IMBRUVICA 280 mg Comp. recub. con película   




Laboratorio Comercializador: JANSSEN


ATC: Ibrutinib
PA: Ibrutinib
EXC: Lactosa monohidrato y otros.

Envases

  • Env. con 30
  • DH: Medicamento de diagnóstico hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Medicamento Huérfano
  • Fi: Medicamento financiado sólo para determinadas indicaciones
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  726955
  • EAN13:  8470007269557
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

IMBRUVICA 280 mg Comp. recub. con película

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

IMBRUVICA 140 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 140 mg de ibrutinib.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película de 140 mg contiene 28 mg de lactosa monohidrato.

 

IMBRUVICA 280 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 280 mg de ibrutinib.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película de 280 mg contiene 56 mg de lactosa monohidrato.

 

IMBRUVICA 420 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 420 mg de ibrutinib.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película de 420 mg contiene 84 mg de lactosa monohidrato.

 

IMBRUVICA 560 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 560 mg de ibrutinib.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película de 560 mg contiene 112 mg de lactosa monohidrato.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

 

IMBRUVICA 140 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido redondo de color amarillo verdoso a verde (9 mm), marcado con “ibr” en una cara y “140” en la otra cara.

 

IMBRUVICA 280 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido oblongo de color morado (15 mm de longitud y 7 mm de grosor), marcado con “ibr” en una cara y “280” en la otra cara.

 

IMBRUVICA 420 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido oblongo de color amarillo verdoso a verde (17,5 mm de longitud y 7,4 mm de grosor), marcado con “ibr” en una cara y “420” en la otra cara.

 

IMBRUVICA 560 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido oblongo de color amarillo a naranja (19 mm de longitud y 8,1 mm de grosor), marcado con “ibr” en una cara y “560” en la otra cara.

 

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de IMBRUVICA 280 mg Comp. recub. con película

IMBRUVICA en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) en recaída o refractario.

 

IMBRUVICA en monoterapia o en combinación con obinutuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que no han sido previamente tratados (ver sección 5.1).

 

IMBRUVICA en monoterapia o en combinación con bendamustina y rituximab (BR) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo.

 

IMBRUVICA en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström (MW) que han recibido al menos un tratamiento previo, o en tratamiento de primera línea en pacientes en los que la inmuno-quimioterapia no se considera apropiada. IMBRUVICA en combinación con rituximab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con MW.

Menu  4.2 - Posología y administración de IMBRUVICA 280 mg Comp. recub. con película

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de IMBRUVICA 280 mg Comp. recub. con película

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

En los pacientes tratados con IMBRUVICA está contraindicado el uso de preparados que contengan la Hierba de San Juan o hipérico.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de IMBRUVICA 280 mg Comp. recub. con película

Acontecimientos hemorrágicos

Se han notificado acontecimientos hemorrágicos en pacientes tratados con IMBRUVICA, con y sin trombocitopenia. Estos incluyen acontecimientos hemorrágicos leves, como contusión, epistaxis y petequias, y acontecimientos hemorrágicos graves, algunos mortales, incluyendo hemorragia digestiva, hemorragia intracraneal, y hematuria.

 

Se excluyó de la participación en los estudios de fase II y III de IMBRUVICA a los pacientes que necesitaban warfarina u otros antagonistas de la vitamina K. No se debe administrar warfarina ni otros antagonistas de la vitamina K conjuntamente con IMBRUVICA. Se debe evitar el uso de suplementos como aceite de pescado y preparados de vitamina E. El uso de IMBRUVICA en pacientes que requieren otros anticoagulantes o medicamentos que inhiben la función de las plaquetas puede aumentar el riesgo de hemorragia y se debe tener especial precaución cuando se utilice un tratamiento anticoagulante.

 

El tratamiento con IMBRUVICA se debe suspender al menos entre 3 y 7 días antes y después de una intervención quirúrgica, dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de hemorragia.

 

El mecanismo de los acontecimientos relacionados con hemorragia no se conoce completamente. No se ha estudiado a pacientes con diatésis hemorrágica congénita.

 

Leucostasis

Se han notificado casos de leucostasis en pacientes tratados con IMBRUVICA. Un número elevado de linfocitos circulantes (> 400.000/μl) puede aumentar el riesgo. Se debe considerar aplazar temporalmente la administración de IMBRUVICA. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes. Se debe administrar medidas de apoyo, incluyendo hidratación y/o citorreducción, según esté indicado.

 

Infecciones

En pacientes tratados con IMBRUVICA se han observado infecciones (incluyendo septicemia, septicemia neutropénica, infecciones bacterianas, víricas o fúngicas). Algunas de estas infecciones se han asociado con hospitalización y muerte. La mayor parte de los pacientes con infecciones mortales tenían también neutropenia. Se debe vigilar en los pacientes la aparición de fiebre, neutropenia e infecciones y se debe instaurar un tratamiento antiinfeccioso adecuado según esté indicado. Se debe considerar profilaxis de acuerdo a los estándares de tratamiento en pacientes que presenten un aumento de riesgo de infecciones oportunistas.

 

Se han notificado casos de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP), que incluye un caso mortal, tras el uso de ibrutinib en el contexto de un tratamiento inmunosupresor previo o concomitante. Los médicos deben considerar la LMP en los diagnósticos diferenciales en pacientes con signos o síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales nuevos o que empeoren. Si se sospecha de LMP se deben llevar a cabo evaluaciones diagnósticas apropiadas y se debe suspender el tratamiento hasta que se descarte la LMP. Si existe alguna duda, se debe considerar la derivación a un neurólogo y las medidas diagnósticas apropiadas para LMP, que incluyan resonancia mágnética nuclear (RMN), preferiblemente, con contraste, test en líquido cefalorraquídeo (LCR) para detectar ADN viral JC y la repetición de evaluaciones neurológicas.

 

Citopenias

En pacientes tratados con IMBRUVICA se han notificado citopenias (neutropenia, trombocitopenia y anemia) de grado 3 ó 4 aparecidas durante el tratamiento. Se debe vigilar el hemograma completo una vez al mes.

