LAMOTRIGINA KERN PHARMA 200 mg COMPRIMIDOS DISPERSABLES/MASTICABLES EFG   

Cada comprimido dispersable/masticable de Lamotrigina Kern Pharma 50 mg contiene 50 mg de lamotrigina.

Excipientes con efecto conocido: cada comprimido dispersable/masticable contiene 19,5 mg de sorbitol y 0,41 mg de sodio.

Cada comprimido dispersable/masticable de Lamotrigina Kern Pharma 100 mg contiene 100 mg de lamotrigina.

Excipientes con efecto conocido: cada comprimido dispersable/masticable contiene 38,9 mg de sorbitol y 0,82 mg de sodio.

Cada comprimido dispersable/masticable de Lamotrigina Kern Pharma 200 mg contiene 200 mg de lamotrigina.

Excipientes con efecto conocido: cada comprimido dispersable/masticable contiene 77,8 mg de sorbitol y 1,65 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido dispersable/masticable.

Lamotrigina Kern Pharma 50 mg son comprimidos blancos a blanquecinos, de forma cuadrangular modificada, grabado con “L” y “50” en una cara y planos por la otra.

Lamotrigina Kern Pharma 100 mg son comprimidos blancos a blanquecinos, de forma cuadrangular modificada, grabado con “L” y “100” en una cara y planos por la otra.

Lamotrigina Kern Pharma 200 mg son comprimidos blancos a blanquecinos, de forma cuadrangular modificada, grabado con “L” y “200” en una cara y planos por la otra.

Epilepsia

Adultos y adolescentes a partir de 13 años

• Tratamiento complementario o en monoterapia de crisis parciales y crisis generalizadas, incluyendo crisis tónico-clónicas.
• Crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut: Lamotrigina está indicada como tratamiento complementario pero puede utilizarse como fármaco antiepiléptico de inicio (FAE) en el síndrome de Lennox-Gastaut.

Niños y adolescentes entre 2 y 12 años

• Tratamiento complementario de crisis parciales y crisis generalizadas, incluyendo crisis tónicoclónicas y crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut.
• Monoterapia de crisis de ausencia típica.

Trastorno bipolar

Adultos a partir de 18 años

• Prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar I que experimenten predominantemente episodios depresivos (ver sección 5.1).

Lamotrigina Kern Pharma no está indicada para el tratamiento agudo de episodios maniacos o depresivos.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de este medicamento.

Erupción cutánea

Durante las primeras 8 semanas de tratamiento, se han notificado casos de aparición de reacciones adversas cutáneas, que en su mayoría han sido de naturaleza leve y resolución espontánea. No obstante, también se han notificado casos de erupciones cutáneas graves que requirieron hospitalización y la discontinuación de la lamotrigina. Estos casos incluyeron reacciones cutáneas potencialmente mortales como Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrolisis epidérmica crónica (NET), asociados al uso de lamotrigina, (ver sección 4.8).

En adultos incluidos en estudios en los que se utilizaron las recomendaciones de dosificación de lamotrigina actuales, la incidencia de aparición de erupciones cutáneas graves es, aproximadamente, de 1 de cada 500 pacientes con epilepsia. Aproximadamente la mitad de estos casos se han notificado como Síndrome de Stevens-Johnson (1 de cada 1000). En ensayos clínicos en pacientes con trastorno bipolar, la incidencia de erupción cutánea grave es aproximadamente 1 de cada 1000.

El riesgo de que se produzcan erupciones cutáneas graves en niños es mayor que en los adultos. Los datos disponibles de una serie de estudios sugieren que la incidencia de erupciones cutáneas asociadas con hospitalización en niños epilépticos varía de 1 de cada 300 a 1 de cada 100.

En niños, la aparición inicial de una erupción cutánea se puede confundir con una infección, siendo los médicos los que deben considerar la posibilidad de que se esté produciendo una reacción adversa al tratamiento de lamotrigina en los niños que desarrollen síntomas de erupción cutánea y fiebre durante las ocho primeras semanas de tratamiento.

Adicionalmente, el riesgo global de que se produzca erupción cutánea parece estar fuertemente asociado con:

• La administración de dosis iniciales de lamotrigina elevadas y realizar una escalada de dosis con dosis por encima de las recomendadas (ver sección 4.2).
• Uso concomitante de valproato, (ver sección 4.2).

Se debe tener precaución cuando se trate a pacientes con antecedentes de alergia o erupciones cutáneas a otros FAEs, ya que la frecuencia de la aparición de erupciones cutáneas no graves tras el tratamiento con lamotrigina, fue aproximadamente 3 veces superior en estos pacientes, en comparación a los que no tenían dichos antecedentes.

Se ha demostrado que el alelo HLA-B*1502 en individuos de origen asiático (principalmente chino s Han y tailandeses) está asociado al riesgo de desarrollar SSJ/NET (Síndrome de Stevens-Johnson/Necrólisis Epidérmica) durante el tratamiento con lamotrigina. Si se ha detectado que el paciente es HLA-B*1502 positivo, se debe considerar cuidadosamente el uso de lamotrigina.

Se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas y vigilar estrechamente la aparición de reacciones cutáneas. El periodo de mayor riesgo de aparición de SSJ y NET es durante las primeras semanas de tratamiento.

Si se presentan síntomas o signos de SSJ o NET (por ejemplo erupción cutánea progresiva con ampollas o lesiones en la mucosa) el tratamiento con lamotrigina debe ser suspendido.

Los mejores resultados en el manejo del SSJ y NET provienen de un diagnóstico precoz y la suspensión inmediata de cualquier fármaco sospechoso. La retirada precoz se asocia con un mejor pronóstico.

Si el paciente ha desarrollado el SSJ o NET por el uso de lamotrigina, lamotrigina no debe ser utilizado de nuevo en el paciente.

También se ha notificado casos de erupción cutánea como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos que incluyeron fiebre, linfadenopatía, edema facial y anomalías en sangre e hígado (ver sección 4.8). El síndrome muestra un amplio espectro de gravedad clínica y puede, raramente, dar lugar a coagulación intravascular diseminada y a fallo multiorgánico. Es importante resaltar que pueden aparecer manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (fiebre, linfadenopatía), incluso cuando la erupción cutánea no es evidente. En el caso de que aparezcan dichos signos y síntomas, se deberá evaluar al paciente de forma inmediata y se debe interrumpir el tratamiento con lamotrigina si no se puede determinar una etiología alternativa.

