IMLYGIC 1x10e8 UFP/ml solucion inyectable   

Descripción general

Talimogén laherparepvec es un virus herpes simple tipo 1 (VHS-1) atenuado generado por supresión funcional de 2 genes (ICP34.5 e ICP47) y la inserción de la secuencia de codificación del factorestimulante de colonias de granulocitos y macrófagos humano (GM-CSF) (ver sección 5.1).

Talimogén laherparepvec se produce en células Vero mediante tecnología del ADN recombinante.

Composición cualitativa y cuantitativa

Imlygic 106 unidades formadoras de placa (UFP)/ml solución inyectable

Cada vial contiene un volumen a liberar de 1 ml de Imlygic a una concentración nominal de 1 x 106 (1 millón) unidades formadoras de placa (UFP)/ml.

Imlygic 108 unidades formadoras de placa (UFP)/ml solución inyectable

Cada vial contiene un volumen a liberar de 1 ml de Imlygic a una concentración nominal de 1 x 108 (100 millones) unidades formadoras de placa (UFP)/ml.

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada vial de 1 ml contiene aproximadamente 7,7 mg de sodio y 20 mg de sorbitol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable.

Imlygic 106 unidades formadoras de placa (UFP)/ml solución inyectable

Líquido de transparente a semitranslúcido después de la descongelación desde su estado congelado.

Puede contener partículas blancas, visibles y de diversas formas que contienen virus.

Imlygic 108 unidades formadoras de placa (UFP)/ml solución inyectable

Líquido de semitranslúcido a opaco después de la descongelación desde su estado congelado.

Puede contener partículas blancas, visibles y de diversas formas que contienen virus.

Imlygic está indicado para el tratamiento de adultos con melanoma irresecable metastásico (estadio IIIB, IIIC y IVM1a) con afectación regional o a distancia y sin metástasis óseas, cerebrales, pulmonares u otras metástasis viscerales (ver las secciones 4.4 y 5.1).

• Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a talimogén laherparepvec o a alguno de sus excipientes.
• Pacientes gravemente inmunodeprimidos (p. ej., pacientes con deficiencia inmune celular y/o humoral congénita o adquirida grave) (ver sección 4.4).

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Pacientes previamente tratados

Los datos sobre la eficacia de Imlygic como segunda línea de tratamiento o posteriores son limitados.

Infección herpética diseminada

Se han notificado casos de infección herpética diseminada, incluidos casos graves, en pacientes tratados con Imlygic (ver sección 4.8).

Imlygic no se ha estudiado en pacientes inmunodeprimidos. Según los datos epidemiológicos, puede que los pacientes inmunodeprimidos (como aquellos con VIH/SIDA, leucemia, linfoma, inmunodeficiencia común variable, o los que requieren de forma crónica esteroides a dosis altas u otros agentes inmunosupresores) tengan un mayor riesgo de sufrir infección herpética diseminada. Se deben considerar los riesgos y los beneficios del tratamiento antes de administrar Imlygic a estos pacientes.

Según los datos obtenidos en animales, los pacientes gravemente inmunodeprimidos pueden tener un mayor riesgo de sufrir una infección herpética diseminada y no deben ser tratados con Imlygic (ver las secciones 4.3 y 5.3).

Exposición accidental a Imlygic

La exposición accidental puede llevar a la transmisión de Imlygic y a infección herpética. Los profesionales sanitarios y las personas cercanas (p. ej., miembros del hogar, cuidadores, parejas sexuales o personas que compartan la misma cama) deben evitar el contacto directo con las lesiones inyectadas o fluidos corporales de los pacientes tratados durante la totalidad del período de tratamiento y hasta 30 días después de la última administración del tratamiento (ver sección 6.6). Se han notificado pinchazos de aguja y salpicaduras accidentales en profesionales sanitarios durante la preparación y la administración.

Las personas cercanas que estén embarazadas o inmunodeprimidas no deben cambiar el vendaje a los pacientes ni limpiar el lugar de la inyección. Las mujeres embarazadas, los recién nacidos y las personas inmunodeprimidas no deben estar expuestos a materiales potencialmente contaminados.

Los profesionales sanitarios deben asegurarse de que los pacientes son capaces de cumplir con el requisito de cubrir las zonas de inyección con vendajes oclusivos (ver sección 6.6). Se debe aconsejar a los pacientes que no se toquen o rasquen las zonas de inyección, ya que esto podría causar una transferencia accidental de Imlygic a otras zonas de su cuerpo o a sus personas cercanas.

