 pacientes con cáncer de mama en estadio II-IV tratadas con hasta 4 ciclos de quimioterapia con doxorrubicina y docetaxel. Las pacientes se aleatorizaron en proporción 1:1 para recibir 6 mg de lipegfilgrastim o 6 mg de pegfilgrastim. El estudio mostró la no inferioridad de la dosis de 6 mg de lipegfilgrastim con respecto a la dosis de 6 mg de pegfilgrastim para la variable primaria, la duración de la neutropenia grave (DNG) en el primer ciclo de quimioterapia (ver tabla 3).

Tabla 3: DNG, neutropenia grave (NG) y neutropenia febril (NF) en el ciclo 1 del estudio XM22-03 (IdT)

El segundo estudio clínico pivotal (fase III) XM22-04 fue un estudio controlado con placebo en  375 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con hasta 4 ciclos de quimioterapia con cisplatino y etopósido. Los pacientes se aleatorizaron en una proporción 2:1 para recibir 6 mg de lipegfilgrastim o placebo. Los resultados del estudio se presentan en la tabla 4. Cuando se concluyó el estudio principal, la incidencia de fallecimientos fue del 7,2 % (placebo) y del 12,5 % (6 mg de lipegfilgrastim), aunque después del periodo de seguimiento de 360 días, la incidencia general de muerte fue similar entre el placebo y el lipegfilgrastim (44,8 % y 44,0 %, respectivamente; población de seguridad).

Tabla 4: DNG, NG y NF en el ciclo 1 del estudio XM22-04 (IdT)

Se realizó un estudio posautorización de seguridad, XM22-ONC-40041, para recoger datos sobre progresión de la enfermedad y mortalidad en pacientes con cáncer de pulmón avanzado de células escamosas o no escamosas que recibieron lipegfilgrastim como tratamiento adicional a la quimioterapia con platino. No se observó un riesgo aumentado de progresión de la enfermedad o muerte con lipegfilgrastim.

Inmunogenicidad

Se realizó un análisis de los anticuerpos contra el fármaco en 579 pacientes y voluntarios sanos tratados con lipegfilgrastim, 188 pacientes y voluntarios sanos tratados con pegfilgrastim y 121 pacientes tratados con placebo. Se detectaron anticuerpos específicos contra el fármaco surgidos después del inicio del tratamiento en el 0,86 % de los sujetos tratados con lipegfilgrastim, el 1,06 % de los sujetos tratados con pegfilgrastim y el 1,65 % de los sujetos tratados con placebo. No se observaron anticuerpos neutralizantes contra el lipegfilgrastim.

Población pediátrica

Se han realizado dos ensayos clínicos (XM22-07 y XM22-08) en poblaciones pediátricas usando lipegfilgrastim en el tratamiento de la neutropenia inducida por quimioterapia y la prevención de la neutropenia febril inducida por quimioterapia. En ambos estudios, lipegfilgrastim se suministró en viales de vidrio con 10 mg de lipegfilgrastim en una solución de 1 ml para inyección subcutánea.

En el estudio de fase I (XM22-07), 21 niños de 2 a 16 años con tumores de la familia del sarcoma de Ewing o rabdomiosarcoma recibieron lipegfilgrastim en forma de dosis subcutánea única de 100 (hasta un máximo de 6 mg, que es la dosis fija para los adultos) 24 horas después del final del último tratamiento quimioterápico en la semana 1 de la pauta terapéutica. Las pautas de quimioterapia consistieron en: vincristina, ifosfamida, doxorrubicina y etopósido (VIDE); vincristina, actinomicina D y ciclofosfamida (VAC); o ifosfamida, vincristina y actinomicina D (IVA). La incidencia de NF varió en función de la edad (del 14,3 % al 71,4 %), observándose la frecuencia más alta en el grupo de mayor edad. El uso de tres pautas de quimioterapia diferentes, con diversos efectos mielosupresores y distribuciones de edad, complicó la comparación de la eficacia entre los grupos de edad.

En el estudio de fase II (XM22-08), 42 niños de 2 a < 18 años de edad con tumores de la familia del sarcoma de Ewing o rabdomiosarcoma recibieron, durante 4 ciclos de quimioterapia consecutivos, en una proporción 1:1 aleatorizada, o bien lipegfilgrastim a una dosis de 100 µg/kg (hasta un máximo de 6 mg, 1 dosis por ciclo), o bien filgrastim a una dosis de 5 µg/kg (una vez al día durante al menosdías consecutivos por ciclo [máximo de 14 días]). Las pautas de quimioterapia consistieron en:VIDE; VAC; IVA; vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida alternadas con ifosfamida y etopósido (VDC/IE); o ifosfamida, vincristina, actinomicina D y doxorrubicina (IVADo). La variable primaria fue la duración de la neutropenia grave (DNG) en el ciclo 1. La DNG (media [desviación estándar]) en el ciclo 1 fue de 2,7 (2,25) días en el grupo de lipegfilgrastim y de 2,5 (2,09) días en el grupo de filgrastim (conjunto de análisis por protocolo [PP]). La incidencia global de neutropenia febril fue del 35 % en el grupo de lipegfilgrastim y del 42 % en el grupo de filgrastim (conjunto de análisis PP). El estudio no tenía potencia para realizar pruebas de hipótesis formal. Por tanto, los resultados de este estudio deben interpretarse con precaución

