Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml   




Laboratorio: LILLY


Alertas por composición:
Pincha para ver detalles Lactancia
Ramucirumab

Evitar

Se desconoce si ramucirumab se excreta en la leche materna. Se espera que la excreción en la leche y la absorción oral sean bajas. Dado que no se puede excluir el riesgo en lactantes, la lactancia se debe interrumpir durante el tto. y durante al menos 3 meses tras la última dosis.

Pincha para ver detalles Embarazo
Ramucirumab

No existen datos del uso de ramucirumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes con respecto a la toxicidad reproductiva. La angiogénesis es crítica durante el mantenimiento del embarazo y el desarrollo fetal, por lo que la inhibición de la angiogénesis tras la administración de ramucirumab puede provocar efectos adversos sobre el embarazo, incluyendo al feto. Solo se debe utilizar si el beneficio potencial a la madre justifica el riesgo potencial durante el embarazo. Si la paciente llega a quedarse embarazada durante el tto. se le debe informar del riesgo potencial de mantener el embarazo y del riesgo para el feto. No se recomienda ramucirumab durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no usan anticonceptivos.

 

ATC: Ramucirumab
PA: Ramucirumab
EXC: Sodio y otros.

Envases

  • Env. con 10 ml
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • No sustit.: Medicamento NO sustituible por el farmacéutico (Biológicos)
  • Fi: Medicamento financiado sólo para determinadas indicaciones
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  705110
  • EAN13:  8470007051107
  • Precio de Venta del Laboratorio:  597.0€ Precio de Venta al Público IVA:  679.03€
  • Conservar en frío: Sí
  • Env. con 1 vial de 50 ml
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • No sustit.: Medicamento NO sustituible por el farmacéutico (Biológicos)
  • Fi: Medicamento financiado sólo para determinadas indicaciones
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  705113
  • EAN13:  8470007051138
  • Precio de Venta del Laboratorio:  2985.0€ Precio de Venta al Público IVA:  3162.55€
  • Conservar en frío: Sí
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu 1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de concentrado para solución para perfusión contiene 10 mg de ramucirumab

Cada vial de 10 ml contiene 100 mg de ramucirumab. Cada vial de 50 ml contiene 500 mg de ramucirumab.

Ramucirumab es un anticuerpo IgG1monoclonal recombinante humano producido por células murinas (NS0) mediante tecnología de ADN recombinante.

Excipiente(s) con efecto conocido:
Cada vial de 10 ml contiene aproximadamente 17 mg de sodio.
Cada vial de 50 ml contiene aproximadamente 85 mg de sodio.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

El concentrado es una solución de aspecto transparente a ligeramente opalescente y de tinte incoloro a ligeramente amarillo con pH 6.0.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Cyramza en combinación con paclitaxel está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer gástrico avanzado o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica con progresión de la enfermedad tras quimioterapia previa con platino y fluoropirimidina (ver sección 5.1).

Cyramza en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer gástrico avanzado o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica con progresión de la enfermedad tras quimioterapia previa con platino o fluoropirimidina, para quienes el tratamiento en combinación con paclitaxel no es apropiado (ver sección 5.1).

Cyramza en combinación con FOLFIRI (irinotecán, ácido folínico y 5-fluorouracilo), está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (metastatic colorectal cancer, mCRC, por sus siglas en inglés) con progresión de la enfermedad durante o tras terapia previa con bevacizumab, oxaliplatino y una fluoropirimidina.

Cyramza en combinación con docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con progresión de la enfermedad tras quimioterapia basada en platino.

Menu  4.2 - Posología y administración de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Para pacientes con CPNM, ramucirumab está contraindicado donde haya cavitación del tumor o afectación tumoral de los grandes vasos sanguíneos (ver sección 4.4).

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Enfermedad tromboembólica arterial
En los ensayos clínicos se han notificado casos graves, ocasionalmente mortales, de Enfermedad Tromboembólica Arterial (Arterial thromboembolic events, ATEs) incluyendo infarto de miocardio, parada cardiaca, accidente cerebrovascular e isquemia cerebral. Ramucirumab se debe interrumpir de forma permanente en aquellos pacientes que presenten ATE grave (ver sección 4.2).

