INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg   




Laboratorio: JANSSEN


Alertas por composición:
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Canagliflozina

Evitar

Se desconoce si canagliflozina y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacodinámicos y toxicológicos disponibles en animales han demostrado excreción de canagliflozina y/o de sus metabolitos en la leche, así como los efectos farmacológicamente mediados en la descendencia lactante y ratas jóvenes expuestas a canagliflozina. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Canagliflozina no se debe usar durante la lactancia.

Pincha para ver detalles Embarazo

Categoria

En estudios animales ha producido daño fetal y no hay estudios adecuados en mujeres embarazadas. O bien, no se han realizado estudios en animales ni en humanos. Sólo debe administrarse en el embarazo si el beneficio justifica el riesgo potencial.

Canagliflozina

No hay datos relativos al uso de canagliflozina en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Canagliflozina no ha mostrado efectos sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano en rata, a exposiciones de hasta 19 veces la exposición humana a la máxima dosis humana recomendada (MRHD). En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, se observó retraso en la osificación de los huesos metatarsianos a exposiciones sistémicas 73 veces y 19 veces mayores que la exposición clínica con la dosis de 100 mg y 300 mg. Se desconoce si el retraso en la osificación se puede atribuir a a los efectos de canagliflozina en la homeostais del calcio observada en ratas adultas. No se debe usar canagliflozina durante el embarazo. En caso de embarazo el tratamiento con canagliflozina debe ser interrumpido.

Pincha para ver detalles Conducción de vehículos/maquinaria

Canagliflozina

La influencia de canagliflozina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, se debe alertar a los pacientes sobre el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza canagliflozina en combinación con insulina o un secretatogo de la insulina, y sobre el riesgo elevado de reacciones adversas relacionadas con una depleción del volumen, como mareo postural.


Alerta farmacéutica y notas informativas.
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ATC: Canagliflozina
PA: Canagliflozina
EXC: Lactosa y otros.

Envases

  • Env. con 30
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Aportación reducida por el beneficiario
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: SI
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  702421
  • EAN13:  8470007024217
  • Precio de Venta del Laboratorio:  35.4€ Precio de Venta al Público IVA:  55.26€ Precio Facturación: 55.26€
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene canagliflozina hemihidrato equivalente a 100 mg de canagliflozina.

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 39,2 mg de lactosa.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).
- Comprimido de color amarillo, con forma de cápsula, de 11 mm de longitud aproximada, de liberación inmediata y recubierto con película, con “CFZ” grabado en una cara y “100” en la otra.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

Invokana está indicado en adultos de 18 años de edad o mayores con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico en:

Monoterapia

Cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no logran un control suficiente de la glucemia en pacientes en quienes el uso de metformina se considera inadecuado por presentar intolerancia o contraindicaciones.

Tratamiento complementario

Tratamiento complementario administrado con otros medicamentos antihiperglucemiantes como la insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no logren un control glucémico adecuado (ver datos disponibles sobre los diferentes tratamientos complementarios en las secciones 4.4, 4.5 y 5.1).

Menu  4.2 - Posología y administración de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

General

Invokana no se ha estudiado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y, por consiguiente, no se recomienda su uso en estos pacientes.
Invokana no se debe utilizar para el tratamiento de la cetoacidosis diabética, puesto que no es eficaz en ese contexto.

Uso en pacientes con insuficiencia renal

La eficacia de canagliflozina depende de la función renal y la eficacia es reducida en los pacientes con insuficiencia renal moderada y probablemente ausente en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.2).
En pacientes con una TFGe < 60 ml/min/1,73 m 2 o un CrCl < 60 ml/min, se notificó una mayor incidencia de reacciones adversas asociadas a una depleción del volumen (p. ej., mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión); particularmente con la dosis de 300 mg. Además, en estos pacientes se notificaron más reacciones adversas de hiperpotasemia y mayores incrementos de la creatinina sérica y nitrógeno uréico en sangre (BUN) (ver sección 4.8).
Por tanto, la dosis de canagliflozina se debe limitar a 100 mg una vez al día en pacientes con TFGe < 60 ml/min/1,73 m 2 o CrCl < 60 ml/min y canagliflozina no se debe usar en pacientes con TFGe < 45 ml/min/1,73 m 2 o CrCl < 45 ml/min (ver sección 4.2). Canagliflozina no se ha estudiado en insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m 2 o CrCl < 30 ml/min) o en enfermedad renal terminal (ERT).
Se recomienda vigilar la función renal como sigue:
- Antes de iniciar la administración de canagliflozina y, en adelante, al menos anualmente (ver secciones 4.2, 4.8, 5.1 y 5.2).
- Antes de iniciar el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan reducir la función renal y, en adelante, de forma periódica.
- Para función renal próxima a insuficiencia renal moderada, por lo menos de 2 a 4 veces al año. Si la función renal disminuye constantemente por debajo de TFGe 45 ml/min/1,73 m 2 o CrCl < 45 ml/min el tratamiento con canagliflozina debe ser interrumpido.

Uso en pacientes con riesgo de reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen

Debido a su mecanismo de acción, canagliflozina aumenta la diuresis osmótica al aumentar la excreción de glucosa en la orina, con lo que puede reducir el volumen intravascular y disminuir la presión arterial (ver sección 5.1). En estudios clínicos controlados de canagliflozina, se han observado aumentos de las reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen (p. ej., mareo postural, hipotensión ortostática o hipotensión) sobre todo con la dosis de 300 mg y más frecuentemente en los tres primeros meses (ver sección 4.8).
Se debe tener precaución en pacientes en los que una bajada en la presión sanguínea inducida por canagliflozina pueda suponer un riesgo, como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes con TFGe < 60 ml/min/1,73 m 2 , pacientes con terapia antihipertensiva con antecedentes de hipotensión, pacientes con diuréticos o pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad) (ver sección 4.2 y 4.8).
Debido a la depleción del volumen, se observaron descensos medios generalmente pequeños de la TFGe a las 6 semanas de iniciar el tratamiento con canagliflozina. En pacientes con propensión a una mayor depleción del volumen intravascular según lo descrito antes, se observaron a veces mayores reducciones de la TFGe (> 30%), que posteriormente mejoraron y rara vez obligaron a interrumpir el tratamiento con canagliflozina (ver sección 4.8).
Se debe indicar a los pacientes que informen si presentan síntomas de depleción del volumen. Canagliflozina no está recomendada para su uso en pacientes que reciben diuréticos del asa (ver sección 4.5) o con volumen deplecionado, p.ej., debido a enfermedad aguda (como enfermedad gastrointestinal).
Para los pacientes que estén recibiendo canagliflozina, en caso de enfermedades intercurrentes que puedan conducir a una depleción del volumen (como una enfermedad gastrointestinal), se recomienda una cuidadosa monitorización del estado del volumen (por ejemplo, exploración física, medición de la tensión arterial, pruebas analíticas incluidas pruebas de la función renal) y de los electrolitos séricos. Se puede considerar la interrupción temporal del tratamiento con canagliflozina en pacientes que desarrollen depleción del volumen durante ese tratamiento hasta que se corrija la alteración. Si se interrumpe el tratamiento, se debe considerar una monitorización más frecuente de la glucosa.

Hematocrito elevado

Se ha observado aumento del hematocrito con el tratamiento de canagliflozina (ver sección 4.8); por tanto se debe tener precaución en pacientes que ya tengan el hematocrito elevado.