También se ha notificado la fotosensibilidad asociada al uso de lamotrigina (ver sección 4.8). En varios casos, la reacción se había producido con una dosis alta (400 mg o más) al producirse un aumento de la dosis o una rápida titulación ascendente. También se sospecha de fotosensibilidad asociada a la lamotrigina en los pacientes que muestran signos de fotosensibilidad (por ejemplo, señales exageradas de insolación). Se debe evaluar la conveniencia de interrumpir el tratamiento. Si se considera que continuar el tratamiento con la lamotrigina está justificado clínicamente, se debe aconsejar al paciente que evite la exposición al sol y a la luz UV artificial y que tome medidas de protección (por ejemplo, el uso de ropas y cremas solares).

Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio

Se han notificado casos de ideación y comportamiento suicida en pacientes en tratamiento con FAEs para varias indicaciones. Un meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo con FAEs también mostró un pequeño incremento del riesgo de ideación y comportamiento suicida. No se conoce el mecanismo de éste riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un incremento del riesgo para lamotrigina. Por lo tanto, debe vigilarse en los pacientes la aparición de signos de ideación y comportamiento suicida y se debe considerar el tratamiento adecuado. Se debe avisar tanto a los pacientes como a los cuidadores de los pacientes, acerca de la necesidad de buscar asistencia médica en caso de que aparezcan signos de ideación o comportamiento suicida.

En pacientes con trastorno bipolar puede producirse un empeoramiento de los síntomas depresivos y/o tendencias suicidas emergentes, con independencia de que estén tomando medicación para el trastorno bipolar, incluyendo tratamiento con lamotrigina. Por lo tanto, se debe monitorizar estrechamente a aquellos pacientes que estén en tratamiento con este medicamento para el trastorno bipolar y que presenten un empeoramiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y tendencias suicidas. Esta monitorización es especialmente importante al inicio del tratamiento y cuando se realicen cambios/ajustes en la dosis. Algunos pacientes, incluyendo los que presenten un historial de comportamiento o pensamientos suicidas, adultos jóvenes y aquellos pacientes que presentan un grado significativo de ideación suicida anterior al inicio del tratamiento, pueden presentar un mayor riesgo de intentos y pensamientos suicidas por lo que deben monitorizarse cuidadosamente durante el tratamiento.

Se recomienda precaución al cambiar el régimen de tratamiento, incluyendo la posible discontinuación de la medicación, en pacientes que experimenten un empeoramiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o ideación/comportamiento suicida emergente, especialmente si estos síntomas son severos, de brusca aparición o si no formaban parte de los síntomas presentes en el paciente.

Anticonceptivos hormonales

Efectos de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de lamotrigina:

La administración de una combinación de etinilestradiol/levonorgestrel (30 microgramos/150 microgramos) aumenta hasta aproximadamente el doble el aclaramiento de lamotrigina dando lugar a una disminución en los niveles de lamotrigina (ver sección 4.5). El descenso de los niveles de lamotrigina se ha asociado con una pérdida del control de las crisis. Para conseguir una respuesta terapéutica máxima, en la mayoría de los casos, tras la escalada de dosis puede que sea necesaria la administración de dosis de mantenimiento más altas de lamotrigina (hasta el doble). Cuando se suspende el tratamiento con anticonceptivos hormonales, el aclaramiento de lamotrigina puede reducirse a la mitad. Incrementos en las concentraciones de lamotrigina pueden estar asociados con efectos adversos relacionados con la dosis. Se debe monitorizar a los pacientes al respecto.

En mujeres que no están tomando un inductor de la glucuronidación de lamotrigina y están tomando un anticonceptivo hormonal que incluye una semana sin medicación (semana “libre de píldora”), durante esa semana se producirán incrementos graduales transitorios en los niveles de lamotrigina (ver sección 4.5). Los cambios en los niveles de lamotrigina pueden asociarse con efectos adversos. Por lo tanto, se recomienda como terapia anticonceptiva de primera línea, la utilización de anticonceptivos sin una semana libre de píldora (por ejemplo, uso de anticonceptivos hormonales administrados de forma continua o el uso de métodos no hormonales).

No se han estudiado las interacciones entre lamotrigina y otros anticonceptivos orales o tratamientos de terapia hormonal sustitutiva, aunque la administración de estos medicamentos, puede modificar los parámetros farmacocinéticos de lamotrigina.

Efectos de lamotrigina sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales:

En un estudio con 16 voluntarias sanas, tras la administración concomitante de lamotrigina y un anticonceptivo hormonal (etinilestradiol/levonorgestrel) se ha observado un leve aumento en el aclaramiento de levonorgestrel y cambios en los niveles séricos de FSH y LH (ver sección 4.5 ). El impacto de estos cambios en la actividad ovulatoria es desconocido. Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad de que estos cambios produzcan una disminución en la eficacia anticonceptiva en pacientes que toman preparados hormonales y lamotrigina de forma simultánea. Por tanto, se debe instar a los pacientes a comunicar rápidamente a su médico cualquier cambio producido en el patrón de sangrado menstrual, por ej. aparición de hemorragia.

Dihidrofolato reductasa

Lamotrigina es un inhibidor débil de la dihidrofolato reductasa y, por lo tanto, existe la posibilidad de que interfiera con el metabolismo del folato durante un tratamiento a largo plazo (ver sección 4.6). Sin embargo, en un tratamiento prolongado en humanos, la lamotrigina no indujo cambios significativos en la concentración de hemoglobina, en el volumen corpuscular medio, ni en las concentraciones de folato en suero o en glóbulos rojos durante un período de 1 año, ni en las concentraciones de folato en glóbulos rojos durante un período de 5 años.

Insuficiencia renal

En estudios a dosis única en sujetos que presentaban insuficiencia renal en fase terminal, las concentraciones plasmáticas de lamotrigina no se alteraron significativamente. Sin embargo, se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal puesto que es esperable que se produzca la acumulación del metabolito glucurónido.

Pacientes que estén en tratamiento con otros medicamentos que contienen lamotrigina

No se debe administrar este medicamento a pacientes que están siendo tratados simultáneamente con otros medicamentos que contengan lamotrigina sin consultarlo previamente con el médico.

Excipientes de Lamotrigina Kern Pharma

Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene 0,036 mmol (0,82 mg) de sodio por cada 100 mg, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

Desarrollo en niños

No se dispone de datos del efecto de lamotrigina sobre el crecimiento, maduración sexual y cognitiva, desarrollo emocional y del comportamiento, en niños.

Precauciones relacionadas con la epilepsia

Como ocurre con otros FAEs, la retirada brusca de lamotrigina puede dar lugar a la aparición de crisis convulsivas por un efecto rebote. La dosis de lamotrigina se deberá reducir de forma gradual durante un período de 2 semanas, a menos que por motivos de seguridad (p. ej. aparición de erupción cutánea) se requiera una retirada brusca de la misma.