A pesar de que se desconoce si Imlygic puede ser transmitido por contacto sexual, se sabe que el VHS-1 salvaje sí se puede transmitir por contacto sexual. Se debe aconsejar a los pacientes que utilicen un preservativo de látex si mantienen relaciones sexuales para prevenir una posible transmisión de Imlygic. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo efectivo para evitar el embarazo durante el tratamiento (ver sección 4.6).

Se debe aconsejar a los cuidadores que usen guantes protectores cuando ayuden a los pacientes a colocarse o cambiarse los vendajes oclusivos y que adopten precauciones de seguridad a la hora de desechar los vendajes y los materiales de limpieza utilizados (ver sección 6.6).

En caso de una exposición accidental a Imlygic, siga las instrucciones que aparecen en la sección 6.6. Si aparecen signos o síntomas de infección herpética, las personas expuestas deben ponerse en contacto con su profesional sanitario. En caso de sospecha de lesiones herpéticas, el Titular de la Autorización de Comercialización pone a disposición de los pacientes, las personas cercanas a ellos o los profesionales sanitarios la opción de someterse a pruebas complementarias para caracterizar la infección.

Infección herpética en pacientes tratados con Imlygic

Se han notificado infecciones herpéticas (incluidos, entre otros, herpes labial y queratitis herpética) y casos graves de infecciones herpéticas diseminadas en pacientes tratados con Imlygic (ver sección 4.8). Los síntomas de una infección local o sistémica posiblemente relacionada con Imlygic serán similares a los síntomas causados por las infecciones por VHS 1 salvaje.

Se sabe que las personas con infección por VHS-1 salvaje están en riesgo de por vida de sufrir infección herpética sintomática debido a la reactivación del VHS-1 salvaje latente. Se debe considerar la infección herpética sintomática debida a la posible reactivación de Imlygic.

Se debe aconsejar a los pacientes que desarrollen infecciones herpéticas que sigan unas prácticas higiénicas estándar para evitar la transmisión vírica.

Talimogén laherparepvec es sensible al aciclovir. Se deben considerar los riesgos y los beneficios del tratamiento con Imlygic antes de administrar aciclovir u otros agentes antivíricos indicados para el tratamiento de la infección herpética. Estos agentes pueden interferir en la efectividad del tratamiento si se administran sistémica o tópicamente directamente en el lugar de la inyección.

La información sobre las lesiones herpéticas se proporciona en la Tarjeta de Información para el Paciente.

Celulitis en el lugar de la inyección

Se puede producir necrosis o ulceración del tejido tumoral después del tratamiento con Imlygic. Se han notificado celulitis e infección bacteriana sistémica. Se recomienda una atención cuidadosa de la herida y tomar precauciones para evitar la infección, particularmente si la necrosis tisular causa heridas abiertas.

Alteración de la cicatrización en el lugar de la inyección

En estudios clínicos, se ha notificado alteración de la cicatrización en el lugar de la inyección. Imlygic puede incrementar el riesgo de alteración de la cicatrización en pacientes con factores de riesgo subyacentes (p. ej., radiación previa en el lugar de la inyección o lesiones en zonas con mala vascularización).

Se deben considerar los riesgos y los beneficios de Imlygic antes de continuar con el tratamiento si se desarrolla una infección persistente o una cicatrización lenta.

Acontecimientos con mediación del sistema inmune

En estudios clínicos, se han notificado acontecimientos mediados por el sistema inmune, que incluyen glomerulonefritis, vasculitis, neumonitis, empeoramiento de la psoriasis y vitíligo, en pacientes tratados con Imlygic.

Se deben considerar los riesgos y los beneficios de Imlygic antes de iniciar el tratamiento en pacientes con enfermedad autoinmune subyacente o antes de continuar con el tratamiento en pacientes que desarrollan acontecimientos de mediación del sistema inmune.

Plasmacitoma en el lugar de la inyección

Se ha notificado plasmacitoma cerca del lugar de la inyección después de la administración de Imlygic. Se deben considerar los riesgos y los beneficios de Imlygic en pacientes con mieloma múltiple o que desarrollen plasmacitoma durante el tratamiento.

Trastorno obstructivo de las vías respiratorias

Se ha notificado trastorno obstructivo de las vías respiratorias después del tratamiento con Imlygic. Se debe tener precaución al inyectar en lesiones cerca de las vías respiratorias principales.

Pacientes seronegativos para VHS-1

Se notificó que los pacientes que eran seronegativos para VHS-1 en la situación basal tenían una mayor incidencia de pirexia, escalofríos y síndrome pseudogripal en comparación con aquellos que eran seropositivos para VHS-1 en la situación basal, especialmente durante el período de los

6 primeros tratamientos (ver sección 4.8).

