Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional ELOCTA Polvo y disolvente para sol. iny. 1500 UI   






Alertas por composición:
Pincha para ver detalles Lactancia
Efmorotocog alfa

Precaución

No se han realizado estudios de reproducción animal con efmoroctocog alfa. Se realizó un estudio de transferencia placentaria en ratones. Dado que la hemofilia A aparece raramente en las mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso del factor VIII durante la lactancia. Por lo tanto, solo se debe usar el factor VIII durante la lactancia si está claramente indicado.

Pincha para ver detalles Embarazo
Efmorotocog alfa

No se han realizado estudios de reproducción animal con efmoroctocog alfa. Se realizó un estudio de transferencia placentaria en ratones. Dado que la hemofilia A aparece raramente en las mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso del factor VIII durante el embarazo. Por lo tanto, solo se debe usar el factor VIII durante el embarazo si está claramente indicado.

 

 


1. Qué es ELOCTA y para qué se utiliza  |  2. Qué necesita saber antes de empezar a usar ELOCTA No use ELOCTA:  |  3. Cómo usar ELOCTA  |  4. Posibles efectos adversos  |  5. Conservación de ELOCTA  |  6. Contenido del envase e información adicional

Menu 1. Qué es ELOCTA y para qué se utiliza

ELOCTA contiene el principio activo efmoroctocog alfa, un factor VIII de coagulación recombinante, proteína de fusión Fc. El factor VIII es una proteína producida de forma natural por el cuerpo y es necesaria para que la sangre forme coágulos y detener las hemorragias.
ELOCTA es un medicamento utilizado para el tratamiento y la prevención de las hemorragias en los pacientes de todos los grupos de edad con hemofilia A (un trastorno hemorrágico hereditario causado por una deficiencia del factor VIII).
ELOCTA se prepara mediante tecnología recombinante sin la adición de ningún componente de origen humano o animal en el proceso de fabricación.

Como actúa ELOCTA

En los pacientes con hemofilia A, el factor VIII está ausente o no funciona adecuadamente. ELOCTA se
utiliza para sustituir el factor VIII ausente o deficiente. ELOCTA aumenta las concentraciones de factor VIII en la sangre y corrige temporalmente la tendencia a sufrir hemorragias.


Menu 2. Qué necesita saber antes de empezar a usar ELOCTA No use ELOCTA:

• si es alérgico al efmoroctocog alfa o a alguno de los demás componentes de este medicamento

(incluidos en la sección 6).

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a usar ELOCTA.

• Existe una pequeña posibilidad de que sufra una reacción anafiláctica (una reacción alérgica grave y repentina) a ELOCTA. Entre los signos de las reacciones alérgicas se encuentran picor generalizado, ronchas, sensación de opresión en el pecho, dificultad para respirar y presión arterial baja. Si aparece cualquiera de estos síntomas, interrumpa inmediatamente la inyección y póngase en contacto con su médico.

• La formación de inhibidores (anticuerpos) es una complicación conocida que puede producirse durante el tratamiento con todos los medicamentos compuestos por factor VIII. Estos inhibidores, especialmente en grandes cantidades, impiden que el tratamiento funcione correctamente, por lo que se les supervisará cuidadosamente a usted y a su hijo por si desarrollan dichos inhibidores. Si su hemorragia o la de su hijo no se está controlando con ELOCTA, consulte a su médico inmediatamente.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Si necesita un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, incluidas las infecciones locales, la presencia de bacterias en la sangre y la trombosis en el lugar de inserción del catéter.

Documentación

Le recomendamos encarecidamente que cada vez que se administre ELOCTA, se anoten el nombre y el número de lote del producto.

Uso de ELOCTA con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o pudiera tener que
utilizar cualquier otro medicamento.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Conducción y uso de máquinas

No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

ELOCTA contiene sodio

Este medicamento contiene 14 mg de sodio por vial tras la preparación. Consulte a su médico si sigue una
dieta pobre en sodio.

Menu 3. Cómo usar ELOCTA


El tratamiento con ELOCTA lo iniciará un médico con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico (ver sección 7). En caso de duda, consulte de nuevo a su médico, farmacéutico o enfermero.
ELOCTA se administra mediante inyección en una vena. Su médico calculará su dosis de ELOCTA (en Unidades Internacionales o “UI”), dependiendo de sus necesidades individuales de tratamiento de sustitución del factor VIII y de si se utiliza para la prevención o el tratamiento de las hemorragias. Consulte a su médico si cree que no está consiguiendo controlar las hemorragias con la dosis que recibe.
Con qué frecuencia necesitará una inyección, dependerá del grado de eficacia que ELOCTA esté mostrando con usted. Su médico le realizará las pruebas de laboratorio pertinentes para asegurarse de que tiene concentraciones adecuadas de factor VIII en la sangre.

Tratamiento de las hemorragias

La dosis de ELOCTA se calcula en función de su peso corporal y de las concentraciones de factor VIII que
se desean conseguir. Las concentraciones objetivo de factor VIII dependen de la gravedad y la localización de la hemorragia.

Prevención de las hemorragias

• La dosis habitual de ELOCTA es de 50 UI por kg de peso corporal, administradas cada 3 a 5 días.

Su médico puede ajustar la dosis en un intervalo comprendido entre 25 y 65 UI por kg de peso corporal. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, puede ser necesario usar intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores.

Uso en niños y adolescentes

ELOCTA se puede utilizar en niños y adolescentes de todas las edades. En los niños menores de 12 años, pueden ser necesarias dosis más altas o inyecciones más frecuentes.

Si usa más ELOCTA del que debe

Informe a su médico lo antes posible. Siga siempre exactamente las instrucciones de administración de
ELOCTA indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico, farmacéutico o enfermero.

Si olvidó usar ELOCTA

No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Tome su dosis tan pronto se acuerde y después reanude su pauta normal de dosificación. Si no está seguro de lo que debe hacer, consulte a su médico o farmacéutico.

Si interrumpe el tratamiento con ELOCTA

No interrumpa el tratamiento con ELOCTA sin consultar a su médico. Si interrumpe el tratamiento con
ELOCTA, es posible que ya no esté protegido contra las hemorragias o que una hemorragia ya existente no se detenga.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmacéutico o
enfermero.