Se han descrito casos en la bibliografía en los que las crisis convulsivas graves, incluyendo el status epilepticus, pueden dar lugar a rabdomiolisis, fallo multiorgánico y coagulación intravascular diseminada, a veces con resultado fatal. Casos similares han ocurrido en asociación con el uso de lamotrigina.

Se puede observar un empeoramiento clínico significante de la frecuencia de crisis convulsivas, en lugar de una mejoría.

En pacientes que presenten más de un tipo de crisis, debe valorarse el beneficio observado en el control de un tipo de crisis concreto respecto al empeoramiento de cualquier otro tipo de crisis.

La administración de lamotrigina puede empeorar las crisis mioclónicas.

Los datos sugieren que las respuestas de la administración de lamotrigina en combinación con inductores enzimáticos son menores que las respuestas obtenidas de la administración de lamotrigina junto con agentes antiepilépticos que no sean inductores enzimáticos. Se desconoce la razón de este efecto.

En niños que estén tomando lamotrigina para el tratamiento de las crisis de ausencia típica, puede que no se mantenga la eficacia del tratamiento en todos los pacientes.

Precauciones relacionadas con el trastorno bipolar

Niños y adolescentes menores de 18 años:

El tratamiento con antidepresivos se asocia con un incremento del riesgo de pensamiento y comportamiento suicida en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos.

ECG tipo Brugada

En pacientes tratados con lamotrigina, se ha notificado alteración arritmogénica del segmento ST y la onda T y de un patrón típico de ECG de Brugada. El uso de lamotrigina se debe considerar de manera cuidadosa en pacientes con síndrome de Brugada.

Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH)

Se han notificado casos de LHH en pacientes que estan tomando lamotrigina (ver sección 4.8.) El LHH se caracteriza por signos y síntomas como fiebre, erupción, síntomas neurológicos, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, citopenias, ferritina en suero elevada, hipertrigliceridemia y anomalías de la función hepática y la coagulación. En general, los síntomas se producen dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento; la LHH puede ser potencialmente mortal.

Se debe informar a los pacientes de los síntomas asociados con la LHH y se les debe indicar que busquen atención médica de manera inmediata si experimentan estos síntomas mientras reciben tratamiento con lamotrigina.

Evaluar de inmediato a los pacientes que desarrollan estos signos y síntomas y considerar un diagnóstico de LHH. El tratamiento con lamotrigina se debe suspender de manera inmediata a menos que se pueda establecer una causa alternativa.

Los estudios de interacción se han realizado sólo en adultos.

Se ha comprobado que las enzimas responsables del metabolismo de lamotrigina son las UDPglucuronil transferasas. No hay evidencias de que la administración de lamotrigina produzca una inducción o inhibición de las enzimas responsables del metabolismo oxidativo hepático de fármacos clínicamente significativas. Asimismo es poco probable que se produzcan interacciones entre lamotrigina y fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P-450. Lamotrigina puede inducir su propio metabolismo pero el efecto es escaso y es poco probable que tenga consecuencias clínicas significativas.

Tabla 6. Efectos de otros fármacos sobre la glucuronidación de lamotrigina

* No se han estudiado otros tratamientos hormonales sustitutivos y anticonceptivos orales, aunque podrían afectar los parámetros farmacocinéticos de lamotrigina de forma similar (ver sección 4.2 y 4.4).

Interacciones de fármacos antiepilépticos

El valproato, que inhibe la glucuronidación de lamotrigina, reduce el metabolismo de lamotrigina y aumenta casi al doble el valor medio de la semivida de lamotrigina. En pacientes que se encuentren en tratamiento concomitante con valproato, se debe utilizar el régimen de tratamiento apropiado (ver sección 4.2).

Ciertos fármacos antiepilépticos (tales como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona), que inducen las enzimas responsables del metabolismo hepático de fármacos, inducen la glucuronidacion de lamotrigina y aumentan el metabolismo de lamotrigina. En pacientes que se encuentren en tratamiento concomitante con fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona, se debe utilizar el régimen de tratamiento apropiado (ver sección 4.2).

En pacientes a los que se les administró carbamazepina después de la introducción de lamotrigina se han notificado casos de afectación del sistema nervioso central que incluyen vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas. Estos efectos se resuelven normalmente al reducir la dosis de carbamazepina. Se ha observado un efecto similar en un estudio en voluntarios adultos sanos con lamotrigina y oxcarbazepina, pero no se han estudiado los posibles efectos de una reducción en la dosificación.

En la bibliografía, hay notificaciones de casos en los que la administración concomitante de lamotrigina y oxcarbazepina produjo una disminución de los niveles de lamotrigina. Sin embargo, en un estudio prospectivo realizado con voluntarios adultos sanos a los que se les administraron 200 mg de lamotrigina y 1.200 mg de oxcarbazepina, la oxcarbazepina no alteró el metabolismo de lamotrigina ni viceversa. Por lo tanto en pacientes que reciben terapia concomitante con oxcarbazepina, se debe usar la pauta de tratamiento para lamotrigina en terapia añadida sin valproato y sin inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.2).

En un estudio realizado con voluntarios sanos, la coadministración de felbamato (1.200 mg dos veces al día) junto con lamotrigina (100 mg dos veces al día durante 10 días) no produjo efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de lamotrigina.

Sobre la base de un análisis retrospectivo de los niveles plasmáticos de lamotrigina en pacientes que recibieron lamotrigina con y sin gabapentina, la administración concomitante de gabapentina no parece que modifique el aclaramiento aparente de lamotrigina.

Las posibles interacciones entre levetiracetam y lamotrigina se evaluaron mediante determinación de las concentraciones séricas de ambos fármacos durante los ensayos clínicos controlados con placebo. Estos datos indican que lamotrigina no influye en la farmacocinética de levetiracetam ni viceversa.

En estado de equilibrio las concentraciones plasmáticas de lamotrigina no se vieron afectadas con la administración concomitante de pregabalina (200 mg 3 veces al día). No existen interacciones farmacocinéticas entre lamotrigina y pregabalina.

Topiramato no modifica las concentraciones plasmáticas de lamotrigina. La administración de lamotrigina dio lugar a un aumento de la concentración de topiramato del 15%.

En un estudio con pacientes epilépticos, durante 35 días se administraron conjuntamente zonizamida (200-400 mg/día) y lamotrigina (150-500 mg/día) sin efectos significativos en la farmacocinética de lamotrigina.

