Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional EVUSHELD 150 MG +150 MG SOLUCION INYECTABLE   






ATC: Tixagevimab y cilgavimab
PA: Cilgavimab, Tixagevimab

Envases

  • Env. con 1 vial + 1 vial
  • DH: Medicamento de diagnóstico hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • No sustit.: Medicamento NO sustituible por el farmacéutico (Biológicos)
  • Comercializado:  No
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  733229
  • EAN13:  8470007332299
  • Conservar en frío: Sí
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada envase contiene dos viales:
Cada vial de tixagevimab contiene 150 mg de tixagevimab en 1,5 ml (100 mg/ml). Cada vial de cilgavimab contiene 150 mg de cilgavimab en 1,5 ml (100 mg/ml).
Tixagevimab y cilgavimab se producen en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable)
Solución transparente a opalescente, incolora a ligeramente amarilla, pH 6,0.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

EVUSHELD está indicado para la profilaxis previa a la exposición de COVID-19 en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad que pesen al menos 40 kg (ver las secciones 4.2, 5.1 y 5.2).

Menu  4.2 - Posología y administración de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Hipersensibilidad, incluida la anafilaxia

Se han observado reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia, con anticuerpos monoclonales. Si se presentan signos y síntomas de una reacción de hipersensibilidad clínicamente significativa o anafilaxia, interrumpa inmediatamente la administración e inicie los medicamentos adecuados y/o la terapia de apoyo.

Eventos cardiovasculares y/o tromboembólicos.

En el estudio PROVENT, los participantes del grupo de EVUSHELD sufrieron eventos adversos cardiovasculares más graves que los del grupo de placebo (0,7% frente a 0,3%), en particular, eventos
tromboembólicos (0,8% frente a 0,6%), en particular la embolia pulmonar. La mayoría de los sujetos tenían factores de riesgo cardiovascular y/o antecedentes de enfermedad cardiovascular que podrían explicar la ocurrencia de tales eventos. No se ha establecido una relación causal entre EVUSHELD y estos eventos.
En personas con alto riesgo de eventos cardiovasculares o tromboembólicos se debería considerar el beneficio-riesgo antes de iniciar EVUSHELD. Se debería informar a los pacientes sobre los signos o síntomas sugerentes de un evento cardiovascular (en particular, dolor torácico, disnea, malestar general, sensación de mareo o desmayo) y que busquen atención médica inmediata si se presentan tales síntomas.

Trastornos hemorrágicos clínicamente significativos

Al igual que con cualquier otra inyección intramuscular, EVUSHELD debe administrarse con precaución a pacientes con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación.

Resistencia antiviral

Los ensayos clínicos con EVUSHELD se llevaron a cabo cuando las variantes Alpha, Beta, Gamma y Delta eran predominantes. No existe certeza sobre la eficacia de tixagevimab y cilgavimab frente a algunas variantes circulantes del SARS-CoV-2 con susceptibilidad in vitro disminuida (ver
sección 5.1).
Según los datos clínicos de PROVENT, se estima que la duración de la protección tras la administración de una dosis única de EVUSHELD (150 mg de tixagevimab y 150 mg de cilgavimab) es de al menos 6 meses. Debido a la disminución observada en la actividad de neutralización in vitro frente a las subvariantes BA.1 y BA.1.1 (BA.1+R346K) de Omicron, actualmente no se conoce la duración de la protección de EVUSHELD para estas subvariantes.

Vacunas frente a COVID-19

La profilaxis previa a la exposición con EVUSHELD no sustituye a la vacunación en personas en las que esté recomendada la vacunación frente a la COVID-19.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

Interacciones farmacocinéticas

No se han realizado estudios de interacciones en humanos.
No se espera que EVUSHELD se metabolice por enzimas hepáticas o que se elimine por vía renal. Tixagevimab y cilgavimab no se excretan por vía renal ni se metabolizan por las enzimas del citocromo P450 (CYP); por lo tanto, son poco probables las interacciones con medicamentos que se excretan por vía renal o que son sustratos, inductores o inhibidores de las enzimas del CYP.
Según el modelo farmacocinético (PK), la vacunación después de la administración de EVUSHELD
no tuvo un impacto clínicamente relevante en el aclaramiento de EVUSHELD.
Según el modelo PK, la condición inmunodeprimida no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento de EVUSHELD.

