Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml   




Laboratorio: JANSSEN


Alertas por composición:
Pincha para ver detalles Lactancia
Daratumumab

Evitar

Se desconoce si daratumumab se excreta en la leche materna humana o animal. La IgG materna se excreta en la leche materna humana, pero no pasa a las circulaciones del neonato y del lactante en cantidades sustanciales debido a que se degrada en el tubo digestivo y no se absorbe. No se conoce el efecto de daratumumab en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Pincha para ver detalles Embarazo
Daratumumab

No se dispone de datos en humanos ni en animales para valorar el riesgo del uso de daratumumab durante el embarazo. Se sabe que los anticuerpos monoclonales IgG1 atraviesan la placenta después del primer trimestre de embarazo. Por consiguiente, daratumumab no se debe usar durante el embarazo a menos que se considere que el beneficio del tratamiento para la mujer supera los posibles riesgos para el feto. Si una paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, se le debe informar del posible riesgo para el feto.

 

ATC: Daratumumab
PA: Daratumumab
EXC: Sodio y otros.

Envases

  • Env. con 1 vial de 5 ml
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • No sustit.: Medicamento NO sustituible por el farmacéutico (Biológicos)
  • Fi: Medicamento financiado sólo para determinadas indicaciones
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  711286
  • EAN13:  8470007112860
  • Precio de Venta del Laboratorio:  586.02€ Precio de Venta al Público IVA:  667.61€
  • Conservar en frío: Sí
  • Env. con 1 vial de 20 ml
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • No sustit.: Medicamento NO sustituible por el farmacéutico (Biológicos)
  • Fi: Medicamento financiado sólo para determinadas indicaciones
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  711285
  • EAN13:  8470007112853
  • Precio de Venta del Laboratorio:  2380.73€ Precio de Venta al Público IVA:  2534.11€
  • Conservar en frío: Sí
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu 1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de 5 ml contiene 100 mg de daratumumab (20 mg de daratumumab por ml). Cada vial de 20 ml contiene 400 mg de daratumumab (20 mg de daratumumab por ml).
Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1κ contra el antígeno CD38, producido en una línea celular de mamífero (Ovario de Hámster Chino [OHC]) mediante tecnología de ADN recombinante.

Excipientes con efecto conocido

Cada vial de 5 ml y de 20 ml de DARZALEX contiene 0,4 mmol y 1,6 mmol (9,3 mg y 37,3 mg) de sodio, respectivamente.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión. La solución es entre incolora y amarilla.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

DARZALEX está indicado:
? en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son candidatos a un trasplante autólogo de
progenitores hematopoyéticos.
? en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, que hayan recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que hayan presentado progresión de la enfermedad en el último tratamiento.
? en combinación con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un
tratamiento previo.

Menu  4.2 - Posología y administración de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Reacciones relacionadas con la perfusión

DARZALEX puede causar reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) graves, incluidas reacciones anafilácticas (ver sección 4.8).
Se debe controlar a todos los pacientes durante toda la perfusión por si presentan RRP. En los pacientes que presenten RRP de cualquier grado, se debe mantener el control después de la perfusión hasta que remitan los síntomas.
En ensayos clínicos, se han notificado RRP en aproximadamente la mitad de todos los pacientes tratados con DARZALEX.
La mayoría de las RRP se produjeron con la primera perfusión y fueron de Grado 1-2 (ver
sección 4.8). El cuatro por ciento de todos los pacientes presentaron una RRP en más de una perfusión. Se produjeron reacciones graves, tales como broncoespasmo, hipoxia, disnea, hipertensión, edema
laríngeo y edema pulmonar. Los síntomas consistieron principalmente en congestión nasal, tos,
irritación de garganta, escalofríos, vómitos y náuseas. Síntomas menos frecuentes fueron sibilancias, rinitis alérgica, fiebre, molestias torácicas, prurito e hipotensión (ver sección 4.8).
Se debe medicar previamente a los pacientes con antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides para reducir el riesgo de RRP antes del tratamiento con DARZALEX. La perfusión de DARZALEX se
debe interrumpir ante cualquier RRP de cualquier intensidad y se debe instaurar tratamiento médico/de apoyo para las RRP según proceda. En los pacientes con RRP de Grado 1, 2 o 3, al reanudar la perfusión se debe reducir la velocidad de perfusión. Si se produce una reacción anafiláctica o una reacción a la perfusión potencialmente mortal (Grado 4), se debe iniciar inmediatamente una reanimación urgente adecuada. El tratamiento con DARZALEX se debe suspender de inmediato y de forma permanente (ver las secciones 4.2 y 4.3).
Para reducir el riesgo de RRP diferidas, se deben administrar corticosteroides orales a todos los pacientes después de las perfusiones de DARZALEX. Además, se debe considerar usar medicamentos posteriores a la perfusión (p. ej., corticosteroides inhalados, broncodilatadores de acción corta y prolongada) en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica para tratar las complicaciones respiratorias que se puedan producir (ver sección 4.2).

Neutropenia/trombocitopenia

DARZALEX puede aumentar la neutropenia y la trombocitopenia inducidas por el tratamiento de base
(ver sección 4.8).
Realice un seguimiento periódico de los recuentos de células sanguíneas durante el tratamiento conforme a la información de prescripción del fabricante para los tratamientos de base. Controle a los
pacientes con neutropenia en búsqueda de signos de infección. Puede ser necesario retrasar la administración de DARZALEX para permitir la recuperación de los recuentos de células sanguíneas.
No se recomienda reducir la dosis de DARZALEX. Considere como tratamiento de apoyo transfusiones o factores de crecimiento.

Interferencia con la Prueba de Antiglobulinas Indirecta (Prueba de Coombs Indirecta)

Daratumumab se une a la proteína CD38 presente en niveles bajos en los eritrocitos y puede causar un resultado positivo en la prueba de Coombs indirecta. El resultado positivo en la prueba de Coombs
indirecta debido a daratumumab puede persistir durante un máximo de 6 meses tras la última perfusión
de daratumumab. Se debe señalar que daratumumab unido a eritrocitos puede enmascarar la detección de anticuerpos contra antígenos menores en el suero del paciente. La determinación del tipo de grupo sanguíneo ABO y Rh del paciente no se ve afectada.
Antes de empezar el tratamiento con daratumumab se debe tipificar y cribar a los pacientes. Se puede considerar fenotipar antes de empezar el tratamiento con daratumumab de acuerdo con la práctica local. La genotipación de los eritrocitos no se ve afectada por daratumumab y se puede realizar en cualquier momento.
En el caso de que esté prevista una transfusión, se debe informar a los centros de transfusión de sangre de esta interferencia con la prueba de antiglobulinas indirecta (ver sección 4.5). Si se requiere una transfusión de urgencia, se pueden administrar eritrocitos compatibles ABO/RhD sin realización de pruebas cruzadas, conforme a las prácticas locales del Servicio de Transfusiones.

Interferencia con la determinación de Respuesta Completa

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG kappa que se puede detectar, en los ensayos de electroforesis (EF) e inmunofijación (IF) de proteínas en suero usados para la monitorización clínica de la proteína monoclonal endógena (ver sección 4.5). Esta interferencia puede tener impacto
en la determinación de la respuesta completa y de la progresión de la enfermedad en algunos pacientes con mieloma de proteína IgG kappa.

Excipientes

Cada vial de 5 ml y de 20 ml de DARZALEX contiene 0,4 mmol y 1,6 mmol (9,3 mg y 37,3 mg) de sodio, respectivamente. Esto equivale al 0,46 % y el 1,86 % de la ingesta máxima diaria recomendada
por la OMS de 2 g de sodio para un adulto, respectivamente.

Trazabilidad


Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se deben registrar con claridad el nombre comercial y el número de lote del producto administrado.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

No se han realizado estudios de interacciones.
Como anticuerpo monoclonal IgG1?, es improbable que la excreción renal y el metabolismo mediado por enzimas hepáticas de daratumumab intacto representen vías de eliminación importantes. Por tanto, no se prevé que las variaciones en las enzimas metabolizadoras de fármacos afecten a la eliminación
de daratumumab. Debido a la elevada afinidad a un epítopo único de la proteína CD38, no se prevé que daratumumab altere las enzimas metabolizadoras de fármacos.
Las evaluaciones de farmacocinética clínica de pomalidomida, talidomida y bortezomib indicaron que no había una interacción farmacológica clínicamente significativa entre DARZALEX y estos tratamientos en combinación.

Interferencia con la Prueba de Antiglobulinas Indirecta (Prueba de Coombs Indirecta) Daratumumab se une a la proteína CD38 presente en los eritrocitos e interfiere en las pruebas de compatibilidad, incluido el cribado de anticuerpos y la prueba cruzada (ver sección 4.4). Entre los métodos que permiten reducir estas interferencias y revertir la unión de daratumumab, se encuentra el tratamiento de los eritrocitos reactivos con ditiotreitol (DTT) u otros métodos validados localmente. Dado que los antígenos del sistema de grupo sanguíneo Kell también son sensibles al tratamiento con DTT, se deben suministrar unidades Kell-negativas después de descartar o identificar aloanticuerpos utilizando eritrocitos tratados con DTT. De forma alternativa, se puede considerar también fenotipar o genotipar (ver sección 4.4).

Interferencia con los Ensayos de Electroforesis e Inmunofijación de Proteínas en Suero Daratumumab se puede detectar en los ensayos de electroforesis (EF) e inmunofijación (IF) de proteínas en suero usados para monitorizar las inmunoglobulinas monoclonales de la enfermedad (proteína M). Esto puede inducir a un falso positivo en los resultados de los ensayos de EF e IF de proteínas en suero en los pacientes con mieloma de proteína IgG kappa afectando a la evaluación inicial de la respuesta completa de acuerdo a los criterios del Grupo de Trabajo Internacional para Mieloma (IMWG, por sus siglas en inglés). En pacientes con respuesta parcial persistente muy buena, cuando se sospeche interferencia con daratumumab, se considerará el uso de un ensayo IF específico

de daratumumab validado para diferenciar daratumumab de cualquier resto de proteína M endógena en el suero del paciente, con el fin de facilitar la determinación de una respuesta completa.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con daratumumab y durante 3 meses después de finalizar el tratamiento.