Perforaciones gastrointestinales
Ramucirumab es un tratamiento antiangiogénico y puede aumentar el riesgo de perforaciones gastrointestinales. Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en pacientes tratados con ramucirumab. El tratamiento con ramucirumab se debe interrumpir de forma permanente en pacientes que presenten perforaciones gastrointestinales (ver sección 4.2).

Hemorragia grave
Ramucirumab es un tratamiento antiangiogénico y puede aumentar el riesgo de hemorragia grave. El tratamiento con ramucirumab se debe interrumpir de forma permanente en aquellos pacientes que presenten hemorragia de Grado 3 o 4 (ver sección 4.2). En aquellos pacientes con enfermedades que predispongan al sangrado y en aquellos tratados con anticoagulantes u otros medicamentos que incrementan el riesgo hemorrágico se deben monitorizar los parámetros de hemograma y coagulación. En pacientes con cáncer gástrico tratados con ramucirumab en combinación con paclitaxel y en pacientes con mCRC tratados con ramucirumab en combinación con FOLFIRI, se han notificado hemorragias gastrointestinales graves incluyendo casos mortales.

Hemorragia pulmonar en CPNM
Los pacientes con histología escamosa tienen un riesgo mayor de desarrollar hemorragia pulmonar grave, sin embargo, en el estudio REVE L en pacientes tratados con ramucirumab con histología escamosa, no se observó un exceso de hemorragia pulmonar Grado 5. En los ensayos clínicos se excluyeron aquellos pacientes con CPNM con hemorragia pulmonar reciente (>2,5 ml o sangre roja brillante) así como pacientes con evidencia basal de cavitación tumoral, independientemente de la histología, o aquellos con evidencia de invasión tumoral o confinamiento de grandes vasos sanguíneos (ver sección 4.3). Los pacientes que recibieron cualquier tipo de tratamiento anticoagulante y/o tratamiento crónico con fármacos antiinflamatorios no esteroideos o agentes antiplaquetarios fueron excluidos del ensayo clínico REVEL en CPNM. Se permitió el uso de Aspirina a dosis de hasta 325 mg/día (ver sección 5.1).

Reacciones relacionadas con la perfusión
Se han notificado reacciones relacionadas con la perfusión en ensayos clínicos con ramucirumab. La mayoría de los casos ocurrieron durante o tras una primera o segunda perfusión de ramucirumab. Durante la perfusión, los pacientes deben ser monitorizados ante la posible aparición de signos o síntomas de hipersensibilidad. Estos incluyeron temblores, espasmos/dolor de espalda, dolor y/u opresión torácica, escalofríos, rubor, disnea, sibilancias, hipoxia y parestesias. En casos graves, estos incluyeron broncoespasmo, taquicardia supraventricular e hipotensión. El tratamiento con ramucirumab se debe interrumpir de forma inmediata y permanente en pacientes que presenten IRR de Grado 3 o 4 (ver sección 4.2).

Hipertensión
Se notificó un aumento en la incidencia de casos de hipertensión grave en pacientes que recibieron ramucirumab comparado con placebo. En la mayoría de los casos, la hipertensión se manejó utilizando un tratamiento antihipertensivo estándar. Los pacientes con hipertensión no controlada fueron excluidos de los ensayos: no se debe comenzar el tratamiento con ramucirumab en estos pacientes hasta que la hipertensión preexistente se controle. La tensión arterial se debe monitorizar en los pacientes tratados con ramucirumab. En caso de hipertensión grave, el tratamiento con ramucirumab se debe interrumpir temporalmente hasta que se controle con medicación. En caso de hipertensión médicamente significativa que no pueda ser controlada con antihipertensivos, el tratamiento con ramucirumab se debe interrumpir de forma permanente (ver sección
4.2).