Hemorragia hepática causada por la administración por vía intrahepática transcutánea

Imlygic no está indicado para ser administrado por vía intrahepática transcutánea. En estudios clínicos, se han notificado casos de hemorragia hepática con resultado de hospitalización y fallecimiento en pacientes que recibieron inyecciones intrahepáticas transcutáneas de Imlygic.

Todos los pacientes

Este medicamento contiene 20 mg de sorbitol en cada vial de 1 ml. Se debe tener en cuenta el efecto aditivo de los medicamentos que contienen sorbitol (o fructosa) administrados de forma concomitante y la ingesta de sorbitol (o fructosa) en la dieta.

Este medicamento contiene aproximadamente 7,7 mg de sodio por cada vial de 1 ml, equivalente al 0,4% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

No se han realizado estudios de interacciones con Imlygic. Aciclovir y otros agentes antivíricos pueden interferir en la efectividad del tratamiento si se administran sistémica o tópicamente directamente en el lugar de la inyección. Se deben considerar los riesgos y los beneficios del tratamiento con Imlygic antes de administrar aciclovir u otros agentes antivíricos indicados para el tratamiento de la infección herpética.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo efectivo para evitar el embarazo durante el tratamiento.

Se debe aconsejar a todos los pacientes que utilicen un preservativo de látex si mantienen relaciones sexuales para prevenir una posible transmisión de Imlygic (ver sección 4.4).

Embarazo

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con talimogén laherparepvec en mujeres embarazadas.

Si una mujer embarazada tiene una infección por VHS-1 salvaje (primaria o reactivación), es posible que el virus atraviese la barrera placentaria, y también existe riesgo de transmisión durante el parto debido a la propagación vírica. Las infecciones por VHS-1 salvaje se han asociado con efectos adversos graves, incluido fallo multiorgánico y muerte, en fetos o recién nacidos que han contraído la infección por herpes salvaje. A pesar de que no existen datos clínicos hasta la fecha de infecciones por talimogén laherparepvec en mujeres embarazadas, podría existir un riesgo para el feto o el recién nacido si talimogén laherparepvec actuase de la misma manera. No se han observado efectos sobre el desarrollo embriofetal en estudios con animales (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de talimogén laherparepvec durante el embarazo.

Se pueden producir metástasis transplacentarias de melanoma maligno. Debido a que talimogén laherparepvec está diseñado para introducirse y replicarse en el tejido tumoral, podría existir un riesgo de exposición fetal a talimogén laherparepvec a partir del tejido tumoral que ha atravesado la placenta.

Si se utiliza Imlygic durante el embarazo o la paciente se queda embarazada mientras utiliza el medicamento, se le debe advertir de los posibles riesgos para el feto y/o el recién nacido.

Lactancia

Se desconoce si talimogén laherparepvec se excreta en la leche materna. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/no iniciar el tratamiento con Imlygic tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios clínicos para evaluar los efectos de talimogén laherparepvec sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

Talimogén laherparepvec puede tener una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a las posibles reacciones adversas, como mareo y estado confusional (ver sección 4.8), se debe aconsejar a los pacientes que actúen con precaución al conducir o utilizar máquinas hasta que estén seguros de que talimogén laherparepvec no les afecta negativamente.

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Imlygic se evaluó en el estudio pivotal en el que 292 pacientes recibieron como mínimo 1 dosis de Imlygic (ver sección 5.1). La mediana de la duración de la exposición a Imlygic fue de 23 semanas (5,3 meses). Veintiséis (26) pacientes estuvieron expuestos a Imlygic durante al menos un año.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥ 25%) en los pacientes tratados con Imlygic fueron fatiga (50,3%), escalofríos (48,6%), pirexia (42,8%), náuseas (35,6%), síndrome pseudogripal (30,5%) y dolor en el lugar de la inyección (27,7%). En conjunto, el 98% de estas reacciones adversas notificadas fueron de intensidad leve o moderada. La reacción adversa de grado 3 o superior más frecuente fue la celulitis (2,1%) (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se determinaron con base en ensayos clínicos en pacientes con melanoma tratados con Imlygic en comparación con GM?CSF y en la fase de poscomercialización. La incidencia de las reacciones adversas se presenta según la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

Tabla 3. Reacciones adversas de ensayos clínicos en pacientes con melanoma y de la fase de poscomercialización

§ Las reacciones en el lugar de la inyección incluyen: el término muy frecuente de dolor en el lugar de la inyección, los términos frecuentes de eritema en el lugar de la inyección, hemorragia en el lugar de la inyección, hinchazón en el lugar de la inyección, reacción en el lugar de la inyección, inflamación en el lugar de la inyección, supuración de secreción, supuración en el lugar de la inyección y el término poco frecuente de calor en el lugar de la inyección.