Embarazo

No se dispone de datos en humanos ni en animales para valorar el riesgo del uso de daratumumab durante el embarazo. Se sabe que los anticuerpos monoclonales IgG1 atraviesan la placenta después
del primer trimestre de embarazo. Por consiguiente, daratumumab no se debe usar durante el embarazo
a menos que se considere que el beneficio del tratamiento para la mujer supera los posibles riesgos para el feto. Si una paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, se le debe informar del posible riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si daratumumab se excreta en la leche materna humana o animal.
La IgG materna se excreta en la leche materna humana, pero no pasa a las circulaciones del neonato y del lactante en cantidades sustanciales debido a que se degrada en el tubo digestivo y no se absorbe.
No se conoce el efecto de daratumumab en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con DARZALEX tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos para determinar los posibles efectos de daratumumab sobre la fertilidad en hombres y mujeres (ver sección 5.3).

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

La influencia de DARZALEX sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se ha notificado fatiga en pacientes que usan daratumumab y esto se debe tener en cuenta cuando se conduzca o se utilicen máquinas.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20%) fueron reacciones relacionadas con la perfusión, fatiga, náuseas, diarrea, espasmos musculares, fiebre, tos, neutropenia, trombocitopenia, anemia, neuropatía periférica sensitiva e infección del tracto respiratorio superior. Las reacciones adversas graves fueron neumonía, infección del tracto respiratorio superior, edema pulmonar, gripe, fiebre, diarrea y fibrilación auricular.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 5 se resumen las reacciones adversas al medicamento ocurridas en pacientes tratados con
DARZALEX. Los datos reflejan la exposición a DARZALEX (16 mg/kg) en 1.166 pacientes con mieloma múltiple, entre ellos 872 pacientes procedentes de tres ensayos fase III controlados con tratamiento activo que recibieron DARZALEX en combinación con lenalidomida y dexametasona (DRd; n = 283; estudio MMY3003), bortezomib y dexametasona (DVd; n = 243; estudio MMY3004) o bortezomib, melfalán y prednisona (D-VMP, n = 346; estudio MMY3007) y cinco ensayos clínicos abiertos en los que los pacientes recibieron DARZALEX en combinación con pomalidomida y dexametasona (DPd; n = 103), en combinación con lenalidomida y dexametasona (n = 35) o en monoterapia (n = 156). Se incluyen también las reacciones adversas poscomercialización.
Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000). Las
reacciones adversas se presentan, según proceda, en orden decreciente de gravedad dentro de cada
intervalo de frecuencia.

Tabla 5: Reacciones adversas en pacientes con mieloma múltiple tratados con DARZALEX

16 mg/kg

Sistema de Clasificación de

Órganos

Reacción adversa

Frecuencia

Incidencia (%)

Sistema de Clasificación de

Órganos

Reacción adversa

Frecuencia

Todos los grados

Grado 3-4

Infecciones e infestaciones

Neumoníaa

Muy frecuentes

16

11

Infecciones e infestaciones

Infección del tracto respiratorio superiora

Muy frecuentes

50

5

Infecciones e infestaciones

Gripe

Frecuentes

4

1*

Trastornos de la sangre y

del sistema linfático

Neutropeniaa

Muy frecuentes

46

38

Trastornos de la sangre y

del sistema linfático

Trombocitopeniaa

Muy frecuentes

40

27

Trastornos de la sangre y

del sistema linfático

Anemiaa

Muy frecuentes

30

16

Trastornos de la sangre y

del sistema linfático

Linfopeniaa

Muy frecuentes

10

8

Trastornos del sistema

inmunológico

Reacción anafilácticab

Rara

-

-

Trastornos del sistema

nervioso

Neuropatía periférica

sensitiva

Muy frecuentes

22

2

Trastornos del sistema

nervioso

Cefalea

Muy frecuentes

11

< 1*

Trastornos cardiacos

Fibrilación auricular

Frecuentes

4

1

Trastornos vasculares

Hipertensióna

Muy frecuentes

10

5

Trastornos respiratorios,

torácicos y mediastínicos

Tosa

Muy frecuentes

27

< 1*

Trastornos respiratorios,

torácicos y mediastínicos

Disneaa

Muy frecuentes

19

3

Trastornos respiratorios,

torácicos y mediastínicos

Edema pulmonara

Frecuentes

1

1

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

Muy frecuentes

31

3

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Muy frecuentes

22

1*

Trastornos gastrointestinales

Vómitos

Muy frecuentes

15

1*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Espasmos musculares

Muy frecuentes

13

< 1*

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de

administración

Fatiga

Muy frecuentes

28

5

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de

administración

Fiebre

Muy frecuentes

21

1*

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de

administración

Edema periféricoa

Muy frecuentes

19

1

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y

complicaciones de procedimientos terapéuticos

Reacción relacionada con la perfusiónc

Muy frecuentes

42

5

* No de Grado 4.

a Indica la agrupación de términos.

b Reacción adversa poscomercialización.

c Reacción relacionada con la perfusión incluye términos definidos por los investigadores como asociados a la perfusión, ver más adelante.

Reacciones relacionadas con la perfusión

En ensayos clínicos (monoterapia y tratamientos en combinación; N=1.166), la incidencia de reacciones relacionadas con la perfusión de cualquier grado fue del 40% con la primera perfusión
(16 mg/kg, semana 1) de DARZALEX, del 2% con la perfusión de la semana 2 y del 4% con las
perfusiones subsiguientes. Menos del 1% de los pacientes presentó una reacción relacionada con la perfusión de Grado 3 con la perfusión de la semana 2 y con las perfusiones subsiguientes. Se
notificaron reacciones a la perfusión de grado 4 en 2/1.166 (0,2%) de los pacientes.
La mediana del tiempo hasta la aparición de una reacción fue de 1,4 horas (intervalo: de 0 a
72,8 horas). La incidencia de modificaciones de la perfusión debidas a reacciones fue del 37%. La mediana de la duración de las perfusiones de 16 mg/kg para la primera semana, la segunda semana y
subsiguientes perfusiones fue de 7; 4,3 y 3,4 horas, respectivamente.
Las reacciones graves relacionadas con la perfusión incluyeron broncoespasmo, disnea, edema laríngeo, edema pulmonar, hipoxia e hipertensión. Otras reacciones adversas relacionadas con la
perfusión incluyeron congestión nasal, tos, escalofríos, irritación de la garganta, vómitos y náuseas
(ver sección 4.4).
En el estudio MMY1001, los pacientes que recibieron daratumumab como tratamiento en combinación (n = 97) recibieron la primera dosis de daratumumab de 16 mg/kg en la semana 1
dividida en dos días, es decir, 8 mg/kg el día 1 y el día 2, respectivamente. La incidencia de reacciones
relacionadas con la perfusión de cualquier grado fue del 42%, el 36% de los pacientes experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión el día 1 de la semana 1, el 4% el día 2 de la semana 1 y el 8% con las perfusiones subsiguientes. La mediana del tiempo hasta la aparición de una reacción fue de
1,8 horas (intervalo: de 0,1 a 5,4 horas). La incidencia de interrupciones de la perfusión debido a reacciones fue del 30%. La mediana de la duración de las perfusiones fue de 4,2 h para el día 1 de la
semana 1, de 4,2 h para el día 2 de la semana 1 y de 3,4 horas para las perfusiones subsiguientes.

Infecciones

En los pacientes que recibieron DARZALEX como tratamiento en combinación, se notificaron infecciones de Grado 3 ó 4 con DARZALEX en combinación con tratamientos convencionales (DVd:
21%, Vd: 19%; DRd: 27%, Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP: 15%; DPd: 28%). La neumonía fue la infección grave (Grado 3 ó 4) notificada con mayor frecuencia en los estudios. Se notificaron interrupciones del tratamiento debidas a infecciones en el 1% al 5% de los pacientes. Las infecciones
mortales estuvieron en general bien equilibradas entre los grupos de tratamiento con DARZALEX y los grupos de control activo (< 2%) en los estudios controlados, y fueron neumonía y septicemia, de
forma principal.

Hemólisis

Hay un riesgo teórico de hemólisis. Se deberá realizar una monitorización continua de esta señal de seguridad en los estudios clínicos y en los datos de seguridad poscomercialización.

Otras poblaciones especiales

En el estudio fase III MMY3007, que comparó el tratamiento con D-VMP con el tratamiento con VMP en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que no son candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, el análisis de seguridad del subgrupo de pacientes con puntuación funcional ECOG de 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), fue consistente con el de la población general (ver sección 5.1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Apéndice V.

Menu  4.9 - Sobredosificación de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Síntomas y signos

No se han registrado casos de sobredosis en estudios clínicos. En un estudio clínico se han administrado dosis de hasta 24 mg/kg por vía intravenosa.