Dificultad en la curación de heridas
El impacto de ramucirumab no se ha evaluado en pacientes con heridas no curadas o graves. En un ensayo llevado a cabo en animales, ramucirumab no dificultó la curación de heridas. Sin embargo, dado que ramucirumab es un tratamiento antiangiogénico y puede potencialmente afectar de forma negativa a la curación de heridas, el tratamiento con ramucirumab se debe interrumpir durante al menos las 4 semanas previas a una cirugía programada. La decisión de reanudar el tratamiento con ramucirumab tras la intervención quirúrgica debe basarse en el juicio clínico para lograr una adecuada curación de la herida. Si durante el tratamiento un paciente desarrolla complicaciones en la curación de heridas, ramucirumab se debe interrumpir hasta que la herida esté completamente curada (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática
Ramucirumab se debe utilizar con precaución en pacientes con cirrosis hepática grave (Child-Pugh B o C), cirrosis con encefalopatía hepática, ascitis debida a la cirrosis clínicamente significativa o síndrome hepatorrenal. En estos pacientes, ramucirumab se debe utilizar únicamente si se considera que el beneficio potencial del tratamiento, supera el riesgo potencial de progresión a fallo hepático.

Fístulas
Los pacientes tratados con Cyramza pueden presentar un riesgo mayor de desarrollar fístulas. Se debe interrumpir el tratamiento con ramucirumab en pacientes que desarrollan una fístula (ver sección 4.2).

Proteinuria
En pacientes que recibieron ramucirumab se notificó un aumento en la incidencia de proteinuria comparado con los que recibieron placebo. Durante el tratamiento con ramucirumab, se debe controlar el desarrollo o empeoramiento de la proteinuria en el paciente. Si los niveles de proteína en orina son ≥2+ en una tira reactiva de orina, se debe recoger una muestra de orina de 24 horas. El tratamiento con ramucirumab se debe interrumpir temporalmente en caso de niveles de proteína en orina ≥2 g/24 horas. Una vez que los niveles de proteínas en orina se hayan restablecido a valores < 2 g/24 horas, se debe reiniciar el tratamiento con una dosis reducida. Si reaparecen niveles de proteína en orina ≥2 g/24 horas, se recomienda una segunda reducción de la dosis. Si el nivel de proteinuria es > 3 g/24 horas o existe síndrome nefrótico, el tratamiento con ramucirumab se debe interrumpir de forma permanente (ver sección 4.2).

Estomatitis
Se notificó un aumento de la incidencia de estomatitis en pacientes que recibieron ramucirumab en combinación con quimioterapia comparado con pacientes tratados con placebo más quimioterapia. Si la estomatitis aparece, el tratamiento sintomático se debe instaurar lo antes posible.

Insuficiencia renal
Los datos de seguridad disponibles para pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15 a 29 ml/min) tratados con ramucirumab son limitados (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Dietas restrictivas en sodio
Cada vial de 10 ml contiene aproximadamente 17 mg de sodio y cada vial de 50 ml contiene aproximadamente 85 mg de sodio. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con dietas restrictivas en sodio.

Pacientes de edad avanzada con CPNM
Se ha obsevado una tendencia a menor eficacia conforme aumenta la edad del paciente que recibe ramucirumab más docetaxel para el tratamiento de CPNM avanzado con progresión de la enfermedad tras quimioterapia basada en platino (ver sección 5.1). Antes del comienzo de tratamiento en pacientes de edad avanzada, se debe evaluar cuidadosamente las comorbilidades, el estado funcional (performance status, PS por sus siglas en inglés) y la potencial tolerabilidad a la quimioterapia (ver las secciones 4.2 y 5.1).

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

No se han observado interacciones farmacológicas entre ramucirumab y paclitaxel. La farmacocinética de paclitaxel no se vio afectada cuando se administró de forma conjunta con ramucirumab y la farmacocinética de ramucirumab no se vio afectada cuando se administró de forma conjunta con paclitaxel. La farmacocinética de irinotecán y la de su metabolito activo, SN-38, no se vieron afectadas cuando se administró junto con ramucirumab. La farmacocinética de docetaxel no se vio afectada cuando se administró junto con ramucirumab.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en mujeres
Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo durante el tratamiento con Cyramza y deben ser informadas del daño potencial al embarazo y al feto. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento con ramucirumab.