 

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

Se han notificado casos de EPI en pacientes tratados con IMBRUVICA. Se debe vigilar los síntomas respiratorios indicativos de EPI en los pacientes. Si se desarrollan síntomas, se debe interrumpir IMBRUVICA y manejar la EPI de forma adecuada. Si los síntomas persisten, se deben considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA y se deben seguir las normas de modificación de la dosis.

 

Arritmia cardiaca

Se han notificado fibrilación auricular, aleteo auricular y casos de taquiarritmia ventricular en pacientes tratados con IMBRUVICA. Se han notificado casos de fibrilación auricular y aleteo auricular especialmente en pacientes con factores de riesgo cardíaco, hipertensión, infecciones agudas y antecedentes de fibrilación auricular. Se vigilará clínicamente y de manera periódica a todos los pacientes por si presentaran arritmia cardiaca. Los pacientes que presenten síntomas de arritmia o aparición reciente de disnea, mareos o desvanecimientos se deben someter a una evaluación clínica y si está indicado realizar un electrocardiograma (ECG).

 

En pacientes que presenten signos y/o síntomas de taquiarritmia ventricular, IMBRUVICA debe ser interrumpido temporalmente y se debe llevar a cabo una evaluación clínica completa del beneficio/riesgo antes de que la reinstauración del tratamiento sea posible.

 

En pacientes con fibrilación auricular preexistente que requieren terapia anticoagulante, se deben considerar opciones de tratamiento alternativas a IMBRUVICA. En pacientes que desarrollan fibrilación auricular durante el tratamiento con IMBRUVICA se debe realizar una evaluación exhaustiva del riesgo de enfermedad tromboembólica. En pacientes con alto riesgo y donde las alternativas a IMBRUVICA no son adecuadas, se debe considerar un tratamiento con anticoagulantes bajo control exhaustivo.

 

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral con el tratamiento con IMBRUVICA. Los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos con una carga tumoral alta antes del inicio del tratamiento. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes y adoptar las precauciones adecuadas.

 

Cáncer de piel distinto del melanoma

Se notificaron de forma más frecuente cánceres de piel distinto del melanoma en los pacientes tratados con IMBRUVICA que en los pacientes tratados con comparadores en los estudios de fase III comparativos aleatorizados. Se debe monitorizar a los pacientes por la aparición de cáncer de piel distinto del melanoma.

 

Reactivación viral

Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B en pacientes en tratamiento con IMBRUVICA.

El estadío del virus de la Hepatitis B (VHB) se debe establecer antes de iniciar el tratamiento con IMBRUVICA. Para pacientes que den positivo en el test de infección por VHB, se recomienda consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la Hepatitis B. Si los pacientes tienen serología positiva para Hepatitis B, se debe consultar a un especialista en enfermedades hepáticas antes de empezar el tratamiento, y el paciente debe ser monitorizado y tratado siguiendo protocolos médicos locales para prevenir la reactivación de la Hepatitis B.

 

Hipertensión

Se ha observado hipertensión en pacientes tratados con IMBRUVICA (ver sección 4.8). Se debe vigilar periódicamente la presión arterial en los pacientes tratados con IMBRUVICA e instaurar o ajustar la medicación antihipertensiva durante todo el tratamiento con IMBRUVICA según proceda.

 

Interacción con otros medicamentos

La administración conjunta de inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 con IMBRUVICA puede aumentar la exposición a ibrutinib y en consecuencia, aumentar el riesgo de toxicidad. Por el contrario, la administración conjunta de inductores del CYP3A4 puede reducir la exposición a IMBRUVICA y en consecuencia, producir un riesgo de falta de eficacia. Por tanto, en la medida de lo posible, se debe evitar el uso concomitante de IMBRUVICA con inhibidores potentes del CYP3A4 y con inductores potentes o moderados del CYP3A4 y se debe considerar su administración conjunta únicamente cuando los posibles beneficios sean mayores que los riesgos potenciales. En el caso de que se tenga que utilizar un inhibidor del CYP3A4, se debe vigilar estrechamente a los pacientes por si presentaran signos de toxicidad debidos a IMBRUVICA (ver secciones 4.2 y 4.5). En el caso de que se tenga que utilizar un inductor del CYP3A4, se debe vigilar estrechamente al paciente por si presentara signos de falta de eficacia con IMBRUVICA.

 

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo muy efectivo durante el tratamiento con IMBRUVICA (ver sección 4.6).

 

Intolerancia a los excipientes

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de IMBRUVICA 280 mg Comp. recub. con película

Ibrutinib se metaboliza principalmente por el enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4).

 

Sustancias que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de ibrutinib

Se deben evitar los inhibidores potentes del CYP3A4 ya que el uso concomitante de IMBRUVICA y medicamentos que son inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 puede aumentar la exposición de ibrutinib.

 

Inhibidores potentes del CYP3A4

La administración concomitante de ketoconazol, un inhibidor muy potente del CYP3A4, a 18 voluntarios sanos, en ayunas, aumentó la exposición (Cmax y AUC) a ibrutinib 29 y 24 veces, respectivamente. Las simulaciones realizadas en condiciones de ayuno indicaron que la claritromicina, un inhibidor potente del CYP3A4, puede aumentar por un factor de 14 el AUC de ibrutinib. En pacientes con neoplasias de células B que toman IMBRUVICA con comida, la administración concomitante del inhibidor potente del CYP3A4 voriconazol aumenta la Cmax 6,7 veces y el AUC 5,7 veces. Se deben evitar los inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazol, nefazodona, cobicistat, voriconazol y posaconazol). Si el beneficio es mayor que el riesgo y se tiene que usar un inhibidor potente del CYP3A4, se debe reducir la dosis de IMBRUVICA a 140 mg durante el tratamiento con el inhibidor o interrumpir temporalmente IMBRUVICA (durante 7 días o menos). Se debe vigilar estrechamente al paciente por si presentara toxicidad y se deben seguir las normas de modificación de la dosis según sea necesario (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Inhibidores moderados del CYP3A4

En pacientes con neoplasias de células B que toman IMBRUVICA con comida la administración concomitante del inhibidor del CYP3A4 eritromicina aumenta la Cmax 3,4 veces y el AUC 3,0 veces.