Tratamiento

No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de daratumumab. En caso de sobredosis, se debe vigilar la posible aparición de signos o síntomas de reacciones adversas en el paciente y debe
instaurarse de inmediato el tratamiento sintomático apropiado.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC24

Mecanismo de acción

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal (AcM) humano IgG1κ que se une a la proteína CD38 que se expresa con un nivel alto en la superficie de las células tumorales del mieloma múltiple, así como
en otros tipos celulares y tejidos a diversos niveles. La proteína CD38 tiene múltiples funciones tales
como adhesión mediada por receptores, transducción de señales y actividad enzimática.
Daratumumab ha demostrado que inhibe potentemente el crecimiento in vivo de las células tumorales que expresan la proteína CD38. De acuerdo con estudios in vitro, daratumumab puede utilizar diversas funciones efectoras y causar la muerte de las células tumorales mediada inmunológicamente. Estos estudios sugieren que daratumumab puede inducir lisis de células tumorales mediante citotoxicidad dependiente del complemento, citotoxicidad mediada por anticuerpos y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos en neoplasias malignas que expresan la proteína CD38.
Existe un subgrupo de células supresoras derivadas de la estirpe mieloide (CD38+MDSCs), células T reguladoras (CD38+Tregs) y células B reguladoras (CD38+Bregs) que disminuyen por lisis celular mediada por daratumumab. También se sabe que los linfocitos T (CD3+, CD4+ y CD8+) expresan CD38 en función de la fase de desarrollo y del nivel de activación. Se observaron aumentos significativos en los recuentos absolutos de linfocitos T CD4+ y CD8+ y en los porcentajes de linfocitos en sangre periférica y en la médula ósea con el tratamiento con daratumumab. Además, se constató por secuenciación de ADN de receptores de linfocitos T que la clonalidad de los linfocitos T aumentaba con el tratamiento con daratumumab, lo que indica efectos inmunomoduladores que podrían contribuir a la respuesta clínica.
Daratumumab induce la apoptosis in vitro tras entrecruzamiento mediado por el fragmento Fc.
Además, daratumumab modula la actividad enzimática de la proteína CD38, inhibiendo la actividad de la enzima ciclasa y estimulando la actividad de la enzima hidrolasa. No se conoce bien el significado
de estos efectos in vitro en el marco clínico ni las implicaciones sobre el crecimiento del tumor.

Efectos farmacodinámicos

Recuento de células NK (linfocitos citolíticos naturales) y de linfocitos T

Se sabe que las células NK expresan niveles altos de CD38 y que son susceptibles a la citolisis mediada por daratumumab. Con el tratamiento con daratumumab se observó una disminución de los recuentos absolutos y porcentuales de células NK totales (CD16+CD56+) y activadas (CD16+CD56dim) en sangre periférica y en la médula ósea. Sin embargo, los niveles basales de células NK no mostraron una asociación con la respuesta clínica.

Inmunogenicidad

Se evaluaron en pacientes tratados con daratumumab en monoterapia (n = 199) y en tratamiento en combinación (n = 412) las respuestas de anticuerpos antiterapéuticos a daratumumab en diversos puntos temporales durante el tratamiento y hasta 8 semanas después del final del tratamiento. Después del comienzo del tratamiento con daratumumab, ninguno de los pacientes que recibieron monoterapia y 2 de los 412 pacientes que recibieron tratamiento en combinación tuvieron un resultado positivo en el análisis de anticuerpos anti-daratumumab; 1 de los pacientes que recibieron tratamiento en combinación presentó anticuerpos neutralizantes transitorios frente a daratumumab.
Sin embargo, el ensayo empleado para la detección de anticuerpos anti-daratumumab tiene limitaciones en presencia de altas concentraciones de daratumumab. Por lo tanto, la incidencia del
desarrollo de anticuerpos no se pudo determinar de manera fiable.

Eficacia clínica y seguridad

Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico

Tratamiento en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (VMP) en pacientes no candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos:
En el estudio MMY3007, ensayo de fase III, abierto, aleatorizado, con control activo, se comparó el tratamiento con DARZALEX 16 mg/kg en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona
(D-VMP) con el tratamiento con VMP en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico. Bortezomib se administró mediante inyección subcutánea (SC) a una dosis de 1,3 mg/m2 de superficie corporal dos veces a la semana en las semanas 1, 2, 4 y 5 del primer ciclo de 6 semanas (ciclo 1; 8
dosis), seguido de administraciones una vez a la semana en las semanas 1, 2, 4 y 5 durante otros ocho ciclos más, de 6 semanas (ciclos 2-9; 4 dosis por ciclo). Melfalán a dosis de 9 mg/m2 y prednisona a dosis de 60 mg/m2 se administraron por vía oral los días 1 a 4 de los nueve ciclos de 6 semanas
(ciclos 1-9). El tratamiento con DARZALEX se mantuvo hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Se aleatorizó un total de 706 pacientes: 350 al grupo de D-VMP y 356 al grupo de VMP. Las características demográficas basales y las características de la enfermedad eran similares en los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad era de 71 años (rango: 40-93) y el 30% de los pacientes
tenían ≥75 años. La mayoría eran de raza blanca (85%), mujeres (54%), el 25% tenían una puntuación de 0 en la escala funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), el 50% tenían una
puntuación funcional ECOG de 1 y el 25% tenían una puntuación funcional ECOG de 2. Los pacientes presentaban mieloma de IgG/IgA/cadenas ligeras en el 64%/22%/10% de los casos, el 19% tenían enfermedad en estadio ISS I, el 42% tenían un estadio ISS II, el 38% tenían un estadio ISS III y el
84% tenían citogenética de riesgo estándar. La eficacia se evaluó mediante la supervivencia libre de progresión (SLP) basándose en los criterios del Grupo de Trabajo Internacional para Mieloma
(IMWG, por sus siglas en inglés).
El análisis principal de la SLP en el estudio MMY3007 mostró una mejoría en el grupo de D-VMP en comparación con el grupo de VMP; la mediana de SLP no se había alcanzado en el grupo de D-VMP y era de 18,1 meses en el grupo de VMP (hazard ratio [HR]=0,5; IC del 95%: 0,38; 0,65; p<0,0001), lo que representa una reducción del 50% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes tratados con D-VMP. Los resultados de un análisis actualizado de la SLP realizado aproximadamente 4 meses después del punto de corte de los datos clínicos original, siguió mostrando
una mejoría de la SLP en los pacientes del grupo de D-VMP en comparación con el grupo de VMP. La mediana de la SLP no se había alcanzado en el grupo de D-VMP y fue de 19,3 meses en el grupo de VMP (HR = 0,46; IC del 95%: 0,36; 0,60; p < 0,0001).

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier del análisis principal de la SLP en el estudio MMY3007

D-VMP

VMP

Mediana de la supervivencia libre de progresión, meses

D-VMP (N = 350)

NE

VMP

(N = 356)

18,1

Hazard ratio para D-VMP frente a VMP (IC del 95%)

0,5 (0,38-0,65)

P < 0,0001

Pacientes en riesgo

Meses


A continuación en la tabla 6 se presentan resultados de eficacia adicionales del estudio MMY3007.

Tabla 6: Resultados adicionales de eficacia del estudio MMY3007a

D-VMP (n = 350)

VMP (n = 356)

Respuesta global (RCe+RC+MBRP+RP)

[n (%)]

Valor de pb

Respuesta completa estricta (RCe) [n (%)] Respuesta completa (RC) [n (%)]

Muy buena respuesta parcial (MBRP)

[n (%)]

Respuesta parcial (RP) [n (%)]

318 (90,9)

263 (73,9)

Respuesta global (RCe+RC+MBRP+RP)

[n (%)]

Valor de pb

Respuesta completa estricta (RCe) [n (%)] Respuesta completa (RC) [n (%)]

Muy buena respuesta parcial (MBRP)

[n (%)]

Respuesta parcial (RP) [n (%)]

< 0,0001

Respuesta global (RCe+RC+MBRP+RP)

[n (%)]

Valor de pb

Respuesta completa estricta (RCe) [n (%)] Respuesta completa (RC) [n (%)]

Muy buena respuesta parcial (MBRP)

[n (%)]

Respuesta parcial (RP) [n (%)]

63 (18,0)

25 (7,0)

Respuesta global (RCe+RC+MBRP+RP)

[n (%)]

Valor de pb

Respuesta completa estricta (RCe) [n (%)] Respuesta completa (RC) [n (%)]

Muy buena respuesta parcial (MBRP)

[n (%)]

Respuesta parcial (RP) [n (%)]

86 (24,6)

62 (17,4)

Respuesta global (RCe+RC+MBRP+RP)

[n (%)]

Valor de pb

Respuesta completa estricta (RCe) [n (%)] Respuesta completa (RC) [n (%)]

Muy buena respuesta parcial (MBRP)

[n (%)]

Respuesta parcial (RP) [n (%)]

100 (28,6)

90 (25,3)

Respuesta global (RCe+RC+MBRP+RP)

[n (%)]

Valor de pb

Respuesta completa estricta (RCe) [n (%)] Respuesta completa (RC) [n (%)]

Muy buena respuesta parcial (MBRP)

[n (%)]

Respuesta parcial (RP) [n (%)]

69 (19,7)

86 (24,2)

Tasa de EMR negativa (IC del 95%) c (%)

Odds ratio con IC del 95%d

Valor de pe

22,3 (18,0; 27,0)

6,2 (3,9; 9,2)

Tasa de EMR negativa (IC del 95%) c (%)

Odds ratio con IC del 95%d

Valor de pe

4,36 (2,64; 7,21)

Tasa de EMR negativa (IC del 95%) c (%)

Odds ratio con IC del 95%d

Valor de pe

< 0,0001

D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalán-prednisona; VMP=bortezomib-melfalán-prednisona; EMR=enfermedad

mínima residual; IC=intervalo de confianza.

a Basado en la población por intención de tratar.

b Valor de p basado en una prueba de Chi cuadrado de Cochran Mantel-Haenszel.

c Basado en un umbral de 10-5.

d Se utiliza una estimación de Mantel-Haenszel de la odds ratio común para las tablas estratificadas. Una odds ratio > 1 indica una ventaja para D-VMP.

e El valor de p se corresponde con una prueba exacta de Fisher.