Generales

Voluntarios sanos

En 3 estudios (XM22-01, XM22-05, XM22-06) con voluntarios sanos, la concentración sanguínea máxima se alcanzó tras una mediana de 30 a 36 horas y la semivida terminal media osciló entre aproximadamente 32 y 62 horas tras una inyección subcutánea única de 6 mg de lipegfilgrastim.

Después de la inyección subcutánea de 6 mg de lipegfilgrastim en tres lugares diferentes (parte superior del brazo, abdomen y muslo) en voluntarios sanos, la biodisponibilidad (concentración máxima y área bajo la curva [AUC]) fue más baja tras la inyección subcutánea en el muslo que tras la inyección subcutánea en el abdomen y la parte superior del brazo. En este limitado estudio XM22-06, la biodisponibilidad del lipegfilgrastim y las diferencias observadas entre los lugares de inyección fueron mayores en los hombres que en las mujeres. Sin embargo, los efectos farmacodinámicos fueron similares e independientes del sexo y del lugar de inyección.

Metabolismo

El lipegfilgrastim se metaboliza mediante degradación intracelular o extracelular por enzimas proteolíticas. Los neutrófilos internalizan el lipegfilgrastim (proceso no lineal), que a continuación sufre una degradación en el interior de la célula por parte de enzimas proteolíticas endógenas. Es probable que la vía lineal se deba a degradación proteica extracelular por la elastasa de los neutrófilos y otras proteasas plasmáticas.

Interacciones medicamentosas

Los datos in vitro indican que el lipegfilgrastim carece o tiene escasos efectos directos o mediados por el sistema inmunitario sobre la actividad de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4/5. Por lo tanto, no es probable que el lipegfilgrastim afecte al metabolismo mediado por las enzimas del citocromo P450 humano.

Poblaciones especiales

Pacientes con cáncer

En 2 estudios (XM22-02 y XM22-03) con pacientes con cáncer de mama tratadas con quimioterapia con doxorrubicina y docetaxel, las concentraciones sanguíneas máximas medias de 227 y 262 ng/ml se alcanzaron tras unas medianas del tiempo transcurrido hasta la concentración máxima (tmax) de 44 y 48 horas. Las semividas terminales medias fueron de aproximadamente 29 y 31 horas tras una única inyección subcutánea de 6 mg de lipegfilgrastim durante el primer ciclo de quimioterapia. Tras una única inyección subcutánea de 6 mg de lipegfilgrastim durante el cuarto ciclo, las concentraciones sanguíneas máximas fueron menores que las observadas  en el  primer  ciclo  (valores  medios  de  77  y 111 ng/ml) y se alcanzaron tras una mediana del tmax de 8 horas. Las semividas terminales medias en el cuarto ciclo fueron de aproximadamente 39 y 42 horas.

En un estudio (XM22-04) con pacientes con cáncer de pulmón  no  microcítico  tratados  con quimioterapia con cisplatino y etopósido, la concentración sanguínea máxima media de 317 ng/ml se alcanzó tras una mediana del tmax  de 24 horas  y la semivida  terminal  media  fue de aproximadamente 28 horas tras una única inyección subcutánea de 6 mg de lipegfilgrastim durante el primer ciclo de quimioterapia. Tras una única inyección  subcutánea  de 6  mg de lipegfilgrastim durante  el cuarto  ciclo, la concentración sanguínea máxima media de 149 ng/ml se alcanzó tras una mediana del tmax de 8 horas y la semivida terminal media fue de aproximadamente 34 horas.

El lipegfilgrastim parece eliminarse principalmente mediante depuración mediada por neutrófilos, que se satura en dosis altas. De forma concordante con un mecanismo de depuración autorregulado, la concentración sérica de lipegfilgrastim disminuye lentamente durante el nadir transitorio de neutrófilos inducido por la quimioterapia y rápidamente al inicio subsiguiente de la recuperación de neutrófilos (ver figura 1).

Figura 1: Perfil de la mediana de la concentración sérica de lipegfilgrastim y de la mediana del recuento absoluto de neutrófilos en pacientes tratados con quimioterapia tras una inyección única de 6 mg de lipegfilgrastim

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

Debido al mecanismo de depuración mediado por neutrófilos , no es de prever que la farmacocinética del lipegfilgrastim resulte afectada por la existencia de insuficiencia renal o hepática.