Aunque se han notificado cambios en las concentraciones plasmáticas de otros FAEs, los estudios controlados no han presentado evidencia de que lamotrigina afecte las concentraciones plasmáticas de FAEs que se administran concomitantemente. Los resultados procedentes de estudios in vitro indican que lamotrigina no desplaza a otros FAEs de su lugar de unión a las proteínas plasmáticas.

Interacciones de lamotrigina con agentes psicoactivos

La farmacocinética del litio, después de la administración de 2 g de gluconato de litio anhidro, dos veces al día durante seis días a 20 sujetos sanos, no se vio alterada por la administración concomitante de 100 mg / día de lamotrigina.

La administración de dosis orales múltiples de bupropión no tuvo ningún efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética de lamotrigina administrada en dosis única a 12 sujetos, en los que solamente se observó un ligero incremento en el AUC del glucurónido de lamotrigina.

En un estudio realizado en voluntarios sanos adultos, la administración de 15 mg de olanzapina produjo una reducción en el área bajo la curva (AUC) y la Concentración plasmática máxima (Cmax) de lamotrigina en un porcentaje del 24% y del 20%, respectivamente. No se espera que dicho efecto sea clínicamente relevante. La administración de 200 mg de lamotrigina, no afectó la farmacocinética de olanzapina.

La administración de dosis orales múltiples de lamotrigina 400 mg al día no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de risperidona administrada en dosis única de 2 mg a 14 voluntarios adultos sanos. En el seguimiento de la administración concomitante de 2 mg de risperidona con lamotrigina, 12 de los 14 voluntarios notificaron somnolencia en comparación con 1 de cada 20 cuando se administró solo risperidona, y no se notificó ningún caso cuando se administró solo lamotrigina.

Los estudios de inhibición in vitro indican que la formación del principal metabolito de lamotrigina, el 2-N-glucurónido, se vio mínimamente inhibida por la incubación conjunta con amitriptilina, bupropión, clonazepam, haloperidol o lorazepam. Los resultados de las pruebas in vitro también sugieren que el metabolismo de lamotrigina es poco probable que se vea inhibido por clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona. Los datos del metabolismo de bufuralol en microsomas hepáticos humanos, sugieren que lamotrigina no reduciría el aclaramiento de fármacos metabolizados predominantemente por el CYP2D6.

Interacciones con anticonceptivos hormonales

Efectos de los anticonceptivos hormonales sobre la farmacocinética de lamotrigina

En un estudio con 16 voluntarias, la administración de la píldora anticonceptiva combinada con 30 microgramos de etinilestradiol/150 microgramos de levonorgestrel causó un aumento del aclaramiento de lamotrigina de aproximadamente el doble, dando lugar a una reducción del AUC y la Cmax de lamotrigina del 52% y 39%, respectivamente. Las concentraciones séricas de lamotrigina aumentaron de forma gradual durante la semana “libre de píldora”, siendo las concentraciones pre-dosis al final de dicha semana de media, aproximadamente dos veces superiores al período de tratamiento concomitante (ver sección 4.4). No son necesarios ajustes de la escalada de dosis recomendados en las guías de lamotrigina únicamente basados en el uso de anticonceptivos hormonales, pero la dosis de mantenimiento de lamotrigina necesita ser aumentada o disminuida en la mayoría de los casos cuando se inicia o se interrumpe el uso de anticonceptivos orales (ver sección 4.2).

Efectos de lamotrigina en la farmacocinética de anticonceptivos hormonales

En un estudio con 16 voluntarias, no se produjo ningún efecto en la farmacocinética del etinilestradiol de la píldora anticonceptiva oral de combinación con una dosis de 300 mg de lamotrigina en estado de equilibrio estacionario. Sin embargo, si se observó un leve aumento en el aclaramiento de levonorgestrel, dando lugar a una reducción del AUC y Cmax de levonorgestrel del 19% y 12%, respectivamente. Las medidas realizadas durante el estudio de los niveles sanguíneos de FSH, LH y estradiol, indicaron cierta pérdida de la actividad hormonal ovárica de algunas mujeres, aunque las medidas de los niveles sanguíneos de progesterona indicaron que no había evidencia hormonal de ovulación en ninguna de las 16 pacientes. Se desconoce el impacto sobre la actividad ovulatoria de este leve aumento en el aclaramiento de levonorgestrel y de los cambios en los niveles sanguíneos de FSH y LH (ver sección 4.4). No se han realizado estudios de estos efectos con otras dosis de lamotrigina diferentes a 300 mg/día, ni con otros preparados hormonales femeninos.

Interacciones con otros fármacos

En un estudio realizado en 10 voluntarios varones, rifampicina produjo un incremento en el aclaramiento y una disminución en la vida media de lamotrigina debido a la inducción de las enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. Los pacientes en tratamiento concomitante con rifampicina, deben seguir el régimen de tratamiento adecuado (ver sección 4.2).

En un estudio realizado con voluntarios sanos, lopinavir/ritonavir redujeron a la mitad la concentración plasmática de lamotrigina, probablemente por inducción de la glucuronidación. En pacientes que reciben terapia concomitante con lopinovir/ritonavir, se debe utilizar el régimen de tratamiento apropiado (ver sección 4.2).

Riesgo relacionado con fármacos antiepilépticos

Las mujeres que estén en período fértil deben disponer del consejo de un especialista. Cuando una mujer decida quedarse embarazada se debe reevaluar la necesidad del tratamiento con FAEs. En mujeres que se encuentren en tratamiento para la epilepsia, la terapia con FAEs no se debe interrumpir de forma brusca ya que esto podría dar lugar a la aparición de convulsiones, lo que podría ocasionar graves consecuencias para la madre y el feto.

El riesgo de malformaciones congénitas se ve incrementado de 2 a 3 veces en los recién nacidos de madres tratadas con FAEs, en comparación con la incidencia aproximada del 3% esperada en la población general. Los defectos notificados de forma más frecuente son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. La terapia con múltiples FAEs se ha asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que el uso en monoterapia, por lo que ésta debe ser utilizada siempre que sea posible.

Riesgo relacionado con lamotrigina

Embarazo

De los datos obtenido de estudios epidemiológicos realizados en un total de aproximadamente 2.000 mujeres que tomaron lamotrigina en monoterapia durante el embarazo, no se puede excluir un incremento en el riesgo de malformaciones congénitas. Datos de un registro de casos han mostrado un incremento en la incidencia de fisuras faciales. Los datos procedentes de otros registros de casos no han confirmado este hecho. Los estudios en animales han mostrado efectos tóxicos en el desarrollo (ver sección 5.3).