Interacciones farmacodinámicas

No se han realizado estudios de interacciones en humanos.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

Embarazo

No existen datos, o éstos son limitados, relativos al uso de tixagevimab y cilgavimab en mujeres embarazadas.
No se han realizado estudios preclínicos de toxicidad reproductiva con tixagevimab y cilgavimab (ver sección 5.3). En los estudios de reactividad tisular cruzada con tixagevimab y cilgavimab utilizando tejidos fetales humanos, no se detectó unión de interés clínico. Se sabe que los anticuerpos de inmunoglobulina G1 (IgG1) humanos atraviesan la placenta; por lo tanto, tixagevimab y cilgavimab tienen el potencial de transferirse de la madre al feto en desarrollo. No se conoce el potencial beneficio o riesgo de la transferencia placentaria de tixagevimab y cilgavimab al feto en desarrollo.
EVUSHELD solo se debe usar durante el embarazo si el posible beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si tixagevimab y cilgavimab se excretan en la leche materna, pero se sabe que la IgG
materna se transfiere a la leche durante los primeros días después del nacimiento.
Dado que tixagevimab y cilgavimab se dirigen directamente a la proteína de la espícula de SARS- CoV-2, y en vista de la baja absorción sistémica tras la ingestión oral de anticuerpos, se puede considerar la administración de EVUSHELD durante la lactancia cuando esté clínicamente indicado.

Fertilidad

No hay datos acerca de los efectos de tixagevimab y cilgavimab sobre la fertilidad humana. No se han evaluado en estudios en animales los efectos sobre la fertilidad de machos y hembras.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

La influencia de EVUSHELD sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes fueron reacciones en la zona de inyección (1,3%) e hipersensibilidad (1,0%).

Tabla de reacciones adversas

Un total de 4 210 participantes adultos recibieron 150 mg de tixagevimab y 150 mg de cilgavimab, mediante inyección intramuscular, en estudios de profilaxis de fase III.
Las reacciones adversas de la Tabla 2 se organizan según la clasificación MedDRA por órganos y sistemas y la frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000);
muy raras (< 1/10 000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2 Tabla de reacciones adversas

Clasificación MedDRA por órganos y sistemas

Reacción adversa

Frecuencia

Trastornos del sistema inmunitario

Hipersensibilidada

Frecuente

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacción relacionada con la inyecciónb

Poco frecuente

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Reacción en la zona de inyecciónc

Frecuente

a Incluidos los términos preferentes erupción cutánea y urticaria

b La descripción de eventos notificada bajo el término preferente Reacción relacionada con la inyección incluye dolor de cabeza, escalofríos y enrojecimiento, molestias o dolor cerca de donde se administró la

inyección.

c Incluidos los términos preferentes dolor en la zona de inyección, eritema en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección e induración de la zona de inyección.

Población pediátrica

No hay datos disponibles para pacientes pediátricos <18 años de edad (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Notificación de sospechas de reacciones adversas


Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Menu  4.9 - Sobredosificación de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis con tixagevimanb y cilgavimab. El tratamiento de la sobredosis debe consistir en medidas de apoyo generales, incluida la monitorización de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente.
En ensayos clínicos, se administraron dosis intramusculares de hasta150 mg de tixagevimab y 150 mg de cilgavimab y dosis intravenosas de hasta1 500 mg de tixagevimab y 1 500 mg de cilgavimab sin toxicidad limitante de la dosis.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

Grupo farmacoterapéutico: Sueros inmunes e inmunoglobulinas, anticuerpos monoclonales antivirales, código ATC: J06BD03

Mecanismo de acción

Tixagevimab y cilgavimab son dos anticuerpos monoclonales IgG1? humanos recombinantes, con sustituciones de aminoácidos en las regiones Fc, para prolongar la semivida del anticuerpo y para reducir la función efectora del anticuerpo y el posible riesgo de enfermedad incrementada dependiente de anticuerpos (ver sección 5.3). Tixagevimab y cilgavimab pueden unirse simultáneamente a regiones no superpuestas del dominio de unión al receptor de la proteína de la espícula (Spike Protein Receptor
Binding Domain, RBD) de SARS-CoV-2. Tixagevimab, cilgavimab y su combinación se unen a la proteína de la espícula con constantes de disociación en el equilibrio de KD=2,76 pM, 13,0 pM y
13,7 pM, respectivamente, bloqueando su interacción con el receptor humano ACE2, lo que resulta en
un bloqueo de la entrada del virus. Tixagevimab, cilgavimab y su combinación bloquearon la unión de
RBD al receptor humano ACE2 con valores de CI50 de 0,32 nM (48 ng/ml), 0,53 nM (80 ng/ml) y
0,43 nM (65 ng/ml), respectivamente.