Pacientes de edad avanzada ( ≥ 65 años de edad)

Los pacientes de edad avanzada pueden presentar mayor riesgo de depleción del volumen y es más probable que sean tratados con diuréticos y presenten un deterioro de la función renal. En pacientes de ≥ 75 años de edad, se notificó una mayor incidencia de reacciones adversas relacionadas con depleción del volumen (p. ej., mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión). Además, en estos pacientes se notificaron descensos más acusados de la TFGe (ver secciones 4.2 y 4.8).

Infecciones micóticas genitales

Debido al mecanismo de inhibición del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) que se asocia a un aumento de la excreción urinaria de glucosa, se han notificado casos de candidiasis vulvovaginal en mujeres y casos de balanitis o balanopostitis en varones que participaron en ensayos clínicos (ver sección 4.8). Los pacientes, tanto varones como mujeres, con antecedentes de infecciones micóticas genitales tuvieron una mayor probabilidad de contraer una infección. La balanitis o la balanopostitis afectó principalmente a pacientes no circuncidados. Rara vez se refirió fimosis y en algunos casos se practicó una circuncisión. La mayoría de las infecciones micóticas genitales se trataron con antifúngicos tópicos, tanto por prescripción de un profesional sanitario como por automedicación durante el tratamiento con Invokana.

Insuficiencia cardiaca

La experiencia en la clase III de la New York Heart Association (NYHA) es limitada y no existe experiencia en estudios clínicos con canagliflozina en la clase IV de la NYHA.

Análisis de orina

Debido a su mecanismo de acción, los pacientes que estén tomando canagliflozina darán positivo a glucosa en el análisis de orina.

Intolerancia a la lactosa

Los comprimidos contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, con insuficiencia de lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa y galactosa no deben tomar este medicamento.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

Interacciones farmacodinámicas

Diuréticos

Canagliflozina puede potenciar el efecto de los diuréticos y aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión (ver sección 4.4).

Insulina y secretagogos de la insulina

La insulina y los secretagogos de la insulina, como las sulfonilureas, pueden causar hipoglucemia. En consecuencia, cuando estos medicamentos se usan en combinación con canagliflozina, puede que sea necesario utilizar una dosis menor de insulina o del secretagogo de la insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia (ver secciones 4.2 y 4.8).

Interacciones farmacocinéticas

Efectos de otros medicamentos en canagliflozina

Canagliflozina se metaboliza principalmente vía glucuronidación mediada por la UDP glucuronosil transferasa 1A9 (UGT1A9) y 2B4 (UGT2B4). Canagliflozina es transportada por la glucoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP).
Los inductores enzimáticos (como la hierba de San Juan [Hypericum perforatum], rifampicina, barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, ritonavir, efavirenz) pueden hacer que se reduzca la exposición a canagliflozina. Tras la coadministración de canagliflozina con rifampicina (un inductor de diversos transportadores activos y enzimas metabolizadoras de fármacos), se observó una disminución del 51% y el 28% en la exposición sistémica (AUC) y la concentración máxima (C max ) de canagliflozina. Esta menor exposición a canagliflozina puede reducir la eficacia.
Cuando se tenga que administrar un inductor combinado de estas enzimas UGT y proteínas transportadoras conjuntamente con canagliflozina, se deberán vigilar los niveles de glucemia para evaluar si la respuesta a canagliflozina es apropiada. Si un inductor de estas enzimas UGT debe ser combinado con canagliflozina, se puede considerar aumentar la dosis a 300 mg una vez al día si los pacientes están tolerando canagliflozina 100 mg una vez al día, tienen TFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 o CrC≥60 ml/min y requieren control glucémico adicional. En pacientes con TFGe de 45 ml/min/1,73 m 2 a < de 60 ml/min/1,73 m 2 o CrC de 45 ml/min a < de 60 ml/min tomando canagliflozina 100 mg que están recibiendo terapia concomitante con un inductor de la enzima UGT y que requiere control glucémico adicional, se deben considerar otras terapias antihiperglucemiantes (ver sección 4.2 y 4.4).
La colestiramina puede potencialmente reducir la exposición a canagliflozina. La dosificación de canagliflozina debe tener lugar al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de la administración de secuestradores del ácido biliar para minimizar posibles interferencias con su absorción.
Los estudios de interacción sugieren que la farmacocinética de canagliflozina no se ve alterada por metformina, hidroclorotiazida, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), ciclosporina y/o probenecid.

Efectos de canagliflozina sobre otros medicamentos

Digoxina: La combinación de canagliflozina 300 mg una vez al día durante 7 días con una dosis única de digoxina 0,5 mg, seguida de 0,25 mg diarios durante 6 días, produjo un aumento del 20% en el AUC y un aumento del 36% en la C max de la digoxina, probablemente debido a inhibición de la P-gp. Se ha observado que canagliflozina inhibe la P-gp in vitro. Se debe vigilar adecuadamente a los pacientes que tomen digoxina u otros glucósidos cardiacos (p. ej., digitoxina).

Dabigatran: El efecto de la administración concomitante de canagliflozina (un inhibidor débil de la P-gp) con dabigatran etexilato (sustrato de la P-gp) no se ha estudiado. Dado que las concentraciones de dabigatran pueden aumentar en presencia de canagliflozina, se debe vigilar (signos de sangrado o anemia) cuando dabigatran se combina con canagliflozina.

Simvastatina: La combinación de canagliflozina 300 mg una vez al día durante 6 días con una dosis única de simvastatina (sustrato de CYP3A4) 40 mg produjo un aumento del 12% en la AUC y del 9% en la C max de la simvastatina, y un aumento del 18% en la AUC y del 26% en la C max del ácido de simvastatina. El aumento en las exposiciones a simvastatina y ácido de simvastatina no se consideran clínicamente relevantes.

No se puede excluir la inhibición de la BCRP por canagliflozina a nivel intestinal, por consiguiente puede ocurrir un aumento de exposición para medicamentos transportados por la BCRP, e.j. ciertas estatinas como rosuvastatina y algunos medicamentos anticancerosos.

En estudios de interacción, canagliflozina en estado estacionario no tuvo un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de metformina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), gliburida, paracetamol, hidroclorotiazida o warfarina.

Fármacos/ Interferencias con análisis de laboratorio

Ensayo 1,5-AG

Aumentos en la excreción urinaria de glucosa con Invokana pueden disminuir falsamente los niveles de 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) y hacer medidas de 1,5-AG no fiables en la evaluación del control glucémico. Por tanto, el análisis 1,5-AG no se debe usar para evaluar el control glucémico en pacientes tratados con canagliflozina. Para más información, puede ser aconsejable contactar con el fabricante específico del ensayo 1,5-AG.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

Embarazo

No hay datos relativos al uso de canagliflozina en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
No se debe usar canagliflozina durante el embarazo. En caso de embarazo el tratamiento con canagliflozina debe ser interrumpido.

Lactancia

Se desconoce si canagliflozina y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacodinámicos y toxicológicos disponibles en animales han demostrado excreción de canagliflozina y/o de sus metabolitos en la leche, así como los efectos farmacológicamente mediados en la descendencia lactante y ratas jóvenes expuestas a canagliflozina (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Canagliflozina no se debe usar durante la lactancia.

Fertilidad

No se ha estudiado el efecto de canagliflozina sobre la fertilidad en seres humanos. No se han observado efectos perjudiciales para la fertilidad en los estudios en animales (ver sección 5.3).

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

La influencia de canagliflozina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, se debe alertar a los pacientes sobre el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza canagliflozina en combinación con insulina o un secretatogo de la insulina, y sobre el riesgo elevado de reacciones adversas relacionadas con una depleción del volumen, como mareo postural (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8).