En el caso de que se considere necesario el tratamiento con lamotrigina durante el embarazo, se recomienda administrar la menor dosis terapéutica posible.

Lamotrigina tiene un ligero efecto inhibidor de la dihidrofolato reductasa, lo que teóricamente puede producir un aumento del riesgo de daño embriofetal debido a la reducción de los niveles de ácido fólico (ver sección 4.4). Se puede recomendar la administración de ácido fólico en mujeres que estén planeando quedarse embarazadas y en mujeres embarazadas, durante las primeras etapas del embarazo.

Los cambios fisiológicos que se producen durante el embarazo pueden afectar a los niveles de lamotrigina y/o a su efecto terapéutico. Hay informes que recogen niveles de lamotrigina disminuidos durante el embarazo con riesgo potencial de perder el control de los ataques. Después del nacimiento los niveles de lamotrigina pueden aumentar rápidamente con el riesgo de aparición de efectos adversos relacionados con la dosis. Por lo tanto, las concentraciones séricas deben ser monitorizadas antes, durante y después del embarazo, así como después del nacimiento. Si es necesario, se debería adaptar la dosis para mantener la concentración sérica de lamotrigina en el mismo nivel que antes del embarazo, o adaptarla de acuerdo a la respuesta clínica. Además, las reacciones adversas relacionadas con la dosis deben monitorizarse después del nacimiento.

Lactancia

Los datos indican que lamotrigina pasa a la leche materna. En un estudio realizado en un número limitado de niños alimentados con lecha materna, las concentraciones séricas de lamotrigina en los niños alcanzaron niveles a los que pueden aparecer efectos farmacológicos.

Debe valorarse el posible beneficio de la lactancia materna frente al riesgo de efectos adversos para el recién nacido. En caso de que una mujer decida alimentar con leche materna durante el tratamiento con lamotrigina, se debe monitorizar la aparición de efectos adversos en el recién nacido, como sedación, erupción cutánea y una ganancia de peso escasa.

Fertilidad

Experimentos con animales no revelaron trastornos en la fertilidad por lamotrigina (ver sección 5.3).

Lamotrigina actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir: somnolencia, mareos, alteraciones visuales y disminución de la capacidad de reacción. Estos efectos así como la propia enfermedad hacen que sea recomendable tener precaución a la hora de conducir vehículos o manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al medicamento.

Las reacciones adversas se han dividido en secciones específicas para epilepsia y para trastorno bipolar, basándose en los datos actualmente disponibles. Sin embargo, cuando se evalúe el perfil total de seguridad de lamotrigina, deben consultarse ambas secciones.

Se ha utilizado el criterio siguiente para la clasificación de la frecuencia de las reacciones adversas:- Muy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), Raras (≥ 1/10.000, < 1/1000), Muy raras (< 1/10.000) incluyendo notificaciones aisladas.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Epilepsia

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy raras:                             anomalías hematológicas incluyendo, neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis, Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH).

Frecuencia no conocida: pseudolinfoma.

Las anomalías hematológicas pueden o no estar asociadas al síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos (ver Trastornos del sistema inmunológico**).

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras:                             síndrome de hipersensibilidad** (incluyendo síntomas tales como, fiebre,

                                          linfadenopatía, edema facial, anomalías de la sangre e hígado, coagulación

                                          intravascular diseminada, fallo multiorgánico).

Frecuencia no conocida: Hipogammaglobulinemia

** La erupción cutánea también se ha notificado como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos que incluye fiebre, linfadenopatía, edema facial y anomalías de la sangre e hígado. El síndrome muestra un amplio espectro de gravedad clínica y en raras ocasiones puede producir coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante resaltar que incluso cuando la erupción no es evidente, pueden aparecer manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (ej. fiebre, linfadenopatía). Si tales signos y síntomas aparecen, el paciente debe ser evaluado inmediatamente y se debe suspender la lamotrigina si no se puede establecer una etiología alternativa.

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes:                             agresividad, irritabilidad.

Muy raras:                             confusión, alucinaciones, tics (tics motores y/o vocales).

Trastornos del sistema nervioso

Durante ensayos clínicos en monoterapia:

Muy frecuentes:               dolor de cabeza.

Frecuentes:                             somnolencia, insomnio, vértigo, temblor.

Poco frecuentes:               ataxia.

Raros:                                           nistagmo

En otro uso clínico:

Muy frecuentes:               somnolencia, ataxia, vértigo, dolor de cabeza

Frecuentes:                             nistagmo, temblor, insomnio.

Muy raras:                             agitación, inestabilidad, alteraciones del movimiento, empeoramiento de la

                                          enfermedad de Parkinson, efectos extrapiramidales, coreoatetosis, aumento en

                                          la frecuencia de convulsiones.

Se ha notificado que la administración de lamotrigina puede empeorar los síntomas en pacientes con enfermedad de Parkinson preexistente, así como producir en casos aislados efectos extrapiramidales y coreoatetosis en pacientes sin esta condición subyacente.

Trastornos oculares

Durante ensayos clínicos en monoterapia:

Poco frecuentes:               diplopía, visión borrosa.

En otro uso clínico:

Muy frecuentes:               diplopía, visión borrosa.

Raras:                                           conjuntivitis.

Trastornos gastrointestinales

Durante ensayos clínicos en monoterapia:

Frecuentes:                             náuseas, vómitos, diarrea.

En otro uso clínico:

Muy frecuentes:               náuseas, vómitos.

Frecuentes:                             diarrea

Trastornos hepatobiliares

Muy raras:                             fallo hepático, insuficiencia hepática, aumento en los valores de las pruebas de

                                          función hepática.

La insuficiencia hepática normalmente aparece en asociación con reacciones de hipersensibilidad, pero también se han comunicado casos aislados sin la aparición de signos de hipersensibilidad.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Muy frecuentes:               erupción cutánea.

Poco frecuentes:              reacción de fotosensibilidad

Muy raras:                             síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET).

En ensayos clínicos doble ciego en terapia añadida, aparecieron erupciones cutáneas hasta en un 10% de los pacientes tratados con lamotrigina y en un 5% de los pacientes a los que se administró placebo. Las erupciones cutáneas llevaron a la retirada del tratamiento con lamotrigina en un 2% de los pacientes. La erupción, normalmente de aspecto maculopapular, aparece generalmente en las 8 semanas siguientes al comienzo del tratamiento y desaparece al retirar lamotrigina (ver sección 4.4).