Menu 4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Si se producen reacciones alérgicas graves y repentinas (reacción anafiláctica), la inyección se debe interrumpir inmediatamente. Se debe poner en contacto con su médico de inmediato si presenta alguno de los siguientes síntomas de las reacciones alérgicas: hinchazón de la cara, erupción, picor generalizado, ronchas, sensación de tirantez en el pecho, dificultad para respirar, escozor y pinchazos en el lugar de la inyección, escalofríos, sofocos, dolor de cabeza, presión arterial baja, sensación general de malestar, náuseas, agitación y latido cardiaco rápido, sensación de mareo o pérdida del conocimiento.
En los pacientes que han recibido tratamiento previo con factor VIII (más de 150 días de tratamiento), se pueden formar anticuerpos inhibidores (ver sección 2) con poca frecuencia (menos de 1 de cada 100 pacientes). Si esto sucede, el medicamento que toma puede dejar de funcionar correctamente y usted puede sufrir un sangrado persistente. En ese caso, contacte con su médico inmediatamente.
Con este medicamento pueden aparecer los siguientes efectos adversos.

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas): dolor de cabeza, mareo, alteraciones del gusto, latido cardiaco lento, presión arterial alta, sofocos, dolor vascular después de la inyección, tos, dolor abdominal, erupción cutánea, hinchazón articular, dolor muscular, dolor de espalda, dolor articular, malestar general, dolor en el pecho, sensación de frío, sensación de calor y presión arterial baja.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

Menu 5. Conservación de ELOCTA

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
Conservar en nevera (entre 2 °C - 8 °C). No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Alternativamente, ELOCTA se puede conservar a temperatura ambiente (hasta 30 °C) durante un periodo único que no supere los 6 meses. Anote en la caja la fecha en la que se extrajo ELOCTA de la nevera y se dejó a temperatura ambiente. Tras la conservación a temperatura ambiente, el medicamento no se debe volver a introducir en la nevera.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en la etiqueta del vial después de “CAD/EXP”. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica. No utilice este medicamento si se ha conservado a temperatura ambiente durante más de 6 meses.
Una vez haya preparado ELOCTA, debe utilizarlo inmediatamente. Si no puede usar la solución preparada de ELOCTA de inmediato, debe utilizarla en un plazo máximo de 6 horas. No refrigere la solución preparada. Proteja la solución preparada de la luz solar directa.
La solución preparada debe ser transparente a ligeramente opalescente e incolora. No utilice este medicamento si observa que está turbio o contiene partículas visibles.
Elimine adecuadamente cualquier resto de solución no utilizada. Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

Menu 6. Contenido del envase e información adicional

Composición de ELOCTA

Polvo:

• El principio activo es efmoroctocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante, proteína de fusión Fc). Cada vial de ELOCTA contiene nominalmente 250, 500, 750, 1.000, 1.500, 2.000 o

3.000 UI de efmoroctocog alfa.

• Los demás componentes son sacarosa, cloruro de sodio, L-histidina, cloruro de calcio dihidrato, polisorbato 20, hidróxido de sodio y ácido clorhídrico. Ver sección 2 si sigue una dieta pobre en sodio.

Disolvente:

3 ml de agua para preparaciones inyectables

Aspecto del producto y contenido del envase

ELOCTA se presenta en forma de polvo y disolvente para solución inyectable. El polvo es un polvo o torta de color blanco a blanquecino. El disolvente suministrado para la preparación de la solución inyectable es una disolución transparente e incolora. Tras la preparación, la solución para inyectar es de transparente a ligeramente opalescente e incolora.
Cada envase de ELOCTA contiene 1 vial de polvo, 3 ml de disolvente en una jeringa precargada, 1 vástago del émbolo, 1 adaptador del vial, 1 equipo de perfusión, 2 toallitas con alcohol, 2 tiritas y 1 gasa.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm,
Suecia
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien Lietuva

Swedish Orphan Biovitrum BVBA Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab
c/o UAB CentralPharma Communications
Tél/Tel: + 32 2880 6119 Tel: +370 5 2430444
e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]

????????? Luxembourg/Luxemburg

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Swedish Orphan Biovitrum BVBA
???.: +420 257 222 034 Tél/Tel: + 32 2880 6119
e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]

?eská republika Magyarország

Swedish Orphan Biovitrum s.r.o. Swedish Orphan Biovitrum s.r.o. Magyarországi
Fióktelepe
Tel: +420 257 222 034 Tel: +420 257 222 034
e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]

Danmark Malta

Swedish Orphan Biovitrum A/S Swedish Orphan Biovitrum S.r.l. Tlf: + 45 32 96 68 69 Τel: +39 0521 19 111
e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]

Deutschland Nederland

Swedish Orphan Biovitrum GmbH Swedish Orphan Biovitrum BVBA Tel: +49 89 55066760 Tel: + 32 288 06119
e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]

Eesti Norge

Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab
c/o CentralPharma Communications OÜ
Swedish Orphan Biovitrum AS
Tel. +372 6 015 540 Tlf: +47 66 82 34 00
e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]

Ελλ?δα Österreich

Swedish Orphan Biovitrum S.r.l. Swedish Orphan Biovitrum GmbH
Τηλ: +39 0521 19 111 Tel: +49 89 55066760
e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]

España Polska

Swedish Orphan Biovitrum S.L Swedish Orphan Biovitrum Sp. z o.o. Oddzia? w
Polsce
Tel: + 34 913 91 35 80 Tel: +420 257 222 034
e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]

France Portugal

Swedish Orphan Biovitrum SARL Swedish Orphan Biovitrum S.L
Tél: +33 1 85 78 03 40 Tel: + 34 913 91 35 80
e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]

Hrvatska România

SWEDISH ORPHAN BIOVITRUM, Glavna
Podru?nica Zagreb
Swedish Orphan Biovitrum s.r.o. Praga - Sucursala
Bucuresti
Tel: +420 257 222 034 Tel: +420 257 222 034
e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]

Ireland Slovenija

Swedish Orphan Biovitrum Ltd Swedish Orphan Biovitrum s.r.o. - Podru?nica v
Sloveniji
Tel: + 44 1223 891854 Tel: +420 257 222 034
e-mail: [email protected] e-mail : [email protected]

Ísland Slovenská republika

Swedish Orphan Biovitrum A/S Swedish Orphan Biovitrum o.z. Tlf: + 45 32 96 68 69 Tel: +420 257 222 034
e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]

Italia Suomi/Finland

Swedish Orphan Biovitrum S.r.l. Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab
Tel: +39 0521 19 111 Puh/Tel: +358 201 558 840 e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]

Κ??προς Sverige

Swedish Orphan Biovitrum S.r.l. Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
Τηλ: +39 0521 19 111 Tel: +46 8 697 20 00
e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]

Latvija United Kingdom

Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab
c/o CentralPharma Communications SIA
Swedish Orphan Biovitrum Ltd
Tel. +371 67 450 497 Tel: +44 1223 891854
e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]

Fecha de la última revisión de este prospecto: 11/2017

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
Dé la vuelta al prospecto para consultar la sección 7. Instrucciones de preparación y administración

7. Instrucciones de preparación y administración

ELOCTA se administra mediante inyección intravenosa (IV) después de disolver el polvo inyectable con el disolvente suministrado en la jeringa precargada. El envase de ELOCTA contiene:

A) 1 vial de polvo

B) 3 ml de disolvente en una jeringa precargada

C) 1 vástago del émbolo D) 1 adaptador del vial E) 1 equipo de perfusión F) 2 toallitas con alcohol G) 2 tiritas

H) 1 gasa


ELOCTA no debe mezclarse con otras soluciones inyectables o para perfusión. Lávese las manos antes de abrir el envase.