En los respondedores, la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 0,79 meses (rango: de 0,4 a
15,5 meses) en el grupo de D-VMP y de 0,82 meses (rango: de 0,7 a 12,6 meses) en el grupo de VMP. La mediana de la duración de la respuesta no se había alcanzado en el grupo de D-VMP y fue de
21,3 meses (rango: 18,4, no estimable) en el grupo de VMP.
Se realizó un análisis de subgrupos en pacientes con al menos 70 años, o en aquellos entre 65-69 años con una puntuación funcional ECOG de 2, o en los menores de 65 años con comorbilidad significativa o puntuación funcional ECOG de 2 (D-VMP: n = 273, VMP: n = 270). Los resultados de eficacia en este subgrupo fueron consistentes con los obtenidos en la población global. En este subgrupo, la mediana de la SLP no se había alcanzado en el grupo de D-VMP y fue de 17,9 meses en el grupo de VMP (HR = 0,56; IC del 95%: 0,42; 0,75); p < 0,0001). La tasa de respuesta global fue del 90% en el grupo de D-VMP y del 74% en el grupo de VMP (tasa de MBRP: 29% en el grupo de D-VMP y 26% en el grupo de VMP; RC: 22% en el grupo de D-VMP y 18% en el grupo de VMP; tasa de RCe: 20% en el grupo de D-VMP y 7% en el grupo de VMP). Los resultados de seguridad de este subgrupo también fueron consistentes con los obtenidos en la población global. Además, el análisis de seguridad del subgrupo de pacientes con una puntuación funcional ECOG de 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) también fue consistente con los obtenidos en la población global.

Mieloma múltiple en recaída o refractario

Monoterapia:
La eficacia clínica y la seguridad de DARZALEX en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, cuyo tratamiento previo incluyó un inhibidor del proteasoma y un fármaco inmunomodulador y que habían presentado progresión de la enfermedad con el último tratamiento, se demostraron en dos estudios abiertos.
En el estudio MMY2002, 106 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento recibieron 16 mg/kg de DARZALEX hasta la progresión de la enfermedad. La mediana de edad de los pacientes era de 63,5 años (rango, de 31 a 84 años), 11% de los pacientes eran ≥ 75 años, el 49% eran hombres y el 79% eran caucásicos. Los pacientes habían recibido una mediana de 5 líneas de tratamiento previas. El 80% de los pacientes había recibido previamente un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH). Los tratamientos previos incluyeron bortezomib (99%), lenalidomida (99%), pomalidomida (63%) y carfilzomib (50%). En el estado basal, el 97% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento, el 95% eran doble refractarios a un inhibidor del proteasoma (IP) y a un fármaco inmunomodulador (IMID), el 77% eran refractarios a agentes alquilantes, el 63% eran refractarios a pomalidomida y el 48% eran refractarios a carfilzomib.
En la Tabla 7 a continuación se presentan los resultados de eficacia del análisis intermedio previsto basado en la evaluación realizada por el Comité de Revisión Independiente (CRI).

Tabla 7: Resultados de eficacia evaluados por el CRI para el estudio MMY2002

1 Criterio de valoración principal de la eficacia (criterios del Grupo de trabajo internacional sobre el mieloma). IC=intervalo de confianza; NE=no estimable; RM=respuesta mínima.

La tasa de respuesta global (TRG) en MMY2002 fue similar independientemente del tipo de tratamiento previo contra el mieloma.
En una actualización de la supervivencia con una mediana de duración del seguimiento de 14,7 meses, la mediana de la Supervivencia Global (SG) fue de 17,5 meses (IC del 95%: 13,7; no estimable).
En el estudio GEN501, 42 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento recibieron 16 mg/kg de DARZALEX hasta progresión de la enfermedad. La mediana de edad de los pacientes era de 64 años (rango, de 44 a 76 años), el 64% eran hombres y el 76% eran caucásicos. Los pacientes del estudio habían recibido una mediana de 4 líneas de tratamiento previas. El 74% de los pacientes había recibido previamente un TAPH. Los tratamientos previos incluyeron bortezomib (100%), lenalidomida (95%), pomalidomida (36%) y carfilzomib (19%). En el momento basal, el 76% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento, el 64% eran refractarios a un IP y a un IMID, el 60% eran refractarios a agentes alquilantes, el 36% eran refractarios a pomalidomida y el
17% eran refractarios a carfilzomib.
El análisis intermedio previsto mostró que el tratamiento con daratumumab en dosis de 16 mg/kg dio lugar a una TRG del 36%, con una RC del 5% y una RPMB del 5%. La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1 mes (intervalo: de 0,5 a 3,2). No se alcanzó la mediana de la duración de la respuesta (IC del 95%: 5,6 meses; no estimable).
En una actualización de la supervivencia con una mediana de duración del seguimiento de 15,2 meses no se alcanzó la mediana de la SG (IC del 95%: 19,9 meses; no estimable), el 74% de los sujetos seguían vivos.
Tratamiento en combinación con lenalidomida:
En el estudio MMY3003, un ensayo fase III control-activo, abierto, aleatorizado, comparó el tratamiento con DARZALEX 16 mg/kg en combinación con lenalidomida y dexametasona a dosis
bajas (DRd) frente al tratamiento con lenalidomida y dexametasona a dosis bajas (Rd) en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que habían recibido al menos un tratamiento previo. Se
administró lenalidomida (25 mg una vez al día, por vía oral, los días 1-21 de ciclos repetidos de
28 días [4 semanas]) con dexametasona en dosis bajas a una dosis de 40 mg/semana (o a una dosis reducida de 20 mg/semana para los pacientes > 75 años o con un índice de masa corporal [IMC]
< 18,5). En los días de perfusión de DARZALEX, se administraron 20 mg de la dosis de dexametasona como medicación previa a la perfusión y el resto se administró el día siguiente a la
perfusión. El tratamiento se continuó en ambos grupos hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de una toxicidad inaceptable.
Se aleatorizó a un total de 569 pacientes, 286 al grupo de DRd y 283 al grupo de Rd. Las características demográficas y patológicas basales eran similares entre el grupo de DARZALEX y el grupo control. La mediana de la edad de los pacientes era de 65 años (intervalo de 34 a 89 años) y el
11% tenía ≥ 75 años. La mayoría de los pacientes (86%) recibió un IP previo, el 55% de los pacientes había recibido un IMID previo, incluidos un 18% de pacientes que había recibido lenalidomida de forma previa; y el 44% de los pacientes había recibido tanto un IP como un IMID, previamente. Al inicio, el 27% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento. El 18% de los pacientes eran refractarios sólo a un IP, y el 21% eran refractarios a bortezomib. Se excluyó del estudio a los pacientes refractarios a lenalidomida.
El estudio MMY3003 demostró una mejora en la Supervivencia Libre de Progresión (SLP) en el grupo de DRd comparado con el grupo de Rd, la mediana de la SLP no ha sido alcanzada en el grupo de
DRd y fue de 18,4 meses en el grupo de Rd (Hazard ratio [HR] = 0,37; 95% del IC: 0,27; 0,52;
p < 0,0001), lo que representa una reducción del 63% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes tratados con DRd (ver la Figura 2).

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de la SLP en el estudio MMY3003

1,0

0,8

DRd

0,6

Rd

0,4

DRd Rd

0,2

(N = 286) (N = 283)

Mediana de la Supervivencia Libre de

Progresión, meses NE 18,4

Hazard ratio para DRd frente a Rd (IC del 95%) 0,37 (0,27-0,52)

P < 0,0001

N.° de pacientes en riesgo

Meses

Rd 283

249

206

179

139

36

5

0

DRd 286

266

248

232

189

55

8

0

En la Tabla 8 a continuación se presentan resultados adicionales de eficacia del estudio MMY3003.

Tabla 8: Resultados adicionales de eficacia del estudio MMY3003

Número de pacientes evaluables en cuanto a

la respuesta

DRd (n = 281)

Rd (n = 276)

Respuesta global (RCe+RC+MBRP+RP)

n (%)

Valor de pa

Respuesta completa estricta (RCe) Respuesta completa (RC)

Muy buena respuesta parcial (MBRP)

Respuesta parcial (RP)

261 (92,9)

< 0,0001

51 (18,1)

70 (24,9)

92 (32,7)

48 (17,1)

211 (76,4)

20 (7,2)

33 (12,0)

69 (25,0)

89 (32,2)

Mediana del tiempo hasta respuesta (meses

[IC del 95%])

1,0 (1,0; 1,1)

1,3 (1,1; 1,9)

Mediana de la duración de respuesta (meses

[IC del 95%])

NE (NE, NE)

17,4 (17,4; NE)

Tasa de EMR negativa (IC del 95%)b (%)

Odds ratio con IC del 95%c

Valor de pd

29,0 (23,8; 34,7)

4,85 (2,93; 8,03)

< 0,000001

7,8 (4,9; 11,5)

DRd=daratumumab-lenalidomida-dexametasona; Rd=lenalidomida-dexametasona; EMR=enfermedad mínima residual; IC= intervalo de confianza; NE=no estimable.

a Valor de p basado en una prueba de Chi cuadrado de Cochran Mantel-Haenszel.

b Basado en la población por intención de tratar y un umbral de 10-4.

c Se utiliza una estimación de Chi cuadrado de la odds ratio común. Una odds ratio >1 indica una ventaja para DRd.

d El valor de p se corresponde con una prueba de Chi cuadrado de la odds ratio.

No se alcanzó la mediana de la SG en ninguno de los grupos de tratamiento. Con una mediana de seguimiento global de 13,5 meses, la hazard ratio para la SG fue de 0,64 (IC del 95%: 0,40; 1,01; p = 0,0534).
Tratamiento en combinación con bortezomib:
En el estudio MMY3004, un ensayo de fase III control-activo, abierto, aleatorizado, comparó el tratamiento con DARZALEX 16 mg/kg en combinación con bortezomib y dexametasona (DVd) frente
al tratamiento con bortezomib y dexametasona (Vd) en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que habían recibido al menos un tratamiento previo. Bortezomib se administró mediante inyección subcutánea o perfusión intravenosa en una dosis de 1,3 mg/m2 de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11) de ciclos repetidos de 21 días (3 semanas) de tratamiento, durante un total de 8 ciclos. La dexametasona fue administrada por vía oral en una dosis
de 20 mg los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 de cada uno de los 8 ciclos de bortezomib (80 mg/semana durante dos de las tres semanas del ciclo de bortezomib) o una dosis reducida de 20 mg/semana para los pacientes > 75 años, con un IMC < 18,5, con diabetes mellitus mal controlada o con intolerancia previa al tratamiento con esteroides. En los días de perfusión de DARZALEX se administraron 20 mg de dexametasona como medicación previa a la perfusión. El tratamiento con DARZALEX se continuó hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de una toxicidad inaceptable.
Se aleatorizó a un total de 498 pacientes, 251 al grupo de DVd y 247 al grupo de Vd. Las características demográficas y patológicas basales eran similares entre el grupo de DARZALEX y el grupo de control. La mediana de la edad de los pacientes era de 64 años (intervalo de 30 a 88 años) y el 12% tenían ≥ 75 años. El 69% de los pacientes había recibido un IP previo (el 66% había recibido bortezomib) y el 76% de los pacientes había recibido un IMID (el 42% había recibido lenalidomida). Al inicio, el 32% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento. El 33% de los pacientes eran refractarios sólo a un IMID, y el 28% eran refractarios a lenalidomida. Se excluyeron del estudio los pacientes refractarios a bortezomib.
El estudio MMY3004 demostró una mejora en la SLP en el grupo de DVd comparado con el grupo de Vd, la mediana de la SLP no ha sido alcanzada en el grupo de DVd y fue de 7,2 meses en el grupo de Vd (HR [95% del IC]: 0,39 [0,28; 0,53]; p-value < 0,0001), lo que representa una reducción del 61%
en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en pacientes tratados con DVd frente a Vd (ver
Figura 3).

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier de la SLP en el estudio MMY3004

N.° de pacientes en riesgo

Meses

Vd 247 182 106 25 5 0

DVd 251 215 146 56 11 0

En la Tabla 9 se muestran resultados adicionales de eficacia del estudio MMY3004.

Tabla 9: Resultados adicionales de eficacia del estudio MMY3004

Número de pacientes evaluables en cuanto a la

respuesta

DVd (n=240)

Vd (n=234)

Respuesta global (RCe+RC+MBRP+RP) n (%) Valor de pa

Respuesta completa estricta (RCe) Respuesta completa (RC)

Muy Buena Respuesta Parcial (MBRP) Respuesta parcial (RP)

199 (82,9)

< 0,0001

11 (4,6)

35 (14,6)

96 (40,0)

57 (23,8)

148 (63,2)

5 (2,1)

16 (6,8)

47 (20,1)

80 (34,2)

Mediana del tiempo hasta la respuesta (meses

[intervalo])

0,9 (0,8; 1,4)

1,6 (1,5; 2,1)

Mediana de la duración de la respuesta (meses

[IC del 95%])

NE (11,5; NE)

7,9 (6,7; 11,3)

Tasa de EMR negativa (IC del 95%)b

Odds ratio con IC del 95%c

Valor de pd

13,5% (9,6%; 18,4%)

5,37 (2,33; 12,37)

0,000006

2,8% (1,1%; 5,8%)

DVd=daratumumab-bortezomib-dexametasona; Vd=bortezomib-dexametasona; EMR=enfermedad mínima residual; IC=intervalo de confianza; NE=no estimable.

a Valor de p basado en una prueba de Chi cuadrado de Cochran Mantel-Haenszel.

b Basado en la población por intención de tratar y un umbral de 10-4.

c Se utiliza una estimación de Chi cuadrado de la odds ratio común. Una odds ratio > 1 indica una ventaja para DVd.

d El valor de p se corresponde con una prueba de Chi cuadrado de la odds ratio.

No se alcanzó la mediana de la SG en ninguno de los grupos de tratamiento. Con una mediana de seguimiento global de 7,4 meses (IC del 95%: 0,0; 14,9), la hazard ratio para la SG fue de 0,77 (IC del
95%: 0,47; 1,26; p = 0,2975).

Electrofisiología cardiaca

Daratumumab al tratarse de una proteina de gran tamaño, tiene una baja probabilidad de interacción directa sobre el canal iónico. El efecto de daratumumab sobre el intervalo QTc fue evaluado en un estudio abierto (Estudio GEN501) de 83 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario después de perfusiones de daratumumab (4 a 24 mg/kg). Los análisis de farmacocinética- farmacodinamia lineal mixta no reflejaron un alargamiento significativo en la media del intervalo QTcF (es decir, mayor de 20ms) a la Cmax de daratumumab.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con DARZALEX en todos los grupos de la población pediátrica en mieloma múltiple (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

La farmacocinética (FC) de daratumumab tras la administración intravenosa de daratumumab en monoterapia se evaluó en pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento en dosis de 0,1 mg/kg a 24 mg/kg.
En las cohortes de 1 a 24 mg/kg, las concentraciones séricas máximas (Cmax) tras la primera dosis aumentaron en proporción aproximada a la dosis y el volumen de distribución fue consistente con la distribución inicial en el compartimento plasmático. Después de la última perfusión semanal, la Cmax aumentó en una proporción superior a la dosis, que es consistente con la disponibilidad del fármaco mediada por la diana. El AUC aumentó en una proporción superior a la dosis y el aclaramiento (CL) disminuyó al aumentar la dosis. Estas observaciones sugieren que CD38 se puede saturar a dosis más altas, después de lo cual el impacto del aclaramiento de la unión a la diana se reduce al mínimo y el aclaramiento de daratumumab se aproxima al aclaramiento lineal de la IgG1 endógena. El
aclaramiento también disminuyó con dosis múltiples, lo cual puede estar relacionado con la disminución de la carga tumoral.
La semivida terminal aumenta al aumentar la dosis y con la administración repetida. La semivida terminal estimada media (desviación estándar [DE]) de daratumumab después de la primera dosis de
16 mg/kg fue de 9 (4,3) días. La semivida terminal estimada de daratumumab después de la última dosis de 16 mg/kg aumentó, pero no hay datos suficientes para una estimación fiable. De acuerdo con el análisis farmacocinético poblacional, la semivida media (DE) asociada a la eliminación lineal
inespecífica fue de aproximadamente 18 (9) días; esta es la semivida terminal que se puede preveer con la saturación completa del aclaramiento mediado por la diana y con la administración repetida de
daratumumab.
Al final de la administración semanal para la pauta de administración en monoterapia recomendada y dosis de 16 mg/kg, la media (DE) de la Cmax sérica fue de 915 (410,3) microgramos/ml, un valor aproximadamente 2,9 veces mayor que el observado después de la primera perfusión. La media (DE) de la concentración sérica previa a la dosis (mínima) al final de la administración semanal fue de 573 (331,5) microgramos/ml.
Se realizaron tres análisis farmacocinéticos poblacionales para describir las características farmacocinéticas de daratumumab y para evaluar la influencia de las covariables en la disponibilidad de daratumumab en pacientes con mieloma múltiple; el análisis 1 (n = 223) se realizó en pacientes
tratados con DARZALEX en monoterapia, mientras que el análisis 2 (n = 694) y el análisis 3 (n = 352)
se llevaron a cabo en pacientes con mieloma múltiple que recibieron daratumumab en combinación con otros tratamientos. El análisis 2 incluyó a 694 pacientes (n = 326 tratados con lenalidomida-
dexametasona; n = 246 con bortezomib-dexametasona; n = 99 con pomalidomida-dexametasona; n=11
con bortezomib-melfalán-prednisona; y n = 12 con bortezomib-talidomida-dexametasona) y el análisis 3 incluyó a 352 pacientes (bortezomib-melfalán-prednisona).
De acuerdo con el análisis farmacocinético poblacional (análisis 1) de daratumumab en monoterapia, el estado estacionario de daratumumab se alcanza aproximadamente a los 5 meses del período de administración cada 4 semanas (para la 21ª perfusión), y la media (DE) del cociente de la Cmax en estado estacionario y la Cmax después de la primera dosis fue de 1,6 (0,5). La media (DE) del volumen de distribución central es de 56,98 (18,07) ml/kg.
Se realizaron dos análisis farmacocinéticos poblacionales adicionales (análisis 2 y análisis 3) en pacientes con mieloma múltiple que recibieron daratumumab en combinación con otros tratamientos. Los perfiles de concentración-tiempo de daratumumab fueron similares para daratumumab en monoterapia y en combinación. La media estimada de la semivida de eliminación asociada al aclaramiento lineal de daratumumab en combinación fue de 22-23 días aproximadamente.
En base a estos tres análisis farmacocinéticos poblacionales (análisis 1-3), se determinó que el peso corporal era una covariable estadísticamente significativa para el aclaramiento de daratumumab. Por consiguiente, la posología basada en el peso corporal es una estrategia posológica adecuada para los pacientes con mieloma múltiple.
Se realizó una simulación de la farmacocinética de daratumumab para todas las pautas posológicas recomendadas en 1.309 pacientes con mieloma múltiple. Los resultados de la simulación confirmaron que la administración de la primera dosis en una sola perfusión o en perfusiones divididas
proporciona una farmacocinética similar, a excepción del perfil farmacocinético en el primer día del tratamiento.