Se han dado casos de erupciones cutáneas graves potencialmente mortales, que incluyen el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell). Aunque la mayoría de los pacientes se recupera con la retirada del fármaco, algunos pacientes experimentan lesiones cutáneas irreversibles, que raramente pueden provocar la muerte (ver sección 4.4).

El riesgo global de aparición de la erupción está altamente asociado con:

• Dosis iniciales elevadas de lamotrigina que exceden la pauta de escalada de dosis recomendada (ver sección 4.2).
• Uso concomitante de valproato (ver sección 4.2).

La erupción cutánea también se ha comunicado como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos (ver Trastornos del sistema inmunológico**).

Se han notificado casos de disminución de la densidad ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes con tratamiento prolongado con lamotrigina comprimidos dispersables/masticables.

El mecanismo por el cual la lamotrigina comprimidos dispersables/masticables afecta al metabolismo óseo se desconoce.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos

Muy raras:                             reacciones de tipo lupus.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración

Frecuentes:                             cansancio.

Trastorno Bipolar

Para conocer el perfil de seguridad de lamotrigina, las reacciones adversas indicadas a continuación, se deben considerar junto con las mencionadas en la sección de Epilepsia.

Trastornos del sistema nervioso

Durante ensayos clínicos en trastorno bipolar:

Muy frecuentes:               dolor de cabeza.

Frecuentes:                             agitación, somnolencia, vértigo.

Trastornos gastrointestinales

Durante ensayos clínicos en trastorno bipolar:

Frecuentes:                             sequedad de boca.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Durante ensayos clínicos en trastorno bipolar:

Muy frecuentes:               erupción cutánea.

Raras:                                           síndrome de Stevens-Johnson.

Cuando se considera el conjunto de todos los estudios realizados en trastorno bipolar (controlados y no controlados) con lamotrigina, las erupciones cutáneas ocurrieron en el 12 % de pacientes en el grupo de lamotrigina. Mientras que, si se consideran sólo los ensayos clínicos controlados en pacientes con trastorno bipolar, las erupciones cutáneas ocurrieron en el 8 % de pacientes que tomaban lamotrigina y en el 6 % de pacientes que tomaban placebo.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos

Durante ensayos clínicos en trastorno bipolar:

Frecuentes:                             artralgia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Durante ensayos clínicos en trastorno bipolar:

Frecuentes:                             dolor, dolor de espalda.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

Síntomas y signos

Se ha comunicado la ingestión aguda de dosis entre 10 y 20 veces superiores a la dosis terapéutica máxima. La sobredosis ha dado lugar a la aparición de síntomas entre los que se incluyen nistagmo, ataxia, alteración de la conciencia y coma.

Tratamiento

En caso de sobredosis, el paciente debe ingresarse en un hospital y se le debe aplicar el tratamiento adecuado. Si es necesario debe llevarse a cabo una terapia dirigida a reducir la absorción (carbón activo, laxantes o lavado gástrico). Se debe considerar el uso de terapia lipídica intravenosa para el tratamiento de la cardiotoxicidad en pacientes que responden insuficientemente al bicarbonato sódico. No hay experiencia con hemodiálisis como tratamiento de la sobredosis. En seis voluntarios con insuficiencia renal, el 20% de lamotrigina fue eliminado del organismo durante una sesión de 4 horas de hemodiálisis (ver sección 5.2).

Grupo farmacoterapéutico: Otros antiepilépticos, código ATC: N03AX09

Mecanismo de acción

Los resultados de los estudios farmacológicos sugieren que lamotrigina es un bloqueante uso y voltajedependiente de los canales de sodio voltaje dependientes. Ello inhibe la descarga repetitiva sostenida de las neuronas e inhibe la liberación de glutamato (el neurotransmisor que juega un papel clave en la generación de crisis epilépticas). Es probable que estos efectos contribuyan a las propiedades anticonvulsionantes de lamotrigina.

En cambio, los mecanismos por los que lamotrigina ejerce su acción terapéutica en el trastorno bipolar no se han establecido, aunque la interacción con los canales de sodio voltaje dependientes es probable que sea importante.

Farmacodinamia

En estudios diseñados para evaluar los efectos de los fármacos sobre el sistema nervioso central, los resultados obtenidos empleando dosis de 240 mg de lamotrigina administrada a voluntarios sanos adultos, no se diferenciaron de los obtenidos empleando placebo, en tanto que, 1000 mg de fenitoína y 10 mg de diazepam alteraron notablemente la coordinación fina visual motora y movimientos oculares, incrementaron el desequilibrio corporal y produjeron efectos sedativos subjetivos.

En otro estudio, dosis únicas por vía oral de 600 mg de carbamazepina, alteraron significativamente la coordinación fina motora visual y movimientos oculares incrementando tanto el desequilibrio corporal como la frecuencia cardiaca, mientras que los resultados obtenidos con dosis de lamotrigina de 150 y 300 mg no se diferenciaron de los resultados obtenidos con placebo.

Eficacia y seguridad clínica en niños entre 1 y 24 meses

En un pequeño estudio de retirada, doble ciego controlado con placebo, se ha evaluado la eficacia y seguridad de la terapia añadida en crisis parciales en niños de entre 1 y 24 meses. El tratamiento fue iniciado en 177 pacientes con un esquema de ajuste de dosis similar al de niños de entre 2 y 12 años. La dosis más baja disponible es la de lamotrigina 2 mg, por lo tanto el esquema de dosis estándar fue adaptado en algunos casos durante la fase de ajuste de dosis (por ejemplo, mediante la administración de un comprimido de 2 mg en días alternativos, cuando la dosis calculada fuera menor de 2 mg). Los niveles séricos fueron medidos al final de la segunda semana de ajuste de dosis y la dosis siguiente se redujo o se aumentó si la concentración superaba los 0,41 μg/ml, concentración esperada en adultos en este punto. La reducción de dosis hasta el 90% fue requerida en algunos pacientes al final de la segunda semana.

Treinta y ocho pacientes que respondieron al tratamiento (> 40% reducción de la frecuencia de crisis) fueron randomizados con placebo o continuaron el tratamiento con lamotrigina. La proporción de pacientes con fracaso del tratamiento fue del 84% (16/19 pacientes) en el grupo de placebo y un 58% (11/19 pacientes) en el grupo de lamotrigina. La diferencia no fue estadísticamente significante: 26,3% CI95%-2,6%<> 50,2%, p=0,07.

Un total de 256 pacientes de entre 1 y 24 meses fueron expuestos a lamotrigina en un rango de dosis de 1 a 15 mg/kg/día hasta alcanzar las 72 semanas. El perfil de seguridad de lamotrigina en niños de entre 1 y 2 años fue similar al de niños de mayor edad con la excepción de que se informaron empeoramientos clínicamente significativos de las crisis, siendo estas más frecuentes en niños menores de 2 años (26%) en comparación con niños de mayor edad (14%).