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de canagliflozina se ha evaluado en 10.285 pacientes con diabetes tipo 2, incluidos 3.139 pacientes tratados con canagliflozina 100 mg y 3.506 pacientes tratados con canagliflozina 300 mg, que recibieron medicación en nueve estudios clínicos de fase 3, doble ciego y controlados.
La evaluación principal de la seguridad y la tolerabilidad se basa en el análisis conjunto (n=2.313) de cuatro estudios clínicos controlados con placebo de 26 semanas de duración (monoterapia y tratamiento añadido a metformina, metformina y sulfonilurea, y a metformina y pioglitazona). Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante el tratamiento fueron hipoglucemia en combinación con insulina o sulfonilurea, candidiasis vulvovaginal, infección del tracto urinario, y poliuria o polaquiuria (es decir, frecuencia de micción). Las reacciones adversas que obligaron a interrumpir el tratamiento en ≥ 0,5% de todos los pacientes tratados con canagliflozina en estos estudios fueron candidiasis vulvovaginal (0,7% de las mujeres) y balanitis o balanopostitis (0,5% de los varones). Se realizaron otros análisis de la seguridad (incluidos datos a largo plazo) a partir de los datos obtenidos durante todo el programa de desarrollo de canagliflozina (estudios controlados con placebo y con fármaco activo) para evaluar las reacciones adversas notificadas e identificar reacciones adversas (ver tabla 1) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas indicadas en la tabla 1 se basan en el análisis conjunto de los cuatro estudios controlados con placebo de 26 semanas de duración (n=2.313) descritos antes. Las reacciones adversas enumeradas se clasifican según la frecuencia y la clase de sistema y órgano (SOC). La frecuencia de las reacciones adversas se define mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Tabla 1: Frecuencia de reacciones adversas (MedDRA) en estudios controlados con placeboa

Sistema de clasificación órganos y sistemas

Frecuencia

Reacción adversa

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

muy frecuentes

 

poco frecuentes

Hipoglucemia en combinación con insulina o sulfonilurea

 

Deshidratación*

Trastornos del sistema nervioso

poco frecuentes

Mareo postural*, Síncope*

Trastornos vasculares

poco frecuentes

Hipotensión*, Hipotensión ortostática*

Trastornos gastrointestinales

frecuentes

Estreñimiento, Sedb, Naúseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

poco frecuentes

Exantemac, Urticaria

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

poco frecuentes

Fractura ósead

Trastornos renales y urinarios

frecuentes

 

Poliuria o Polaquiuriae, Infección del tracto urinariof

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

muy frecuentes

 

frecuentes

Candidiasis vulvovaginal**,g

 

Balanitis o balanopostitis**,h

Exploraciones complementarias

frecuentes

 

poco frecuentes

Dislipemiai, Aumento del hematocrito**,j

 

Aumento de la creatinina en sangre**,k, Aumento de la urea en sangre**,l, Hiperpotasemia en sangre**,m, Hiperfosfatemia en sangren

* Asociado a depleción del volumen; ver sección 4.4.

** Ver sección 4.4.

a Los perfiles de datos de seguridad obtenidos en estudios fundamentales independientes (incluidos estudios en pacientes con insuficiencia renal moderada, pacientes de edad más avanzada [de ≥ 55 años de edad a ≤ 80 años de edad], pacientes con un mayor riesgo CV) fueron en general compatibles con las reacciones adversas que se indican en esta tabla.

b La sed incluye los términos de sed, sequedad de boca y polidipsia.

c El exantema incluye los términos de exantema eritematoso, exantema generalizado, exantema macular, exantema maculopapular, exantema papular, exantema prurítico, exantema pustular y exantema vesicular.

d La fractura ósea fue notificada un 0,7% y un 0,6% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con 0,3% para placebo. Ver más abajo sección fractura ósea para más información.

e La poliuria o polaquiuria incluye los términos de poliuria, polaquiuria, urgencia en la micción, nocturia y aumento de la producción de orina.

f La infección del tracto urinario incluye los términos de infección del tracto urinario, cistitis, infección renal y urosepsis. No se observó ningún desequilibrio entre canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo en cuanto a infección renal o urosepsis.

g La candidiasis vulvovaginal incluye los términos de candidiasis vulvovaginal, infección micótica vulvovaginal, vulvovaginitis, infección vaginal, vulvitis e infección fúngica genital.

h La balanitis o balanopostitis incluye los términos de balanitis, balanopostitis, balanitis por Candida e infección fúngica genital.

i El porcentaje medio de aumento desde el valor basal para canagliflozina 100 mg a 300 mg versus placebo, respectivamente, fueron colesterol total 3,4% y 5,2% versus a 0,9% de colesterol HDL, 9,4% y 10,3% versus 4,0%, colesterol LDL 5,7% y 9,3% versus 1,3%, colesterol no HDL 2,2% y 4,4% versus 0,7%, triglicéridos 2,4% y 0,0% versus 7,6%

j La variación media respecto al valor basal del hematocrito fue 2,4% y 2,5% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con el 0,0% para placebo.

k El porcentaje de la variación media respecto al valor basal de la creatinina fue 2,8% y 4,0% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con 1,5% para placebo.

l El porcentaje de la variación media respecto al valor basal del nitrógeno uréico en sangre fue 17% y 18% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con 2,7% para placebo

m El porcentaje de la variación media respecto al valor basal del potasio en sangre fue 0,5% y 1,0% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con 0,6% para placebo

n El porcentaje de la variación media respecto al valor basal del fosfato en sangre fue 3,6% y 5,1% para canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con 1,5% para placebo

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas relacionadas con depleción del volumen

En el análisis conjunto de cuatro estudios controlados con placebo de 26 semanas de duración, la incidencia de todas las reacciones adversas relacionadas con depleción del volumen (p. ej., mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión, deshidratación y síncope) fue del 1,2% con canagliflozina 100 mg, del 1,3% con canagliflozina 300 mg y del 1,1% con placebo. En los dos estudios controlados con tratamiento activo, la incidencia con el tratamiento de canagliflozina fue similar a la observada con los tratamientos de comparación.
En el estudio cardiovascular específico, realizado en pacientes generalmente de mayor edad y con una tasa más alta de complicaciones de la diabetes, las incidencias de reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen fueron del 2,8% con canagliflozina 100 mg, del 4,6% con canagliflozina 300 mg y del 1,9% con placebo.
Para evaluar los factores de riesgo asociados a estas reacciones adversas, se realizó un análisis conjunto más grande (N=9.439) de los pacientes de ocho estudios controlados de fase 3, incluidas las dos dosis de canagliflozina. En este análisis conjunto, los pacientes que estaban recibiendo diuréticos del asa, los pacientes con una TFGe de 30 ml/min/1,73 m 2 a <60 ml/min/1,73 m 2 , y los pacientes ≥ 75 años de edad tuvieron generalmente incidencias más elevadas de esas reacciones adversas. En los pacientes que estaban recibiendo diuréticos del asa, las incidencias fueron del 3,2% con canagliflozina 100 mg y del 8,8% con canagliflozina 300 mg, en comparación con un 4,7% en el grupo control. En los pacientes con una TFGe basal de 30 ml/min/1,73 m 2 a < 60 ml/min/1,73 m 2 , las incidencias fueron del 4,8% con canagliflozina 100 mg y del 8,1% con canagliflozina 300 mg, en comparación con el 2,6%% en el grupo control. En pacientes ≥ 75 años de edad, las incidencias fueron del 4,9% con canagliflozina 100 mg y del 8,7% con canagliflozina 300 mg en comparación con el 2,6% en el grupo de control (ver secciones 4.2 y 4.4).
En el estudio cardiovascular específico y el análisis conjunto más grande, no aumentó con canagliflozina el número de pacientes que tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen y reacciones adversas graves relacionadas con la depleción del volumen.