Poblaciones especiales

Edad y sexo

De acuerdo con los tres análisis de farmacocinética poblacional (1-3) en pacientes tratados con daratumumab en monoterapia o en combinación con diferentes tratamientos (análisis 1-3), la edad
(rango: 31-93 años) no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de
daratumumab y la exposición a daratumumab fue similar entre los pacientes más jóvenes (edad
< 65 años, n = 515) y los pacientes más mayores (edad ≥ 65 a < 75 años, n = 562; edad ≥ 75 años, n = 181).
El sexo no afectó a la exposición a daratumumab de manera clínicamente significativa en los análisis de farmacocinética poblacional.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios formales de daratumumab en pacientes con insuficiencia renal. Se realizaron tres análisis farmacocinéticos poblacionales basados en datos preexistentes de la función
renal en pacientes tratados con daratumumab en monoterapia o en combinación con diferentes
tratamientos (análisis 1-3) que incluyeron un total de 381 pacientes con una función renal normal
(aclaramiento de creatinina [CRCL] ≥ 90 ml/min), 480 con insuficiencia renal leve (CRCL < 90 y
≥ 60 ml/min), 376 con insuficiencia renal moderada (CRCL < 60 y ≥ 30 ml/min) y 20 con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal terminal (CRCL < 30 ml/min). No se observaron
diferencias clínicamente importantes en la exposición a daratumumab entre los pacientes con
insuficiencia renal y los que presentaban una función renal normal.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios formales de daratumumab en pacientes con insuficiencia hepática. Es improbable que los cambios en la función hepática tengan algún efecto en la eliminación de daratumumab ya que las moléculas de IgG1 como daratumumab no se metabolizan a través de vías hepáticas.
Se realizaron tres análisis individuales de farmacocinética poblacional en pacientes tratados con daratumumab en monoterapia o en combinación con varios tratamientos (análisis 1-3), que incluyeron
un total de 1.081 pacientes con una función hepática normal (bilirrubina total [BT] y aspartato-
aminotransferasa [AST] ≤ límite superior de la normalidad [LSN]), a 159 pacientes con insuficiencia hepática leve (BT entre 1,0 x LSN y 1,5 x LSN o AST > LSN) y a 7 pacientes con insuficiencia hepática moderada (BT entre >1,5 x LSN y 3,0 x LSN; n = 6) o grave (BT >3,0 x LSN; n = 1). No se observaron diferencias clínicamente significativas en la exposición a daratumumab entre los pacientes con insuficiencia hepática y los que presentaban una función hepática normal.

Raza

Según tres análisis individuales de farmacocinética poblacional en pacientes que recibieron daratumumab en monoterapia o en combinación con otros tratamientos (análisis 1-3), la exposición a daratumumab fue similar entre los pacientes de raza blanca (n = 1.046) y de otras razas (n = 212).

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Los datos de toxicología proceden de estudios con daratumumab en chimpancés y con un anticuerpo anti-CD38 sustitutivo en macacos de Java. No se han realizado pruebas de toxicidad crónica.

Carcinogenicidad y mutagenicidad

No se han llevado a cabo estudios en animales para establecer el potencial carcinogénico de daratumumab.

Toxicología para la reproducción

No se han realizado estudios en animales para evaluar los efectos potenciales de daratumumab sobre la reproducción o el desarrollo.

Fertilidad

No se han realizado estudios en animales para determinar los efectos potenciales sobre la fertilidad en machos o hembras.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Ácido acético glacial Manitol (E421) Polisorbato 20
Acetato de sodio trihidratado
Cloruro de sodio
Agua para preparaciones inyectables

Menu  6.2 - Incompatibilidades de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Este medicamento no se debe mezclar con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Menu  6.3 - Período de validez de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Viales sin abrir

24 meses

Tras la dilución

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura/dilución excluya el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente,
las condiciones y los tiempos de conservación en uso son responsabilidad del usuario y no deben ser superiores a 24 horas en condiciones de refrigeración (entre 2 °C y 8 °C) protegido de la luz, seguidas
de 15 horas (incluido el tiempo de perfusión) a temperatura ambiente (entre 15 °C y 25 °C) y con luz ambiente.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

5 ml de concentrado en un vial de vidrio Tipo 1 provisto de un cierre elastomérico y un precinto de aluminio con un tapón desprendible que contiene 100 mg de daratumumab. Tamaño de envase de
1 vial.
20 ml de concentrado en un vial de vidrio de Tipo 1 provisto de un cierre elastomérico y un precinto de aluminio con un tapón desprendible que contiene 400 mg de daratumumab. Tamaño de envase de
1 vial.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de DARZALEX Concentrado para sol. para perfus. 20 mg/ml

Este medicamento es únicamente para un solo uso.
Preparar la solución para perfusión utilizando una técnica aséptica tal y como se indica a continuación:
? Calcular la dosis (mg) y el volumen total (ml) de solución de DARZALEX que se precisan y el número de viales necesarios de DARZALEX en función del peso del paciente.
? Comprobar que la solución de DARZALEX sea entre incolora y amarilla. No usar si presenta partículas opacas, cambios de color o partículas extrañas de otro tipo.
? Utilizando una técnica aséptica, extraer un volumen de cloruro de sodio al 0,9% de la bolsa/envase de perfusión equivalente al volumen necesario de la solución de DARZALEX.
? Extraer la cantidad necesaria de la solución de DARZALEX y diluirla hasta el volumen apropiado añadiéndola a una bolsa/envase de perfusión que contenga cloruro de sodio al 0,9% (ver sección 4.2). Las bolsas/envases de perfusión deben ser de polivinilcloruro (PVC), polipropileno (PP), polietileno (PE) o mezcla de poliolefinas (PP + PE). Diluir en condiciones asépticas apropiadas. Desechar la parte sobrante sin usar que quede en el vial.
? Invertir suavemente la bolsa/envase para mezclar la solución. No agitar.
? Antes de la administración, hacer una inspección visual de los medicamentos parenterales para descartar la presencia de partículas sólidas y cambios de color. La solución diluida puede presentar partículas proteináceas muy pequeñas, entre translúcidas y blancas, ya que
daratumumab es una proteína. No usar si se observan partículas opacas visibles, cambios de
color o partículas extrañas.
? Como DARZALEX no contiene ningún conservante, la solución diluida se debe administrar en un plazo de 15 horas (incluido el tiempo de perfusión) a temperatura ambiente (entre 15 °C y
25 °C) y con luz ambiente.
? Si no se usa inmediatamente, la solución diluida puede conservarse antes de su administración durante un máximo de 24 horas en condiciones de refrigeración (entre 2 °C y 8 °C) y protegida de la luz. No congelar.
? Administrar la solución diluida mediante perfusión intravenosa utilizando para ello un equipo de perfusión con regulador de flujo y filtro incorporado estéril y apirógeno de polietersulfona (PES) con escasa fijación proteínica (tamaño de poro, 0,22 o 0,2 µm). Se deben usar equipos de
administración de poliuretano (PU), polibutadieno (PBD), PVC, PP o PE.
? DARZALEX no se debe administrar junto con otros fármacos a través de la misma vía intravenosa.
? No se debe conservar y reutilizar ninguna parte sobrante de la solución para perfusión sin usar.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en
contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/16/1101/001
EU/1/16/1101/002

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 Mayo 2016
Fecha de la última revalidación: 24 Abril 2017

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu, y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/)

ANEXO II

A. FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes del principio activo biológico

Biogen Inc.
5000 Davis Drive
Research Triangle Park
North Carolina
27709
Estados Unidos
Janssen Sciences Ireland UC Barnahely
Ringaskiddy, Co. Cork
Irlanda

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101
NL-2333 CB Leiden
Países Bajos

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

? Informes periódicos de seguridad (IPS)
Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107 quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y cualquier autorización posterior publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

? Plan de Gestión de Riesgos (PGR)
El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.
Se debe presentar un PGR actualizado:
? A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.
? Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).
? Medidas adicionales de minimización de riesgos
Antes de comercializar DARZALEX (daratumumab) en cada Estado Miembro (EM) el Titular de Autorización de Comercialización (TAC) acordará el contenido y el formato de los materiales informativos, con la finalidad de concienciar sobre el Riesgo Importante Identificado de “Interferencia en la tipificación sanguínea (antígeno menor) (Prueba de Coombs Indirecta Positiva)” y ofrecer pautas sobre cómo manejarlo.
El TAC se asegurará de que en cada EM donde DARZALEX (daratumumab) se comercialice, todos los profesionales sanitarios y todos los pacientes susceptibles de prescribir, dispensar o recibir este medicamento tengan acceso/se les entrege lo siguiente.

Los materiales informativos para profesionales sanitarios y los Bancos de Sangre, incluirán los siguientes elementos clave:

o La guía para Profesionales Sanitarios y los Bancos de Sangre, para avisar del riesgo de interferencia en la tipificación de sangre y cómo minimizarlo;

o Tarjeta de Información para el Paciente.

Guía para Profesionales Sanitarios y los Bancos de Sangre, incluirá los siguientes elementos clave:

o Se debe tipificar y cribar a todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con daratumumab; de forma alternativa, se puede considerar fenotipar;

o El resultado positivo en la prueba de Coombs indirecta debido a daratumumab

(interfiriendo en la prueba cruzada de sangre) puede persistir durante un máximo de
6 meses tras la última perfusión del medicamento, por lo tanto, el profesional sanitario debe advertir al paciente que lleve consigo la Tarjeta de Información para el Paciente hasta 6 meses después de la finalización del tratamiento;

o La unión de daratumumab a los eritrocitos puede enmascarar la detección de anticuerpos contra antígenos menores en el suero del paciente,

o La determinación del tipo de grupo sanguíneo ABO y Rh del paciente no se ve afectada;

o Entre los métodos que permiten reducir estas interferencias y revertir la unión de

daratumumab, se encuentra el tratamiento de los eritrocitos reactivos con ditiotreitol
(DTT) u otros métodos validados localmente. Dado que los antígenos del sistema de
grupo sanguíneo Kell también son sensibles al tratamiento con DTT, se deben suministrar unidades Kell-negativas después de descartar o identificar aloanticuerpos utilizando
eritrocitos tratados con DTT. De forma alternativa, se puede considerar también
genotipar;

o En caso de necesitar una transfusión urgente, se pueden administrar eritrocitos compatibles ABO/RhD sin realización de pruebas cruzadas, siguiendo las prácticas locales de cada Servicio de Transfusiones;

o En el caso de una transfusión programada, los profesionales sanitarios deben advertir a

los Centros de Transfusión sobre la interferencia con la prueba de antiglobulina indirecta;

o Hacer referencia a la necesidad de consultar la Ficha Técnica o Resumen de las

Características del Producto (RCP);

o Hacer referencia a la necesidad de proporcionar la Tarjeta de Información para el

Paciente al paciente y recomendarles que consulten el prospecto.