Eficacia y seguridad clínica en el síndrome de Lennox-Gastaut

No hay datos para la monoterapia en crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Eficacia clínica en la prevención de trastornos del estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar

La eficacia de lamotrigina en la prevención del trastorno del estado del ánimo en pacientes con trastorno bipolar I ha sido evaluada en dos estudios.

El estudio SCAB2003 fue multicéntrico, doble ciego, doble simulación, controlado con placebo y litio, aleatorio, a dosis fija para la evaluación a largo plazo de la prevención de recaídas y recurrencia de depresión y/o manía en pacientes con trastorno bipolar I que hubieran experimentado episodios durante la inclusión en el estudio o recientes de depresión mayor. Una vez estabilizados con lamotrigina en monoterapia o terapia añadida, los pacientes fueron aleatoriamente asignados a 5 grupos de tratamiento: lamotrigina (50, 200, 400 mg/día), litio (niveles en suero de 0,8 a 1,1 mMol/l) o placebo durante un máximo de 76 semanas (18 meses). La variable principal fue “Tiempo hasta una intervención debido a un episodio del trastorno del ánimo (TIME)”, donde las intervenciones fueron farmacoterapia adicional o terapia electroconvulsiva (ECT). El estudio SCAB2006 tuvo un diseño similar al estudio SCAB2003, pero se diferencia del estudio SCAB2003 en la dosis flexible de evaluación de lamotrigina (100 a 400 mg/día) e incluye pacientes con trastorno bipolar I que hubieran experimentado episodios durante la inclusión en el estudio o recientes de manía. Los resultados se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7: Resumen de los resultados de los estudios de investigación de la eficacia de lamotrigina en la prevención de trastornos del estado del ánimo en pacientes con trastorno bipolar I

En análisis comparativos del tiempo hasta el primer episodio depresivo y el tiempo hasta el primer episodio maniaco/hipomaniaco o episodios mixtos, los pacientes tratados con lamotrigina tuvieron tiempos significativamente mayores hasta el primer episodio de depresión que pacientes tratados con placebo, y no hubo diferencias de tratamiento estadísticamente relevantes con respecto al tiempo hasta la aparición de episodios maniacos/hipomaniacos o conjuntos.

La eficacia de lamotrigina en combinación con estabilizadores del estado del ánimo no ha sido estudiada adecuadamente.

Estudio del efecto de lamotrigina en la conducción cardiaca

Un estudio con voluntarios sanos adultos evaluó los efectos de dosis repetidas de lamotrigina (más de 400 mg/día) sobre la conducción cardiaca, evaluado mediante ECG de 12 derivaciones. No hubo un efecto clínicamente significativo de lamotrigina en el intervalo QT en comparación con el placebo.

Absorción

Lamotrigina se absorbe completa y rápidamente en el intestino con un insignificante metabolismo de primer paso. El pico de concentraciones plasmáticas se produce aproximadamente 2,5 horas tras la administración oral del fármaco. El tiempo hasta conseguir la concentración máxima se retrasa ligeramente después de ingerir alimentos aunque la extensión de la absorción no se ve afectada. Existe una considerable variación interindividual en las concentraciones máximas en estado de equilibrio estacionario, pero dentro del mismo individuo las concentraciones varían muy poco.

Distribución

La unión de lamotrigina a proteínas plasmáticas es de alrededor del 55 %; es muy poco probable que el desplazamiento de las proteínas plasmáticas diera lugar a toxicidad.

El volumen de distribución es 0,92 a 1,22 l/kg.

Biotransformación

Las UDP-glucuronil transferasas han sido identificadas como las enzimas responsables del metabolismo de lamotrigina.

Lamotrigina induce su propio metabolismo de forma modesta y dosis dependiente. Sin embargo, no existe evidencia de que lamotrigina afecte la farmacocinética de otros fármacos antiepilépticos y los datos sugieren que las interacciones entre lamotrigina y fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P450 son poco probables.

Eliminación

El aclaramiento plasmático aparente en sujetos sanos es 30 ml/min. El aclaramiento de lamotrigina es primariamente metabólico con eliminación posterior del glucurónido conjugado en orina. Menos del 10% se excreta inalterado en orina. Sólo el 2% del material relacionado con el fármaco se excreta en heces. El aclaramiento y la semivida son independientes de la dosis. La semivida plasmática aparente en sujetos sanos es de aproximadamente 33 horas (intervalo de 14 a 103 horas). En un estudio de sujetos con el Síndrome de Gilbert, el aclaramiento medio aparente se redujo en un 32% comparado con los controles normales aunque los valores estaban dentro del rango para la población general.

La semivida de eliminación de la lamotrigina se ve ampliamente afectada por la medicación concomitante. La semivida media se redujo aproximadamente a 14 horas cuando se administró con fármacos inductores de la glucuronidación tales como carbamazepina y fenitoína y se incrementa a una media de 70 horas aproximadamente cuando se administra conjuntamente con valproato solo (ver sección 4.2).

Linealidad

La farmacocinética de lamotrigina es lineal hasta 450 mg, la dosis única más alta probada.

Poblaciones especiales

Niños

El aclaramiento ajustado al peso corporal es mayor en niños que en adultos con valores más altos en niños de edad inferior a cinco años. La semivida de lamotrigina es generalmente más corta en niños que en adultos con un valor medio de aproximadamente 7 horas cuando se administra con fármacos inductores enzimáticos tales como carbamazepina y fenitoína y se incrementa a valores medios de 45 a 50 horas cuando se administra conjuntamente con valproato solo (ver sección 4.2).

Niños entre 2 y 26 meses

En 143 pacientes pediátricos de edades comprendidas entre 2 y 26 meses, con un peso entre 3 y 16 kg, que recibieron dosis orales por kg de peso corporal similares a las de niños mayores de 2 años, hubo una reducción del aclaramiento en comparación con niños de mayor edad con el mismo peso corporal. La vida media se estimó a las 23 horas en niños menores de 26 meses con terapia de inducción enzimática, 136 horas cuando se les co-administró valproato y 38 horas en pacientes tratados sin inhibidores/inductores de enzimas. La variabilidad inter-individual del aclaramiento oral fue mayor en el grupo de pacientes pediátricos de 2 a 26 meses (47%). La predicción de los niveles de concentración sérica en niños de 2 a 26 meses fueron en general en el mismo rango que los niños mayores, aunque es probable observar niveles más altos de la concentración máxima (Cmax) en algunos niños con un peso corporal por debajo de 10 kg.