Si se prescribe un inhibidor moderado del CYP3A4 (p. ej., fluconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, amiodarona y dronedarona), se debe reducir la dosis de IMBRUVICA a 280 mg durante el tiempo que se use el inhibidor. Se debe vigilar estrechamente al paciente por si presentara toxicidad y se deben seguir las normas de modificación de la dosis según sea necesario (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Inhibidores leves del CYP3A4

Las simulaciones realizadas en condiciones de ayuno sugieren que los inhibidores leves del CYP3A4, azitromicina y fluvoxamina, pueden aumentar en < 2 veces el AUC de ibrutinib. No es necesario ajustar la dosis en combinación con inhibidores leves. Se debe vigilar estrechamente al paciente por si presentara toxicidad y se deben seguir las normas de modificación de la dosis según sea necesario.

 

La administración conjunta de zumo de pomelo, que contiene inhibidores del CYP3A4, en ocho sujetos sanos, aumentó la exposición (Cmax y AUC) a ibrutinib en aproximadamente 4 y 2 veces, respectivamente. Se debe evitar el pomelo y las naranjas amargas durante el tratamiento con IMBRUVICA, ya que contienen inhibidores moderados del CYP3A4 (ver sección 4.2).

 

Sustancias que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de ibrutinib

La administración de IMBRUVICA con inductores del CYP3A4 puede reducir las concentraciones plasmáticas de ibutrinib.

 

La administración conjunta de rifampicina, un inductor potente del CYP3A4, en 18 sujetos sanos en ayunas, redujo la exposición (Cmax y AUC) a ibrutinib en un 92% y un 90%, respectivamente. Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes o moderados del CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, rifampicina, fenitoína). Los preparados que contienen Hierba de San Juan o hipérico están contraindicados durante el tratamiento con IMBRUVICA, ya que pueden reducir su eficacia. Se debe considerar el uso de otras alternativas terapéuticas con menor capacidad de inducción del CYP3A4. Si el beneficio es mayor que el riesgo y se tiene que usar un inductor potente o moderado del CYP3A4, se debe vigilar estrechamente al paciente por si presenta falta de eficacia (ver secciones 4.3 y 4.4). Se pueden usar inductores leves concomitantemente con IMBRUVICA, sin embargo, se deben vigilar a los pacientes ante una potencial falta de eficacia.

 

Ibrutinib tiene una solubilidad dependiente del pH, con una solubilidad más baja a pH más alto. Se observó una Cmax más baja en individuos sanos en ayunas a los que se les administró una dosis única de 560 mg de ibrutinib después de tomar 40 mg de omeprazol diariamente durante 5 días (ver sección 5.2). No hay evidencia de que la Cmax más baja tenga relevancia clínica y medicamentos que aumentan el pH del estómago (por ejemplo, los inhibidores de la bomba de protones) han sido usados sin restricciones en los estudios clínicos pivotales.

 

Sustancias cuyas concentraciones plasmáticas se pueden ver afectadas por ibrutinib

Ibrutinib es un inhibidor in vitro de la P-gp y de la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP).

Como no se dispone de datos clínicos sobre esta interacción, no se puede excluir que ibrutinib inhiba a la P-gp intestinal y a la BCRP después de una dosis terapéutica. Para minimizar la posibilidad de una interacción en el tracto gastrointestinal, los sustratos de la P-gp o de la BCRP con un margen terapéutico oral estrecho, como la digoxina o el metotrexato, se deben tomar al menos 6 horas antes o después de IMBRUVICA. Ibrutinib puede también inhibir a la BCRP en el hígado y aumentar la exposición a medicamentos que experimentan un flujo hepático mediado por la BCRP, como la rosuvastatina.

 

En base a los datos in vitro, ibrutinib es un inhibidor débil reversible del CYP3A4 a nivel intestinal y por tanto puede aumentar la exposición a los sustratos de CYP3A4 sensibles al metabolismo intestinal del CYP3A. No se dispone de datos clínicos sobre esta interacción. Se debe tener precaución si se administra ibrutinib de forma conjunta con sustratos del CYP3A4 administrados por vía oral de estrecho margen terapéutico (como la dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, ciclosporina, sirolimus y tacrolimus).

 

En base a los datos in vitro, ibrutinib es un inductor débil del CYP2B6 y puede tener el potencial de afectar a la expresión de otras enzimas y transportadores regulados por la vía del receptor constitutivo de androstano (CAR), p. ej. CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 y MRP2. Se desconoce la relevancia clínica, pero la exposición a sustratos del CYP2B6 (como efavirenz y bupropion) y de las enzimas co-reguladas puede reducirse después de la administración conjunta con ibrutinib.

 

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de IMBRUVICA 280 mg Comp. recub. con película

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en mujeres

Teniendo en cuenta los hallazgos en estudios con animales, IMBRUVICA puede tener efectos perjudiciales para el feto cuando se administra a una mujer embarazada. Las mujeres no se deben quedar embarazadas mientras estén tomando IMBRUVICA y hasta 3 meses después de finalizar el tratamiento. Por tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos muy efectivos durante y hasta tres meses después de finalizar el tratamiento con IMBRUVICA. Actualmente se desconoce si ibrutinib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, y por lo tanto, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben añadir un método de barrera.

 

Embarazo

No debe utilizarse IMBRUVICA durante el embarazo. No hay datos relativos al uso de IMBRUVICA en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

Lactancia

Se desconoce si ibrutinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con IMBRUVICA.

 

Fertilidad

No se observaron efectos sobre la fertilidad o capacidad reproductiva en ratas macho o hembra hasta la máxima dosis utilizada, 100 mg/kg/día (Dosis Humana Equivalente [DHE]16 mg/kg/día (ver sección 5.3). No hay datos disponibles en humanos de los efectos de ibrutinib sobre la fertilidad.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de IMBRUVICA 280 mg Comp. recub. con película

La influencia de IMBRUVICA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

 

Se ha notificado fatiga, mareo y astenia en algunos pacientes que estaban tomando IMBRUVICA y esto se debe tener en cuenta al evaluar la capacidad de un paciente para conducir o utilizar máquinas.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de IMBRUVICA 280 mg Comp. recub. con película

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad se basa en los datos conjuntos de 1.200 pacientes tratados con IMBRUVICA en tres estudios clínicos fase II y seis estudios aleatorizados fase III y durante la experiencia poscomercialización. Los pacientes tratados para el LCM en los ensayos clínicos recibieron 560 mg de IMBRUVICA una vez al día y los pacientes tratados para la LLC o MW en los ensayos clínicos recibieron 420 mg de IMBRUVICA una vez al día. Todos los pacientes en los ensayos clínicos recibieron IMBRUVICA hasta progresión de la enfermedad o hasta que dejaron de tolerarlo.