Tratamiento hipoglucémico complementario con insulina o secretatogos de la insulina

La frecuencia de hipoglucemia fue baja (aproximadamente del 4%) en los distintos grupos de tratamiento, incluido el grupo placebo, cuando se utilizó en monoterapia o como tratamiento complementario a metformina. Cuando se añadió canagliflozina a la insulinoterapia, se observó hipoglucemia en el 49,3%, 48,2%, y 36,8% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg, y placebo, respectivamente, y se produjo hipoglucemia grave en el 1,8%, 2,7%, y 2,5% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg, y placebo, respectivamente. Cuando se añadió canagliflozina al tratamiento con sulfonilurea, se observó hipoglucemia en el 4,1%, 12,5%, y 5,8% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg, y placebo, respectivamente (ver secciones 4.2 y 4.5).

Infecciones micóticas genitales

Se notificó candidiasis vulvovaginal (incluida vulvovaginitis e infección vulvovaginal micótica) en el 10,4% y el 11,4% de las pacientes tratadas con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, en comparación con el 3,2% en las pacientes tratadas con placebo. La mayoría de los casos referidos de candidiasis vulvovaginal ocurrieron durante los primeros cuatro meses de tratamiento con canagliflozina. Entre las pacientes que recibieron canagliflozina, el 2,3% presentaron más de una infección. En total, el 0,7% de las pacientes interrumpieron el tratamiento con canagliflozina debido a candidiasis vulvovaginal (ver sección 4.4).
Se notificó balanitis o balanopostitis candidiásica en el 4,2% y el 3,7% de los varones tratados con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, en comparación con el 0,6% en los varones tratados con placebo. Entre los varones que recibieron canagliflozina, el 0,9% presentaron más de una infección. En total, el 0,5% de los varones interrumpieron el tratamiento con canagliflozina debido a balanitis o balanopostitis candidiásica. Rara vez se notificó fimosis y en algunos casos se realizó una circuncisión (ver sección 4.4).

Infecciones del tracto urinario

Las infecciones del tracto urinario se notificaron más frecuentemente con canagliflozina 100 mg y 300 mg (5,9% frente a 4,3%, respectivamente) en comparación con el 4,0% con placebo. La mayoría de las infecciones fueron leves o moderadas, sin que aumentara la frecuencia de reacciones adversas graves. Los pacientes respondieron a los tratamientos habituales y continuaron el tratamiento con canagliflozina. La incidencia de infecciones recurrentes no aumentó con canagliflozina.

Fractura ósea

En un estudio cardiovascular de 4.327 pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o riesgo elevado de enfermedad cardiovascular, las tasas de incidencia de fractura ósea fueron 1,6; 1,6 y 1,1 por cada 100 pacientes/año de exposición a canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente, teniendo lugar el desequilibrio en la incidencia de fractura dentro de las primeras 26 semanas de terapia. En otros estudios de diabetes tipo 2 con canagliflozina, que incluyeron una población general con diabetes de aproximadamente 5.800 pacientes, no se observó diferencia en el riesgo de fractura respecto al control. Después de 104 semanas de tratamiento, canagliflozina no afectó negativamente la densidad mineral ósea.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En un análisis de ocho estudios controlados con placebo y con control activo, el perfil de seguridad en pacientes de edad avanzada fue generalmente similar al de los pacientes más jóvenes. Los pacientes ≥ 75 años de edad tuvieron una incidencia mayor de reacciones adversas relacionadas con la depleción del volumen (como mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión) con incidencias del 4,9%, el 8,7% y el 2,6% con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y el grupo control, respectivamente. Se notificaron reducciones de la TFGe (-3,6% y -5,2%) con canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con el grupo control (-3,0%) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal (TFGe < 60 ml/min/1,73 m 2 o CrCl< 60 ml/min)

Los pacientes con una TFGe basal < 60 ml/min/1,73 m 2 o un CrCl < 60 ml/min presentaron una mayor incidencia de reacciones adversas asociadas a depleción del volumen (p. ej., mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión) con incidencias del 4,7%, 8,1%, y 1,5% con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg, y placebo, respectivamente (ver secciones 4.2 y 4.4).
La incidencia global de elevación del potasio sérico fue mayor en los pacientes con insuficiencia renal moderada con incidencias del 7,5%, 12,3% y 8,1% con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente. En general, las elevaciones fueron, transitorias y no precisaron ningún tratamiento específico.
Se observaron elevaciones de la creatinina sérica del 10-11% y del BUN de aproximadamente el 12% con las dos dosis de canagliflozina. El porcentaje de pacientes con mayores reducciones de la TFGe (> 30%) respecto al valor basal a lo largo del tratamiento fue del 9,3%, el 12,2% y el 4,9% con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente. Al final del estudio, el 3,0% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg, el 4,0% de los tratados con canagliflozina 300 mg y el 3,3% de los que recibieron placebo presentaron ese tipo de reducciones (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es/ .

Menu  4.9 - Sobredosificación de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

Dosis únicas de hasta 1.600 mg de canagliflozina administradas a sujetos sanos y de canagliflozina 300 mg administradas dos veces al día durante 12 semanas a pacientes con diabetes tipo 2 fueron generalmente bien toleradas.

Tratamiento

En caso de sobredosis, se deben adoptar las medidas de soporte habituales como, por ejemplo, eliminar del tubo digestivo el producto no absorbido, proceder a la vigilancia clínica e instaurar el tratamiento de soporte, en su caso. La eliminación de canagliflozina durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas fue insignificante. No se espera que canagliflozina se elimine mediante diálisis peritoneal.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en diabetes, otros fármacos antihiperglucemiantes, excluidas las insulinas. Código ATC: A10BX11.

Mecanismo de acción

El transportador SGLT2, expresado en los túbulos renales proximales, es responsable de la mayor parte de la reabsorción de la glucosa filtrada desde la luz de los túbulos. Se ha demostrado que los pacientes con diabetes presentan una mayor reabsorción renal de glucosa que puede contribuir a una elevación persistente de las concentraciones de glucosa en sangre. Canagliflozina es un inhibidor del SGLT2 activo por vía oral. Al inhibir al SGLT2, canagliflozina hace que disminuya la reabsorción de la glucosa filtrada y reduce el umbral renal para la glucosa (UR G ), con lo que aumenta la EUG y disminuye las concentraciones plasmáticas de glucosa anteriormente elevadas por este mecanismo independiente de la insulina en pacientes con diabetes tipo 2. El aumento de la EUG con la inhibición del SGLT2 se traduce también en diuresis osmótica, de forma que el efecto diurético hace que descienda la presión arterial sistólica; además, el aumento de la EUG produce pérdida calórica y, por consiguiente, una reducción del peso, como se ha demostrado en estudios de pacientes con diabetes tipo 2.
El efecto de canagliflozina al aumentar la EUG reduciendo directamente la glucosa plasmática es independiente de la insulina. En estudios clínicos con canagliflozina se ha observado una mejoría en la evaluación del modelo de homeostasis para la función de las células beta (HOMA en células beta) y en la respuesta de la secreción de insulina por las células beta ante una provocación con una comida variada.
En estudios de fase 3, la administración preprandial de canagliflozina 300 mg consiguió una mayor reducción en las variaciones de glucosa posprandial que la observada con la dosis de 100 mg. Este efecto observado con la dosis de 300 mg de canagliflozina se puede deber, en parte, a la inhibición local del SGLT1 intestinal (un importante transportador de glucosa en el intestino) que se asocia a concentraciones elevadas transitorias de canagliflozina en la luz del intestino antes de la absorción del medicamento (canagliflozina es un inhibidor de baja potencia del transportador SGLT1). Los estudios han demostrado que canagliflozina no se asocia a malabsorción de la glucosa.