Tarjeta de Información para el Paciente, incluirá los siguientes elementos clave:

o Un mensaje de advertencia para los profesionales sanitarios que traten al paciente en cualquier momento, incluyendo en situaciones de urgencia, de que el paciente está usando DARZALEX (daratumumab), y que este tratamiento está asociado con el Riesgo Importante Identificado de Interferencia en la tipificación sanguínea (antígeno menor) (Prueba de Coombs Indirecta Positiva), que puede persistir durante un máximo de

6 meses tras la última perfusión del medicamento, y se debe indicar claramente que el paciente debe llevar consigo esta tarjeta hasta 6 meses después de la finalización del
tratamiento;

o Detalles de contacto del médico prescriptor de DARZALEX (daratumumab)

o Indicar la necesidad de consultar el prospecto.

ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA (100 mg/400 mg)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



DARZALEX 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión daratumumab

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


Cada vial de 5 ml de concentrado contiene 100 mg de daratumumab (20 mg/ml). Cada vial de 20 ml de concentrado contiene 400 mg de daratumumab (20 mg/ml).

3. LISTA DE EXCIPIENTES


Excipientes: ácido acético glacial, manitol (E421), polisorbato 20, acetato de sodio trihidratado, cloruro de sodio, agua para preparaciones inyectables. Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Concentrado para solución para perfusión
1 vial, 100 mg/5 ml

1 vial, 400 mg/20 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Por vía intravenosa tras dilución.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


No agitar.

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN


Conservar en nevera. No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO CUANDO CORRESPONDA

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse

Bélgica

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/16/1101/001

EU/1/16/1101/002

13. NÚMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE


Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.

17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO DE BARRAS 2D

Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único.

18. IDENTIFICADOR ÚNICO – INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES

PC: SN: NN:

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


DARZALEX 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión daratumumab

Por vía intravenosa tras dilución

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

3. FECHA DE CADUCIDAD



CAD

4. NÚMERO DE LOTE


Lote

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

100 mg/5 ml

400 mg/20 ml

6. OTROS

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el paciente

DARZALEX 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión

daratumumab
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a recibir este medicamento, porque contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o enfermero.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1. Qué es DARZALEX y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a recibir DARZALEX
3. Cómo se administra DARZALEX
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de DARZALEX
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es DARZALEX y para qué se utiliza

Qué es DARZALEX

DARZALEX es un medicamento para el tratamiento del cáncer que contiene el principio activo
daratumumab. Pertenece a un grupo de medicamentos llamados “anticuerpos monoclonales”. Los anticuerpos monoclonales son proteínas cuya función es reconocer y unirse a dianas específicas del cuerpo. Daratumumab está diseñado para unirse a células cancerosas específicas del organismo, permitiendo al sistema inmunitario destruirlas.

Para qué se utiliza DARZALEX

DARZALEX se utiliza en adultos de 18 años de edad o más que padecen un tipo de cáncer
denominado “mieloma múltiple”. Se trata de un cáncer de la médula ósea.

2. Qué necesita saber antes de empezar a recibir DARZALEX No debe recibir DARZALEX:

- si es alérgico a daratumumab o a alguno de los demás componentes de este medicamento
(incluidos en la sección 6).
No debe recibir DARZALEX si usted cumple el criterio anterior. Si no está seguro, consulte a su médico o enfermero antes de empezar a recibir DARZALEX.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico o enfermero antes de empezar a recibir DARZALEX:

Reacciones relacionadas con la perfusión

DARZALEX se administra como perfusión (goteo) en una vena. Antes y después de cada perfusión de DARZALEX, se le administrarán medicamentos que ayudan a disminuir las probabilidades de que sufra reacciones relacionadas con la perfusión (consulte el apartado «Medicamentos administrados durante el tratamiento con DARZALEX» en la sección 3). Estas reacciones se pueden producir
durante la perfusión o en los tres días después de la perfusión.
En algunos casos, es posible que presente una reacción alérgica grave que puede incluir hinchazón de la cara, los labios, la boca, la lengua o la garganta, dificultad para tragar o respirar o una erupción con picor (urticaria).
Informe inmediatamente a su médico o enfermero si presenta alguna de las reacciones relacionadas con la perfusión indicadas al comienzo de la sección 4.
Si presenta reacciones relacionadas con la perfusión, es posible que necesite otros medicamentos o que sea necesario ralentizar o detener la perfusión. La perfusión se puede reanudar cuando estas reacciones desaparecen o mejoran.
Estas reacciones se producen sobre todo con la primera perfusión. Si ya ha sufrido una reacción relacionada con la perfusión, es menos probable que la vuelva a sufrir. Si sufre una reacción grave relacionada con la perfusión, es posible que su médico decida no usar DARZALEX.

Disminución del número de células sanguíneas

DARZALEX puede reducir el número de glóbulos blancos (leucocitos), células que ayudan a combatir las infecciones, y de otras células sanguíneas llamadas plaquetas, las cuales ayudan a coagular la sangre. Informe a su profesional sanitario si presenta fiebre o signos como hematomas o hemorragias.

Transfusiones de sangre

Si necesita una transfusión de sangre, primero se le realizará un análisis de sangre para determinar su grupo sanguíneo. DARZALEX puede afectar a los resultados de este análisis de sangre. Indique a la persona que realice la prueba que está usando DARZALEX.

Niños y adolescentes

No se debe administrar DARZALEX a niños ni adolescentes menores de 18 años, ya que se desconoce cómo les afectará el medicamento.

Uso de DARZALEX con otros medicamentos

Informe a su médico o enfermero si está tomando, ha tomado recientemente o pudiera tener que tomar
cualquier otro medicamento. Esto incluye medicamentos obtenidos sin receta y medicamentos a base de plantas.

Embarazo

Si está embarazada, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada,
consulte a su médico o enfermero antes de recibir DARZALEX.
Si se queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, informe de inmediato a su médico o enfermero. Usted y su médico decidirán si el beneficio de recibir el medicamento es mayor
que el riesgo para el feto.

Anticoncepción

Las mujeres que reciban DARZALEX deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el
tratamiento y durante los tres meses siguientes al tratamiento.

Lactancia

Usted y su médico decidirán si el beneficio de la lactancia es mayor que el riesgo para su bebé, ya que este medicamento puede pasar a la leche materna y se desconoce cómo puede afectar al bebé.

Conducción y uso de máquinas

Puede que sienta cansancio después de tomar DARZALEX lo que puede afectar a su capacidad para
conducir o usar máquinas.

DARZALEX contiene sodio

Este medicamento contiene 9,3 mg de sodio (componente principal de la sal de mesa/para cocinar) en
cada vial de 5 ml. Esto equivale al 0,46 % de la ingesta diaria máxima de sodio recomendada para un adulto.
Este medicamento contiene 37,3 mg de sodio (componente principal de la sal de mesa/para cocinar) en cada vial de 20 ml. Esto equivale al 1,86 % de la ingesta diaria máxima de sodio recomendada para un adulto.

3. Cómo se administra DARZALEX Cantidad administrada

Su médico calculará la dosis y la pauta posológica de DARZALEX. La dosis de DARZALEX
dependerá de su peso corporal.
La dosis inicial habitual de DARZALEX es de 16 mg por kg de peso. DARZALEX puede administrarse solo o junto con otros medicamentos utilizados para tratar el mieloma múltiple. Cuando se administra solo, DARZALEX se administra tal y como se indica a continuación:
? una vez por semana durante las primeras 8 semanas
? después una vez cada 2 semanas durante 16 semanas
? después de esto, una vez cada 4 semanas mientras la enfermedad no empeore.
Cuando DARZALEX se administra junto con otros medicamentos, su médico podrá modificar el tiempo entre las dosis así como el número de tratamientos que reciba.
En la primera semana, su médico podrá administrarle la dosis de DARZALEX dividida en dos días consecutivos.

Cómo se administra el medicamento

Un médico o enfermero le administrarán DARZALEX. Se administra como goteo en una vena
(“perfusión intravenosa”) durante varias horas.

Medicamentos administrados durante el tratamiento con DARZALEX

Es posible que se le administren medicamentos para disminuir las probabilidades de que contraiga
herpes zóster.
Antes de cada perfusión de DARZALEX le administrarán medicamentos que ayudan a disminuir las probabilidades de que sufra reacciones relacionadas con la perfusión. Estos pueden incluir:
? medicamentos para tratar las reacciones alérgicas (antihistamínicos)
? medicamentos para tratar la inflamación (corticosteroides)
? medicamentos para tratar la fiebre (como el paracetamol).
Después de cada perfusión de DARZALEX le administrarán medicamentos (como corticosteroides)
para disminuir las probabilidades de que sufra reacciones relacionadas con la perfusión.

Personas con problemas respiratorios

Si tiene problemas respiratorios, tales como asma o Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
(EPOC), le administrarán medicamentos inhalados que ayudan a tratar los problemas respiratorios:
? medicamentos para mantener abiertas las vías respiratorias de los pulmones (broncodilatadores)
? medicamentos para reducir la inflamación e irritación de los pulmones (corticosteroides).

Si recibe más DARZALEX del que debe

El médico o el enfermero le administrarán este medicamento. En el improbable caso de que se le administre una cantidad excesiva (sobredosis), su médico comprobará si presenta efectos adversos.