Preparación:

1. Compruebe el nombre y la dosis del medicamento en el envase, para asegurarse de que contiene el medicamento adecuado. Compruebe la fecha de caducidad en la caja de ELOCTA. No utilice el medicamento si está caducado.
2. Si ELOCTA se ha conservado en la nevera, deje que el vial de ELOCTA (A) y la jeringa de disolvente (B) alcancen la temperatura ambiente antes del uso. No utilice calor externo.
3. Coloque el vial sobre una superficie limpia y plana. Retire la cápsula de cierre desprendible de plástico del vial de ELOCTA.
4. Limpie la parte superior del vial con una de las toallitas con alcohol (F) suministradas en el envase y deje que se seque al aire. No toque la parte superior del vial ni permita que entre en contacto con nada una vez la haya limpiado.

5. Desprenda la tapa protectora de papel del adaptador del vial de plástico transparente (D). No extraiga el adaptador de su cápsula de cierre protectora. No toque el interior del envase del adaptador del vial.
6. Sostenga el adaptador del vial en su cápsula de cierre protectora y colóquelo directamente sobre la parte superior del vial. Presione firmemente hacia abajo hasta que el adaptador encaje en la parte superior del vial, con el perforador del adaptador atravesando el tapón del vial.
7. Acople el vástago del émbolo (C) a la jeringa de disolvente insertando la punta del vástago en la apertura del émbolo de la jeringa. Gire el vástago del émbolo firmemente en el sentido de las agujas del reloj hasta que quede bien asentado en el émbolo de la jeringa.
8. Desprenda la cápsula de cierre de seguridad inviolable de plástico blanco de la jeringa de disolvente doblándola por la cápsula de cierre de perforación hasta que se rompa. Deje la cápsula de cierre aparte colocándola con la parte de arriba mirando hacia abajo sobre una superficie plana. No toque el interior de la cápsula de cierre ni la punta de la jeringa.
9. Retire la cápsula de cierre protectora del adaptador levantándola y deséchela.

10. Conecte la jeringa de disolvente al adaptador del vial insertando la punta de la jeringa en la apertura del adaptador. Empuje firmemente y gire la jeringa en el sentido de las agujas del reloj hasta que quede bien conectada.
11. Presione lentamente hacia abajo el vástago del émbolo para inyectar todo el disolvente en el vial de ELOCTA.
12. Con la jeringa todavía conectada al adaptador y el vástago del émbolo presionado hacia abajo, mueva suavemente en círculos el vial hasta que el polvo se haya disuelto.
No lo agite.
13. La solución final se debe inspeccionar visualmente antes de la administración. La solución debe ser de transparente a ligeramente opalescente e incolora. No utilice la solución si está turbia o contiene partículas visibles.
14. Asegurándose de que el vástago del émbolo de la jeringa siga completamente presionado hacia abajo, invierta el vial. Tire lentamente del vástago del émbolo para trasladar toda la solución al interior de la jeringa a través del adaptador del vial.
15. Desacople la jeringa del adaptador del vial tirando suavemente del vial al tiempo que lo gira en el sentido contrario a las agujas del reloj.
Nota: si usa más de un vial de ELOCTA por inyección, cada vial se debe preparar por separado conforme a las instrucciones previas (pasos 1 a 13) y la jeringa de disolvente se debe retirar, dejando
el adaptador del vial colocado en su posición. Se puede utilizar una única jeringa luer lock más grande para extraer el contenido preparado de cada uno de los viales.
16. Deseche el vial y el adaptador.
Nota: si la solución no se va a utilizar inmediatamente, la cápsula de cierre de la jeringa se debe volver a colocar cuidadosamente sobre la punta de la jeringa. No toque la punta de la jeringa ni el interior de la cápsula de cierre.
Tras la preparación, ELOCTA se puede conservar a temperatura ambiente durante un máximo de
6 horas antes de la administración. Una vez transcurrido este tiempo, la solución preparada de
ELOCTA se debe desechar. Protéjala de la luz solar directa.

Administración (inyección intravenosa):


ELOCTA se debe administrar utilizando el equipo de perfusión (E) suministrado en el envase.
1. Abra el envase del equipo de perfusión y retire la cápsula de cierre del extremo del tubo. Acople la jeringa con la solución preparada de ELOCTA al extremo del tubo del equipo de perfusión girando en el sentido de las agujas del reloj.

2. Si es necesario, aplique un torniquete y prepare el lugar de la inyección limpiando bien la piel con la otra toallita con alcohol suministrada en el envase.
3. Extraiga todo el aire del tubo del equipo de perfusión presionando lentamente el vástago del émbolo hacia abajo hasta que el líquido haya alcanzado la aguja del equipo de perfusión. No empuje la solución a través de la aguja. Retire la cubierta protectora de plástico transparente de la aguja.
4. Inserte la aguja del equipo de perfusión en una vena, tal como le ha indicado su médico o enfermero, y retire el torniquete. Si lo prefiere, puede usar una de las tiritas (G) suministradas en el envase para sujetar las alas de plástico de la aguja en posición en el lugar de la inyección. El producto preparado se debe inyectar por vía intravenosa durante varios minutos. Su médico puede modificar la velocidad de inyección recomendada para que le resulte más cómoda.
5. Una vez terminada la inyección y retirada la aguja, debe replegar el protector de la aguja y encajarlo sobre esta.
6. Deseche de forma segura la aguja usada, todo resto de solución no utilizado, la jeringa y el vial vacío en un contenedor de residuos médicos apropiado, ya que estos materiales pueden causar daños a otras personas si no se eliminan adecuadamente. No reutilice el instrumental.