Efectos farmacodinámicos

Se observaron reducciones del UR G y aumentos de la EUG dependientes de la dosis tras la administración de dosis únicas y múltiples de canagliflozina a pacientes con diabetes tipo 2.
Con un valor inicial del UR G de aproximadamente 13 mmol/l, se observó una supresión máxima del UR G medio durante 24 horas con la dosis diaria de 300 mg hasta aproximadamente 4 mmol/l ó 5 mmol/l en pacientes con diabetes tipo 2 en estudios de fase 1, lo que sugiere un bajo riesgo de hipoglucemia inducida por el tratamiento. Las reducciones en el UR G causaron un aumento de la EUG en sujetos con diabetes tipo 2 tratados con 100 mg o con 300 mg de canagliflozina de 77 g/día a 119 g/día en los estudios de fase 1; la EUG observada se traduce en una pérdida de 308 kcal/día a 476 kcal/día. Las reducciones en el UR G y los incrementos de la EUG se mantuvieron durante las 26 semanas del período de tratamiento en pacientes con diabetes tipo 2. Se observaron incrementos moderados (generalmente < 400 ml a 500 ml) en el volumen diario de orina que se atenuaron después de varios días de administración. La excreción urinaria de ácido úrico aumentó de forma transitoria por efecto de canagliflozina (incremento del 19% en comparación con el valor basal del día 1 y posterior atenuación hasta el 6% el día 2 y hasta el 1% el día 13). Este efecto se acompañó de una reducción sostenida en las concentraciones de ácido úrico de aproximadamente el 20%.
En un estudio de dosis única realizado en pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con 300 mg antes de una comida variada retrasó la absorción intestinal de glucosa y redujo la glucosa posprandial a través de un mecanismo tanto renal como no renal.

Eficacia clínica y seguridad

Un total de 10.285 pacientes con diabetes tipo 2 que participaron en nueve estudios doble ciego y controlados para evaluar la eficacia clínica y la seguridad de Invokana, así como sus efectos en el control glucémico. La distribución por razas fue: 72% caucásicos, 16% asiáticos, 4% negros y 8% otros grupos. El 16% de los pacientes eran hispanos. Aproximadamente el 58% de los pacientes eran varones. Los pacientes tenían una edad media global de 59,6 años (intervalo de 21 años a 96 años), con 3.082 pacientes ≥ 65 años de edad y 510 pacientes ≥ 75 años de edad. El 58% de los pacientes tenían un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m 2 . En el programa de desarrollo clínico se evaluó a 1.085 pacientes con una TFGe basal de 30 ml/min/1,73 m 2 a < 60 ml/min/1,73 m 2 .

Estudios controlados con placebo

Se estudió canagliflozina administrado en monoterapia, tratamiento doble con metformina, tratamiento doble con sulfonilurea, tratamiento triple con metformina y sulfonilurea, tratamiento triple con metformina y pioglitazona y tratamiento complementario con insulina (tabla 2). En general, canagliflozina obtuvo resultados clínica y estadísticamente significativos (p<0,001) frente a placebo en el control glucémico, incluidos HbA 1c , el porcentaje de pacientes que logran una HbA 1c < 7%, variación respecto al valor basal en la glucosa plasmática en ayunas (GPA), y glucosa posprandial (GPP) a las 2 horas. Además, se observaron reducciones del peso corporal y de la presión arterial sistólica en comparación con placebo.

Tabla 2: Resultados de eficacia procedentes de estudios clínicos controlados con placeboa

Monoterapia (26 semanas)

 

Canagliflozina

Placebo

(N = 192)

100 mg

(N=195)

300 mg

(N = 197)

HbA1c (%)

Valor basal (media)

8,06

8,01

7,97

Variación respecto al valor basal (media ajustada)

‑0,77

‑1,03

0,14

Diferencia respecto al placebo (media ajustada)
(IC del 95%)

‑0,91b

(‑1,09; ‑0,73)

‑1,16b

(‑1,34; ‑0,98)

NPc

Pacientes (%) que logran una HbA1c < 7%

44,5b

62,4b

20,6

Peso corporal

Valor basal (media) en kg

85,9

86,9

87,5

% variación respecto al valor basal (media ajustada)

‑2,8

‑3,9

‑0,6

Diferencia respecto al placebo (media ajustada)
(IC del 95%)

‑2,2b

(‑2,9; ‑1,6)

‑3,3b

(‑4,0; ‑2,6)

NPc

Tratamiento doble con metformina (26 semanas)

 

Canagliflozina + metformina

Placebo + metformina

(N=183)

100 mg

(N = 368)

300 mg

(N = 367)

HbA1c (%)

Valor basal (media)

7,94

7,95

7,96

Variación respecto al valor basal (media ajustada)

‑0,79

‑0,94

‑0,17

Diferencia respecto al placebo (media ajustada)
(IC del 95%)

‑0,62b

(‑0,76; ‑0,48)

‑0,77b

(‑0,91; ‑0,64)

NPc

Pacientes (%) que logran una HbA1c < 7%

45,5b

57,8b

29,8

Peso corporal

Valor basal (media) en kg

88,7

85,4

86,7

% variación respecto al valor basal (media ajustada)

‑3,7

‑4,2

‑1,2

Diferencia respecto al placebo (media ajustada)
(IC del 95%)

‑2,5b

(‑3,1; ‑1,9)

‑2,9b

(‑3,5; ‑2,3)

NPc

Tratamiento triple con metformina y sulfonilurea (26 semanas)

 

Canagliflozina + metformina

y sulfonilurea

Placebo + metformina y sulfonilurea

(N = 156)

100 mg

(N = 157)

300 mg

(N = 156)

HbA1c (%)

Valor basal (media)

8,13

8,13

8,12

Variación respecto al valor basal (media ajustada)

‑0,85

‑1,06

‑0,13

Diferencia respecto al placebo (media ajustada)
(IC del 95%)

‑0,71b

(‑0,90;‑0,52)

‑0,92b

(‑1,11;‑0,73)

NPc

Pacientes (%) que logran una HbA1c < 7%

43,2b

56,6b

18,0

Peso corporal

Valor basal (media) en kg

93,5

93,5

90,8

% variación respecto al valor basal (media ajustada)

‑2,1

‑2,6

‑0,7

Diferencia respecto al placebo (media ajustada)
(IC del 95%)

‑1,4b

(‑2,1;‑0,7)

‑2,0b

(‑2,7;‑1,3)

NPc

Tratamiento añadido a insulinad (18 semanas)

 

Canagliflozina + insulina

Placebo + insulina

(N=565)

100 mg (N = 566)

300 mg (N = 587)

HbA1c (%)

Valor basal (media)

8,33

8,27

8,20

Variación respecto al valor basal (media ajustada)

‑0,63

‑0,72

0,01

Variación respecto al placebo (media ajustada)

(IC del 95%)

-0,65b

(‑0,73; ‑0,56)

‑0,73b

(‑0,82; -0,65)

NPc

Pacientes (%) que logran una HbA1c < 7%

19,8b

24,7b

7,7

Peso corporal

Valor basal (media) en kg

96,9

96,7

97,7

% variación respecto al valor basal (media ajustada)

‑1,8

‑2,3

0,1

Diferencia respecto al placebo (media ajustada)
(IC del 95%)

‑1,9b

(‑2,2; ‑1,5)

‑2,4b

(‑2,8; ‑2,0)

NPc

a Población por intención de tratar utilizando la última observación en el estudio antes del tratamiento de rescate glucémico.

b p<0,001 frente a placebo.

c No procede.

d Canagliflozina como tratamiento complementario con insulina (con o sin otros medicamentos antihiperglucémicos).