† Los acontecimientos con mediación del sistema inmune incluyen: los eventos poco frecuentes de vasculitis, neumonitis, empeoramiento de la psoriasis y glomerulonefritis.

* Ver descripción de reacciones adversas seleccionadas

** Infecciones herpéticas (incluido, entre otros, herpes oral).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Acontecimientos con mediación del sistema inmune

Los acontecimientos con mediación del sistema inmune notificados en el estudio clínico pivotal incluyeron un caso de empeoramiento de la psoriasis en un paciente con antecedentes de psoriasis, un caso de neumonitis en un paciente con antecedentes de enfermedad autoinmune, un caso de vasculitis, y dos casos de glomerulonefritis de los cuales uno presentó insuficiencia renal aguda.

Plasmacitoma

En ensayos clínicos, se observó un caso de plasmacitoma en el lugar de la inyección en un paciente que fue diagnosticado con mieloma múltiple.

Celulitis

En el ensayo clínico pivotal (estudio 005/05), se registraron acontecimientos de celulitis, algunos de los cuales se consideraron como acontecimientos adversos graves. Sin embargo, ninguno provocó la interrupción permanente del tratamiento con Imlygic. Se recomienda una atención cuidadosa de la herida y tomar precauciones para evitar la infección, particularmente si la necrosis tisular causa heridas abiertas.

Síntomas de tipo gripal

El noventa por ciento (90%) de los pacientes tratados con Imlygic experimentaron síntomas de tipo gripal. La pirexia, los escalofríos y el síndrome pseudogripal, que pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento, desaparecieron generalmente en un plazo de 72 horas. Estos acontecimientos se notificaron con mayor frecuencia en el período de los 6 primeros tratamientos, en particular en pacientes que habían dado negativo para VHS?1 en condiciones basales.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

No existe experiencia clínica de sobredosis de Imlygic. En ensayos clínicos se han administrado dosis de hasta 4 ml a una concentración de 108 UFP/ml cada 2 semanas sin evidencia de toxicidad limitante de la dosis. No se ha determinado la dosis máxima de Imlygic que puede administrarse de forma segura. En caso de sospecha de sobredosis o de una administración intravenosa accidental, se debe tratar al paciente sintomáticamente, p. ej. con aciclovir u otros agentes antivíricos (ver sección 4.4), y establecer las medidas de soporte necesarias.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores, código ATC: L01XX51.

Mecanismo de acción

Talimogén laherparepvec es una inmunoterapia oncolítica derivada del VHS-1. Talimogén laherparepvec ha sido modificado para replicarse dentro de los tumores y producir la proteína estimuladora inmune GM-CSF humana. Talimogén laherparepvec causa la muerte de las células tumorales y la liberación de antígenos derivados del tumor. Se cree que junto con el GM-CSF, promoverá una respuesta inmunitaria antitumoral sistémica y una respuesta de los linfocitos T efectores. Los ratones que lograron una regresión completa de sus tumores primarios después del tratamiento fueron resistentes a la reexposición tumoral posterior.

Las modificaciones de talimogén laherparepvec a partir del VHS-1 incluyen la supresión de ICP34.5 e ICP47. Mientras que la respuesta inmunitaria antiviral protege a las células normales después de una infección por talimogén laherparepvec, se ha mostrado que los tumores son susceptibles a las lesiones y a la muerte celular provocadas por virus VHS-1 deficientes en ICP34.5, entre los que se incluye talimogén laherparepvec. La supresión de ICP47 evita la  regulación negativa de moléculas presentadoras de antígeno y aumenta la expresión del gen US11 del VHS, aumentando de este modo la replicación vírica en las células tumorales.

Eficacia clínica y seguridad

Estudio 005/05

Se evaluaron la seguridad y la eficacia de Imlygic en monoterapia, en comparación con el GM-CSF administrado por vía subcutánea, en un estudio clínico de fase 3 aleatorizado, abierto y multinacional de pacientes con melanoma en estadio IIIB, IIIC y IV considerado no resecable quirúrgicamente. Se permitió el tratamiento sistémico previo para el melanoma, pero no era un requisito. Los pacientes con

metástasis cerebrales activas, metástasis óseas, enfermedad visceral extensa, melanoma ocular o mucoso primario, evidencia de inmunosupresión, o que recibían tratamiento con un agente antiherpético sistémico quedaron excluidos del estudio.