Actividad antiviral

En un ensayo de neutralización del virus del SARS-CoV2 en células Vero E6, tixagevimab, cilgavimab y su combinación neutralizaron el SARS-CoV2 (aislado de USA-WA1/2020) con valores de CE50 de 60,7 pM (9 ng/ml), 211,5 pM (32 ng/ml) y 65,9 pM (10 ng/ml), respectivamente. Estos valores in vitro se correlacionan con concentraciones séricas in vivo clínicamente eficaces de
2,2 µg/ml de EVUSHELD.

Resistencia antiviral

Se realizaron pases en serie en cultivo celular del SARS-CoV-2 o del virus de la estomatitis vesicular recombinante que codifica la proteína de la espícula de SARS-CoV-2 (pseudovirus) en presencia de cilgavimab o tixagevimab por separado, o tixagevimab y cilgavimab en combinación. Se identificaron variantes de escape después del pase con cilgavimab, pero no con tixagevimab o tixagevimab y cilgavimab en combinación.
En ensayos de neutralización que utilizaron pseudovirus del SARS-CoV-2 recombinantes que albergaban sustituciones individuales en la espícula identificadas en variantes de SARS-CoV2 circulantes, las variantes con susceptibilidad reducida a tixagevimab por separado incluyeron aquellas con F486S (> 600 veces), F486V (121 a 149 veces) y las variantes con susceptibilidad reducida a cilgavimab por separado incluyeron aquellas con R346I (> 200 veces), K444E (> 200 veces), K444Q (> 200 veces) y K444R (> 200 veces).
Tixagevimab y cilgavimab en combinación retuvieron la actividad de neutralización completa o casi completa frente a las cepas variantes de pseudovirus y/o virus vivos del SARS-CoV2 que albergaban todas las sustituciones de la espícula identificadas en las variantes de preocupación Alpha (B.1.1.7). Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) y Delta [+ K417N] (AY.1/AY.2), y Omicron (BA.2).
Unas VLP pseudotipadas que expresaban la proteína de la espícula y la variante Omicron BA.1 de SARS-CoV-2 original (B.1.1.529) y Omicron BA.1.1. (B.1.1.529 [+R346K]) mostraron una susceptibilidad reducida a tixagevimab y cilgavimab en combinación (Tabla 3).
Está actualmente en marcha la recopilación de datos para comprender mejor cómo las pequeñas reducciones en la actividad observadas en ensayos de SARS-CoV-2 original o VLP pseudotipadas pueden correlacionarse con los resultados clínicos.

Tabla 3 Datos de neutralización de pseudovirus y del SARS-CoV-2 original para sustituciones de variantes del SARS-CoV-2 con tixagevimab y cilgavimab en combinación

Linaje Pango con sustituciones de la proteína de la espícula

Sustituciones RBD características probadas

Reducción en la

Susceptibilidad a

IC50 (ng/ml)

Linaje Pango con sustituciones de la proteína de la espícula

Sustituciones RBD características probadas

Pseudovirus b

Virus vivo c

Pseudovirus b

Virus vivo c

Variantes de preocupación

Linaje Pango con sustituciones de la proteína de la espícula

Sustituciones RBD características probadas

Reducción en la

Susceptibilidad a

IC50 (ng/ml)

Linaje Pango con sustituciones de la proteína de la espícula

Sustituciones RBD características probadas

Pseudovirus b

Virus vivo c

Pseudovirus b

Virus vivo c

B.1.1.7 (Alpha, Reino Unido)

N501Y

1,3 – 4,2

0,5 - 1,4

2,7 – 9,0

4 - 39,5

B.1.351 (Beta, Sudáfrica)

K417N: E484K: N501Y

2,5 – 5,5

0,9 - 3,8

5,6 – 11,4

6,5 - 256

P.1 (Gamma, Brasil)