ANEXO IV CONCLUSIONES CIENTÍFICAS

Conclusiones científicas

El tratamiento de la hemofilia congénita se basa actualmente en el tratamiento de reposición profiláctico o a demanda con factor VIII (FVIII) de la coagulación. El tratamiento de reposición con FVIII puede clasificarse a grandes rasgos en dos clases generales de productos: FVIII derivado del plasma (FVIIIdp) y FVIII recombinante (FVIIIr). En la Unión Europea está autorizada una amplia gama de productos con FVIIIdp y FVIIIr.
Una importante complicación del tratamiento con FVIII es la aparición de aloanticuerpos IgG (inhibidores) que neutralizan la actividad del FVIII, lo que provoca la pérdida de control sobre las hemorragias. El tratamiento de los pacientes que han desarrollado inhibidores exige un cuidadoso control individual, ya que estos pacientes pueden ser resistentes al tratamiento.
El tratamiento con FVIIIdp y con FVIIIr puede provocar el desarrollo de inhibidores (analizados con el método de Nimega del análisis de Bethesda; valores de ≥ 0,6 unidades Bethesda (UB) para un «título bajo» de inhibidores y > 5 UB para un «título alto» de inhibidores).
El desarrollo de inhibidores en los pacientes con hemofilia A que reciben productos con FVIII se observa principalmente en los pacientes no tratados previamente (PNTP) o en los pacientes tratados mínimamente (PTM) que se encuentran todavía en los 50 primeros días de exposición (DE) al tratamiento. La presencia de inhibidores es menos probable en los pacientes tratados previamente (PTP).
Los factores de riesgo conocidos para el desarrollo de inhibidores pueden agruparse en factores relacionados con el paciente y factores relacionados con el tratamiento.

• Los factores de riesgo relacionados con el paciente son el tipo de mutación del gen F8, la gravedad de la hemofilia, la etnia, los antecedentes familiares de desarrollo de inhibidores y, posiblemente,

la constitución de HLA-DR (antígeno leucocitario humano-relacionado con el antígeno D).

• Los factores relacionados con el tratamiento incluyen la intensidad de la exposición, el número de días de exposición (DE), el tratamiento a demanda que supone un mayor riesgo que la profilaxis, sobre todo cuando existen señales de peligro, como traumatismo o cirugía, y el riesgo aumenta también con la aplicación del primer tratamiento en la juventud.

Todavía no se sabe a ciencia cierta si existen diferencias importantes en el riesgo de desarrollo de inhibidores entre los diferentes tipos de productos de reposición de FVIII. Es biológicamente verosímil que existan diferencias entre los productos de cada clase de FVIII y, por consiguiente, que el riesgo sea distinto entre los diferentes productos. La clase de FVIIIdp está formada por productos con o sin factor de von Willebrand (FVW), y los que contienen FVW presentan diferentes cantidades de FVW. Algunos estudios experimentales han sugerido que el FVW puede ser útil al proteger los epítopos del FVIII del reconocimiento por las células presentadoras de antígenos, lo que reduce la inmunogenia, aunque esto
sigue siendo teórico. El FVIIIr no contiene FVW, pero existe una heterogeneidad importante dentro de la
clase de FVIIIr debido, por ejemplo, a los diferentes procesos de fabricación empleados, ya que durante los últimos 20 años se han elaborado una enorme variedad de productos de diferentes fabricantes. Estos procesos de fabricación diferentes (incluidas las diferentes líneas celulares utilizadas para fabricar los productos de FVIIIr) pueden, teóricamente, dar lugar a a inmunogenias diferenciadas.
En mayo de 2016, se publicó en el New England Journal of Medicine un ensayo abierto, aleatorizado y controlado en el que se abordó la incidencia de los inhibidores entre las dos clases de productos (FVIIIdp frente a FVIIIr)1. Este ensayo, conocido como el estudio SIPPET (Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers, Estudio de inhibidores en niños pequeños expuestos a derivados del plasma), se llevó a cabo para evaluar el riesgo relativo de inhibidores en pacientes tratados con FVIIIdp en comparación con FVIIIr. El estudio constató que los pacientes tratados con productos de FVIIIr tenían una incidencia de todos los inhibidores un 87 % superior a la de los tratados con FVIIIdp (que contenía FVW) (razón de riesgos instantáneos, 1,87; IC del 95 %, de 1,17 a 2,96).
El 6 de julio de 2016, el Paul-Ehrlich-Institut de Alemania inició un procedimiento de arbitraje conforme al artículo 31 de la Directiva 2001/83/CE motivado por los datos de farmacovigilancia y solicitó al PRAC que evaluase la posible influencia de los resultados del estudio SIPPET en las autorizaciones de comercialización de los productos de FVIII afectados y emitiese una recomendación sobre si se debían mantener, modificar, suspender o revocar estas autorizaciones y sobre si debían aplicarse medidas de minimización de loas riesgos. El procedimiento de arbitraje se centra en el riesgo de desarrollo de inhibidores en los PNTP.
Tras la reciente publicación sobre el estudio SIPPET, se solicitó a los TAC que evaluaran las posibles consecuencias de los resultados de este estudio y otros datos de seguridad relevantes sobre el desarrollo de inhibidores en los PNTP para la autorización de comercialización de su producto con FVIII y que tuvieran en cuenta las medidas de minimización de riesgos.
Asimismo, se invitó a los autores principales del estudio SIPPET a que respondieran a una lista de preguntas acerca de los métodos y los resultados del estudio y a que presentaran sus conclusiones en la reunión plenaria del PRAC de febrero de 2017. El PRAC también tuvo en cuenta la información
presentada por los autores principales del estudio SIPPET durante el procedimiento de arbitraje para llegar
a su conclusión.

Discusión clínica

Estudios observacionales publicados

Las respuestas de los TAC hicieron referencia a una serie de estudios observacionales publicados (CANAL, RODIN, FranceCoag y UKHCDO, entre otros) con los que se había intentado evaluar cualquier riesgo diferencial de desarrollo de inhibidores entre las clases de FVIIIdp y FVIIIr, así como cualquier riesgo diferencial de desarrollo de inhibidores entre productos dentro de la misma clase de FVIIIr.
Estos estudios han proporcionado resultados diferentes y adolecen de las limitaciones propias de los estudios observacionales y, en especial, de posibles sesgos en su selección. El riesgo de desarrollo de inhibidores es multifactorial (aparte de cualquier supuesto riesgo específico del producto) y estos estudios no siempre han sido capaces de recabar información sobre covariables de interés y ajustar los análisis en consecuencia; la confusión residual es inevitablemente una incertidumbre importante. Además, a lo largo del tiempo se han producido cambios en el proceso de fabricación de los productos individuales y cambios