Los pacientes se aleatorizaron en una proporción de 2:1 para recibir Imlygic o GM-CSF (N = 436; 295 Imlygic, 141 GM-CSF). Imlygic se administró mediante inyección intralesional a una concentración inicial de 106 (1 millón) UFP/ml el día 1, seguida de una concentración de 108 (100 millones) UFP/ml el día 21 y cada 2 semanas desde ese momento a una dosis de hasta 4 ml. GM-CSF se administró por  vía subcutánea a 125 μg/m2 cada día durante 14 días, seguido de un período de descanso de 14 días en intervalos repetidos.

Para permitir que se produjeran efectos antitumorales de inmunidad retardada, los pacientes fueron tratados durante un mínimo de 6 meses o hasta que no quedaron más lesiones inyectables. Durante este período, se debía continuar con el tratamiento aunque aumentase el tamaño de las lesiones existentes y/o apareciesen nuevas lesiones, a menos que el paciente desarrollara toxicidad no tolerada o que a juicio del investigador fuera mejor para el paciente suspender el tratamiento o administrarle otro tratamiento para el melanoma. Después de 6 meses de tratamiento, los pacientes continuaban en tratamiento hasta que la enfermedad progresara de forma clínicamente relevante (es decir, progresión de la enfermedad asociada con un deterioro de su estado funcional y/o que en opinión del investigador necesitara un tratamiento alternativo). Los pacientes que experimentaron una respuesta a los 12 meses de tratamiento podían continuar con el tratamiento hasta un máximo de 6 meses adicionales. La duración media (DE) del tratamiento para la población con intención de tratar (ITT) fue de 15,76 semanas (15,79) en el grupo de GM-CSF y de 26,83 semanas (18,39) en el grupo de Imlygic. La variable primaria fue la tasa de respuesta duradera (TRD) [definida como el porcentaje de pacientes con respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) mantenida de forma continuada durante un mínimo de 6 meses] mediante la revisión central enmascarada. Las variables secundarias incluyeron la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta global (TRG) [RP+RC], el tiempo hasta la respuesta, la duración de la respuesta, y el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (tiempo desde la aleatorización hasta el primer episodio de progresión de la enfermedad clínicamente relevante en el que no se logra una respuesta después del acontecimiento de progresión o hasta la muerte).

La edad media fue de 63 años (intervalo: 22 a 94); el 26,5% tenían más de 65 años y el 23,3% tenían más de 74 años. La mayoría de los pacientes, el 98%, eran de raza caucásica. Los pacientes varones representaban el 57% de la población del estudio, y el 70% de los pacientes presentaron un estado funcional ECOG 0 en la situación basal. De los pacientes incluidos, el 22% presentaba enfermedad en estadio IV M1c y el 53% de los pacientes había recibido terapia previa para el melanoma como quimioterapia e inmunoterapia basada en citoquinas además de cirugía, terapia adyuvante o radiación. En conjunto, el 58% de todos los pacientes incluidos en el estudio eran seropositivos para VHS-1 salvaje en la situación basal y el 32,6% eran seronegativos; el estado serológico para el VHS-1 del 9,4% restante era desconocido.

La diferencia en la TRD entre Imlygic y GM-CSF en la población ITT fue estadísticamente significativa (ver tabla 4) a favor de Imlygic.

Tabla 4. Resumen de resultados para la población ITT del estudio 005/05 de Imlygic

De entre los pacientes que respondieron al tratamiento con Imlygic, 56 (72%) respuestas seguían en curso en el momento del análisis principal. De los pacientes que respondieron al tratamiento, 42 (54%) experimentaron un incremento ≥ 25% en el tamaño global de la lesión o lesiones existentes y/o desarrollaron una nueva lesión o lesiones antes de lograr finalmente una respuesta.

En un análisis para evaluar la actividad sistémica de Imlygic, 27 pacientes de 79 (34,2%) lograron una disminución global ≥ 50% en las lesiones no viscerales que no habían sido inyectadas con Imlygic, y 8 pacientes de 71 (11,3%) lograron una disminución global ≥ 50% en las lesiones viscerales  que no habían sido inyectadas con Imlygic.

Figura 4. Gráfica de Kaplan-Meier – supervivencia global (población ITT)

En general, no se observaron diferencias en la seguridad ni en la eficacia entre los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y los pacientes adultos más jóvenes.