Además de los estudios presentados antes, los resultados de eficacia glucémica obtenidos en un subestudio de un tratamiento doble durante 18 semanas con sulfonilurea y un estudio de tratamiento triple durante 26 semanas con metformina y pioglitazona fueron generalmente comparables a los obtenidos en otros estudios.

Estudios controlados con tratamiento activo

Se comparó canagliflozina con glimepirida como tratamiento doble con metformina y con sitagliptina como tratamiento triple con metformina y sulfonilurea (tabla 3). Canagliflozina 100 mg como tratamiento doble con metformina produjo reducciones similares de la HbA 1c respecto al valor basal y canagliflozina 300 mg produjo reducciones mayores (p<0,05) de la HbA 1c en comparación con glimepirida, con lo que quedó demostrada la no inferioridad. Una menor proporción de pacientes tratados con canagliflozina 100 mg (5,6%) y canagliflozina 300 mg (4,9%) experimentó al menos un episodio de hipoglucemia durante las 52 semanas de tratamiento en comparación con el grupo tratado con glimepirida (34,2%). En un estudio en el que se comparó canagliflozina 300 mg con sitagliptina 100 mg en un tratamiento triple con metformina y sulfonilurea, canagliflozina demostró una reducción no inferior (p<0,05) y superior (p<0,05) de la HbA 1c en comparación con sitagliptina. La incidencia de episodios de hipoglucemia con canagliflozina 300 mg y sitagliptina 100 mg fue del 40,7% y del 43,2%, respectivamente. Se observaron también mejorías significativas en el peso corporal y reducciones de la presión arterial sistólica en comparación tanto con glimepirida como con sitagliptina.

Tabla 3: Resultados de eficacia obtenidos de estudios clínicos controlados con tratamiento activoa

Comparación con glimepirida como tratamiento doble con metformina (52 semanas)

 

Canagliflozina + metformina

Glimepirida (ajustada) + metformina

(N = 482)

100 mg

(N = 483)

300 mg

(N = 485)

HbA1c (%)

Valor basal (media)

7,78

7,79

7,83

Variación respecto al valor basal (media ajustada)

‑0,82

‑0,93

‑0,81

Diferencia respecto a glimepirida (media ajustada) (IC del 95%)

‑0,01b

(−0,11; 0,09)

‑0,12b

(−0,22; −0,02)

NPc

Pacientes (%) que logran una HbA1c < 7%

53,6

60,1

55,8

Peso corporal

Valor basal (media) en kg

86,8

86,6

86,6

% variación respecto al valor basal (media ajustada)

‑4,2

‑4,7

1,0

Diferencia respecto a glimepirida (media ajustada) (IC del 95%)

‑5,2b

(−5,7; −4,7)

‑5,7b

(−6,2; −5,1)

NPc

Comparación con sitagliptina como tratamiento triple con metformina y sulfonilurea (52 semanas)

 

Canagliflozina 300 mg + metformina y sulfonilurea

(N = 377)

Sitagliptina 100 mg + metformina y sulfonilurea

(N=378)

HbA1c (%)

Valor basal (media)

8,12

8,13

Variación respecto al valor basal (media ajustada)

‑1,03

‑0,66

Diferencia respecto a sitagliptina (media ajustada) (IC del 95%)

‑0,37b

(‑0,50; ‑0,25)

NPc

Pacientes (%) que logran una HbA1c < 7%

47,6

35,3

Peso corporal

Valor basal (media) en kg

87,6

89,6

% variación respecto al valor basal (media ajustada)

‑2,5

0,3

Diferencia respecto a sitagliptina (media ajustada) (IC del 95%)

‑2,8d

(‑3,3; ‑2,2)

NPc

a Población por intención de tratar en la que se utiliza la última observación en el estudio antes del tratamiento de rescate glucémico.

b p<0,05.

c No procede.

d p<0,001.

Poblaciones especiales

En tres estudios realizados en poblaciones especiales (pacientes de edad más avanzada, pacientes con una TFGe de 30 ml/min/1,73 m 2 a < 50 ml/min/1,73 m 2 y pacientes con o en situación de alto riesgo de enfermedad cardiovascular), se añadió canagliflozina a los tratamientos estables para la diabetes que ya estaban recibiendo los pacientes (dieta, monoterapia o tratamiento combinado).

Pacientes de edad avanzada

Un total de 714 pacientes de ≥ 55 años de edad a ≤ 80 años de edad (227 pacientes de 65 años de edad a < 75 años de edad y 46 pacientes de 75 años de edad a < 80 años de edad) con control glucémico inadecuado que estaban recibiendo tratamiento para la diabetes (medicamentos antihiperglucémicos y/o dieta y ejercicio) participaron en un estudio doble ciego y controlado con placebo de 26 semanas de duración. Se observaron variaciones estadísticamente significativas (p<0,001) respecto al HbA 1c basal en comparación con placebo de -0,57% y -0,70% con 100 mg y 300 mg, respectivamente (ver secciones 4.2 y 4.8).

Pacientes con TFGe de 45 a < 60 ml/min/1,73 m 2

En un análisis conjunto de pacientes (N= 721) con una TFGe basal de 45 ml/min/1,73 m 2 a < 60 ml/min/1,73 m 2 , canagliflozina consiguió una reducción clínicamente significativa de la HbA 1c respecto a placebo de -0,47% con canagliflozina 100 mg y de -0,52% con canagliflozina 300 mg. Los pacientes con una TFGe basal de 45 ml/min/1,73 m 2 a < 60 ml/min/1,73 m 2 tratados con canagliflozina 100 mg y 300 mg exhibieron mejorías medias en la variación porcentual del peso corporal frente a placebo de -1,8% y -2,0%, respectivamente.
La mayoría de los pacientes con una TFGe basal de 45 ml/min/1,73 m 2 a < 60 ml/min/1,73 m 2 estaban recibiendo insulina y/o una sulfonilurea (85% [614/721]). En concordancia con el aumento esperado de la hipoglucemia cuando se añade un medicamento no hipoglucemiante a insulina y/o a una sulfonilurea, se observó un aumento de episodios de hipoglucemia cuando se añadió canagliflozina a insulina y/o a una sulfonilurea (ver sección 4.8).

Glucemia en ayunas

En cuatro estudios controlados con placebo, la administración de canagliflozina en monoterapia y como tratamiento añadido a uno o dos medicamentos antihiperglucémicos por vía oral, produjo variaciones medias respecto al valor basal en comparación con placebo en la GPA de -1,2 mmol/l a -1,9 mmol/l con canagliflozina 100 mg y de -1,9 mmol/l a -2,4 mmol/l con canagliflozina 300 mg, respectivamente. Estas reducciones se mantuvieron durante el período de tratamiento y cerca del máximo durante el primer día de tratamiento.

Glucemia posprandial

Utilizando como provocación una comida variada, canagliflozina en monoterapia o como tratamiento añadido a uno o dos medicamentos antihiperglucémicos por vía oral redujo la glucosa posprandial respecto al valor basal en comparación con placebo de -1,5 mmol/l a -2,7 mmol/l con canagliflozina 100 mg y de -2,1 mmol/l a -3,5 mmol/l con canagliflozina 300 mg, respectivamente, debido a reducciones en la concentración preprandial de glucosa y a unas desviaciones menores de la glucosa posprandial.

Peso corporal

Canagliflozina 100 mg y 300 mg en monoterapia y como tratamiento doble o triple añadido lograron reducciones estadísticamente significativas en el porcentaje del peso corporal a las 26 semanas en comparación con placebo. En dos estudios controlados con tratamiento activo de 52 semanas de duración que compararon canagliflozina con glimepirida y sitagliptina, las reducciones medias sostenidas y estadísticamente significativas en el porcentaje del peso corporal con canagliflozina como tratamiento añadido a metformina fueron de -4,2% y -4,7% con canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente, en comparación con la combinación de glimepirida y metformina (1,0%) y -2,5% con canagliflozina 300 mg en la combinación con metformina y sulfonilurea en comparación con sitagliptina en combinación con metformina y sulfonilurea (0,3%).
Un subgrupo de pacientes (N=208) en el estudio del tratamiento doble controlado mediante fármaco activo con metformina que se sometieron a densitometría de rayos X de energía dual (DXA) y tomografía computarizada (TC) abdominal para la evaluación de la composición corporal, demostraron que aproximadamente dos tercios de la pérdida de peso con canagliflozina se debía a la pérdida de masa grasa con la pérdida de cantidades similares de grasa subcutánea abdominal y visceral. Doscientos once (211) pacientes del estudio clínico realizado en pacientes de más edad participaron en un subestudio de la composición corporal en el que se realizó un análisis de la composición corporal utilizando DXA. Se demostró que aproximadamente dos tercios de la pérdida de peso corporal asociada con canagliflozina se debía a la pérdida de materia grasa en comparación con placebo. No se observaron cambios significativos de la densidad ósea en regiones trabeculares y corticales.

Seguridad cardiovascular

Se realizó un metaanálisis intermedio especificado de antemano de los acontecimientos cardiovasculares principales adjudicados en estudios clínicos de fase 2 y 3 en 9.632 pacientes con diabetes tipo 2, entre ellos 4.327 pacientes (44,9%) con enfermedad cardiovascular o con alto riesgo de enfermedad cardiovascular que están participando en un estudio cardiovascular actualmente en curso. La razón de riesgos para la variable compuesta principal (tiempo hasta el acontecimiento de muerte cardiovascular, ictus no mortal, infarto de miocardio no mortal y angina inestable con hospitalización) con canagliflozina (datos conjuntos de las dos dosis) frente a los grupos combinados de tratamiento activo y placebo fue del 0,91% (IC del 95%: 0,68; 1,22); por consiguiente, no se pudo demostrar un aumento del riesgo cardiovascular con canagliflozina frente a los tratamientos de comparación. La razón de riesgos con las dosis de 100 mg y 300 mg fue similar.

Presión arterial

En estudios controlados con placebo, el tratamiento con canagliflozina 100 mg y 300 mg produjo reducciones medias en la presión arterial sistólica de -3,9 mmHg y -5,3 mmHg, respectivamente, en comparación con placebo (-0,1 mmHg), y un efecto menor en la presión arterial diastólica con cambios medios cuando se administró canagliflozina 100 mg y 300 mg de -2,1 mmHg y -2,5 mmHg, respectivamente, en comparación con placebo (-0,3 mmHg). No se observó ningún cambio notable en la frecuencia cardiaca.

Pacientes con HbA 1c basal de > 10% a ≤ 12%

En un subestudio de pacientes con HbA 1c basal > 10% a ≤ 12% que recibieron canagliflozina en monoterapia se lograron reducciones respecto al valor basal de la HbA 1c (no ajustadas por placebo) de -2,13% y -2,56% con canagliflozina 100 mg y 300 mg, respectivamente.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con canagliflozina en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

La farmacocinética de canagliflozina es esencialmente similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Después de la administración de una dosis oral única de 100 mg y 300 mg en sujetos sanos, canagliflozina se absorbió rápidamente, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas (mediana de la T max ) entre 1 y 2 horas después de la dosis. La C max plasmática y la AUC de canagliflozina aumentaron de manera proporcional a la dosis de 50 mg a 300 mg. La semivida de eliminación (t 1/2 ) (expresada como media ± desviación estándar) fue de 10,6 ± 2,13 horas y de 13,1 ± 3,28 horas con las dosis de 100 mg y 300 mg, respectivamente.
El estado estacionario se alcanzó después de 4 días a 5 días de administración de una dosis diaria de canagliflozina 100 mg a 300 mg. Canagliflozina no exhibe una farmacocinética dependiente del tiempo y se acumula en el plasma hasta el 36% después de administrar dosis múltiples de 100 mg y 300 mg.

Absorción

La biodisponibilidad oral absoluta media de canagliflozina es de aproximadamente el 65%. La coadministración de una comida rica en grasas con canagliflozina no afectó a la farmacocinética de canagliflozina; por consiguiente, Invokana se puede tomar con o sin alimentos. No obstante, teniendo en cuenta la posibilidad de que se reduzcan las desviaciones posprandiales de la glucosa plasmática como consecuencia de la absorción intestinal diferida de glucosa, se recomienda tomar Invokana antes de la primera comida del día (ver secciones 4.2 y 5.1).

Distribución

El volumen medio de distribución de canagliflozina en estado estacionario tras una infusión intravenosa única en sujetos sanos fue de 119 litros, lo que sugiere una extensa distribución en los tejidos. Canagliflozina se une extensamente a las proteínas del plasma (99%), sobre todo a la albúmina. La unión a las proteínas es independiente de las concentraciones plasmáticas de canagliflozina. La unión a proteínas plasmáticas no se ve alterada significativamente en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Biotransformación

La O-glucuronidación es la principal vía metabólica de eliminación de canagliflozina, que es glucuronizada en su mayor parte por UGT1A9 y UGT2B4 para dar dos metabolitos inactivos O-glucurónidos. El metabolismo (oxidativo) de canagliflozina mediado por la CYP3A4 es mínimo (aproximadamente el 7%) en seres humanos.
En estudios in vitro, canagliflozina, a concentraciones más altas que las concentraciones terapéuticas, no inhibió el citocromo P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, o CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, ni indujo CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. No se observó efecto clínico relevante en el citocromo CYP3A4 in vivo (ver sección 4.5).

Eliminación

Tras la administración de una dosis oral única de [ 14 C] canagliflozina a sujetos sanos, el 41,5%, el 7,0% y el 3,2% de la dosis radiactiva administrada se recuperó en las heces en forma de canagliflozina, un metabolito hidroxilado, y un metabolito O-glucurónido, respectivamente. La circulación enterohepática de canagliflozina fue irrelevante.
Aproximadamente el 33% de la dosis radiactiva administrada se excretó en la orina, principalmente en forma de metabolitos O-glucurónidos (30,5%). Menos del 1% de la dosis se excretó como canagliflozina intacta en la orina. El aclaramiento renal de las dosis de canagliflozina 100 mg y 300 mg se situó entre 1,30 ml/min y 1,55 ml/min.
Canagliflozina es una sustancia con un aclaramiento bajo, siendo su aclaramiento sistémico medio de aproximadamente 192 ml/min en sujetos sanos tras su administración intravenosa.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

En un estudio abierto de una dosis única se evaluó la farmacocinética de canagliflozina 200 mg en sujetos con distintos grados de insuficiencia renal (clasificados en función del CrCl utilizando la fórmula de Cockroft-Gault) en comparación con sujetos sanos. En el estudio participaron 8 sujetos con función renal normal (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 sujetos con insuficiencia renal leve (CrCl de 50 ml/min a < 80 ml/min), 8 sujetos con insuficiencia renal moderada (CrCl de 30 ml/min a < 50 ml/min) y 8 sujetos con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min), así como 8 sujetos con ERT en hemodiálisis.
La C max de canagliflozina registró un aumento moderado del 13%, el 29% y el 29% en los sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, pero no en los sujetos en hemodiálisis. En comparación con los sujetos sanos, el valor plasmático del AUC de canagliflozina aumentó aproximadamente un 17%, un 63% y un 50% en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, pero fue similar en los sujetos con ERT y sujetos sanos.
La eliminación de canagliflozina mediante hemodiálisis fue irrelevante.

Pacientes con insuficiencia hepática

En comparación con los sujetos que presentaban una función hepática normal, los cocientes de las medias geométricas de C max y AUC de canagliflozina fueron del 107% y el 110%, respectivamente, en sujetos con insuficiencia hepática de Child-Pugh clase A (leve) y del 96% y el 111%, respectivamente, en sujetos con insuficiencia hepática de Child-Pugh clase B (moderada) tras la administración de un dosis única de 300 mg de canagliflozina.
No se consideró que estas diferencias fueran clínicamente significativas. No existe experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática de Child-Pugh clase C (grave).

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad)

La edad no tiene ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de canagliflozina según un análisis de farmacocinética poblacional (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8).

Población pediátrica

No se han realizado estudios para caracterizar la farmacocinética de canagliflozina en pacientes pediátricos.

Otras poblaciones especiales

Farmacogenética
Tanto UGT1A9 como UGT2B4 están sujetos a polimorfimos genéticos. En un conjunto de análisis de datos clínicos se observaron incrementos en la AUC de canagliflozina del 26% en portadores UGT1A9*1/*3 y del 18% en portadores UGT2B4*2/*2. No se espera que estos incrementos de la exposición a canagliflozina sean clínicamente relevantes. Probablemente el efecto siendo homozigoto (UGT1A9*3/*3, frecuencia< 0,1%) es más marcado pero no ha sido investigado.
El género, la raza/origen étnico o el índice de masa corporal no tienen ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de canagliflozina según un análisis de la farmacocinética poblacional.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.
Canagliflozina no ha mostrado efectos sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano en rata, a exposiciones de hasta 19 veces la exposición humana a la máxima dosis humana recomendada (MRHD).
En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, se observó retraso en la osificación de los huesos metatarsianos a exposiciones sistémicas 73 veces y 19 veces mayores que la exposición clínica con la dosis de 100 mg y 300 mg. Se desconoce si el retraso en la osificación se puede atribuir a a los efectos de canagliflozina en la homeostais del calcio observada en ratas adultas. También se observaron retrasos de la osificación para la combinación de canagliflozina y metformina, que fueron más prominentes que con la metformina sola a exposiciones de canagliflozina 43 veces y 12 veces más altas que la exposición clínica a dosis de 100 mg y 300 mg.
En un estudio del desarrollo antes y después del parto se administró canagliflozina a ratas hembras desde el día 6 de la gestación hasta el día 20 de lactancia resultando en un descenso del peso corporal en machos y hembras de la descendencia, a dosis maternalmente tóxicas > 30 mg/kg/día (exposición ≥ 5,9 veces la exposición en humanos a canagliflozina, a la MHRD). La toxicidad materna se limitó a descenso en el aumento de peso.
Un estudio realizado en ratas jóvenes a las que se les administró canagliflozina desde el día 1 hasta el día 90 después del parto, no mostró aumento de sensibilidad comparado con los efectos observados en ratas adultas. Sin embargo, se observó dilatación de la pelvis renal con un Nivel de Exposición sin Efectos Observados (NOEL), a exposiciones 2,4 veces y 0,6 veces la exposición clínica a la dosis de 100 mg y 300 mg, respectivamente, y no revertió totalmente dentro del periodo de recuperación de aproximadamente un mes. Los hallazgos renales persistentes en ratas jóvenes pueden ser muy probablemente atribuidos a la reducción de la capacidad del riñon de rata en desarrollo para manejar el aumento de volumen de orina causado por canagliflozina, ya que la maduración funcional del riñón de rata continua hasta las 6 semanas de edad.
Canagliflozina no aumentó la incidencia de tumores en ratones macho y hembra en un estudio de 2 años de duración con dosis de 10, 30 y 100 mg/kg. La dosis más alta de 100 mg/kg equivalía a casi 14 veces la dosis clínica de 300 mg sobre la base de la exposición AUC. Canagliflozina aumentó la incidencia de tumores testiculares de células de Leydig en ratas macho con todas las dosis estudiadas (10, 30 y 100 mg/kg); la dosis más baja de 10 mg/kg es aproximadamente 1,5 veces la dosis clínica de 300 mg sobre la base de la exposición AUC. Las dosis más altas de canagliflozina (100 mg/kg) en ratas macho y hembra aumentaron la incidencia de feocromocitomas y tumores de los túbulos renales; teniendo en cuenta la exposición AUC, el NOEL de 30 mg/kg/día para los feocromocitomas y los tumores de túbulos renales es aproximadamente 4,5 veces la exposición con la dosis clínica diaria de 300 mg. Teniendo en cuenta los estudios mecanísticos preclínicos y clínicos, los tumores de células de Leydig, los tumores de túbulos renales y los feocromocitomas se consideran específicos de las ratas. Los tumores de túbulos renales y los feocromocitomas inducidos por canagliflozina en ratas parecen estar causados por una malabsorción de hidratos de carbono como consecuencia de la actividad inhibitoria de canagliflozina en el SGLT intestinal de la rata; los estudios clínicos mecanísticos no han demostrado una malabsorción de los hidratos de carbono en seres humanos con dosis de canagliflozina de hasta 2 veces la dosis clínica máxima recomendada.
Los tumores de células de Leydig se asocian a un aumento de la hormona luteinizante (LH), que es un mecanismo conocido de formación de tumores de células de Leydig en las ratas. En un estudio clínico de 12 semanas de duración, no se observó un aumento de la LH sin estímulos en pacientes varones tratados con canagliflozina.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

Núcleo de los comprimidos

Lactosa anhidra
Celulosa microcristalina
Hidroxipropil celulosa
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio

Cubierta pelicular

Alcohol polivinílico
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 3350
Talco
Óxido de hierro amarillo (E172)

Menu  6.2 - Incompatibilidades de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

No procede.

Menu  6.3 - Período de validez de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

2 años.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

No requiere condiciones especiales de conservación.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

Blister precortado unidosis de cloruro de polivinilo /Aluminio (PVC/Al).
Envases de 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1, y 100 x 1 comprimidos recubiertos con película
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Presentación y precios

Invokana 100 mg comprimidos recubiertos con película 30 comprimidos
PVL: 35,40 €; PVP: 53,14 €; PVP IVA: 55,26 €
Invokana 300 mg comprimidos recubiertos con película 30 comprimidos
PVL: 54,00 €; PVP: 81,06 €; PVP IVA: 84,30 €

Condiciones de prescripción y dispensación

Con receta médica.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de INVOKANA Comp. recub. con película 100 mg

Ninguna especial.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/884/001 (10 comprimidos) EU/1/13/884/002 (30 comprimidos) EU/1/13/884/003 (90 comprimidos) EU/1/13/884/004 (100 comprimidos)

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15 de noviembre 2013

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2014
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.



Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Consultado por Vademecum: 19/05/2015
Consulte en la AEMPS posibles actualizaciones posteriores a nuestra fecha de consulta.