 

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia (≥ 20%) fueron diarrea, exantema, hemorragia (p.ej., hematomas), neutropenia, dolor musculoesquelético, náuseas, y trombocitopenia. Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3/4 (≥ 5%) fueron neutropenia, neumonía y trombocitopenia.

 

Tabla de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas en pacientes con neoplasias malignas de células B tratados con ibrutinib y las reacciones adversas durante la poscomercialización agrupadas según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla 1:              Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos o durante el periodo de vigilancia poscomercialización en los pacientes con neoplasias malignas de célula B

 

              Las frecuencias se redondean al entero más cercano.

*               Incluye términos múltiples de reacciones adversas al medicamento.

#               Incluye acontecimientos con desenlace mortal.

@               Término de nivel inferior (TNI) utilizado para la selección.

a               Notificaciones espontáneas procedentes de la experiencia poscomercialización.

b               Frecuencia calculada a partir de estudios en monoterapia.

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Interrupción y reducción de la dosis debido a reacciones adversas

El 5% de los 1.200 pacientes tratados con IMBRUVICA para neoplasias malignas de células B suspendieron el tratamiento principalmente debido a reacciones adversas. Éstas incluyeron neumonía, fibrilación auricular, hemorragia y trombocitopenia. En aproximadamente el 7% de los pacientes se produjeron reacciones adversas que obligaron a reducir la dosis.

 

Pacientes de edad avanzada

El 64% de los 1.200 pacientes tratados con IMBRUVICA eran de 65 años o mayores. Las reacciones adversas de neumonía Grado 3 o mayor se presentaron con más frecuencia en los pacientes de edad avanzada tratados con IMBRUVICA (el 12% de los pacientes de ≥ 65 años frente al 7% de los pacientes < 65 años de edad).

 

Seguridad a largo plazo

Se analizaron los datos de seguridad a largo plazo durante 4 años de 1.177 pacientes (LLC/LLP n=807 y LCM n=370) tratados con IMBRUVICA. La mediana de la duración del tratamiento para la LLC/LLP fue de 45 meses; el 70% y el 40% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 y 4 años. La mediana de la duración del tratamiento para la LCM fue de 11 meses; el 31% y el 14% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 y 4 años. El perfil de seguridad global conocido de los pacientes expuestos a IMBRUVICA se mantuvo constante, salvo por un aumento de la prevalencia de hipertensión, sin que se identificasen nuevos problemas de seguridad. La prevalencia de hipertensión de grado 3 o superior fue del 4% (año 0-1), 6% (año 1-2), 8% (año 2-3) y 8% (año 3- 4). La incidencia durante el período de 4 años fue del 10%.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Menu  4.9 - Sobredosificación de IMBRUVICA 280 mg Comp. recub. con película

Se dispone de datos limitados sobre los efectos de la sobredosis con IMBRUVICA. En el estudio de fase I en el que los pacientes recibieron hasta 12,5 mg/kg/día (1.400 mg/día) no se alcanzó la dosis máxima tolerada. En un estudio independiente, una persona sana que recibió una dosis de 1.680 mg experimentó elevación reversible de las enzimas hepáticas de grado 4 [aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)]. No existe ningún antídoto específico para IMBRUVICA.

 

Los pacientes que ingieran una dosis superior a la recomendada se deben vigilar estrechamente y recibir tratamiento de soporte adecuado.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de IMBRUVICA 280 mg Comp. recub. con película

Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, inhibidores directos de la protein-quinasa, código ATC: L01XE27.

 

Mecanismo de acción

Ibrutinib es una molécula pequeña que actúa como un potente inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). Ibrutinib forma un enlace covalente con un residuo de cisteína (Cys-481) situado en el lugar activo de la BTK, lo que produce la inhibición sostenida de la actividad enzimática de la BTK.

La BTK, un miembro de la familia de quinasas Tec, es una importante molécula de señalización de las vías del receptor de antígenos del linfocito B (BCR) y de las vías del receptor de citoquinas. La vía del BCR está implicada en la patogenia de varias neoplasias malignas de los linfocitos B, incluido el LCM, el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), el linfoma folicular y la LLC. El papel fundamental de la BTK en la transmisión de señales a través de los receptores de superficie de los linfocitos B resulta en la activación de las vías que son necesarias para el tráfico, la quimiotaxis y la adhesión de los linfocitos B. Los estudios preclínicos han demostrado que ibrutinib es un inhibidor eficaz de la proliferación y la supervivencia de los linfocitos B neoplásicos in vivo, así como de la migración celular y la adhesión a sustratos in vitro.

 

Linfocitosis

Después de iniciar el tratamiento, se ha observado en casi tres cuartos de los pacientes con LLC tratados con IMBRUVICA un aumento reversible del recuento de linfocitos (es decir, aumento ≥ 50% con respecto al valor basal y recuento absoluto > 5.000/μl), a menudo asociado a una disminución de la linfadenopatía. Este efecto se ha observado también en casi un tercio de los pacientes con LCM en recaída o refractario tratados con IMBRUVICA. Esta linfocitosis es un efecto farmacodinámico y no se debe considerar como progresión de la enfermedad en ausencia de otros hallazgos clínicos. En ambos tipos de enfermedad, la linfocitosis aparece típicamente durante el primer mes del tratamiento con IMBRUVICA y generalmente remite en una mediana de 8,0 semanas en pacientes con LCM y 14 semanas en pacientes con LLC. En algunos pacientes se ha observado un aumento importante del número de linfocitos en circulación (p. ej., > 400.000/μl).

 

No se observó linfocitosis en pacientes con MW tratados con IMBRUVICA.

 

Agregación plaquetaria in vitro

En un estudio in vitro, ibrutinib demostró inhibición de la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Ibrutinib no mostró inhibición significativa de la agregación plaquetaria utilizando otros agonistas de la agregación plaquetaria.

 

Efecto sobre el intervalo QT/QTc y electrofisiología cardiaca

El efecto de ibrutinib en el intervalo QTc fue evaluado en 20 hombres y mujeres sanos en un estudio QT completo, aleatorizado, doble ciego con placebo y con controles positivos. A la dosis supraterapéutica de 1.680 mg, ibrutinib no prolongó el intervalo QTc de manera clínicamente significativa. El límite superior mayor del IC bilateral del 90% para las diferencias de la media ajustada basal entre ibrutinib y placebo fueron inferiores a 10 ms. En el mismo estudio, se observó una reducción dependiente de la concentración en el intervalo QTc (-5,3 ms [IC del 90%: -9,4, -1,1] a una Cmax de 719 ng/ml seguida de una dosis supraterapéutica de 1.680 mg).

 

Eficacia clínica y seguridad

LCM

La seguridad y la eficacia de IMBRUVICA en pacientes con LCM en recaída o refractario se evaluó en un único estudio abierto y multicéntrico de fase II (PCYC-1104-CA) realizado en 111 pacientes. La mediana de la edad era de 68 años (intervalo: de 40 a 84 años), el 77% eran varones y el 92% caucásicos. Se excluyó del estudio a los pacientes con un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) igual o mayor que 3. La mediana del tiempo transcurrido desde el diagnóstico fue de 42 meses, y la mediana del número de tratamientos previos fue de 3 (intervalo: de 1 a 5 tratamientos), incluyendo quimioterapia previa a altas dosis en el 35%, bortezomib previo en el 43%, lenalidomida previa en el 24% y trasplante autólogo o alogénico de células madre previo en el 11%. En el momento basal, el 39% de los pacientes presentaban enfermedad voluminosa (≥ 5 cm), el 49% tenía una puntuación de alto riesgo según el índice internacional de pronóstico en el LCM simplificado (MIPI) y el 72% presentaba enfermedad avanzada (afectación extraganglionar y/o de la médula ósea) en la selección.

 

IMBRUVICA se administró por vía oral a dosis de 560 mg una vez al día hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La respuesta tumoral se evaluó de acuerdo a los criterios revisados del Grupo de trabajo internacional (IWG) para el linfoma no Hodgkin (LNH). El criterio de valoración principal en este estudio fue la tasa de respuesta global (TRG) evaluada por el investigador.

Las respuestas a IMBRUVICA se muestran en la Tabla 2.

 

Tabla 2:              TRG y DR en pacientes con LCM en recaída o refractario (Estudio PCYC-1104-CA)

IC = intervalo de confianza; RC = respuesta completa; DR = duración de la respuesta; TRG = tasa de respuesta global;

RP = respuesta parcial; NA = no alcanzado

 

Los datos de eficacia fueron también evaluados por un Comité de Revisión Independiente (CRI), demostrándose una TRG del 69%, con una tasa de respuesta completa (RC) del 21% y una tasa de respuesta parcial (RP) del 48%. El CRI estimó la mediana de la DR en 19,6 meses.

 

La respuesta global a IMBRUVICA fue independiente del tratamiento previo recibido, incluido bortezomib y lenalidomida, y también fue independiente de los factores de riesgo/pronóstico subyacentes, la presencia de enfermedad voluminosa, el género o la edad.

 

La eficacia y seguridad de IMBRUVICA se demostró en un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de fase III, que incluía 280 pacientes con LCM que habían recibido al menos un tratamiento previo (Estudio MCL3001). Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 560 mg diarios vía oral durante 21 días de IMBRUVICA o 175 mg vía intravenosa de temsirolimus los Días 1, 8, 15 del primer ciclo seguido de 75 mg los Días 1, 8, 15 de cada ciclo de 21 días posterior. El tratamiento en ambos brazos continuó hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La mediana de edad era de 68 años (intervalo, de 34 a 88 años), el 74% eran varones y el 87% caucásicos.

La mediana del tiempo desde el diagnóstico era 43 meses, y la mediana del número de tratamientos previos era 2 (intervalo: de 1 a 9 tratamientos), incluyendo quimioterapia previa a altas dosis en el 51%, bortezomib previo en el 18%, lenalidomida previa en el 5% y trasplante de células madre previo en el 24%. En el momento basal, el 53% de los pacientes presentaban enfermedad voluminosa (≥ 5 cm), el 21% tenía una puntuación de alto riesgo según el MIPI simplificado, el 60% presentaba enfermedad extraganglionar y el 54% presentaba afectación de la médula ósea en la selección (screening).

 

La supervivencia libre de progresión (SLP) fue evaluada por el CRI aplicando los criterios revisados del Grupo de trabajo internacional (IWG) para el linfoma no hodgkin (LNH). Los resultados de eficacia del Estudio MCL3001 se muestran en la Tabla 3 y la curva de Kaplan-Meier para la SLP en la Figura 1.

 

Tabla 3:              Resultados de eficacia en pacientes con LCM en recaída o refractario (Estudio               MCL3001)

NE = no estimable; HR = hazard ratio; IC = intervalo de confianza; TRG = tasa de respuesta global; SLP = supervivencia libre de progresión

a Evaluado por CRI

 

Una proporción menor de pacientes tratados con ibrutinib experimentaron un empeoramiento clínicamente significativo de los síntomas del linfoma frente a temsirolimus (27% frente a 52%) y el tiempo hasta el empeoramiento de los síntomas ocurrió de forma más lenta con ibrutinib frente a temsirolimus (HR 0,27, p < 0,0001)

 

Figura 1:              Curva de Kaplan-Meier para la SLP (población ITT) en el Estudio MCL3001

 

 

LLC

Pacientes sin tratamiento previo de LLC

Monoterapia

Se realizó un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto fase III (PCYC-1115-CA) de IMBRUVICA frente a clorambucilo en pacientes con LLC no tratados previamente de 65 años o mayores. Se requería que los pacientes entre 65 y 70 años tuvieran al menos una comorbilidad que excluyera el uso en primera línea de inmuno-quimioterapia con fludarabina, ciclofosmamida, y rituximab.

Los pacientes (n = 269) fueron aleatorizados 1:1 para recibir 420 mg diarios de IMBRUVICA cada uno hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, o clorambucilo a la dosis inicial de 0,5 mg/kg los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días durante un máximo de 12 ciclos, con la posibilidad de incrementos de dosis intrapaciente de hasta 0,8 mg/kg en función de la tolerabilidad. Después de la confirmación de progresión de la enfermedad, a los pacientes con clorambucilo se les permitió cambiar a ibrutinib.

 

La mediana de edad era de 73 años (intervalo de 65 a 90 años), el 63% eran varones, y el 91% caucásicos. El 91% de los pacientes presentaban un estado funcional basal del ECOG de 0 ó 1 y el 9% presentaban un estado funcional basal del ECOG de 2. El estudio incluyó a 269 pacientes con LLC. En el momento basal, el 45% presentaban un estadio clínico avanzado (Estadio III o IV de Rai), el 35% de los pacientes presentaban al menos un tumor ≥ 5 cm, el 39% con anemia en el momento basal, el 23% con trombocitopenia en el momento basal, el 65% presentaba elevación de la microglobulina β2 > 3500 mcg/L, el 47% presentaba ClCr < 60 ml/min, el 20% de los pacientes presentaba del11q, el 6% presentaba del 17p/mutación de la proteína tumoral 53 (TP53) y el 44% presentaba el gen de la región variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IGHV) no mutado.

 

La supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el CRI aplicando los criterios del Grupo de trabajo internacional para el LLC (IWCLL) indicó un 84% de reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte o progresión en el brazo de IMBRUVICA. En la Tabla 4 se muestran los resultados de eficacia obtenidos en el Estudio PCYC-1115-CA y en las Figuras 2 y 3 se muestran las curvas de Kaplan-Meier para la SLP y SG, respectivamente.

 

Hubo una mejora sostenida de plaquetas o hemoglobina estadísticamente significativa en la población por intención de tratar (ITT) a favor de ibrutinib frente a clorambucilo. En los pacientes con citopenias en el momento basal, la mejora hematológica sostenida fue: plaquetas 77,1% frente a 42,9%; hemoblogina 84,3% frente al 45,5% para ibrutinib y clorambucilo respectivamente.

 

Tabla 4:              Resultados de eficacia en el Estudio PCYC-1115-CA

IC = intervalo de confianza, HR = hazard ratio; RC = respuesta completa; TRG = tasa de respuesta global; SG = supervivencia global; SLP = supervivencia libre de progresión; RP = respuesta parcial

a Evaluado por CRI, mediana de seguimiento de 18,4 meses.

b Mediana de SG no alcanzada en ninguno de los brazos. p < 0,005 para SG

 

Figura 2:              Curva de Kaplan-Meier para la SLP (población ITT) en el Estudio PCYC-1115-CA

 

 

Figura 3:              Curva de Kaplan-Meier para la SG (población ITT) en el Estudio PCYC-1115-CA

 

 

Seguimiento durante 48 meses

Con una mediana de tiempo de seguimiento en el estudio de 48 meses en el Estudio PCYC-1115-CA y su estudio de extensión, se observó una reducción del 86% del riesgo de muerte o progresión según la evaluación del investigador en los pacientes del brazo de IMBRUVICA. La mediana de la SLP evaluada por el investigador no se alcanzó en el brazo de IMBRUVICA y fue de 15 meses [IC del 95% (10,22, 19,35)] en el brazo de clorambucilo; (HR = 0,14 [IC del 95% (0,09, 0,21)]). La SLP estimada a los 4 años fue del 73,9% en el brazo de IMBRUVICA y del 15,5% en el brazo de clorambucilo, respectivamente. En la figura 4 se muestra la curva de Kaplan-Meier para la SLP actualizada. La TRG evaluada por el investigador fue del 91,2% en el brazo de IMBRUVICA y del 36,8% en el brazo de clorambucilo. La tasa de RC según los criterios del IWCLL fue del 16,2% en el brazo de IMBRUVICA y del 3,0% en el brazo de clorambucilo. En el momento del seguimiento a largo plazo, un total de 73 sujetos (54,9%) que fueron aleatorizados originalmente al brazo de clorambucilo recibieron posteriormente ibrutinib tras cambiar de grupo de tratamiento. La estimación de referencia de Kaplan-Meier de la SG a los 48 meses fue del 85,5% en el brazo de IMBRUVICA.

 

El efecto terapéutico de ibrutinib en el Estudio PCYC-1115-CA fue uniforme en los pacientes de alto riesgo con del 17p/mutación TP53, del11q y/o IGHV no mutado.

 

Figura 4:              Curva de Kaplan-Meier para la SLP (población ITT) en el Estudio PCYC-1115-CA con seguimiento de 48 meses

 

 

Tratamiento combinado

La seguridad y la eficacia de IMBRUVICA en pacientes con LLC/LLP no tratados previamente se evaluaron más a fondo en un estudio de fase III, aleatorizado, multicéntrico y abierto (PCYC-1130-CA) de IMBRUVICA en combinación con obinutuzumab frente a clorambucilo en combinación con obinutuzumab. En el estudio participaron pacientes de 65 años o más o bien de menos de 65 años con afecciones médicas coexistentes, función renal reducida medida por un aclaramiento de creatinina < 70 ml/min o presencia de del17p/mutación TP53. Se aleatorizó a los pacientes (n = 229) en proporción 1:1 para recibir IMBRUVICA 420 mg al día hasta que se produjera la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable o clorambucilo en una dosis de 0,5 mg/kg los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días durante 6 ciclos. En ambos brazos, los pacientes recibieron 1.000 mg de obinutuzumab los días 1, 8 y 15 del primer ciclo, y después tratamiento el primer día de los 5 ciclos posteriores (6 ciclos en total, 28 días cada uno). La primera dosis de obinutuzumab se dividió entre el día 1 (100 mg) y el día 2 (900 mg).

 

La mediana de edad era de 71 años (intervalo de 40 a 87 años), el 64% de los pacientes eran varones y el 96%, caucásicos. Todos los pacientes presentaban un estado funcional basal del ECOG de 0 (48%) o de 1-2 (52%). En el momento basal, el 52% presentaban un estadio clínico avanzado (Estadio III o IV de Rai), el 32% presentaban enfermedad voluminosa (≥ 5 cm), el 44% tenían anemia basal, el 22% tenían trombocitopenia basal, el 28% presentaban un CrCL < 60 ml/min y la mediana de la puntuación de enfermedades acumuladas en geriatría (CIRS-G) era de 4 (intervalo de 0 a 12). En el momento basal, el 65% de los pacientes presentaban LLC/LLP con factores de alto riesgo (del17p/mutación TP53 [18%], del11q [15%] o IGHV no mutado [54%]).

 

La supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el CRI conforme a los criterios del IWCLL indicó una reducción estadísticamente significativa del 77% en el riesgo de muerte o progresión en el brazo de IMBRUVICA. Con una mediana de tiempo de seguimiento en el estudio de 31 meses, la mediana de la SLP no se alcanzó en el brazo de IMBRUVICA + obinutuzumab y fue de 19 meses en el brazo de clorambucilo + obinutuzumab. Los resultados de eficacia del Estudio PCYC-1130-CA se presentan en la Tabla 5 y la curva de Kaplan-Meier para la SLP, en la Figura 5.

 

Tabla 5:              Resultados de eficacia en el Estudio PCYC-1130-CA

IC = intervalo de confianza; HR = hazard ratio; RC = respuesta completa; RP = respuesta parcial.

a               Evaluado por CRI.

b               Incluye un paciente del brazo de IMBRUVICA + obinutuzumab con una respuesta completa con recuperación medular incompleta (RCi).

c               RP = RP + RPg.

 

Figura 5:              Curva de Kaplan-Meier para la SLP (población ITT) en el Estudio

              PCYC-1130-CA

 

 

El efecto terapéutico de ibrutinib fue uniforme en toda la población con LLC/LLP de alto riesgo (del17p/mutación TP53, del11q o IGHV no mutado), con un HR para la SLP de 0,15 [IC del 95% (0,09, 0,27)], como se muestra en la Tabla 6. Las estimaciones de la tasa de SLP a los 2 años en la población con LLC/LLP de alto riesgo fueron del 78,8% [IC del 95% (67,3, 86,7)] y 15,5% [IC del 95% (8,1, 25,2)] en los brazos de IMBRUVICA + obinutuzumab y clorambucilo + obinutuzumab, respectivamente.

 

Tabla 6:              Análisis de subgrupos de la SLP (Estudio PCYC-1130-CA)

Hazard ratio basado en análisis no estratificados

 

Se observaron reacciones relacionadas con la infusión de cualquier grado en el 25% de los pacientes tratados con IMBRUVICA + obinutuzumab y en el 58% de los tratados con clorambucilo + obinutuzumab. Se observaron reacciones relacionadas con la infusión graves o de grado 3 o mayor en el 3% de los pacientes tratados con IMBRUVICA + obinutuzumab y en el 9% de los tratados con clorambucilo + obinutuzumab.

 

Pacientes con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo

Monoterapia

La seguridad y eficacia de IMBRUVICA en pacientes con LLC se demostró en un estudio no controlado y en un estudio aleatorizado y controlado. El estudio multicéntrico abierto (PCYC-1102-CA) se realizó en 51 pacientes con LLC en recaída o refractario, que recibieron 420 mg una vez al día.

IMBRUVICA se administró hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La mediana de la edad fue de 68 años (intervalo: de 37 a 82 años), la mediana del tiempo transcurrido desde el diagnóstico fue de 80 meses y la mediana del número de tratamientos previos fue de 4 (intervalo: de 1 a 12 tratamientos), incluyendo un análogo de nucleósidos previo en el 92,2%, rituximab previo en el 98,0%, un alquilante previo en el 86,3%, bendamustina previa en el 39,2% y ofatumumab previo en el 19,6%. En el momento basal, el 39,2% de los pacientes se encontraban en el estadio IV de Rai, el 45,1% presentaba enfermedad voluminosa (≥ 5 cm), el 35,3% presentaba deleción del 17p y el 31,4% deleción del 11q.

 

La TRG fue evaluada por los investigadores y por el CRI aplicando los criterios del 2008 del IWCLL.

Con una mediana de duración del tratamiento de 16,4 meses, la TRG evaluada por el CRI para los 51 pacientes en recaída o refractarios fue del 64,7% (IC del 95%: 50,1%; 77,6%), todas RP. La TRG, incluida la RP con linfocitosis fue del 70,6%. La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1,9 meses. La DR varió entre 3,9 y 24,2+ meses. No se alcanzó la mediana de la DR.

 

Se realizó un estudio multicéntrico de fase III, aleatorizado y abierto en el que se comparó IMBRUVICA con ofatumumab (PCYC-1112-CA) en pacientes con LLC en recaída o refractario. Los pacientes (n = 391) fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir 420 mg diarios de IMBRUVICA hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, o hasta 12 dosis de ofatumumab (300/2.000 mg). 57 pacientes aleatorizados a ofatumumab cambiaron de grupo de tratamiento para recibir IMBRUVICA tras presentar progresión de la enfermedad. La mediana de la edad era de 67 años (intervalo: de 30 a 88 años), el 68% eran varones y el 90% caucásicos. Todos los pacientes presentaban un estado funcional basal del ECOG de 0 ó 1. La mediana del tiempo desde el diagnóstico era de 91 meses y la mediana del número de tratamientos previos era 2 (intervalo: de 1 a 13 tratamientos). En el momento basal, el 58% de los pacientes presentaban al menos un tumor ≥ 5 cm. El 32% de los pacientes tenían una deleción del 17p (el 50% de los pacientes tenían una deleción 17p/mutación TP53), el 24% una deleción del 11q y el 47% tenía IGHV no mutado.

 

La supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por un CRI conforme a los criterios del IWCLL indicó una reducción estadísticamente significativa del 78% en el riesgo de mortalidad o progresión para los pacientes del grupo de IMBRUVICA. El análisis de la SG demostró una reducción estadísticamente significativa del 57% en el riesgo de mortalidad para los pacientes del grupo de IMBRUVICA. En la Tabla 7 se muestran los resultados de eficacia obtenidos en el Estudio PCYC-1112-CA.

 

Tabla 7:              Resultados de eficacia en pacientes con LLC (Estudio PCYC-1112-CA)

HR = hazard ratio; IC = intervalo de confianza; TRG = tasa de respuesta global; SG = supervivencia global;

SLP = supervivencia libre de progresión; RP = respuesta parcial

a Mediana de la SG no alcanzada en ninguno de los grupos. p < 0,005 para SG.

b Los pacientes aleatorizados a ofatumumab fueron censurados al iniciar el tratamiento con IMBRUVICA.

c Análisis de sensibilidad en el que los pacientes que cambiaron del grupo de ofatumumab no fueron censurados en la fecha de la primera dosis de IMBRUVICA.

d Conforme al CRI. Fue necesario repetir las TC para confirmar la respuesta.

e Todas las respuestas alcanzadas fueron RP; p < 0,0001 para la TRG.

Mediana del tiempo de seguimiento en el estudio = 9 meses

 

La eficacia fue similar en todos los subgrupos examinados, incluso en pacientes con y sin deleción de 17p, un factor de estratificación predefinido (Tabla 8).

 

Tabla 8:              Análisis de subgrupos de la SLP (Estudio PCYC-1112-CA)

Razón de riesgo basado en el análisis no estratificado

 

En la figura 6 se muestra la curva de Kaplan-Meier para la SLP.

 

Figura 6:              Curva de Kaplan-Meier para la SLP (población por intención de tratar) en el estudio PCYC-1112-CA

 

 

Seguimiento durante 56 meses

Con una mediana de tiempo de seguimiento en el estudio de 56 meses en el Estudio PCYC-1112-CA, se observó una reducción del 86% del riesgo de muerte o progresión según la evaluación del investigador en los pacientes del brazo de IMBRUVICA. La mediana de la SLP evaluada por el investigador siguiendo los criterios IWCLL fue de 44,1 meses [IC del 95% (38,54, 56,87)] en el brazo de IMBRUVICA y de 8,1 meses [IC del 95% (7,79, 8,25)] en el brazo de ofatumumab, respectivamente; HR = 0,14 [IC del 95% (0,11, 0,19)]. En la figura 7 se muestra la curva de Kaplan-Meier para la SLP actualizada. La TRG evaluada por el investigador fue del 87,2% en el brazo de IMBRUVICA frente al 22,4% en el brazo de ofatumumab. En el momento del seguimiento a largo plazo, 133 (67,9%) de los 196 sujetos que fueron aleatorizados originalmente al brazo de ofatumumab habían pasado a recibir ibrutinib. La estimación de referencia de Kaplan-Meier de la SG a los 60 meses fue del 62,2% en el brazo de IMBRUVICA.

 

El efecto terapéutico de ibrutinib en el Estudio PCYC-1112-CA fue uniforme en los pacientes de alto riesgo con deleción 17p/mutación TP53, deleción 11q y/o IGHV no mutado.

 

Figura 7:              Curva de Kaplan-Meier para la SLP (población ITT) en el Estudio

              PCYC-1112-CA con 56 meses de seguimiento

 

 

Tratamiento en combinación

La seguridad y eficacia de IMBRUVICA en pacientes con LLC previamente tratados fueron evaluados adicionalmente en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego de fase III de IMBRUVICA en combinación con BR frente a placebo junto con BR (Estudio CLL3001). Los pacientes (n = 578) fueron aleatorizados 1:1 para recibir 420 mg diarios de IMBRUVICA o placebo en combinación con BR hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Todos los pacientes recibieron BR por un máximo de seis ciclos de 28 días. La dosis de Bendamustina era de 70 mg/m2 vía infusión IV durante 30 minutos los Días 2 y 3 del Ciclo 1, y los Días 1 y 2 de los Ciclos 2-6 hasta un máximo de 6 ciclos. Rituximab se administró a dosis de 375 mg/m2 el Día 1 del primer ciclo, y a dosis de 500 mg/m2 el Día 1 de los Ciclos 2 al 6. Noventa pacientes aleatorizados a placebo + BR cambiaron de grupo de tratamiento para recibir IMBRUVICA después de la progresión confirmada por el CRI. La mediana de edad era 64 años (intervalo, 31 a 86 años), el 66% eran varones y el 91% caucásicos.

Todos los pacientes presentaban un estado funcional basal del ECOG de 0 ó 1. La mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 6 años, y la mediana del número de tratamientos previos fue 2 (intervalo: de 1 a 11 tratamientos). En el momento basal, el 56% de los pacientes presentaba al menos un tumor ≥ 5 cm, el 26% tenían del11q.

 

La supervivencia libre de progresión (SLP) fue evaluada por el CRI conforme a los criterios del IWCLL. Los resultados de eficacia en el Estudio CLL3001 se muestran en la Tabla 9.

 

Tabla 9:              Resultados de Eficacia en pacientes con LLC (Estudio CLL3001)

IC = intervalo de confianza, HR = hazard ratio; TRG = tasa de respuesta global; SG = supervivencia global;

SLP = supervivencia libre de progresión

a               Evaluado por CRI.

b               Evaluado por CRI, TRG (respuesta completa, respuesta completa con recuperación medular incompleta, respuesta nodular parcial, respuesta parcial).

c               Mediana de SG no alcanzada en ninguno de los brazos.

 

MW

Monoterapia

La seguridad y eficacia de IMBRUVICA en MW (linfoma linfoplasmacítico excretor de IgM) se evaluó en un ensayo abierto, multicéntrico, de un único brazo con 63 pacientes previamente tratados.

La mediana de edad fue de 63 años (intervalo: de 44 a 86 años), el 76% fueron varones, y el 95% caucásicos. Todos los pacientes presentaban un estado funcional basal del ECOG de 0 ó 1. La mediana  de tiempo desde el diagnóstico fue de 74 meses, y la mediana del número de tratamientos previos fue 2 (intervalo: de 1 a 11 tratamientos). En el momento basal, la mediana del valor IgM sérico fue de 3,5 g/dl, y el 60% de los pacientes presentaron anemia (hemoglobina ≤ 11 g/dl o 6,8 mmol/l).

 

IMBRUVICA se administró por vía oral a dosis de 420 mg una vez al día hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El criterio de valoración principal en este estudio fue la TRG evaluada por el investigador. La TRG y DR fueron evaluadas aplicando los criterios adoptados por el Tercer Grupo de Trabajo Internacional de MW (Third International Workshop of MW). Las respuestas a IMBRUVICA se muestran en la Tabla 10.

 

Tabla 10:              TRG y DR en pacientes con MW