K417T:E484K:N501Y

0,8 - 1,7

0,4 – 2,0

1,8 - 2,7

3,2 - 8

B.1.617.2 (Delta, India)

L452R:T478K

1 - 1,2

0,6 - 1,0

1,9 - 2,2

3 - 7,5

AY.1/AY.2 (Delta

[+K417N], India)

K417N:L452R:T478K

1,0

ND

1,9

ND

B.1.1.529 Omicron, BA.1 (Botswana)

G339D:S371L:S373P: S375F:K417N:N440K: G446S:S477N:T478K: E484A:Q493R:G496S: Q489R:N501Y:Y505H

132 - 183

12 - 30

51 - 277

147 - 278

Omicron BA.1.1 (Origen en Varios Países)

G339D:R346K:S371L: S373P: S375F:K417N: N440K:G446S:S477N: T478K:E484A:Q493R: G496S:Q489R:N501Y: Y505H

424

176

466

1147

Omicron BA.2 (Origen en Varios Países)

G339D:S371F:S373P: S375F:T376A:D405N: R408S:K417N:N440K: S477N: T478K:E484A: Q493R:Q498R:N501Y: Y505H:H655Y:N679K

:P681H:N764K

3,2

5,4

9,8

35

Variantes de interés

B.1.525 (Eta, varios países)

E484K

1,8 - 3,0

ND

5 - 9,5

ND

B.1.526 (Iota, Estados Unidos)

?????

0,7 - 3,4

0,3 - 1,8

1,8 - 4,5

1,0 - 7,0

B.1.617.1 (Kappa, India)

L452R:E484Q

0,9 - 3,4

0,5 - 1,3

2,5 - 5,1

2,0 - 5,0

C.37 (Lambda, Perú)

L452Q:F490S

0,7

ND

1,1

ND

B.1.621 (Mu, Colombia)

R346K:E484K:N501Y

7,5

ND

13,5

ND

Alertas de variantes bajo vigilancia

Linaje Pango con sustituciones de la proteína de la espícula

Sustituciones RBD características probadas

Reducción en la

Susceptibilidad a

IC50 (ng/ml)

Linaje Pango con sustituciones de la proteína de la espícula

Sustituciones RBD características probadas

Pseudovirus b

Virus vivo c

Pseudovirus b

Virus vivo c

B.1.427 / B.1.429 (Epsilon, Estados Unidos)

L452R

0,8 - 2,9

1,3 - 3,5

1,2 - 4,4

5,0 - 14,0

R.1 (varios países)

E484K

3,5

ND

4,6

ND

B.1.1.519 (Varios países)

T478K

1,0

ND

2,3

ND

C.36.3 (varios países)

R346S:L452R

2,3

ND

3,9

ND

B.1.214.2 (varios países)

Q414K:N450K

0,8

ND

1,6

ND

B.1.619.1 (varios países)

N440K:E484K

3,3

ND

7,6

ND

Variantes a las que anteriormente se hacía un seguimiento

P.2 (Zeta, Brasil)

E484K

2,9

ND

10,4

ND

B.1.616 (Francia)

V483A

0,4 - 0,5

ND

1,1 – 1,2

ND

A.23.1 (Reino

Unido)

V367F

0,4

ND

0,5

ND

A.27 (varios países)

L452R:N501Y

0,8

ND

1,8

ND

AV.1 (varios países)

N439K:E484K

5,9

ND

13,0

ND

a Rango de la reducción de la potencia in vitro en múltiples conjuntos de sustituciones concurrentes y/o

laboratorios de análisis que utilizan ensayos de calidad de investigación; media del factor de cambio (número de veces) en la concentración inhibitoria máxima 50 (CI50) del anticuerpo monoclonal requerido para una reducción del 50% en la infección en comparación con la cepa de referencia de tipo salvaje.

b Se analizaron pseudovirus que expresaban la proteína variante de la espícula de SARS-CoV-2 completa y sustituciones de la espícula características individuales, excepto L452Q, incluidas Alpha (+L455F, E484K, F490S, Q493R y/o S494P) y Delta (+K417N) que albergaban sustituciones de RBD adicionales indicadas que ya no se detectan o se detectan en niveles extremadamente bajos dentro de estos linajes.

c Se analizó SARS–CoV-2 original que expresaba la proteína variante de la espícula completa, incluida la Alpha (+E484K o S494P) que albergaba sustituciones de RBD indicadas adicionales que ya no se detectan o se detectan a niveles extremadamente bajos dentro de estos linajes.