Pacientes de edad avanzada

Los resultados obtenidos a partir de un análisis farmacocinético poblacional, que incluyó tanto a adultos jóvenes como a pacientes de edad avanzada con epilepsia, procedentes de los mismos ensayos, indicaron que el aclaramiento de lamotrigina no varió de forma clínicamente relevante. Después de administrar dosis únicas, el aclaramiento aparente disminuyó en un 12 % desde 35 ml/min a la edad de 20 años a 31 ml/min a los 70 años. La disminución tras 48 semanas de tratamiento fue del 10%, desde 41 a 37 ml/min, entre grupos de jóvenes y pacientes de edad avanzada. Además, se estudió la farmacocinética de lamotrigina en 12 pacientes de edad avanzada voluntarios sanos tras administración de una dosis única de 150 mg. El aclaramiento medio en los pacientes de edad avanzada (0,39 ml/min/kg) está dentro del intervalo de los valores de aclaramiento medio (0,31 a 0,65 ml/min/kg) obtenidos en 9 estudios con adultos de edad no avanzada tras la administración de dosis únicas de 30 a 450 mg.

Pacientes con insuficiencia renal

Se administró una dosis única de 100 mg de lamotrigina a doce voluntarios con insuficiencia renal crónica y a otros 6 individuos sometidos a hemodiálisis. El aclaramiento medio fue de 0,42 ml/min/kg (insuficiencia renal crónica), 0,33 ml/min/kg (entre hemodiálisis) y 1,57 ml/min/kg (durante la hemodiálisis) comparado con 0,58 ml/min/kg en voluntarios sanos. Las semividas plasmáticas medias fueron de 42,9 horas (insuficiencia renal crónica), 57,4 horas (entre hemodiálisis) y 13,0 horas (durante la hemodiálisis), comparadas con 26,2 horas en voluntarios sanos. Como media, aproximadamente un 20 % (rango = 5,6 a 35,1) de la cantidad de lamotrigina presente en el cuerpo, se eliminó durante una sesión de cuatro horas de hemodiálisis. Para esta población de pacientes, la dosis inicial de lamotrigina se debe ajustar según la medicación concomitante que reciba; una reducción en la dosis de mantenimiento puede ser eficaz en pacientes con insuficiencia renal funcional significativa (ver secciones 4.2 y 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática

Se realizó un estudio farmacocinético de dosis únicas en el que participaron 24 sujetos con grados variables de insuficiencia hepática y 12 sujetos sanos como controles. La mediana del aclaramiento aparente de lamotrigina fue de 0,31, 0,24 o 0,10 ml/min/kg en pacientes con insuficiencia hepática de grado A, B o C (clasificación Child-Pugh), respectivamente, en comparación con 0,34 ml/min/kg en los controles sanos. Las dosis iniciales, las dosis posteriores de escalada y las dosis de mantenimiento deberán reducirse en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 4.2).

Los datos preclínicos basados en estudios de seguridad farmacológica, toxicidad a repetidas dosis, genotoxicidad y potencial carcinogénico, no revelan riesgos especiales para los seres humanos.

En estudios de toxicidad sobre la reproducción y el desarrollo, en roedores y conejos, no se han observado efectos teratogénicos, aparte de una reducción del peso corporal y retraso en la osificación del feto, a dosis menores o similares a las esperadas dosis clínicas del fármaco. Debido a que no se pueden realizar estudios en animales a dosis superiores, debido a toxicidad materna, no se ha determinado el posible efecto teratogénico de lamotrigina a dosis superiores a las dosis clínicas.

En ratas se ha observado un incremento en la mortalidad fetal y post-natal cuando se administró lamotrigina en etapas tardías de la gestación y periodo post-natal inicial. Estos efectos se observaron a dosis clínicas esperadas del fármaco.

En ratas jóvenes se observó un efecto sobre el aprendizaje en la prueba del laberinto de Biel, un ligero retraso en la separación balanoprepucial y permeabilidad vaginal y una disminución del aumento de peso corporal postnatal en animales F1, cuando su exposición al fármaco fue de dos veces superior a la exposición terapéutica en adultos humanos.

Los experimentos en animales no evidenciaron alteraciones en la fertilidad debidas a lamotrigina. En ratas, lamotrigina redujo los niveles de ácido fólico fetal. La deficiencia de ácido fólico está relacionada con un incremento en el riesgo de malformaciones congénitas en animales y en seres humanos.

Lamotrigina causa inhibición dependiente de la dosis de la corriente del canal hERG en las células embrionarias del riñón humano. La IC50 estuvo nueve veces por encima de la máxima concentración terapéutica libre. Lamotrigina no causa prolongación del intervalo QT en animales a exposiciones por encima de dos veces la máxima concentración terapéutica libre. En un estudio clínico, no hubo efectos clínicamente significativos de lamotrigina en el intervalo QT de voluntarios sanos adultos (ver sección 5.1).

Sorbitol carbonato cálcico (E-420i)

Celulosa microcristalina silicificada [celulosa microcristalina (E-460i) y sílice coloidal anhidra]

Crospovidona

Almidón de maíz

Talco (E-553b)

Sabor a grosella

Sacarina sódica (E-954ii)

Sílice coloidal anhidra

Estearilfumarato sódico (E-470a)

No procede.

5 años.

No conservar a temperatura superior a 30ºC

Lamotrigina Kern Phrama 50 mg comprimidos dispersables/masticables:

Blister Al/PVC

Envases de 42 comprimidos dispersables/masticables (envase de iniciación para terapia combinada con inhibidores enzimáticos).

Envases de 56 comprimidos dispersables/masticables

Lamotrigina Kern Pharma 100 mg comprimidos dispersables/masticables:

Blister Al/PVC

Envases de 56 comprimidos dispersables/masticables

Lamotrigina Kern Pharma 200 mg comprimidos dispersables/masticables:

Blister Al/PVC

Envases de 30 comprimidos dispersables/masticables

Ninguna especial.

KERN PHARMA, S.L.

Polígono Ind. Colón II

Venus, 72

08228 Terrassa (Barcelona)

Lamotrigina Kern Pharma 50 mg comprimidos dispersables/masticables EFG: nº reg. 67.176

Lamotrigina Kern Pharma 100 mg comprimidos dispersables/masticables EFG: nº reg. 67.177

Lamotrigina Kern Pharma 200 mg comprimidos dispersables/masticables EFG: nº reg. 67.178

Noviembre 2005

Octubre 2023