Subgrupos exploratorios

También se realizaron análisis exploratorios de subgrupos para la TRD y la supervivencia global por estadio de la enfermedad (ver figura 5 y tabla 5). Aunque el estudio pivotal no tuvo la potencia suficiente para evaluar la eficacia en estos subgrupos individuales, los pacientes con enfermedad no visceral se beneficiaron en mayor medida del tratamiento con Imlygic que aquellos con una enfermedad más avanzada.

Tabla 5. Resumen de resultados del análisis exploratorio de los subgrupos del estudio 005/05 de Imlygic

Figura 5. Estimación de Kaplan-Meier de la supervivencia global por grupo de tratamiento aleatorizado para enfermedad en estadio IIIB/IIIC/estadio IVM1a (análisis exploratorio de subgrupos)

Debido a la naturaleza exploratoria de los análisis y en base a la evidencia actual, no se ha establecido que Imlygic esté asociado con un efecto en la supervivencia global.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Imlygic en uno o más grupos de la población pediátrica en el melanoma (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Talimogén laherparepvec es un virus VHS-1 genéticamente modificado y con capacidad de replicación. Por lo tanto, su farmacocinética y biodistribución dependen de la zona de inyección intralesional, de su replicación selectiva en el tumor y de su liberación del tejido tumoral.

Absorción

La captación celular de talimogén laherparepvec tiene lugar a través de receptores para VHS-1 presentes en células tumorales y no tumorales después de la inyección local en los tumores. Como talimogén laherparepvec se inyecta y se replica dentro del tumor, la biodisponibilidad y la concentración sistémica de talimogén laherparepvec no son predictivas de la actividad del fármaco y, por lo tanto, no han sido evaluadas.

Metabolismo/eliminación

Talimogén laherparepvec se elimina a través de mecanismos generales de defensa del huésped (p. ej., autofagia, respuestas inmunitarias adaptativas). Talimogén laherparepvec se degrada mediante vías catabólicas típicas de proteínas endógenas y del ADN. Como con otras infecciones por VHS-1 salvaje, puede persistir una reserva latente de ADN de talimogén laherparepvec en cuerpos de células nerviosas que inervan las zonas de inyección; por lo tanto, no se puede excluir la aparición de una infección latente por talimogén laherparepvec.

Biodistribución (dentro del cuerpo) y propagación vírica (excreción/secreción)

El ADN de talimogén laherparepvec fue cuantificado mediante un ensayo cuantitativo de la Reacción en Cadena de la Polimerasa (RCPc) con una gran sensibilidad y especificidad que puede no estar correlacionado con el riesgo de infectividad vírica. Talimogén laherparepvec también fue cuantificado en muestras de pacientes seleccionados en estudios clínicos mediante ensayos de infectividad vírica en las zonas de inyección y en algunos casos de lesiones herpéticas potenciales.

Biodistribución clínica, eliminación y propagación

La biodistribución y propagación de talimogén laherparepvec administrado intralesionalmente se investigaron en un estudio clínico que midió el ADN de talimogén laherparepvec presente en la sangre, en la orina, en el lugar de la inyección, en el exterior de los vendajes oclusivos, en la mucosa oral, en la zona anogenital y en lesiones con sospecha de ser herpéticas. Sesenta pacientes con melanoma recibieron una inyección intralesional de Imlygic a una dosis y con una pauta iguales a las del estudio clínico 005/05 (ver sección 5.1). Durante el tratamiento se obtuvieron muestras de los vendajes oclusivos. Durante el tratamiento y hasta un máximo de 30 días después de la finalización de éste se obtuvieron muestras de sangre y de orina. Durante el tratamiento y durante un máximo de 60 días después de la finalización de éste se obtuvieron muestras del lugar de la inyección, de la mucosa oral y de la zona anogenital. Se obtuvieron muestras de lesiones con sospecha de ser herpéticas siempre que un paciente sufriera lesiones cuyo origen pudiera ser herpético. Si el resultado de la prueba de RCPc del ADN de talimogén laherparepvec era positivo, se realizaba un ensayo DICT50 para medir la infectividad vírica. En los 60 pacientes tratados, los datos indican que el ADN de talimogén laherparepvec estaba presente en todas las zonas durante el estudio (ver tabla 6).

Tabla 6. Pacientes con ADN detectable durante el tratamiento

a Se realizaron pruebas de ADN de Imlygic en la zona anogenital a 26 pacientes.