ND, no determinado; RBD, dominio de unión al receptor.

Se desconoce cómo los datos de susceptibilidad a la neutralización de pseudovirus o del SARS-CoV-2 original se correlacionan con los resultados clínicos.
En PROVENT, los datos de secuenciación recopilados en las visitas por enfermedad estaban disponibles para 21 participantes con infección por COVID-19 (6 que recibieron tixagevimab y cilgavimab y 15 placebo). En una fracción alélica ≥ 25%, 14 participantes se infectaron con variantes de preocupación o variantes de interés, incluidos 8 participantes con Alpha (B.1.1.7) (8 con placebo),
1 participante con Beta (B.1.351) (1 que recibió tixagevimab y cilgavimab), 3 participantes con Delta
(B.1.617.2) (3 con placebo) y 2 participantes con Epsilon (B.1.429) (2 que recibieron tixagevimab y cilgavimab). Las sustituciones de RBD de la proteína de la espícula adicionales detectadas en una fracción alélica ≥ 3% incluyeron a V503F en el grupo de tixagevimab y cilgavimab.
Es posible que las variantes asociadas a la resistencia a tixagevimab y cilgavimab juntos puedan tener resistencia cruzada con otros anticuerpos monoclonales dirigidos al RBD del SARS-CoV-2. Tixagevimab y cilgavimab juntos mantuvieron la actividad frente a los pseudovirus que albergan sustituciones individuales de la espícula de SARS-CoV-2 (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V y Q493K) identificados en las variantes de escape de neutralización de otros anticuerpos monoclonales dirigidos al RBD de la proteína de la espícula de SARS-CoV-2.

Efectos farmacodinámicos

En PROVENT, después de una dosis intramuscular de 150 mg de tixagevimab y 150 mg de cilgavimab, las GMT de anticuerpos neutralizantes a los 7 (n=891), 28 (n=954) y 57 (n=43) días después de la dosis fueron similares a las observadas en el estudio de fase I con voluntarios sanos y fueron 16, 22 y 17 veces más altas, respectivamente, que las GMT medidas en el plasma de pacientes convalecientes con COVID-19 (GMT=30,8).

Inmunogenicidad

En PROVENT hasta el día 183, se detectaron anticuerpos anti-tixagevimab, anti-cilgavimab y anti- EVUSHELD como resultado del tratamiento en 0,8% (6/716), 1,1% (7/644) y 1,3% (10/743) de los participantes en los que se pudieron evaluar los ADA, que recibieron EVUSHELD. No se ha observado evidencia de una asociación de ADA con ningún impacto sobre la eficacia o la seguridad.

Eficacia clínica

PROVENT

PROVENT es un ensayo clínico de fase III actualmente en marcha, aleatorizado (2:1), doble ciego y controlado con placebo que estudia EVUSHELD para la profilaxis previa a la exposición de la COVID-19 en adultos ≥ 18 años de edad. Los participantes reclutados fueron personas consideradas con mayor riesgo de respuesta inadecuada a la inmunización activa (debido a la edad ≥ 60 años de
edad, comorbilidades, enfermedad crónica preexistente, inmunodepresión o intolerancia a la vacuna) o con mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2 (debido a su ubicación o circunstancias en el momento del reclutamiento, por ejemplo, profesionales sanitarios, incluidos los trabajadores de
centros de larga estancia, trabajadores en contextos industriales de alto riesgo o que viven en
proximidad de alta densidad, incluidos los estudiantes en residencias y barracas militares). Los participantes recibieron 150 mg de tixagevimab y 150 mg de cilgavimab o placebo, administrados mediante dos inyecciones intramusculares separadas. El estudio excluyó a los participantes con antecedentes de infección por SARS-CoV-2 confirmada por laboratorio o positividad de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en el cribado.
Los datos demográficos iniciales estuvieron bien equilibrados entre los grupos de EVUSHELD y placebo. La mediana de la edad fue de 57 años (el 24% de los participantes tenían 65 años de edad o más y el 4% de los participantes tenían 75 años de edad o más), el 46% de los participantes eran mujeres, el 73% eran blancos, el 3.3% eran asiáticos, el 17% eran negros/afroamericanos y el 15% eran hispanos/latinos. De los 5 197 participantes, el 78% tenían comorbilidades iniciales o
características asociadas a un mayor riesgo de COVID-19 grave, incluidas la obesidad (42%), diabetes
(14%), enfermedad cardiovascular (8%), cáncer, incluidos antecedentes de cáncer (7%), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (5%), enfermedad renal crónica (5%), hepatopatía crónica (5%), tratamiento inmunosupresor (3%) y patologías que comportan inmunosupresión (<1%).
El análisis primario incluyó a 5 172 participantes con RT-PCR negativa para SARS-CoV-2 al inicio del estudio, de los cuales 3 441 recibieron EVUSHELD y 1731 recibieron placebo. EVUSHELD redujo significativamente (p <0,001) el riesgo de enfermedad sintomática positiva por RT-PCR para el SARS-CoV-2 (COVID-19) en comparación con placebo (Tabla 4). La mediana de tiempo de seguimiento posterior a la administración fue de 83 días.