1 F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

en los regímenes de tratamiento entre los centros, de modo que no siempre resulta posible hacer comparaciones directas entre los productos. Estos factores dificultan el control de estos estudios y la interpretación de los resultados.
En el estudio CANAL 2 no se hallaron indicios de una diferencia entre clases, ni siquiera entre los productos de FVIIIdp que contenían cantidades considerables de factor de von Willebrand; en el caso de los inhibidores de «interés clínico», la razón de riesgos instantáneos ajustada fue de 0,7 (IC del 95 %, 0,4-
1,1) y en el caso de los títulos altos de inhibidores (≥ 5 UB), de 0,8 (IC del 95 %, 0,4-1,3).
En el estudio RODIN/Pednet 3 tampoco se hallaron indicios de una diferencia entre clases, ni siquiera entre todos los FVIIIdp y todos los FVIIIr; en el caso de los inhibidores de «interés clínico», la razón de riesgos instantáneos ajustada fue de 0,96 (IC del 95 %, 0,62-1,49) y en el caso de los títulos altos de inhibidores
(≥ 5 UB), de 0,95 (IC del 95 %, 0,56-1,61). Sin embargo, el estudio encontró indicios de un aumento del riesgo de inhibidores (todos y título alto) con el FVIIIr de la segunda generación octocog alfa (Kogenate FS/Helixate NexGen) en comparación con el FVIIIr de la tercera generación octocog alfa (que se basó únicamente en los datos sobre Advate).
Al igual que el estudio RODIN/Pednet, el UKHCDO encontró un riesgo significativamente mayor de inhibidores (todos y título alto) con Kogenate FS/Helixate NexGen (FVIIIr de la segunda generación) en comparación con Advate (FVIIIr de la tercera generación). No obstante, los resultados dejaron de ser significativos cuando se excluyó a los pacientes del Reino Unido (también incluidos en el estudio RODIN/Pednet). También hubo indicios de un mayor riesgo con Refacto AF (otro FVIIIr de la tercera generación) en comparación con Advate, pero solo para el desarrollo de inhibidores totales. Como sucedió en el estudio UKHCDO, el estudio FranceCoag tampoco encontró un aumento estadísticamente significativo del riesgo con ningún producto de FVIIIr frente a Advate cuando se excluyó a los pacientes franceses (también incluidos en el estudio RODIN/Pednet).
Antes del procedimiento de arbitraje actual, se señaló que el PRAC ya había tenido en cuenta las implicaciones de los estudios RODIN/Pednet, UKHCDO y FranceCoag para las autorizaciones de comercialización de los productos con FVIII en la UE. En 2013, el PRAC había llegado a la conclusión de que los resultados del RODIN/Pednet no eran lo suficientemente sólidos como para respaldar la conclusión de que Kogenate FS/Helixate NexGen estaba asociado a un mayor riesgo de desarrollo de inhibidores del factor VIII en comparación con otros productos. En 2016, el PRAC había valorado los resultados del metanálisis de los tres estudios (RODIN/Pednet, UKHCDO y FranceCoag) y había concluido una vez más que los datos disponibles en esos momentos no confirmaban que Kogenate Bayer/Helixate NexGen estuviera asociado a un mayor riesgo de inhibidores del factor VIII que otros productos con factor VIII recombinante en PNTP.

Estudios patrocinados por TAC

Los TAC presentaron un análisis del desarrollo de títulos bajos y títulos altos de inhibidores en PNTP con hemofilia A grave (FVIII < 1 %) a partir de todos los ensayos clínicos y estudios observacionales realizados con sus productos, junto con una discusión crítica de las limitaciones de estos estudios.

2 http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

3 Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

Los datos procedían de una enorme variedad de estudios heterogéneos con diferentes productos a lo largo del tiempo. Muchos eran estudios pequeños y no estaban diseñados específicamente para evaluar el riesgo de inhibidores en PNTP con hemofilia A grave. La mayoría de los estudios eran de un solo grupo y los datos no permiten realizar análisis comparativos (ya sea entre FVIIIdp y FVIIIr como comparación de clases o dentro de la clase de FVIIIr). No obstante, las estimaciones generales de las tasas de inhibidores obtenidas en estos estudios de productos concretos coinciden en general con los resultados de los grandes estudios observacionales.
En los estudios más amplios y relevantes de productos con FVIIIdp, las tasas de inhibidores observadas (a menudo no se especificaba si eran títulos altos o bajos) variaron entre el 3,5 y el 33 %, y la mayoría eran del 10-25 %. Sin embargo, en muchos casos los datos sobre los métodos, las poblaciones de pacientes y la naturaleza de los inhibidores eran insuficientes para evaluar la información en el contexto de los datos publicados más recientes. Se dispone de información más actual y relevante sobre la mayoría de los productos con FVIIIr en PNTP procedente de ensayos clínicos. Las tasas de inhibidores en estos estudios están comprendidas entre el 15 y el 38 % para todos los inhibidores y entre el 9 y el 22,6 % para los títulos altos, es decir, están en la categoría de «muy frecuentes».
El PRAC también tuvo en cuenta los resultados intermedios presentados por los TAC de los estudios en curso realizados por CSL (CRD019_5001) y Bayer (Leopold KIDS, 13400, parte B.).
Además, el PRAC examinó los ensayos clínicos y la bibliografía científica sobre los inhibidores de novo en PTP. El análisis demostró que la frecuencia de desarrollo de inhibidores es mucho menor en los PTP que en los PNTP. Los datos disponibles demostraron que en muchos estudios, incluido el registro EUHASS (Iorio A, 20174; Fischer K, 20155), la frecuencia pudo clasificarse como «poco frecuente».

El estudio SIPPET

El estudio SIPPET fue un ensayo abierto, aleatorizado, multicéntrico y multinacional en el que se investigó la incidencia de aloanticuerpos neutralizantes en pacientes con hemofilia A congénita grave (concentración plasmática de FVIII < 1 %) con el uso de concentrados de FVIIIdp o FVIIIr. Se incluyeron pacientes aptos (< 6 años, varones, hemofilia A grave, ausencia de tratamiento previo con concentrados de FVIII o solo tratamiento mínimo con hemoderivados) de 42 centros. Los criterios de valoración principales y secundarios evaluados en el estudio fueron la incidencia de todos los inhibidores (≥ 0,4 UB/ml) y la incidencia de títulos altos de inhibidores (≥ 5 UB/ml), respectivamente.
Setenta y seis pacientes desarrollaron inhibidores, 50 de los cuales tenían títulos altos (≥ 5 UB). Aparecieron inhibidores en 29 de los 125 pacientes tratados con FVIIIdp (20 pacientes con títulos altos) y en 47 de los 126 tratados con FVIIIr (30 pacientes con títulos altos). La incidencia acumulada de todos los inhibidores fue del 26,8 % (intervalo de confianza [IC] del 95 % de 18,4 a 35,2) con FVIIIdp y del 44,5 %

4 Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia. 2017

Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

5 Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi:

10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

(IC del 95 % de 34,7 a 54,3) con FVIIIr; la incidencia acumulada de títulos altos de inhibidores fue del
18,6 % (IC del 95 % de 11,2 a 26,0) y del 28,4 % (IC del 95 % de 19,6 a 37,2), respectivamente. En modelos de regresión de Cox para el criterio de valoración principal de todos los inhibidores, el FVIIIr se asoció a una incidencia superior en un 87 % a la del FVIIIdp (razón de riesgos instantáneos, 1,87; IC del
95 % de 1,17 a 2,96). Esta asociación se observó sistemáticamente en el análisis multifactorial. En cuanto a
los títulos altos de inhibidores, la razón de riesgos instantáneos fue de 1,69 (IC del 95 % de 0,96 a 2,98).