Embarazo
No existen datos del uso de ramucirumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes con respecto a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). La angiogénesis es crítica durante el >mantenimiento del embarazo y el desarrollo fetal, por lo que la inhibición de la angiogénesis tras la administración de ramucirumab puede provocar efectos adversos sobre el embarazo, incluyendo al feto. Solo se debe utilizar Cyramza si el beneficio potencial a la madre justifica el riesgo potencial durante el embarazo. Si la paciente llega a quedarse embarazada durante el tratamiento con ramucirumab, se le debe informar del riesgo potencial de mantener el embarazo y del riesgo para el feto. No se recomienda Cyramza durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no usan anticonceptivos.

Lactancia
Se desconoce si ramucirumab se excreta en la leche materna. Se espera que la excreción en la leche y la absorción oral sean bajas. Dado que no se puede excluir el riesgo en lactantes, la lactancia se debe interrumpir durante el tratamiento con Cyramza y durante al menos 3 meses tras la última dosis.

Fertilidad
No existen datos del efecto de ramucirumab sobre la fertilidad humana. Según estudios en animales, se considera probable que la fertilidad en mujeres se pueda ver comprometida durante el tratamiento con ramucirumab (ver sección 5.3).

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Se desconoce la influencia de Cyramza sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Si el paciente sufre síntomas que afectan su capacidad de reacción o su habilidad para concentrarse, se recomienda que no conduzca o utilice máquinas hasta que los efectos disminuyan.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves asociadas al tratamiento con ramucirumab (como agente único o en combinación con quimioterapia citotóxica) fueron:
Perforación gastrointestinal (ver sección 4.4)
Hemorragia gastrointestinal grave (ver sección 4.4)
Enfermedad tromboembólica arterial (ver sección 4.4)

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los pacientes tratados con ramucirumab son: neutropenia, fatiga/astenia, leucopenia, epistaxis, diarrea y estomatitis.

Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas a medicamentos (RAMs) notificadas en pacientes con cáncer gástrico avanzado, mCRC o CPNM se incluyen a continuación según el sistema de clasificación de órganos del sistema MedDRA según su frecuencia y grado de intensidad. La siguiente convención es la utilizada para clasificar su frecuencia:
Muy frecuentes (≥ 1/10) Frecuentes (≥ 1/100 a <1/10)
Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100)
Raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000) Muy raras (<1/10.000)
Dentro de cada grupo de frecuencia, las RAMs se presentan en orden decreciente de gravedad.

Cáncer gástrico
Ramucirumab en combinación con paclitaxel
La siguiente tabla muestra la frecuencia y gravedad de las RAMs basándose en los resultados obtenidos del estudio RAINBOW, ensayo clínico en fase 3 en pacientes adultos con cáncer gástrico avanzado aleatorizados
al tratamiento con ramucirumab en combinación con paclitaxel o placebo más paclitaxel.

Tabla 6: RAMs notificadas en ≥ 5 % de los pacientes tratados con ramucirumab en el estudio

Sistema de clasificación de órganos Frecuencia RAM Cyramza más paclitaxel
(N=327)
Placebo más paclitaxel
(N=329)
Todos los grados de toxicidad
(%)
Toxicidad Grado ≥3
(%)
Todos los grados de toxicidad
(%)
Toxicidad Grado ≥3
(%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Neutropenia 54,4 40,7 31,0 18,8
Muy frecuentes Leucopenia 33,9 17,4 21,0 6,7
Muy frecuentes Trombocitopenia 13,1 1,5 6,1 1,8
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes Hipoalbuminemia 11,0 1,2 4,9 0,9
Trastornos vasculares Muy frecuentes Hipertensión a 25,1 14,7 5,8 2,7
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy frecuentes Epistaxis 30,6 0,0 7,0 0,0
Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Casos de hemorragia gastrointestinal b 10,1 3,7 6,1 1,5
Muy frecuentes Estomatitis 19,6 0,6 7,3 0,6
Muy frecuentes Diarrea 32,4 3,7 23,1 1,5
Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes Proteinuria 16,8 1,2 6,1 0,0
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Muy frecuentes Fatiga/Astenia 56,9 11,9 43,8 5,5
Muy frecuentes Edema periférico 25,1 1,5 13,7 0,6

a Incluye miocardiopatía hipertensiva.
b Los términos según MedDRA son hemorragia anal, diarrea hemorrágica, hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, hematemesis, rectorragia, hemorragia hemorroidal, síndrome de Mallory-Weiss, melenas, hemorragia esofágica, hemorragia rectal y hemorragia digestiva alta.

Las RAMs clínicamente relevantes notificadas en ≥ 1% y < 5% de los pacientes tratados con ramucirumab más paclitaxel en el estudio RAINBOW fueron perforación gastrointestinal (1,2% ramucirumab más paclitaxel frente al 0,3 % placebo más paclitaxel) y sepsis (3,1% ramucirumab más paclitaxel frente a 1,8% de placebo más paclitaxel).

Ramucirumab como agente único
La siguiente tabla muestra la frecuencia y gravedad de las RAMs basándose en los resultados obtenidos en el estudio REGARD, un ensayo clínico en fase 3 en pacientes adultos con cáncer gástrico avanzado aleatorizados al tratamiento con ramucirumab en monoterapia más el mejor tratamiento de soporte (Best
Supportive Care, BSC) o placebo más BSC.

Tabla 7: RAMs notificadas en ≥ 5 % de los pacientes tratados con ramucirumab en el ensayo

REGARD

Sistema de clasificación de órganos Frecuencia RAMa,b Cyramza
(N=236)
Placebo
(N=115)
Todos los grados de toxicidad
(%)
Toxicidad Grado ≥3
(%)
Todos los grados de toxicidad
(%)
Toxicidad Grado ≥3
(%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes Hiponatremiad 5,5 3,4 1,7 0,9
Frecuentes Hiponatremia 5,5 3,4 1,7 0,9
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Cefalea 9,3 0 3,5 0
Trastornos vasculares Muy frecuentes Hipertensión e 16,1 7,6 7,8 2,6
Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Dolor abdominal f

28,8

5,9

27,8

2,6

Muy frecuentes Diarrea

14,4

0,8

8,7

1,7

a Término según MedDRA (Versión 15.0)
b No se produjeron RAMs de Grado 5 con Cyramza. Se produjo una RA Grado 4 de hipopotasemia y otra de hiponatremia.
c Según los Criterios NCI CTCAE (Versión 4.0) para cada Grado de toxicidad.
d Los términos según MedDRA son: descenso de los niveles de potasio en sangre e hipopotasemia.
e Los términos según MedDRA son: aumento de la tensión arterial e hipertensión.
f Los términos según MedDRA son: dolor abdominal, dolor en abdomen inferior, dolor en abdomen superior y dolor hepático.

Las RAMs clínicamente relevantes notificadas en ≥ 1% y < 5% de los pacientes tratados con ramucirumab en el estudio REGARD fueron: neutropenia, enfermedad tromboembólica arterial (ver secciones 4.2 y 4.4), obstrucción intestinal, epistaxis y exantema.

Las reacciones clínicamente relevantes (incluyendo las de Grado ≥ 3) asociadas a terapia antiangiogénica y observadas en pacientes tratados con ramucirumab durante los ensayos clínicos fueron: perforación gastrointestinal, reacciones relacionadas con la perfusión y proteinuria (ver secciones 4.2 y 4.4).

Cáncer colorrectal
Ramucirumab en combinación con FOLFIRI
La siguiente tabla muestra la frecuencia y gravedad de las RAMs basadas en los resultados de RAISE, un estudio en fase 3 en pacientes adultos con mCRC aleatorizados al tratamiento con ramucirumab más FOLFIRI o placebo más FOLFIRI.