Tabla 4 Incidencia de COVID-19

N

Número de eventosa, n (%)

Reducción del riesgo relativo, % (IC del 95%)

EVUSHELDb

3 441

8 (0,2%)

77% (46 - 90)

Placebo

1 731

17 (1,0%)

77% (46 - 90)

IC=intervalo de confianza, N=número de participantes en el análisis.

a Variable primaria, se definió a un participante como un caso de COVID 19 si su primer caso de enfermedad sintomática positiva para el SARS-CoV-2 por RT-PCR se produjo después de la administración y antes del día 183.

b 150 mg de tixagevimab y 150 mg de cilgavimab.

La eficacia fue consistente en todos los subgrupos predefinidos, incluidos la edad, el género, el origen étnico y las comorbilidades o características iniciales asociadas con un mayor riesgo de COVID-19 grave.
Entre los participantes que recibieron EVUSHELD no hubo eventos de COVID-19 graves/críticos (definidos como enfermedad sintomática con RT-PCR positiva para SARS-CoV-2 con al menos neumonía [fiebre, tos, taquipnea o disnea e infiltrados pulmonares] o hipoxemia [SpO2 <90% en aire ambiente y/o dificultad respiratoria grave] y una puntuación de al menos 5 en la Escala de Progresión Clínica de la OMS) en comparación con un evento (0,1%) entre los participantes que recibieron placebo.
Posteriormente se actualizaron los datos de seguridad y eficacia en un análisis post-hoc adicional. La mediana de seguimiento fue de 6,5 meses para los participantes tanto del grupo de EVUSHELD como del grupo de placebo. La reducción del riesgo relativo de enfermedad sintomática por SARS-CoV-2 confirmada por RTPCR fue del 83% (IC del 95%: 66 - 91), con 11/3441 (0,3%) eventos en el grupo de EVUSHELD y 31/1 731 (1,8%) eventos en el grupo de placebo, ver la Figura 1). Entre los
participantes que recibieron EVUSHELD no hubo eventos de COVID-19 graves/críticos, en comparación con cinco eventos entre los participantes que recibieron placebo.
En los análisis exploratorios de todos los participantes que recibieron EVUSHELD o placebo, incluidos 25 participantes que posteriormente resultaron ser positivos por RT-PCR para SARS-CoV-2 al inicio, la reducción del riesgo relativo de enfermedad sintomática positiva por RT-PCR para SARS- CoV-2 fue del 78% (IC del 95%: 59 - 88), con 14/3 460 (0,4%) eventos en el grupo de EVUSHELD y
31/1 737 (1,8%) eventos en el grupo de placebo con una mediana de seguimiento de 6,5 meses.

Figura 1 Kaplan Meier: incidencia acumulada de COVID-19 sintomática

150 mg tixagevimab + 150 mg cilgavimab

Placebo

Número de participantes en riesgo

EVUSHELD

Placebo

Tiempo (días)

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios con EVUSHELD en uno o más grupos de la población pediátrica en la profilaxis de COVID-19 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

La farmacocinética de tixagevimab y cilgavimab es comparable, lineal y proporcional a la dosis entre
150 mg de tixagevimab y 150 mg de cilgavimab y 1 500 mg de tixagevimab y 1 500 mg de cilgavimab después de una administración intravenosa única.