Pacientes de edad avanzada

Datos limitados en pacientes indican que la farmacocinética del lipegfilgrastim en los pacientes de edad avanzada (65 - 74 años) es similar a la de los pacientes más jóvenes. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes 2: 75 años.

Población pediátrica

En un estudio de fase I (ver sección 5.1), las concentraciones sanguíneas máximas (Cmax) medias geométricas fueron de 243 ng/ml en el grupo de 2 a < 6 años, de 255 ng/ml en el grupo de 6 a < 12 años y de 224 ng/ml en el grupo de 12 a < 18 años después de una inyección subcutánea única de 100 ug/kg (maximo 6 mg) de lipegfilgrastim con el primer ciclo de quimioterapia. Las concentraciones sanguíneas máximas se alcanzaron después de una mediana de tiempo (tmax) de 23,9 horas, 30,0 horas y 95,8 horas, respectivamente.

La modelización farmacocinética y farmacodinámica (FC-FD) de los datos pediátricos (de 2 a

< 18 años con dosis de 100 µg/kg), que incluye datos adicionales del estudio de fase II (ver

sección 5.1), combinada con los datos FC previos en adultos, respalda que se alcanzaron exposiciones séricas comparables de lipegfilgrastim en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos, y que los parámetros FC y FD fueron comparables en las franjas de peso pediátricas estudiadas, lo que respalda la recomendación de dosis según los intervalos de peso para los pacientes pediátricos.

Pacientes con sobrepeso

Se observó una tendencia hacia una disminución de la exposición al lipegfilgrastim con el aumento del peso. Esto puede ocasionar una disminución de las respuestas farmacodinámicas en pacientes con sobrepeso (> 95 kg). No se puede descartar la consiguiente disminución de la eficacia en estos pacientes con los datos actuales.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis únicas y repetidas y tolerancia local.

En un estudio de toxicidad para la reproducción y el desarrollo en conejos, se observó una incidencia aumentada de pérdida postimplantación y aborto con dosis altas de lipegfilgrastim, probablemente debido a un efecto farmacodinámico exagerado específico de los conejos. No hay datos indicativos de que el lipegfilgrastim sea teratogénico. Estos hallazgos concuerdan con los resultados del G-CSF y sus derivados. La información publicada sobre el G-CSF y sus derivados no muestra datos indicativos de efectos adversos sobre la fertilidad y el desarrollo fetoembrionario en ratas ni efectos pre/postnatales distintos de los también relacionados con la toxicidad materna. Hay datos indicativos de que el filgrastim y el pegfilgrastim pueden transportarse en concentraciones bajas a través de la placenta en las ratas, aunque no se dispone de información para el lipegfilgrastim. Se desconoce la importancia de estos hallazgos para los seres humanos.

Ácido acético glacial

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Sorbitol (E420)

Polisorbato 20

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

3 años

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Conservar la jeringa precargada o el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Lonquex puede retirarse de la nevera y conservarse a una temperatura inferior a 25 °C durante un único periodo máximo de hasta 7 días. Una vez retirado de la nevera, el medicamento debe utilizarse dentro de este periodo o desecharse.

Jeringa precargada

Jeringa precargada (vidrio tipo I) con un tapón de émbolo (goma de bromobutilo recubierta de poli[etileno-co-tetrafluoroetileno]) y una aguja para inyección fija (acero inoxidable, 29G [0,34 mm] o 27G [0,4 mm] x 0,5 pulgadas [12,7 mm]).

Cada jeringa precargada contiene 0,6 ml de solución.

Tamaños de envases de 1 o 4 jeringas precargadas con dispositivo de seguridad (que evita las lesiones por pinchazo con la aguja y la reutilización) o 1 jeringa precargada sin dispositivo de seguridad.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Vial

Vial de vidrio tipo I de borosilicato transparente con un tapón de goma de bromobutilo y un cierre de engarce de aluminio con una cápsula de cierre extraíble de polipropileno.

Cada vial contiene 0,6 ml de solución.

Tamaños de envase de 1 o 6 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La solución debe inspeccionarse visualmente antes del uso. Solo deben usarse las soluciones transparentes e incoloras sin partículas.

Debe permitirse que la solución alcance una temperatura cómoda (15 °C - 25 °C) para la inyección.

Debe evitarse agitar enérgicamente. Una agitación excesiva puede hacer que el lipegfilgrastim se agregue, lo que lo hace biológicamente inactivo.

Lonquex no contiene conservantes. Debido al posible riesgo de contaminación microbiana, las jeringas o viales de Lonquex son para un solo uso. Cualquier porción no utilizada de cada vial debe desecharse adecuadamente. No conservar ninguna porción no utilizada para administraciones posteriores.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Países Bajos

Jeringa precargada

EU/1/13/856/001

EU/1/13/856/002

EU/1/13/856/003

Vial

EU/1/13/856/004

EU/1/13/856/005

Fecha de la primera autorización: 25/julio/2013.

Fecha de la última renovación: 19/abril/2023.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.