La proporción de muestras y sujetos con ADN de talimogén laherparepvec fue mayor durante el ciclo 2 de tratamiento para sangre, orina, lugar de la inyección y vendajes oclusivos; fue mayor en el ciclo 1 de tratamiento para mucosa oral; y fue mayor en los ciclos 1 y 2 para la zona anogenital. Ninguna muestra de los pacientes con ADN de talimogén laherparepvec detectable en sangre, orina, mucosa oral y zona anogenital presentaba ADN de talimogén laherparepvec 30 días después de la finalización del tratamiento. Ninguna muestra de pacientes con ADN detectable en lesiones inyectadas presentaba ADN de talimogén laherparepvec detectable 60 días después de la finalización del tratamiento.

En total, 3 de 19 pacientes con lesiones con sospecha de tener origen herpético presentaron ADN de talimogén laherparepvec en cualquier momento durante el estudio. La actividad vírica se midió en muestras con resultado positivo para ADN de talimogén laherparepvec en el lugar de la inyección, en los vendajes oclusivos, en la mucosa oral, en la zona anogenital y en las lesiones con sospecha de ser herpéticas. No se detectó actividad vírica en muestras de los vendajes oclusivos, de la mucosa oral, de la zona anogenital y de las lesiones con sospecha de ser herpéticas. El virus talimogén laherparepvec se detectó en el lugar de la inyección en 7 pacientes (11%) en varios momentos a lo largo del estudio; después del ciclo 2 o de la finalización del tratamiento, ninguna muestra arrojaba resultados positivos de infectividad vírica.

Farmacocinética en poblaciones especiales

No se han realizado estudios farmacocinéticos utilizando talimogén laherparepvec en poblaciones especiales.

A dosis de hasta 4 x 108 UFP/kg o 107 UFP/dosis (60 veces más que la dosis clínica más alta propuesta), las dosis únicas o repetidas de talimogén laherparepvec administradas por vía SC, IV o inyección intratumoral fueron bien toleradas por ratones, ratas y perros inmunocompetentes. No se observaron neuropatologías ni efectos neurológicos adversos. En un estudio in vivo de inyección intracerebral, talimogén laherparepvec fue 10.000 veces menos neurovirulento comparado con la dosis de VHS-1 salvaje, que provoca la muerte en ratones el 50% de las veces.

Talimogén laherparepvec se inyectó en varios tumores xenoinjertados a dosis de hasta 2 x 108 UFP/kg (30 veces más que la dosis clínica más alta propuesta) en ratones inmunodeficientes (atímicos y IDCG). Se observó infección vírica sistémica letal en hasta un 20% de ratones atímicos (principalmente con deficiencia de la función de los linfocitos T) y en un 100% de ratones IDCG (faltos tanto de linfocitos T como B).

En diferentes estudios, se observó una infección vírica diseminada mortal en el 14% de los ratones atímicos después del tratamiento con talimogén laherparepvec a dosis que son de 10 a 100 veces más altas que aquellas que causan la muerte del 100% con el VHS-1 salvaje.

Mutagenicidad

El potencial genotóxico de talimogén laherparepvec no se ha evaluado en estudios a largo plazo en animales o humanos. Debido a que el VHS-1 salvaje no se integra en el genoma del huésped, el riesgo de mutagénesis por inserción con talimogén laherparepvec es insignificante.

Carcinogenicidad

El potencial carcinógeno de talimogén laherparepvec no se ha evaluado en estudios a largo plazo en animales o humanos. No obstante, los datos disponibles para talimogén laherparepvec y el VHS-1 salvaje no indican un riesgo carcinógeno en los humanos.

Toxicidad reproductiva y para el desarrollo

No se observaron impactos sobre los tejidos reproductivos de machos y hembras después del tratamiento de ratones adultos a dosis de hasta 4 x 108 UFP/kg (60 veces superior, basándose en UFP/kg, en comparación con la dosis clínica máxima). No se observaron efectos sobre el desarrollo embriofetal cuando se administró talimogén laherparepvec durante la organogénesis a ratones gestantes a dosis de hasta 4 x 108 (400 millones) UFP/kg (60 veces superior, basándose en UFP/kg, en comparación con la dosis clínica máxima). Se hallaron cantidades insignificantes (< 0,001% de niveles sanguíneos maternos) de ADN de talimogén laherparepvec en la sangre fetal.

Hidrogenofosfato de sodio dihidrato

Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato

Cloruro sódico

Mioinositol

Sorbitol (E420)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Vial sin abrir

5 años.