Absorción

Después de una dosis intramuscular de 150 mg de tixagevimab y 150 mg de cilgavimab en voluntarios sanos, la media (% CV) de la concentración máxima (Cmáx) fue de 16,5 (35,6%) y de 15,3 (38,5%)
µg/ml para tixagevimab y cilgavimab, respectivamente, que se alcanzó con una mediana de Tmáx de
14 días. La biodisponibilidad absoluta estimada después de una dosis única intramuscular de 150 mg fue del 68,5% para tixagevimab y del 65,8% para cilgavimab.

Según el modelo farmacocinético/farmacodinámico, se estima que el tiempo para alcanzar la concentración sérica protectora mínima (2,2 µg/ml) es de 6 horas después de la administración intramuscular de 150 mg de tixagevimab y 150 mg de cilgavimab en la región glútea.

Distribución

Según el modelo farmacocinético, el volumen de distribución central medio fue de 2,72 l para tixagevimab y 2,48 l para cilgavimab. El volumen de distribución periférico fue de 2,64 l para tixagevimab y de 2,57 l para cilgavimab.

Biotransformación

Se espera que tixagevimab y cilgavimab se degraden en pequeños péptidos y aminoácidos que los componen a través de vías catabólicas de la misma manera que los anticuerpos IgG endógenos.

Eliminación

El aclaramiento (CL) fue de 0,041 l/día para tixagevimab y 0,041 l/día para cilgavimab con una variabilidad interindividual del 21% y 29%, respectivamente. La mediana de la semivida de eliminación terminal estimada en la población fue de 89 días para tixagevimab y de 84 días para cilgavimab.
En PROVENT, después de una dosis intramuscular de 150 mg de tixagevimab y 150 mg de cilgavimab, la mediana de la concentración sérica de EVUSHELD fue de 8,3 µg/ml (rango 1,3 a 19,5
µg/ml) el día 183.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios específicos para examinar los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de tixagevimab y cilgavimab.
Tixagevimab y cilgavimab no se eliminan intactos en la orina, por lo que no se espera que la insuficiencia renal afecte significativamente a la exposición de tixagevimab y cilgavimab. Del mismo modo, no se espera que la diálisis afecte a la PK de tixagevimab y cilgavimab.
Según el análisis de PK poblacional, no hay diferencia en el aclaramiento de tixagevimab y cilgavimab en pacientes con insuficiencia renal leve (N=978) o moderada (N=174) en comparación con pacientes con función renal normal. En el modelo de PK poblacional, no hubo suficientes participantes con insuficiencia renal grave (N=21) para extraer conclusiones.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios específicos para examinar los efectos de la insuficiencia hepática en la PK de tixagevimab y cilgavimab. Se espera que el impacto de la insuficiencia hepática en la PK de tixagevimab y cilgavimab sea bajo.
Se espera que tixagevimab y cilgavimab sean catabolizados por múltiples tejidos a través de la degradación proteolítica en aminoácidos y el reciclado en otras proteínas; por lo tanto, no se espera que la insuficiencia hepática afecte la exposición de tixagevimab y cilgavimab.

Edad avanzada

De los 2 560 participantes en el análisis combinado de PK, el 21% (N=534) tenía 65 años de edad o más y el 4,2% (N=107) tenía 75 años de edad o más. No hay una diferencia clínicamente significativa en la PK de tixagevimab y cilgavimab en sujetos geriátricos (≥ 65 años de edad) en comparación con individuos más jóvenes.

Población pediátrica

No se ha evaluado la PK de tixagevimab y cilgavimab en individuos <18 años de edad.
Con base en el uso de modelos y simulación de PK poblacional, se espera que el régimen de dosificación recomendado produzca exposiciones séricas comparables de tixagevimab y cilgavimab en adolescentes de 12 años de edad o mayores que pesen al menos 40 kg, a las observadas en adultos, ya que se han incluido adultos con peso corporal similar en el ensayo clínico PROVENT.

Peso corporal elevado

Según el análisis PK poblacional, se observó una disminución en las concentraciones séricas de EVUSHELD con el aumento del peso corporal. La predicción de la concentración sérica media en un adulto que pesaba >95 kg después de la administración intramuscular de 150 mg de tixagevimab y
150 mg de cilgavimab fue aproximadamente un 37% más baja que en un adulto que pesaba 65 kg.