Si olvidó su cita para recibir DARZALEX

Es muy importante que acuda a todas sus citas para asegurarse de que el tratamiento funcione. Si
olvida una cita, pida otra lo antes posible.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o enfermero.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Informe inmediatamente a su médico o enfermero si durante la perfusión o en los 3 días siguientes a
ésta presenta alguno de los signos de una reacción relacionada con la perfusión que se indican a continuación. Es posible que necesite otros medicamentos o que sea necesario ralentizar o detener la
perfusión.
Las siguientes reacciones son muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):
? escalofríos
? dolor de garganta, tos
? sentirse enfermo (náuseas)
? vómitos
? picor, moqueo o congestión nasal
? dificultad para respirar u otros problemas al respirar.
Otros síntomas frecuentes (afectan hasta 1 de cada 10 personas) son:
? molestias torácicas
? mareos o vértigo (hipotensión)
? picor
? sibilancias.
Raras (afectan hasta a 1 de cada 1.000 personas):
? reacción alérgica grave, que puede incluir hinchazón de la cara, los labios, la boca, la lengua o la garganta, dificultad para tragar o respirar o una erupción con picor (urticaria).
Si presenta alguna de las reacciones relacionadas con la perfusión anteriormente mencionadas, informe a su médico o enfermero de inmediato.

Otros efectos adversos

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

? fiebre
? sensación de mucho cansancio
? gripe
? diarrea
? dolor de cabeza
? lesión nerviosa que puede causar hormigueo, entumecimiento o dolor
? presión arterial alta
? espasmos musculares
? manos, tobillos o pies hinchados
? infección pulmonar (neumonía)
? infección de las vías respiratorias, como la nariz, los senos o la garganta
? número bajo de glóbulos rojos, los cuales transportan oxígeno en la sangre (anemia)
? número bajo de glóbulos blancos, los cuales ayudan a combatir las infecciones (neutropenia, linfopenia)
? número bajo de un tipo de células sanguíneas llamadas plaquetas, las cuales ayudan a coagular la sangre (trombocitopenia).

Frecuentes (pueden afectar hasta a 1 de cada 10 personas):

? latido cardiaco irregular (fibrilación auricular)
? acumulación de líquido en los pulmones, lo que conlleva dificultad para respirar.

Comunicación de efectos adversos


Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos
directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la
seguridad de este medicamento.

5. Conservación de DARZALEX

DARZALEX se conservará en el hospital o clínica.
Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Su profesional sanitario se deshará de los medicamentos que ya no se utilicen. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de DARZALEX

? El principio activo es daratumumab. Un ml de concentrado contiene 20 mg de daratumumab.
Cada vial de 5 ml de concentrado contiene 100 mg de daratumumab. Cada vial de 20 ml de concentrado contiene 400 mg de daratumumab.
? Los demás componentes son ácido acético glacial, manitol (E421), polisorbato 20, acetato de sodio trihidratado, cloruro de sodio y agua para preparaciones inyectables (consulte
«DARZALEX contiene sodio» en la sección 2).

Aspecto del producto y contenido del envase

DARZALEX es un concentrado para solución para perfusión y es un líquido entre incoloro y amarillo.
DARZALEX se suministra en una caja que contiene 1 vial de vidrio.

Titular de la autorización de comercialización

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

Responsable de la fabricación Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101

NL-2333 CB Leiden
Países Bajos
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse
Tel/Tél: +32 14 64 94 11

Lietuva

UAB “JOHNSON & JOHNSON”
Konstitucijos pr. 21C LT-08130 Vilnius
Tel: +370 5 278 68 88

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„???????? & ???????? ?????????” ????
?.?. ???????? 4
??????? ???? ??????, ??????? 4
?????? 1766
???.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 14 64 94 11

?eská republika Janssen-Cilag s.r.o. Walterovo nám?stí 329/1

CZ158 00 Praha 5 – Jinonice
Tel.: +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Nagyenyed u. 8-14

H-Budapest, 1123
Tel.: +36 1 884 2858

Danmark

Janssen-Cilag A/S Bregnerødvej 133
DK-3460 Birkerød
Tlf: +45 45 94 82 82

Malta

AM MANGION LTD.
Mangion Building, Triq ?dida fi Triq Valletta
MT-?al-Luqa LQA 6000
Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Janssen-Cilag GmbH
Johnson & Johnson Platz 1
D-41470 Neuss
Tel: +49 2137 955 955

Nederland

Janssen-Cilag B.V.
Graaf Engelbertlaan 75
NL-4837 DS Breda
Tel: +31 76 711 1111

Eesti

UAB “JOHNSON & JOHNSON” Eesti filiaal
Lõõtsa 2
EE-11415 Tallinn
Tel: +372 617 7410

Norge

Janssen-Cilag AS Postboks 144
NO-1325-Lysaker
Tlf: +47 24 12 65 00

Ελλ?δα

Janssen-Cilag Φαρμακευτικ? Α.Ε.Β.Ε.
Λεωφ?ρος Ειρ?νης 56
GR-151 21 Πε??κη, Αθ?να
Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH
Vorgartenstraße 206B A-1020 Wien
Tel: +43 1 610 300

España

Janssen-Cilag, S.A.
Paseo de las Doce Estrellas, 5-7
E-28042 Madrid
Tel: +34 91 722 81 00

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. ul. I??ecka 24
PL-02-135 Warszawa
Tel.: +48 22 237 60 00

France

Janssen-Cilag
1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003
F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 9
2740-262 PORTO SALVO PORTUGAL
Tel: +351 214 368 600

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Oreškovi?eva 6h
10010 Zagreb
Tel: +385 1 6610 700

România

Johnson & Johnson România SRL
Str. Tipografilor nr. 11-15
Cl?direa S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3
013714 Bucure?ti, ROMÂNIA Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Janssen Sciences Ireland UC
Barnahely
Ringaskiddy
IRL – Co. Cork P43 FA46
Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o.
Šmartinska cesta 53
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 1 401 18 00

Ísland

Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf. Hörgatúni 2
IS-210 Garðabær
Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. CBC III, Karad?i??ova 12

SK-821 08 Bratislava
Tel: +421 232 408 400

Italia

Janssen-Cilag SpA Via M.Buonarroti, 23
I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Vaisalantie/Vaisalavägen 2

FI-02130 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 207 531 300

Κ??προς

Βαρν?βας Χατζηπαναγ?ς Λτδ
Λεωφ?ρος Γι?ννου Κρανιδι?τη 226
Λατσι?
CY-2234 Λευκωσ?α
Τηλ: +357 22 207 700

Sverige

Janssen-Cilag AB
Box 4042
SE-16904 Solna
Tel: +46 8 626 50 00

Latvija

UAB “JOHNSON & JOHNSON” fili??le Latvij??
M?kusalas iela 101
R?ga, LV1004
Tel: +371 678 93561

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.
50-100 Holmers Farm Way
High Wycombe
Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1 494 567 444

Fecha de la última revisión de este prospecto:

Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/, y en la página web de la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/)
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Esta información está destinada únicamente a profesionales del sector sanitario:
Este medicamento es únicamente para un sólo uso.
Preparar la solución para perfusión utilizando una técnica aséptica tal y como se indica a continuación:
? Calcular la dosis (mg) y el volumen total (ml) de solución de DARZALEX que se precisan y el número de viales necesarios de DARZALEX en función del peso del paciente.
? Comprobar que la solución de DARZALEX sea entre incolora y amarilla. No usar si presenta partículas opacas, cambios de color o partículas extrañas de otro tipo.
? Utilizando una técnica aséptica, extraer un volumen de cloruro de sodio al 0,9% de la bolsa/envase de perfusión equivalente al volumen necesario de la solución de DARZALEX.
? Extraer la cantidad necesaria de la solución de DARZALEX y diluirla hasta el volumen apropiado añadiéndola a una bolsa/envase de perfusión que contenga cloruro de sodio al 0,9%.
Las bolsas/envases de perfusión deben ser de polivinilcloruro (PVC), polipropileno (PP),
polietileno (PE) o mezcla de poliolefinas (PP + PE). Diluir en condiciones asépticas apropiadas. Desechar la parte sobrante sin usar que quede en el vial.
? Invertir suavemente la bolsa/envase para mezclar la solución. No agitar.
? Antes de la administración, hacer una inspección visual de los medicamentos parenterales para descartar la presencia de partículas sólidas y cambios de color. La solución diluida puede presentar partículas proteináceas muy pequeñas, entre translúcidas y blancas, ya que
daratumumab es una proteína. No usar si se observan partículas opacas visibles, cambios de
color o partículas extrañas.
? Como DARZALEX no contiene ningún conservante, la solución diluida se debe administrar en un plazo de 15 horas (incluido el tiempo de perfusión) a temperatura ambiente (entre 15 °C y
25 °C) y con luz ambiente.
? Si no se usa inmediatamente, la solución diluida puede conservarse antes de su administración durante un máximo de 24 horas en condiciones de refrigeración (entre 2 °C y 8 °C) y protegida de la luz. No congelar.
? Administrar la solución diluida mediante perfusión intravenosa utilizando para ello un equipo de perfusión con regulador de flujo y filtro incorporado estéril y apirógeno de polietersulfona (PES) con escasa fijación proteínica (tamaño de poro, 0,22 o 0,2 µm). Se deben usar equipos de
administración de poliuretano (PU), polibutadieno (PBD), PVC, PP o PE.
? DARZALEX no se debe administrar junto con otros fármacos a través de la misma vía intravenosa.
? No se debe conservar y reutilizar ninguna parte sobrante de la solución para perfusión sin usar.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Trazabilidad

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se deben registrar con claridad el nombre comercial y el número de lote del producto administrado.



Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Consultado por Vademecum: 17/01/2019
Consulte en la AEMPS posibles actualizaciones posteriores a nuestra fecha de consulta.