Preparación y conservación antes de la administración

• Después de la descongelación, administre Imlygic tan pronto como sea posible.
• Una vez descongelado, Imlygic es estable cuando se conserva a temperaturas de 2 ºC hasta 25 ºC protegido de la luz en el vial original, en una jeringa o en el vial seguido por un tiempo de conservación en una jeringa. No superar los plazos de conservación especificados en la tabla 7 y en la tabla 8.
• Si Imlygic descongelado se conserva en el vial original seguido por un tiempo de conservación en una jeringa:

• Se debe mantener el mismo rango de temperatura durante todo el periodo de conservación hasta la administración.
• El tiempo de conservación en la jeringa a temperatura ambiente hasta 25 ºC no puede exceder las 2 horas para la dosis de 106 (1 millón) UFP/ml y las 4 horas para la dosis de 108 (100 millones) UFP/ml (ver tabla 7).
• El tiempo máximo acumulado de conservación (tiempo de conservación en vial más tiempo de conservación en jeringa) no puede superar las duraciones especificadas en la tabla 8.

• Una vez descongelado, Imlygic no se debe volver a congelar. Deseche cualquier vial o jeringa de Imlygic descongelado conservado durante más tiempo del especificado abajo.

Tabla 7. Tiempo máximo de conservación en jeringa de Imlygic descongelado

Tabla 8. Tiempo máximo acumulado de conservación (tiempo de conservación en vial más tiempo de conservación en jeringa) de Imlygic descongelado

Conservar y transportar congelado (entre -90 °C y -70 °C).

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras las descongelación del medicamento, ver sección 6.3.

Imlygic se presenta en un vial de un solo uso (resina plástica de polímero de olefina cíclica) con tapón (elastómero de clorobutilo) y precinto (aluminio) con tapa flip off (polipropileno) de un ml de solución sin conservantes en dos presentaciones diferentes:

Figura 6. Vial de un solo uso insertado permanentemente en una funda de plástico de copoliéster transparente

O

Figura 7. Vial de un solo uso sin funda de plástico transparente

La tapa del vial tiene un color de codificación: verde claro para el vial de 106 (1 millón) UFP/ml y azul real para el vial de 108 (100 millones) UFP/ml.

Descongelación de viales de Imlygic

• Antes de su uso, descongelar los viales de Imlygic congelados a temperatura ambiente (entre 20 °C y 25 °C) hasta que Imlygic sea líquido. Se espera que el tiempo hasta la descongelación completa del vial sea de entre 30 y 70 minutos, en función de la temperatura ambiente. Girar suavemente. NO agitar.
• Los viales deben ser descongelados y conservados en su embalaje original hasta la administración con el fin de protegerlos de la luz.

Manipulación y administración

Siga las directrices locales sobre manipulación y administración, equipos de protección personal, derramamientos accidentales y eliminación de residuos.

• Utilice una bata protectora o una bata de laboratorio, gafas de seguridad o pantalla facial y guantes durante la preparación o la administración de Imlygic. Cubra cualquier herida expuesta antes de la administración. Evite el contacto con la piel, los ojos y las membranas mucosas.
• Después de la administración, cámbiese los guantes antes de colocar los vendajes oclusivos en las lesiones inyectadas. Limpie el exterior del vendaje oclusivo con una toallita con alcohol. Se recomienda mantener los lugares de inyección cubiertos con un vendaje resistente al aire y al agua en todo momento, si es posible. Para minimizar el riesgo de transmisión vírica, los pacientes deben mantener el lugar de la inyección cubierto durante al menos 8 días desde el último tratamiento o más tiempo si el lugar de la inyección exuda o supura. Se debe aconsejar a los pacientes que apliquen el vendaje tal como le ha enseñado el profesional sanitario y que cambien el vendaje si se les cae.
• Deseche todos los materiales que hayan estado en contacto con Imlygic (p. ej., el vial, la jeringa, la aguja, los algodones o las gasas) de conformidad con los procedimientos locales.

Exposición accidental

• Si se produce una exposición laboral accidental a Imlygic (p. ej., por una salpicadura en los ojos las membranas mucosas) durante su preparación o administración, enjuague la zona con agua limpia durante al menos 15 minutos. Si toca piel lesionada o sufre un pinchazo con la aguja, limpie bien la zona afectada con agua y jabón y/o desinfectante.
• Trate todos los derramamientos de Imlygic con un agente viricida y materiales absorbentes. Se debe aconsejar a los pacientes que coloquen los vendajes usados y materiales de limpieza en una bolsa de plástico hermética, ya que pueden estar contaminados, y que la tiren a la basura como residuos domésticos.

Este medicamento contiene organismos modificados genéticamente.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Países Bajos

EU/1/15/1064/001

EU/1/15/1064/002

Fecha de la primera autorización: 16 diciembre 2015

Fecha de la última renovación: : 18 noviembre 2020

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu