GEMCITABINA SUN 1000 mg POLVO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG   






ATC: Gemcitabina
PA: Gemcitabina hidrocloruro

Envases

  • Env. con 1 vial de 50 ml
  • EFG: Medicamento genérico
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  663154
  • EAN13:  8470006631546
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Gemcitabina SUN 200 mg

Cada vial contiene 200 mg de gemcitabina (como hidrocloruro).

 

Excipiente con efecto conocido:

Cada vial contiene 3,5 mg de sodio.

 

Gemcitabina SUN 1000 mg

Cada vial contiene 1000 mg de gemcitabina (como hidrocloruro).

 

Excipiente con efecto conocido:

Cada vial contiene 17,5 mg de sodio.

 

Un ml de la solución para perfusión reconstituida contiene 38 mg de gemcitabina (como hidrocloruro).

 

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión.

 

Polvo apelmazado liofilizado blanco a blanquecino

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

Gemcitabina está indicada en el tratamiento de cáncer de vejiga localmente avanzado o metastático, en combinación con cisplatino.

Gemcitabina está indicada en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma localmente avanzado o metastático del páncreas.

Gemcitabina, en combinación con cisplatino, está indicada como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastático. Se puede considerar monoterapia con Gemcitabina en pacientes mayores o en aquéllos con "performance status" 2.

Gemcitabina, en combinación con carboplatino, está indicada en el tratamiento de pacientes con carcinoma epitelial de ovario localmente avanzado o metastático con enfermedad recurrente, después de un intervalo libre de recidivas de al menos 6 meses después de un tratamiento de primera línea basado en un platino.

Gemcitabina, en combinación con paclitaxel, está indicada en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastático o localmente avanzado, no resecable,, siempre que estos pacientes hayan recurrido tras un tratamiento quimioterapéutico previo adyuvante o neoadyuvante. El tratamiento quimioterapéutico previo deberá haber contenido una antraciclina a no ser que ésta estuviera clínicamente contraindicada.

Menu  4.2 - Posología y administración de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Lactancia (ver sección 4.6).

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

Se ha demostrado un aumento de la toxicidad al prolongar el tiempo de perfusión y al aumentar la frecuencia de administración.

 

Toxicidad hematológica

La gemcitabina tiene la capacidad de producir supresión de la función medular, manifestándose como leucopenia, trombocitopenia y anemia.

Se debe monitorizar a los pacientes que estén recibiendo gemcitabina, antes de que les sea administrada cada dosis, mediante recuentos de leucocitos, plaquetas y granulocitos. Cuando se detecte depression medular inducida farmacológicamente se debe considerar la suspensión o modificación del tratamiento (ver sección 4.2). Sin embargo, la supresión medular tiene corta duración y no precisa comúnmente la reducción de la dosis y raramente su interrupción.

El recuento de sangre periférica puede continuar disminuyendo después de suspender la medicación. El tratamiento se debe iniciar con precaución en pacientes con función medular deprimida. Como con otros tratamientos citotóxicos, se debe considerar el riesgo de depresión medular acumulativa cuando se utiliza tratamiento de gemcitabina junto con otra quimioterapia.

 

Insuficiencia hepática y renal

En pacientes con insuficiencia hepática o renal, gemcitabina se deberá utilizar con precaución ya que no hay información suficiente de los ensayos clínicos que permitan establecer recomendaciones posológicas claras para esta población de pacientes (ver sección 4.2).

 

La administración de gemcitabina a pacientes con metástasis hepática concurrente o con historial pre-existente de hepatitis, alcoholismo o cirrosis hepática puede producir una exacerbación de la insuficiencia hepática subyacente.

 

Se deben valorar periódicamente la función renal y hepática (incluyendo pruebas virológicas).

 

Radioterapia concomitante

Radioterapia concomitante (administrada conjuntamente o separada 7 días): Se ha notificado la existencia de toxicidad (ver sección 4.5 para detalles y recomendaciones de uso).

 

Vacunas vivas

No se recomienda en pacientes tratados con gemcitabina la administración de vacunas contra la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas (ver sección 4.5).

 

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES de sus siglas en inglés) con consecuencias potencialmente graves, en pacientes que recibieron gemcitabina en monoterapia o en combinación con otros antineoplásicos. En la mayoría de los pacientes tratados con gemcitabina que presentaron PRES, se notificaron casos de hipertensión aguda y convulsiones, aunque podrían darse otros síntomas como dolor de cabeza, letargia, confusión y ceguera. La herramienta óptima para la confirmación del síndrome, es la obtención de imágenes por Resonancia Magnética (RM). Tal y como se esperaba, PRES fue reversible con cuidados de soporte adecuados. Si se desarrolla PRES durante el tratamiento con gemcitabina, se debe interrumpir el tratamiento de forma permanente y deberán implementarse medidas de soporte incluyendo control de la presión arterial y el uso de anticonvulsivos.

 

Sistema cardiovascular

Debido al riesgo de trastornos cardíacos y/o vasculares con gemcitabina se debe tener una especial precaución con aquellos pacientes que presenten una historia clínica de acontecimientos cardiovasculares.

 

Síndrome de extravasación capilar

Se han notificado casos de síndrome de extravasación capilar en pacientes tratados con gemcitabina en monoterapia o en combinación con otros antineoplásicos (ver sección 4.8). Normalmente este síndrome es tratable si se reconoce con prontitud y se maneja adecuadamente, pero se han notificado casos mortales. El trastorno implica una hiperpermeabilidad capilar sistémica con extravasación de fluido y proteínas del espacio intravascular al intersticial. El cuadro clínico incluye edema generalizado, ganancia de peso, hipoalbuminemia, hipotensión grave, insuficiencia renal aguda y edema pulmonar. En caso de producirse un síndrome de extravasación capilar durante la terapia, se debe suspender el tratamiento con gemcitabinay adoptar medidas de soporte. El síndrome de extravasación capilar puede ocurrir en ciclos posteriores y en la bibliografía se ha asociado al síndrome de dificultad respiratoria del adulto.

 

Sistema pulmonar

Se han notificado alteraciones pulmonares, a veces graves, (tales como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de distres respiratorio del adulto (SDRA)) en asociación con el tratamiento con gemcitabina. Si se produjeran, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con gemcitabina. La aplicación inmediata de medidas terapéuticas de apoyo puede contribuir a mejorar la situación.

 

Sistema renal

Síndrome urémico-hemolítico

En raras ocasiones (datos post comercialización) se han comunicado hallazgos clínicos relacionados con el síndrome urémico-hemolítico (SHU) en pacientes tratados con gemcitabina (ver sección 4.8) El SHU es un trastorno potencialmente mortal. Se debe suspender el tratamiento con gemcitabina en cuanto se observe la más mínima evidencia de anemia hemolítica microangiopática, como por ejemplo descensos rápidos de hemoglobina con trombocitopenia concomitante, elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico sanguíneo o LDH. Incluso después de suspender el tratamiento, el fallo renal puede ser irreversible y precisar diálisis.

Fertilidad

En los estudios de fertilidad, gemcitabina causó hipospermatogénesis en ratones machos (ver sección 5.3). Por lo tanto, se aconseja a los hombres bajo tratamiento con gemcitabina que no sean padres durante el tratamiento y hasta 6 meses después de éste, así como buscar más información sobre la crioconservación del esperma antes de un tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad a causa del tratamiento con gemcitabina.

 

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones (ver sección 5.2)

 

Radioterapia

Administración simultánea (concurrente o con un intervalo = a 7 días) - La toxicidad asociada con esta terapia "multimodal" depende de muchos factores, incluyendo dosis de gemcitabina, frecuencia de administración de gemcitabina, dosis de radiación, técnica de planificación de radioterapia, el tejido a radiar y el volumen de irradiación teórico. Los estudios preclínicos y clínicos realizados han demostrado que gemcitabina tiene actividad radiosensibilizante. En un ensayo, en el que se administró una dosis de gemcitabina de 1.000 mg/m2 de forma concurrente con radioterapia torácica, durante seis semanas consecutivas, a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, se observó toxicidad significativa en forma de mucositis grave y con amenaza potencial para la vida, especialmente esofagitis y neumonitis, particularmente en aquellos pacientes que recibieron radioterapia sobre grandes volúmenes (volumen mediano de irradiación: 4.795 cm3). Estudios realizados con posterioridad sugieren que es posible administrar de forma concurrente radioterapia y dosis bajas de gemcitabina con una toxicidad aceptable. Así, en un estudio en fase II en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, a los que se administró una dosis de radioterapia torácica de 66 Gy con gemcitabina (600 mg/m2, 4 dosis) y cisplatino (80 mg/m2, 2 dosis) durante 6 semanas. Aun no se ha determinado en todos los tipos de tumores el régimen óptimo de administración segura de gemcitabina con dosis terapéuticas de irradiación.

 

Administración secuencial: (No concurrente con un intervalo = a 7 días)- El análisis de los datos indica que la toxicidad debida a irradiación no aumenta con la administración de gemcitabina al menos una semana antes o después de la radioterapia, exceptuando la toxicidad cutánea tardía. Los datos sugieren que gemcitabina puede administrarse cuando se haya resuelto la toxicidad aguda de la radioterapia o al menos una semana después de la administración de la misma.

 

Se ha notificado toxicidad por radiación en los tejidos irradiados (por ejemplo esofagitis, colitis y neumonitis) en asociación con gemcitabina, ya sea administrada simultánea o secuencialmente.

 

Otros

No se recomiendan las vacunas contra la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas debido al riesgo  de enfermedad sistémica, posiblemente mortal, particularmente en pacientes inmunodeprimidos.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos adecuados obtenidos del uso de gemcitabina durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). En base a los estudios realizados en animales y a su mecanismo de acción, la gemcitabina no se debe usar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Se debe aconsejar a las mujeres que eviten quedarse embarazadas durante la terapia con gemcitabina y que avisen inmediatamente a su médico si esto ocurre.

Lactancia

Se desconoce si la gemcitabina se excreta en la leche humana y no se pueden excluir los efectos adversos en el lactante. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con gemcitabina.

Fertilidad

En estudios de fertilidad con gemcitabina se produjo hipoespermatogénesis en ratones macho (ver sección 5.3). Por lo tanto, se advierte a los varones que estén siendo tratados con gemcitabina, que no tengan un hijo durante y 6 meses después de finalizado el tratamiento y que busquen información adicional sobre la crioconservación de esperma antes de comenzar el tratamiento, debido a la posibilidad de producirse infertilidad ocasionada por la terapia con gemcitabina.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo se han descrito casos de somnolencia de leve a moderada con el uso de gemcitabina, especialmente si se combina con el consumo de alcohol. Los pacientes deben evitar conducir o manejar máquinas hasta que se demuestre que no sufren somnolencia.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

Las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con Gemcitabina SUN más comúnmente notificadas incluyen: náuseas, con o sin vómitos, elevaciones en las transaminasas hepáticas (AST/ALT) y fosfatasa alcalina, notificadas en aproximadamente el 60 % de los pacientes; proteinuria y hematuria notificadas en aproximadamente el 50 % de los pacientes; disnea notificada en el 10-40 % de los pacientes (la incidencia más alta notificada en pacientes con cáncer de pulmón); Se ha observado erupción cutánea de tipo alérgico en aproximadamente un 25 % de los pacientes, que está asociada a prurito en un 10 % de los pacientes.

La dosis, el tiempo de perfusión y los intervalos entre las dosis afectan a la frecuencia y severidad de las reacciones adversas (ver sección 4.4). Las reacciones adversas que provocan una limitación en la dosis son las reducciones en los recuentos de plaquetas, leucocitos y granulocitos (ver sección 4.2).

 

Datos procedentes de ensayos clínicos

Frecuencia: Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1000), Muy raras (< 1/10.000) No conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

 

La siguiente tabla de efectos indeseables y frecuencias se basa en datos procedentes de ensayos clínicos.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clasificación de Órganos

Intervalo de frecuencia

Infecciones e infestaciones

Frecuentes

  • Infecciones

No conocida

  • Sepsis

Trastornos de la sangre y el sistema linfático

Muy frecuentes

  • Leucopenia (Neutropenia Grado 3 = 19,3 %; Grado 4 = 6 %).

La supresión medular es normalmente leve a moderada y afecta principalmente al recuento de granulocitos (ver sección 4.2 y 4.4)

  • Trombocitopenia
  • Anemia

 

Frecuentes

  • Neutropenia febril

 

Muy raras

  • Trombocitosis
  • Microangiopatía trombótica

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras

  • Reacciones anafilácticas

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes

  • Anorexia

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

  • Dolor de cabeza
  • Insomnio
  • Somnolencia

Poco frecuentes

  • Accidente cerebrovascular

Muy raras

  • Síndrome de encefalopatía posterior reversible (ver sección 4.4)

 

  •  

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes

  • Arritmias, predominantemente de naturaleza supraventricular
  • Insuficiencia cardiaca

Raras

  • Infarto de miocardio

Trastornos vasculares

Raras

  • Signos clínicos de vasculitis periférica y gangrena
  • Hipotensión

Muy raras

  • Síndrome de extravasación capilar (ver sección 4.4)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes

  • Disnea; normalmente leve y pasa rápidamente sin tratamiento

Frecuentes

  • Tos
  • Rinitis

Poco frecuentes

  • Neumonitis intersticial (ver sección 4.4)
  • Broncoespasmo; normalmente leve y pasajero pero puede requerir tratamiento parenteral

Raras

  • Edema pulmonar
  • Síndrome de distress respiratorio del adulto (ver sección 4.4)

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

  • Vómitos
  • Náuseas

Frecuentes

  • Diarrea
  • Estomatitis y llagas en la boca
  • Estreñimiento

Raras

  • Colitis isquémica

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes

  • Elevación de las transaminasas hepáticas (AST and ALT) y fosfatasa alcalina

Frecuentes

  • Aumento de la bilirrubina

Poco frecuentes

  • Hepatoxicidad grave, incluyendo fallo hepático y muerte

Raras

  • Aumento de gamma glutamil transferasa (GGT)

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

  • Erupción cutánea alérgica frecuente asociada con prurito
  • Alopecia

Frecuentes

  • Prurito
  • Sudoración

Raras

  • Reacciones de la piel graves, incluyendo descamación y ampollas en la piel
  • Ulceración
  • Formación de vesículas y ampollas
  • Descamación

Muy raras

  • Necrolisis epidérmica tóxica
  • Síndrome de Stevens-Johnson

No conocida

  • Pseudocelulitis

Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

  • Dolor de espalda
  • Mialgia

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes

  • Hematuria
  • Proteinuria leve

Poco frecuentes

  • Fallo renal (ver sección 4.4)
  • Síndrome urémico-hemolítico (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

  • Síndrome pseudogripal, los síntomas más frecuentes son fiebre, dolor de cabeza, escalofríos, mialgia, astenia, y anorexia. También se ha notificado tos, rinitis, malestar, sudoración, dificultades del sueño.
  • Edema/edema periférico, incluyendo edema facial. Tras la interrupción del tratamiento el edema suele ser reversible

Frecuentes

  • Fiebre
  • Astenia
  • Escalofríos

Raras

  • Reacciones en el lugar de la inyección, generalmente de naturaleza leve

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos.

Raras

  • Toxicidad asociada a la radioterapia (ver sección 4.5)
  • Toxicidad cutánea tardía

 

Administración en combinación en cáncer de mama

La frecuencia de toxicidades hematológicas de grado 3 y 4, especialmente neutropenia, aumenta cuando se usa gemcitabina en combinación con paclitaxel. Sin embargo, el aumento de las reacciones adversas no se asocia con aumento de la incidencia de infecciones o acontecimientos hemorrágicos. La fatiga y neutropenia febril ocurren más frecuentemente cuando se usa gemcitabina en combinación con paclitaxel. La fatiga que no se asocia con anemia, se resuelve normalmente después del primer ciclo.

 

 

Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 Paclitaxel versus gemcitabina más paclitaxel

 

Número (%) de pacientes

 

 

Paclitaxel

(N=259)

Gemcitabina más Paclitaxel (N=262)

 

 

Grado 3

Grado 4

Grado 3

Grado 4

Laboratorio

 

 

 

 

Anemia

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Trombocitopenia

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Neutropenia

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

No Laboratorio

 

 

 

 

Neutropenia febril

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1(0,4)

Fatiga

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Diarrea

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Neuropatía motora

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

Neuropatía sensorial

9 (3,5)

0

14(5,3)

1 (0,4)

*Una neutropenia de Grado 4 que duró más de 7 días ocurrió en el 12,6 % de los pacientes tratados con la combinación y en el 5,0 % de los pacientes tratados con paclitaxel.

 

Administración en combinación en cáncer de vejiga

 

 

Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 MVAC versus gemcitabina más cisplatino

 

Número (%) de pacientes

 

 

MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino) (N=196)

Gemcitabina más cisplatino

(N=200)

 

 

Grado 3

Grado 4

Grado 3

Grado 4

Laboratorio

 

 

 

 

Anemia

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Trombocitopenia

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

No Laboratorio

 

 

 

 

Náusea y vómitos

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Diarrea

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Infección

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Estomatitis

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

 

Administración en combinación en cáncer de ovario

 

Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 Carboplatino versus Gemcitabina más carboplatino

 

Número (%) de pacientes

 

 

Carboplatino (N=174)

Gemcitabina más o Carboplatino (N=175)

 

 

Grado 3

Grado 4

Grado 3

Grado 4

Laboratorio

 

 

 

 

Anemia

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

Neutropenia

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Trombocitopenia

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

Leucopenia

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

No Laboratorio

 

 

 

 

Hemorragia

0 (0,0)

0 (0,0)

3 (1,8)

(0,0)

Neutropenia Febril

0 (0,0)

0 (0,0)

2 (1,1)

(0,0)

Infección sin neutropenia

0 (0)

0 (0,0)

(0,0)

1(0,6)

Tambien fue más frecuente la neuropatía sensorial en los pacientes tratados en el brazo de terapia combinada que en los pacientes tratados con carboplatino en monoterapia.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, website: www.notificaRAM.es.

Menu  4.9 - Sobredosificación de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

No hay antídoto frente a la sobredosificación de gemcitabina. Se han administrado dosis únicas tan elevadas como 5.700 mg/m2 por perfusión intravenosa durante más de 30 minutos cada dos semanas con toxicidad clínicamente aceptable. En el caso de sospecha de sobredosificación, el paciente debe ser monitorizado, se le debe efectuar recuentos sanguíneos adecuados y recibir el tratamiento de mantenimiento necesario según la sintomatología.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: análogos de pirimidina, código ATC: L01BC05.

 

Actividad citotóxica en cultivos celulares

Gemcitabina muestra efectos citotóxicos significativos frente a una variedad de cultivos celulares de origen murino y células tumorales humanas. Su acción es fase específica ya que la gemcitabina destruye principalmente las células que estén sintetizando ADN (fase-S) y, bajo ciertas circunstancias, bloquea la progresión de las células que se encuentren entre las fases G1 y S. In vitro, el efecto citotóxico de la gemcitabina depende tanto de la concentración como del tiempo.

 

Actividad antitumoral en modelos preclínicos

En modelos de tumores en animales la actividad antitumoral de la gemcitabina depende del régimen posológico. Cuando la gemcitabina se administra diariamente, se observa alta mortalidad entre los animales pero actividad antitumoral mínima. Sin embargo, si se administra gemcitabina cada tres o cuatro días, se puede administrar en dosis no letales con actividad antitumoral sustancial frente a un gran espectro de tumores en ratones.

Mecanismo de acción

Metabolismo celular y mecanismo de acción: Gemcitabina (dFdC), que es un antimetabolito pirimidínico, es metabolizada intracelularmente por una nucleósido quinasa a nucleósido difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP), ambos con actividad. La actividad citotóxica de la gemcitabina se debe a la inhibición de la síntesis de ADN por dFdCDP y dFdCTP mediante dos mecanismos de acción. En primer lugar, dFdCDP inhibe la ribonucleótida reductasa, que es la única responsable de la catalización de las reacciones que producen desoxinucleosidos trifosfatos (dCTP) para la síntesis de ADN. La inhibición de esta enzima por parte del dFdCDP reduce la concentración de desoxinucleósidos en general y, en particular, dCTP. En segundo lugar, el dFdCTP compite con dCTP para la incorporación en ADN (autopotenciación).

 

Asimismo, una pequeña cantidad de gemcitabina también puede incorporarse al ARN. Por lo tanto, la concentración intracelular reducida de dCTP potencia la incorporación de dFdCTP en el ADN. La ADN epsilon polimerasa carece de la capacidad de eliminar gemcitabina y reparar las cadenas crecientes de ADN. Tras la incorporación de la gemcitabina al ADN, se agrega un nucleótido adicional a las cadenas crecientes de ADN. Tras esta adición, se produce esencialmente una inhibición completa en una síntesis de ADN posterior (terminación de cadena enmascarada). Tras la incorporación al ADN la gemcitabina parece inducir el proceso de muerte celular programada conocido como apoptosis.

Eficacia clínica y seguridad

Datos clínicos Cáncer de vejiga

Un estudio aleatorizado de fase III de 405 pacientes con carcinoma urotelial transicional avanzado o metastático no mostró diferencias entre los dos brazos de tratamiento, gemcitabina/cisplatino versus metotrexato/vinblastina/adriamicina/cisplatino (MVAC), en términos de mediana de supervivencia (12,8 y 14,8 meses respectivamente, p=0,547), tiempo hasta la progresión de la enfermedad (7,4 y 7,6 meses respectivamente, p=0,842) y la tasa de respuesta (49,4 % y 45,7 % respectivamente, p=0,512) sin embargo, la combinación de gemcitabina y cisplatino tuvo un perfil de toxicidad mejor que MVAC.

 

Cáncer de páncreas:

En un estudio aleatorizado de fase III de 126 pacientes con cáncer de páncreas avanzado o metastático, gemcitabina mostró una tasa de respuesta con mayor beneficio clínico estadísticamente significativo que 5-fluorouracilo (23,8 % y 4,8 % respectivamente, p=0,0022). También una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta progresión de 0,9 a 2,3 meses (log-rank p<0,0002) y se observó una prolongación estadísticamente significativa de la mediana de supervivencia de 4,4 a 5,7 meses (log-rank p<0,0024) en pacientes tratados con gemcitabina comparados con pacientes tratados con 5-fluorouracilo.

 

Cáncer de pulmón no microcítico

En un estudio aleatorizado de fase III de 522 pacientes con CPNM localmente avanzado o metastático, inoperable, gemcitabina en combinación con cisplatino mostró una tasa de respuesta estadísticamente significativa más alta que el cisplatino sólo (31,0 % y 12,0 % respectivamente, p<0,0001). Se observaron una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta progresión, de 3,7 a 5,6 meses (log-rank p<0,0012) y de la mediana de supervivencia de 7,6 meses a 9,1 meses (log-rank p<0,004) en pacientes tratados con gemcitabina/cisplatino comparados con pacientes tratados con cisplatino.

 

En otro estudio aleatorizado de fase III de 135 pacientes con CPNM en estadío IIIB o IV, gemcitabina en combinación con cisplatino, mostró una tasa de respuesta más alta estadísticamente significativa que una combinación de cisplatino y etopósido (40,6% y 21,2% respectivamente, p=0,025). Se observó una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta progresión, de 4,3 a 6,9 meses (p=0,014) en pacientes tratados con gemcitabina/cisplatino comparados con pacientes tratados con etopósido/cisplatino. Ambos estudios mostraron que la tolerabilidad era similar en los dos brazos del tratamiento.

 

Carcinoma de ovario

En un estudio aleatorizado de fase III 356 pacientes con carcinoma de ovario epitelial avanzado recurrente después de un intervalo libre de recidivas de al menos 6 meses después de un tratamiento basado en platino, fueron aleatoriamente asignados para recibir tratamiento con gemcitabina y carboplatino (GCb), o carboplatino (Cb). Se observó una prolongación estadísticamente significativa del tiempo hasta progresión de la enfermedad, de 5,8 a 8,6 meses (log rank p=0,0038) en los pacientes tratados con GCb comparados con los pacientes tratados con Cb. Diferencias en la tasa de respuesta del 47,2 % en el brazo GCb versus 30,9 % en el brazo Cb (p=0,0016) y una mediana de supervivencia 18 meses (GCb) versus 17,3 (Cb) (p=0,73) favorecieron el brazo GCb.

 

Cáncer de mama

En un estudio aleatorizado de fase III de 529 pacientes con cáncer de mama inoperable, localmente recurrente o metastático con recidiva después de quimioterapia adyuvante/neoadyuvante, gemcitabina en combinación con paclitaxel mostró una prolongación estadísticamente significativa del tiempo a la progresión documentada de la enfermedad de 3,98 a 6,14 meses (log-rank p=0,0002) en los pacientes tratados con gemcitabina/paclitaxel comparados con los pacientes tratados con paclitaxel. Tras producirse 377 muertes, la supervivencia total fue de 18,6 meses versus 15,8 meses (log rank p=0,0489, HR0,82) en los pacientes tratados con gemcitabina/paclitaxel comparados con los pacientes tratados con paclitaxel y la tasa de respuesta total fue 41,4 % y 26,2 % respectivamente (p=0,0002).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

Propiedades farmacocinéticas

Se ha examinado la farmacocinética de la gemcitabina en 353 pacientes en siete estudios. Las edades de las 121 mujeres y de los 232 hombres oscilaban entre los 29 a 79 años. De estos pacientes, aproximadamente el 45 % tenían cáncer de pulmón no microcítico y el 35% cáncer de páncreas. Los siguientes parámetros farmacocinéticos se obtuvieron para dosis que oscilaban de 500 a 2.592 mg/m2 administradas por perfusión, desde las 0,4 a las 1,2 horas.

 

Las concentraciones pico en plasma (obtenidas en los 5 minutos siguientes al final de la perfusión): fueron de 3,2 a 45,5 µg/ml. Las concentraciones plasmáticas del compuesto primario (gemcitabina) después de una dosis de 1.000 mg/m2/30 minutos superan los 5 µg/ml durante aproximadamente 30 minutos después del final de la perfusión y son superiores a 0,4 µg/ml durante una hora adicional.

Distribución

El volumen de distribución del compartimiento central fue de 12,4 l/m2 para mujeres y 17,5 l/m2 para hombres (variabilidad inter-individual fue 91,9 %). El volumen de distribución del compartimiento periférico fue de 47,4 l/m2. El volumen del compartimento periférico no fue sensible al género.

La unión a proteínas plasmáticas se consideró despreciable.

Semivida: Ésta osciló entre 42 y 94 minutos, dependiendo de la edad y el género. Para el régimen de dosificación recomendado, la eliminación de gemcitabina debe quedar virtualmente terminada entre 5 y 11 horas a partir del comienzo de la perfusión. Gemcitabina no se acumula cuando se administra una vez a la semana.

 

Metabolismo o Biotransformación

Gemcitabina se metaboliza rápidamente por acción de la citidina deaminasa en el hígado, riñón, sangre y otros tejidos. El metabolismo intracelular de la gemcitabina produce los mono, di y trisfosfatos de gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP) de los cuales se consideran activos dFdCDP y dFdCTP. No se han detectado estos metabolitos intracelulares en plasma u orina. El metabolito primario, 2-deoxi-2, 2-difluorouridina (dFdU), no es activo y se encuentra en el plasma y en la orina.

Eliminación

El aclaramiento sistémico osciló entre 29,2l/h/m2 a 92,2 /h/m2 dependiendo del género y la edad (variabilidad interindividual del 52,2 %). Las mujeres presentan aclaramientos aproximadamente un 25 % más bajos que los hombres. Aunque sigue siendo rápido, el aclaramiento tanto para mujeres como para hombres, también parece disminuir con la edad. Para la dosis recomendada de gemcitabina de 1.000 mg/m2 administrada como perfusión de 30 minutos, los valores más bajos de aclaramiento para mujeres y hombres no necesitarían una disminución de la dosis de gemcitabina.

Excreción urinaria: Menos del 10 % se excreta como fármaco inalterado.

El aclaramiento renal fue de 2 a 7 l/h/m2.

 

Durante la semana posterior a la administración, de un 92 a un 98 % de la dosis de gemcitabina administrada se recupera, un 99 % en la orina, principalmente en la forma de dFdU y un 1 % de la dosis se excreta por las heces.

 

Datos de farmacocinética/ farmacodinamia(s)

Cinética de dFdCTP

Este metabolito se puede encontrar en las células mononucleares sanguíneas periféricas y la información que se presenta a continuación se refiere a estas células. Las concentraciones intracelulares aumentan de forma proporcional a la dosis de gemcitabina de 35-350 mg/ m2/30 minutos, dando concentraciones en el estado de equilibrio de 0,4-5 µg/ml. En concentraciones plasmáticas de gemcitabina por encima de 5 µg/ml, los niveles de dFdCTP no aumentan, sugiriendo que la formación es saturable en estas células. Semivida de eliminación terminal: 0,7-12 horas.

 

Cinética de dFdU

Concentraciones plasmáticas pico (3-15 minutos después de la perfusión de 30 minutos, 1.000 mg/m2): 28-52 µg/ml. La concentración valle tras única dosis semanal: 0,07-1,12 µg/ml, sin acumulación aparente.

La curva de la concentración plasmática trifásica versus tiempo, media de la semivida de la fase terminal - 65 horas (rango 33-84 h).

Formación de dFdU a partir del compuesto primario: 91%-98%.

Volumen medio de distribución del compartimiento central: 18 l/m2 (rango 11-22 l/m2).

Volumen medio de distribución en el estado de equilibrio (Vss): 150 l/ m2 (rango 96-228 l/m2).

Distribución del tejido: Extensa.

Aclaramiento medio aparente: 2,5 l/h/m2 (rango 1-4 l/hr/m2).

Excreción urinaria: Toda

 

Tratamiento en combinación de Gemcitabina y paclitaxel

El Tratamiento en combinación no alteró la farmacocinética de gemcitabina o paclitaxel.

 

Tratamiento en combinación de Gemcitabina y carboplatino

En combinación con carboplatino no se alteró la farmacocinética de gemcitabina

 

Alteración renal

Insuficiencia renal leve a moderada (GFR desde 30 ml/min a 80 ml/min) no tiene efecto consistente y significativo sobre la farmacocinética de la gemcitabina.

 

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

En estudios realizados en ratones y perros con dosis repetidas de hasta 6 meses de duración, el principal hallazgo fue la supresión hematopoyética, dependiente de la dosis y de la pauta de administración, la cual fue reversible.

Gemcitabina es mutagénica en un estudio de mutación in vitro y en un estudio de análisis de micronúcleos de médula ósea in vivo No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de gemcitabina.

 

En estudios de fertilidad, la gemcitabina produjo hipoespermatogénesis reversible en ratones macho. No se han observado efectos sobre la fertilidad de hembras.

 

La evaluación de los estudios experimentales en animales ha demostrado toxicidad reproductiva, por ej. defectos de nacimiento y otros efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto, en el curso de la gestación o en el desarrollo peri y post natal.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

Gemcitabina SUN 200 mg

Manitol (E421)

Acetato de sodio trihidrato

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

 

Gemcitabina SUN 1000 mg

Manitol (E421)

Acetato de sodio trihidrato

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Menu  6.2 - Incompatibilidades de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Menu  6.3 - Período de validez de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

Acondicionado para su venta:

3 años

 

Tras reconstitución:

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 30?C.

 

Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían estar más de 24 horas a 30?C.

 

La gemcitabina reconstituida no debe refrigerarse, ya que esto tiene como resultado su cristalización.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

Este medicamento no requiere ninguna condición especial de almacenamiento.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

Gemcitabina SUN 200 mg polvo para solución para perfusión

Vial tubular de cristal incoloro tipo I de 10 ml con tapón de caucho bromobutilo y con una cápsula de 20 mm.

 

Tamaño del envase: 1 vial de 10 ml

 

Gemcitabina SUN 1000 mg polvo para solución para perfusión

Vial de cristal moldeado incoloro de tipo I de 50 ml con tapón de caucho bromobutilo y con una cápsula de 20 mm.

 

Tamaño del envase: 1 vial de 50 ml.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de GEMCITABINA SUN 1000 mg Polvo para sol. para perfus.

Cómo reconstituir la solución:

La solución salina fisiológica sin conservantes es el único diluyente autorizado para reconstituir la solución de gemcitabina para perfusión. Aunque no se han observado incompatibilidades, no se recomienda la mezcla de la gemcitabina con otras sustancias durante su reconstitución o administración. Después de la dilución, el límite superior de concentración de gemcitabina es de 38 mg/ml. La dilución a concentraciones superiores a 38 mg/ml debe evitarse pues puede tener como resultado una dilución incompleta.

 

Para reconstituir el producto, se añaden 5 ml (mín.) ó 25 ml (mín.) de  solución salina fisiológica al 0,9% al vial de 200 mg o al vial de 1 g, respectivamente (ambos producen una concentración final de 38 mg/ml y un volumen de desplazamientos de 0,26 ml o de 1,3 ml respectivamente). Durante la reconstitución de la solución, el diluyente deberá añadirse lentamente por el lado del vial. Luego, se deberá agitar para disolverlo. Es posible una dilución mayor con solución salina fisiológica al 0,9%.

 

Tras la dilución, se deberá inspeccionar visualmente la solución para perfusión para comprobar si hay partículas y decoloración. Solo deberán utilizarse las soluciones claras y prácticamente libres de partículas en suspensión.

 

Manipulación:

Deberán observarse las precauciones estándar para reconstituir agentes citotóxicos. La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos la deberá hacer personal especializado con conocimiento de los medicamentos utilizados, en condiciones que garanticen la protección del medio ambiente y, en particular, la protección del personal que manipule los medicamentos. Requiere una zona de preparación reservada para este fin. Está prohibido fumar, comer o beber en esta zona.

 

Al personal se le deberán proporcionar los materiales para manipularlo, especialmente batas de manga larga, máscaras de protección, gorros, gafas protectoras, guantes estériles desechables, cubiertas protectoras para la zona de trabajo y bolsas para residuos.

 

Las preparaciones citotóxicas no deberán ser manipuladas por personas embarazadas.

Si el producto entra en contacto con los ojos, puede producirse una irritación severa. En ese caso, deberán lavarse los ojos a fondo e inmediatamente. Consulte a un médico si la irritación persiste. Si la solución entrara en contacto con la piel, lave bien la zona afectada con agua. Las excreciones y vómitos deberán manejarse con cuidado.

 

Eliminación

Todos los artículos utilizados para la preparación, administración o que hayan entrado en contacto por cualquier otro motivo con la gemcitabina deberán eliminarse de la forma determinada por los procedimientos estándar del hospital aplicables a los agentes citotóxicos respetando  las leyes vigentes sobre la eliminación de los residuos peligrosos.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SUN Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Paises Bajos

 

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

70836 (200 mg)

70837 (1000 mg)

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25 de Junio de 2009

Fecha de la última renovación: 22 de Abril de 2013

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo de 2018

15/12/2020