Reunión del grupo de expertos ad hoc

El PRAC tuvo en cuenta las opiniones expresadas por los expertos durante una reunión ad hoc. El grupo de expertos opinó que se habían tenido en cuenta las fuentes de datos disponibles relevantes. El grupo de expertos indicó que se necesitan más datos para determinar si existen diferencias clínicamente relevantes
en la frecuencia de desarrollo de inhibidores entre los diferentes productos de factor VIII y que, en principio, estos datos deberían obtenerse por separado para cada producto, ya que será difícil generalizar el grado de inmunogenia entre las clases de productos (es decir, recombinantes frente a derivados del
plasma).
Los expertos también coincidieron en que el grado de inmunogenia de los diferentes productos estaba descrito suficientemente en conjunto y que las modificaciones de la ficha técnica propuestas por el PRAC subrayaban la importancia clínica del desarrollo de inhibidores (en concreto, de títulos bajos en comparación con títulos altos), así como la frecuencia de «muy frecuentes» en los PNTP y de «poco frecuentes» en los PTP. Los expertos también propusieron estudios que pudieran caracterizar con mayor detalle las propiedades inmunógenas de los medicamentos con factor VIII (p. ej., estudios observacionales mecanísticos).

Discusión

El PRAC consideró que, al tratarse de un ensayo aleatorizado prospectivo, el estudio SIPPET evitaba muchas de las limitaciones de los estudios observacionales y basados en registros que se habían realizado hasta entonces para evaluar el riesgo de desarrollo de inhibidores en PNTP. Sin embargo, el PRAC considera que existen incertidumbres en cuanto a los resultados del estudio SIPPET que no permiten concluir que existe un mayor riesgo de desarrollo de inhibidores en los PNTP estudiados en este ensayo clínico tratados con productos de FVIIIr en comparación con FVIIIdp, como se detalla a continuación:

• El análisis del estudio SIPPET no permite extraer conclusiones específicas para cada producto, ya que se refiere únicamente a un pequeño número de productos determinados con FVIII. El estudio no se diseñó y no tenía potencia suficiente para generar suficientes datos específicos de cada producto y, por tanto, no fue posible extraer conclusiones sobre el riesgo de desarrollo de inhibidores con cada producto. En concreto, solo 13 pacientes (10 % del grupo tratado con FVIII) recibieron un producto con FVIIIr de tercera generación. Sin embargo, a pesar de no disponerse de datos sólidos que respalden la existencia de riesgos diferenciales entre los productos con FVIIIr,

no se pueden descartar estos riesgos, ya que se trata de una clase de productos heterogénea con
diferencias en su composición y formulaciones. Por consiguiente, existe un alto grado de incertidumbre en torno a la extrapolación de los resultados del SIPPET a toda la clase de FVIIIr, en especial, a los productos de FVIIIr autorizados más recientemente que no se incluyeron en el ensayo SIPPET.

• El estudio SIPPET adolece de limitaciones metodológicas, y existen dudas concretas acerca de si el proceso de aleatorización (bloques de 2) pudo haber introducido un sesgo de selección en el estudio.

• También se observaron desviaciones del protocolo final y del plan de análisis estadístico. Las dudas estadísticas incluyen el hecho de que no se ha publicado ningún análisis principal predefinido y el hecho de que el estudio se detuviera de forma prematura tras la publicación del estudio RODIN, cuyos resultados indicaban que Kogenate FS podría asociarse a un mayor riesgo de formación de inhibidores. Aunque esto no pudo ser evitado, la finalización prematura de un ensayo abierto suscita la posibilidad de un sesgo introducido por los investigadores y la inflación de la probabilidad de detectar un efecto que no está presente.

• Las pautas de tratamiento en la UE difieren de las utilizadas en el estudio SIPPET. Por este

motivo, se pone en duda el interés para la práctica clínica en la UE (y, por tanto, para los productos sujetos a este procedimiento). No se sabe a ciencia cierta si los resultados del estudio SIPPET pueden extrapolarse al riesgo de inhibidores en los PNTP en la práctica clínica actual en la UE, ya que la modalidad de tratamiento y la intensidad fueron supuestos factores de riesgo para el desarrollo de inhibidores en estudios anteriores. Cabe señalar que los RCP de la UE no incluyen la profilaxis modificada (como se define en el estudio SIPPET) como posología autorizada, y no está claro el efecto que puede tener el desequilibrio aparente en las otras combinaciones de
modalidades de tratamiento no especificadas sobre los resultados del SIPPET. Por consiguiente,
sigue sin conocerse si el mismo riesgo diferencial de desarrollo de inhibidores observado en el estudio SIPPET sería aparente en las poblaciones de pacientes tratadas según la asistencia habitual en otros países en los que la modalidad de tratamiento (es decir, profilaxis primaria) es diferente de la empleada en el estudio. Los puntos de clarificación adicionales presentados por los autores del SIPPET no disipan totalmente esta incertidumbre.
Tras examinar los resultados del estudio SIPPET mencionados anteriormente, la bibliografía científica publicada y toda la información presentada por los TAC, así como las opiniones de los expertos vertidas en la reunión de expertos ad hoc, el PRAC ha llegado a las siguientes conclusiones:

• El desarrollo de inhibidores es un riesgo identificado con los productos con FVIIIdp y FVIIIr.

Aunque los estudios clínicos de algunos productos concretos han identificado un número limitado de casos de desarrollo de inhibidores, en general, se trataba de estudios pequeños con limitaciones metodológicas o de estudios que no tenían un diseño adecuado para evaluar este riesgo.

• Los productos con FVIII son heterogéneos y no se puede descartar la verosimilitud de que existan tasas diferentes de desarrollo de inhibidores entre cada producto.

• Los diferentes estudios han identificado que el desarrollo de inhibidores es muy variable entre los productos, pero es dudoso que puedan hacerse comparaciones directas entre los resultados de los estudios debido a la diversidad de los métodos y de las poblaciones de pacientes con el tiempo.

• El estudio SIPPET no se diseñó para evaluar el riesgo de desarrollo de inhibidores con productos concretos e incluyó un reducido número de productos con FVIII. Dada la heterogeneidad entre los productos, existen dudas considerables acerca de la extrapolación de los resultados de estudios que únicamente han evaluado efectos de clase en productos específicos, sobre todo, en productos (algunos de ellos autorizados más recientemente) que no se incluyeron en esos estudios.

• Por último, el PRAC señaló que, hasta el momento, la mayoría de los estudios que evaluaron el riesgo diferencial de desarrollo de inhibidores entre las clases de productos con FVIII adolecen de una diversidad de limitaciones metodológicas potenciales y, basándose en los datos disponibles, consideró que no había pruebas claras y constantes que indicasen diferencias en el riesgo relativo entre las clases de productos con FVIII. En concreto, los resultados del estudio SIPPET, así como los resultados obtenidos en los ensayos clínicos individuales y los estudios observacionales incluidos en las respuestas del TAC, no son suficientes para confirmar diferencias constantes, estadística y clínicamente significativas, en el riesgo de inhibidores entre las clases de productos de FVIIIr y FVIIIdp.

Por todo lo expuesto, el PRAC recomendó las siguientes modificaciones de las secciones 4.4, 4.8 y 5.1 del RCP y de las secciones 2 y 4 del prospecto de los productos con FVIII indicados para el tratamiento y la profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (carencia congénita de factor VIII), detalladas a continuación:
• La sección 4.4 de la ficha técnica debe modificarse para incluir una advertencia sobre la importancia clínica que tiene la vigilancia de los pacientes para detectar el desarrollo de inhibidores del FVIII (en especial, advertencia sobre las consecuencias clínicas de títulos bajos, en comparación con títulos altos, de inhibidores).
• Con respecto a las secciones 4.8 y 5.1 del RCP, el PRAC indicó que varios productos con FVIII incluyen actualmente referencias a resultados de estudios que no permiten extraer conclusiones definitivas sobre el riesgo de inhibidores con cada producto concreto. Los datos científicos indican que todos los productos con FVIII humano comportan un riesgo de desarrollo de inhibidores, por
lo que se deberían eliminar estas declaraciones. Los datos disponibles respaldan que la frecuencia de desarrollo de inhibidores de FVIII se encuentra en la categoría de «muy frecuente» en los PNTP y de «poco frecuente» en los PTP; por tanto, el PRAC recomienda que los RCP reflejen estas frecuencias, salvo que los datos específicos de cada producto justifiquen lo contrario. En el caso de los productos cuya ficha técnica contenga la siguiente declaración relativa a los PNTP en la
sección 4.2: «<Pacientes no tratados previamente. Aún no se han establecido la seguridad y la eficacia de {nombre (de fantasía)} en pacientes no tratados previamente. No se dispone de datos.

>), no se debe aplicar la frecuencia anterior en los PNTP. En cuanto a la sección 5.1, deben

eliminarse todas las referencias a los estudios sobre el desarrollo de inhibidores en PNTP y en
PTP, salvo que los estudios se realizaran de conformidad con un plan de investigación pediátrica o que proporcionen pruebas contundentes de que la frecuencia de inhibidores es inferior a «muy frecuente» en los PNTP o es diferente de «poco frecuente» en los PTP (como se establece en los anexos del informe de evaluación del PRAC).
Además de la evaluación de la totalidad de las respuestas presentadas por el TAC en relación con susoctocog alfa (Obizur), el PRAC considera que el resultado de este procedimiento de arbitraje de conformidad con el artículo 31 no se aplica a este producto, a la vista de la indicación de Obizur (hemofilia A adquirida debido a anticuerpos inhibidores del FVIII endógeno) y a la población destinataria diferente.

Relación riesgo/beneficio

Tras examinar los datos actuales del estudio SIPPET, los datos de los ensayos clínicos individuales y los estudios observacionales incluidos en las respuestas de los TAC y las opiniones vertidas por los expertos
que participaron en la reunión de expertos ad hoc, el PRAC aceptó que las pruebas actuales no proporcionan pruebas claras y uniformes que demuestren diferencias estadística y clínicamente significativas en el riesgo de inhibidores entre los productos con FVIIIr y FVIIIdp. No es posible extraer conclusiones acerca del papel del FVW en la protección frente al desarrollo de inhibidores.
Teniendo en cuenta que estos productos son heterogéneos, esto no impide que algunos productos concretos se asocien a un mayor riesgo de desarrollo de inhibidores en estudios de PNTP en curso o futuros.
Los estudios individuales han identificado una gran variedad de frecuencias de inhibidores en los PNTP entre los productos, y el estudio SIPPET no se diseñó para diferenciar entre los distintos productos de cada clase. Debido a las grandes diferencias en los métodos de estudio y en las poblaciones de pacientes que se han estudiado a lo largo del tiempo, y a los resultados irregulares entre los estudios, el PRAC señaló que la totalidad de las pruebas no respaldan la conclusión de que los medicamentos con factor VIII recombinante, como clase, tengan un mayor riesgo de desarrollo de inhibidores que la clase de medicamentos derivados del plasma.
Por otra parte, el PRAC advirtió que la información sobre el producto de varios medicamentos con FVIII contiene actualmente referencias a resultados de estudios que no permiten extraer conclusiones definitivas sobre el riesgo de inhibidores con cada producto concreto. Según las pruebas existentes, todos los productos con FVIII humano comportan un riesgo de desarrollo de inhibidores, en la categoría de frecuencia de «muy frecuente» en los PNTP y de «poco frecuente» en los PTP, por lo que el PRAC recomienda que los RCP reflejen estas frecuencias, salvo que los datos específicos de cada producto justifiquen lo contrario.
Por los motivos anteriores, el PRAC concluyó que la relación riesgo-beneficio de los productos con factor VIII indicados para el tratamiento y la profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (carencia congénita de factor VIII) sigue siendo favorable, siempre que se apliquen los cambios acordados en la información sobre el producto (secciones 4.4, 4.8 y 5.1 del RCP).

Procedimiento de revisión

Tras la adopción de la recomendación del PRAC durante su reunión de mayo de 2017, el TAC LFB Biomedicaments expresó su desacuerdo con la recomendación inicial del PRAC.
Dados los motivos detallados expuestos por el TAC, el PRAC llevó a cabo una nueva evaluación de los datos disponibles en el contexto de la revisión.