Otras poblaciones especiales

Según un análisis de PK poblacional, el género, la edad, la raza, el origen étnico, la enfermedad cardiovascular, la diabetes y el sistema inmunitario no tuvieron ningún efecto clínicamente relevante sobre la PK de tixagevimab y cilgavimab.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

No se han realizado estudios de potencial carcinogénico, mutagénesis ni toxicidad para la reproducción con tixagevimab y cilgavimab.
Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de unión a tejidos y un estudio de toxicidad de dosis única en macacos que incluye la evaluación de la farmacología de seguridad y la tolerancia local.

Potenciación de la infección dependiente de anticuerpos (ADE, por sus siglas en inglés)

Se evaluó el potencial de tixagevimab y cilgavimab para mediar la entrada viral dependiente de anticuerpos en células Raji que expresaban FcγRII, co-incubadas con virus recombinante pseudotipado con proteína de la espícula de SARS-CoV-2, con concentraciones de anticuerpos en un rango de
6,6 nM (1 µg/ml) a 824 pM (125 ng/ml). Tixagevimab, cilgavimab y tixagevimab y cilgavimab en combinación no mediaron la entrada del pseudovirus en estas células.
El potencial de ADE también se evaluó en un modelo de primates no humanos de SARS-CoV-2 usando EVUSHELD. La administración intravascular antes de la inoculación del virus produjo una mejora dependiente de la dosis en todos los resultados medidos (ARN viral total en los pulmones o las mucosas nasales, niveles de virus infeccioso en los pulmones según las mediciones de TCID50 y daño pulmonar y patología con base en las mediciones histológicas). No se observó evidencia de potenciación de la enfermedad con ninguna de las dosis evaluadas, incluidas las dosis de subneutralización hasta 0,04 mg/kg.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

Histidina
Hidrocloruro de histidina monohidrato
Sacarosa
Polisorbato 80
Agua para preparaciones inyectables

Menu  6.2 - Incompatibilidades de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros.

Menu  6.3 - Período de validez de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

Vial sin abrir

18 meses

Vial abierto

Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 4 horas entre 2 ºC y 25 ºC. Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura excluya los riesgos de contaminación microbiana, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.

Jeringas preparadas

Las jeringas preparadas se deben administrar inmediatamente. Si no es posible la administración inmediata, los tiempos de conservación en uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y normalmente no excederán las 4 horas entre 2 °C y 25 °C.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
No congelar. No agitar.
Para las condiciones de conservación tras la perforación inicial del vial y la preparación de las jeringas, ver sección 6.3.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

Vial de tixagevimab

1,5 ml de solución inyectable en un vial de vidrio transparente cerrado con un tapón de elastómero de clorobutilo sellado con una tapa tipo flip-off de aluminio de color gris oscuro.

Vial de tilgavimab

1,5 ml de solución inyectable en un vial de vidrio transparente cerrado con un tapón de elastómero de clorobutilo sellado con una tapa tipo flip-off de aluminio de color blanco.
Tamaño del envase: cada envase contiene 2 viales: 1 vial de tixagevimab y 1 vial de cilgavimab.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de EVUSHELD 150 mg + 150 mg Sol. iny.

Instrucciones de manejo

Este medicamento debe ser manipulado por un profesional sanitario empleando una técnica aséptica para asegurar la esterilidad de cada dosis.
Inspeccionar visualmente los viales para detectar partículas y decoloración. Tanto tixagevimab como cilgavimab son soluciones transparentes a opalescentes, incoloras a ligeramente amarillas. Desechar los viales si la suspensión está turbia, descolorida o se observan partículas visibles.
No agitar los viales.
Cada dosis de 1,5 ml de tixagevimab y 1,5 ml de cilgavimab se extrae en una jeringa separada para administrar por vía intramuscular en dos músculos diferentes, preferiblemente en los músculos glúteos.
Para las condiciones de conservación tras la perforación inicial del vial y la preparación de las jeringas, ver sección 6.3.
Se debe desechar cualquier porción de solución no utilizada. Eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suecia

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/22/1651/001

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25 marzo 2022

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

30/06/2022