Comentarios del PRAC sobre los motivos de la revisión

El estudio SIPPET no se diseñó para evaluar el riesgo de desarrollo de inhibidores con productos concretos e incluyó un reducido número de productos con FVIII. Dada la heterogeneidad entre los productos, existen dudas considerables acerca de la extrapolación de los resultados de estudios que únicamente han evaluado efectos de clase en productos específicos, sobre todo, en los productos (algunos de ellos autorizados más recientemente) que no se incluyeron en esos estudios. Los resultados del estudio SIPPET y los resultados obtenidos en los ensayos clínicos individuales y los estudios observacionales no son suficientes para confirmar diferencias constantes, estadística y clínicamente significativas, en el riesgo de inhibidores entre las clases de productos de FVIIIr y FVIIIdp.
En general, el PRAC mantiene sus conclusiones de que la información normalizada sobre la frecuencia para los productos con FVIII en PNTP y PTP debe reflejarse en la sección 4.8 del RCP, salvo que se
demuestre otra frecuencia para un medicamento concreto en estudios clínicos sólidos, cuyos resultados se resumirían en la sección 5.1.

Consulta a expertos

El PRAC consultó a una reunión de expertos ad hoc acerca de algunos de los aspectos que formaban parte de los motivos detallados presentados por LFB Biomedicaments.
El líneas generales, el grupo de expertos respaldó las conclusiones iniciales del PRAC y se mostró de acuerdo en que la información sobre el producto propuesta contenía un nivel de información adecuado para comunicar debidamente el riesgo de desarrollo de inhibidores a los médicos prescriptores y a los pacientes. No se recomendaron comunicaciones adicionales sobre factores de riesgo para el desarrollo de inhibidores al margen de la información sobre el producto ni medidas de minimización de riesgos adicionales.
El grupo también convino en que no debían incluirse en el RCP datos específicos sobre la frecuencia de inhibidores con cada producto, ya que los estudios disponibles no tienen potencia suficiente para extraer conclusiones precisas sobre la frecuencia absoluta para cada producto ni sobre la frecuencia relativa de inhibidores entre los productos.
Los expertos subrayaron que debe alentarse la colaboración entre el mundo académica, la industria y los organismos reguladores para recopilar datos armonizados mediante registros.

Conclusiones del PRAC

En conclusión, tras la evaluación inicial y el procedimiento de revisión, el PRAC mantiene su conclusión de que la relación riesgo-beneficio de los medicamentos que contienen factor VIII de la coagulación recombinante y derivado del plasma humano sigue siendo favorable, siempre que se introduzcan los cambios acordados en la información sobre el producto (secciones 4.4, 4.8 y 5.1 de la ficha técnica).
El PRAC adoptó una recomendación el 1 de septiembre de 2017 que fue estudiada posteriormente por el
CHMP, conforme al Artículo 107k de la Directiva 2001/83/CE.

Resumen general de la evaluación científica del PRAC

Considerando que:

• El PRAC examinó el procedimiento conforme al artículo 31 de la Directiva 2001/83/CE, motivado por los datos de farmacovigilancia sobre los medicamentos que contienen factor VIII de la coagulación recombinante y derivado del plasma humano (ver Anexo I y Anexo A).

• El PRAC tuvo en cuenta la totalidad de los datos presentados acerca del riesgo de desarrollo de inhibidores con las clases de productos con FVIII recombinante y derivado del plasma en pacientes no tratados previamente (PNTP). Esto incluye la bibliografía científica publicada (estudio SIPPET6), los datos generados en ensayos clínicos individuales y en una serie de estudios observacionales presentados por los titulares de las autorizaciones de comercialización, incluidos los datos obtenidos en grandes estudios de cohortes multicéntricos, los datos presentados por las autoridades nacionales competentes de los Estados miembros de la UE, así como las respuestas

6 Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in

Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

proporcionadas por los autores del estudio SIPPET. El PRAC también examinó los motivos aducidos por LFB Biomedicaments en los que fundamentó su solicitud de revisión de la recomendación del PRAC y las opiniones de dos reuniones de expertos celebradas el 22 de febrero y el 3 de agosto de 2017.

• El PRAC señaló que el estudio SIPPET no se diseñó para evaluar el riesgo de desarrollo de inhibidores con productos concretos e incluyó un reducido número de productos con FVIII en total. Dada la heterogeneidad entre los productos, existen dudas considerables acerca de la extrapolación de los resultados de estudios que únicamente han evaluado efectos de clase en productos específicos, sobre todo, en los productos que no se incluyeron en esos estudios.

• El PRAC también tuvo en cuenta que los estudios realizados hasta el momento adolecen de diversas limitaciones metodológicas y, en resumidas cuentas, no existen pruebas claras y uniformes basadas en los datos disponibles que sugieran diferencias en los riesgos relativos entre las clases de productos con FVIII. En concreto, los resultados del estudio SIPPET y los resultados obtenidos en los ensayos clínicos individuales y los estudios observacionales incluidos en las respuestas del TAC, no son suficientes para confirmar diferencias constantes, estadística y clínicamente significativas, en el riesgo de inhibidores entre las clases de productos de FVIIIr y FVIIIdp. Teniendo en cuenta que estos productos son heterogéneos, ello no impide que algunos productos concretos se asocien a un mayor riesgo de desarrollo de inhibidores en estudios de PNTP en curso o futuros.

• El PRAC indicó que la eficacia y la seguridad de los productos con factor VIII indicados para el tratamiento y la profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A han quedado demostradas.Sobre la base de los datos disponibles, el PRAC consideró que está justificado actualizar la ficha técnica de los productos con FVIII: se debe modificar la sección 4.4 para incluir una advertencia sobre la importancia clínica de la vigilancia de los pacientes para detectar el desarrollo de inhibidores del FVIII. Con respecto a las secciones 4.8 y 5.1, el PRAC indicó que varios productos con FVIII incluyen actualmente referencias a resultados de estudios que no permiten extraer conclusiones definitivas sobre el riesgo de inhibidores para productos concretos. Los resultados de los estudios clínicos que no sean suficientemente sólidos (p. ej., adolecen de limitaciones metodológicas) no deberían reflejarse en la información sobre el producto de los medicamentos con FVIII. El PRAC recomendó modificar en consecuencia la información sobre el producto. Además, según las pruebas existentes, todos los productos con FVIII humano comportan un riesgo de desarrollo de inhibidores, en la categoría de frecuencia de «muy frecuente» en los PNTP y de «poco frecuente» en los PTP, por lo que el PRAC recomendó que la información sobre el producto de estos medicamentos refleje estas frecuencias, salvo que los datos específicos de

cada producto justifiquen lo contrario.
Por consiguiente, el PRAC concluyó que la relación riesgo-beneficio de los medicamentos que contienen factor VIII de la coagulación recombinante y derivado del plasma humano sigue siendo favorable y recomendó que se modificasen los términos de las autorizaciones de comercialización.

Dictamen del CHMP

Tras estudiar la recomendación del PRAC, el CHMP mostró su acuerdo con las conclusiones generales del
PRAC y los motivos para la recomendación.



Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Consultado por Vademecum: 20/02/2018
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