Tabla 8: RAMs notificadas en ≥5% de pacientes tratados con ramucirumab en el ensayo RAISE

Sistema de clasificación de órganos Frecuencia RAM Cyramza más FOLFIRI
(N=529)
Placebo más FOLFIRI
(N=528)
Todos los grados de toxicidad
(%)
Toxicidad Grado ≥3
(%)
Todos los grados de toxicidad
(%)
Toxicidad Grado ≥3
(%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Neutropenia 58,8 38,4 45,6 23,3
Muy frecuentes Trombocitopenia 28,4 3,0 13,6 0,8
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes Hipoalbuminemia 5,9 1,1 1,9 0,0
Trastornos vasculares Muy frecuentes Hipertensión 26,1 11,2 8,5 2,8
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy frecuentes Epistaxis 33,5 0,0 15,0 0,0
Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Casos de hemorragia gastrointestinal 12,3 1,9 6,8 1,1
Muy frecuentes Estomatitis 30,8 3,8 20,8 2,3
Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes Proteinuria a 17,0 3,0 4,5 0,2
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar 12,9 1,1 5,5 0,4
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Muy frecuentes Edema periférico 20,4 0,2 9,1 0,0

a Incluye casos de síndrome nefrótico.

Las RAMs clínicamente relevantes notificadas en ≥1% y <5% de los pacientes tratados con ramucirumab más FOLFIRI en el estudio RAISE fueron: perforación gastrointestinal (1,7 % ramucirumab más FOLFIRI frente a 0,6 % para placebo más FOLFIRI).

En el estudio RAISE, en pacientes con mCRC tratados con ramucirumab más FOLFIRI, la RAM más frecuente (≥1%) que llevó a la interrupción de ramucirumab fue proteinuria (1,5%). Las RAMs más frecuentes (≥1%) que llevaron a la interrupción de uno o más componentes de FOLFIRI fueron: neutropenia (12,5%), trombocitopenia (4,2%), diarrea (2,3%) y estomatitis (2,3%). El componente de FOLFIRI interrumpido de forma más frecuente fue 5-FU en bolo.

CPNM
Ramucirumab en combinación con docetaxel
La siguiente tabla muestra la frecuencia y gravedad de las RAMs basándose en los resultados de REVEL, un estudio fase 3 en pacientes adultos con CPNM aleatorizados a tratamiento con ramucirumab en combinación con docetaxel o placebo más docetaxel.

Tabla 9: RAMs notificadas en ≥5% de pacientes tratados con ramucirumab en el ensayo REVEL

Sistema de clasificación de órganos Frecuencia RAM Cyramza más docetaxel
(N=627)
Placebo más docetaxel
(N=618)
Todos los grados de toxicidad
(%)
Toxicidad Grado ≥3
(%)
Todos los grados de toxicidad
(%)
Toxicidad Grado ≥3
(%)
Trastornos de la sangre y del sistema Muy frecuentes Neutropenia febril 15,9 15,9 10,0 10,0
Muy frecuentes Neutropenia 55,0 48,8 46,0 39,8
Muy frecuentes Trombocitopenia 13,4 2,9 5,2 0,6
Trastornos vasculares Muy frecuentes Hipertensión 10,8 5,6 4,9 2,1
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy frecuentes Epistaxis 18,5 0,3 6,5 0,2
Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Estomatitis 23,3 4,3 12,9 1,6
Trastornos generales y alteraciones en el lugar Muy frecuentes Fatiga/Astenia 54,7 14,0 50,0 10,5
Muy frecuentes Inflamación de la mucosa 16,1 2,9 7,0 0,5
Muy frecuentes Edema periférico 16,3 0 8,6 0,3

Las RAMs clínicamente relevantes notificadas en ≥1% y <5% de los pacientes tratados con ramucirumab más docetaxel en el estudio REVEL, fueron hiponatremia (4,8 % ramucirumab más docetaxel frente a 2,4% para placebo más docetaxel), proteinuria (3,3 % ramucirumab más docetaxel frente a 0,8 % placebo más docetaxel) y perforación gastrointestinal (1 % ramucirumab más docetaxel frente a 0,3 % placebo más docetaxel).

Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

Menu  4.9 - Sobredosificación de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

No existen datos de sobredosis en humanos. En un estudio fase 1, se administró Cyramza hasta 10 mg/kg cada dos semanas sin alcanzar la dosis máxima tolerada. En caso de sobredosis, se debe utilizar un tratamiento sintomático.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales. Código ATC: L01XC21. Mecanismo de acción
El Receptor tipo 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular (Vascular Endothelial Growth Factor,
VEGF) es el mediador clave de la angiogénesis inducida por el VEGF. Ramucirumab es un anticuerpo humano dirigido a receptores que se une específicamente al Receptor 2 del VEGF bloqueando la unión de los ligandos VEGF-A, VEGF-C y VEGF-D. Como resultado, ramucirumab inhibe la activación ligando- dependiente del Receptor 2 de VEGF y sus componentes posteriores de la cascada de señalización, incluyendo las proteínas kinasas activadas por mitógeno p44/p42, la proliferación ligando inducida y la migración de las células endoteliales humanas.

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer gástrico:

RAINBOW
RAINBOW es un ensayo clínico global, aleatorizado, doble ciego de Cyramza más paclitaxel frente a placebo más paclitaxel, llevado a cabo en 665 pacientes con cáncer localmente recurrente e irresecable o cáncer gástrico metastásico (incluyendo adenocarcinoma de GEJ) tras quimioterapia con platino y fluoropirimidina, con o sin antraciclinas. La variable primaria fue supervivencia global (overall survival, OS) y las variables secundarias incluyeron supervivencia libre de progresión (progression-free survival, PFS) y la tasa de respuesta global (overall response rate, ORR). Se requería que los pacientes hubiesen presentado progresión de la enfermedad durante el tratamiento en primera línea o dentro de los 4 meses tras la última dosis del mismoy tuvieran ECOG PS 0-1. Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria en un ratio 1:1 para recibir Cyramza más paclitaxel (n= 330) o placebo más paclitaxel (n= 335). La aleatorización se estratificó por región geográfica, tiempo a la progresión desde el comienzo del tratamiento en primera línea (< 6 meses frente ≥6 meses) y cuantificación de la enfermedad. Tanto Cyramza 8mg/kg como placebo, fueron administrados por perfusión intravenosa cada 2 semanas (los días 1 y 15) de un ciclo de 28 días. Paclitaxel 80 mg/ m 2 se administró por perfusión intravenosa los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.

La mayoría (75%) de los pacientes aleatorizados en el estudio, recibieron previamente una terapia combinada de platino y fluoropirimidina sin antraciclina. El resto (25%), recibieron previamente una terapia combinada de platino y fluoropirimidina con antraciclina. Dos tercios de los pacientes mostraron progresión de la enfermedad, cuando aún se encontraban en tratamiento de primera línea (66,8%). Las características basales demográficas y de la enfermedad estaban globalmente balanceadas entre los brazos del estudio: la mediana de edad fue 61 años; 71% de pacientes eran hombres; 61% eran caucásicos, 35% asiáticos; ECOG PS fue 0 para el 39% de los pacientes, 1 para el 61%; 81% de los pacientes tenía enfermedad cuantificable y el 79% presentaba cáncer gástrico, 21% presentaba adenocarcinoma de GEJ. La mayoría de los pacientes (76%) había presentado progresión de la enfermedad durante los 6 meses desde el comienzo del tratamiento en primera línea. Para los pacientes tratados con Cyramza más paclitaxel, la mediana de la duración del tratamiento fue de 19 semanas y para pacientes tratados con placebo más paclitaxel, la mediana de duración del tratamiento fue de 12 semanas. La mediana de la intensidad de dosis relativa de Cyramza fue 98,6% y de placebo fue 99,6%. La mediana de la intensidad de dosis relativa de paclitaxel fue 87,7% en el brazo de Cyramza más paclitaxel y 93,2% en el brazo de placebo más paclitaxel. Un porcentaje parecido de pacientes interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas: 12% de los pacientes tratados con Cyramza más paclitaxel comparado con el 11% de pacientes tratados con placebo más paclitaxel. En el 47,9% de los pacientes que recibieron Cyramza más paclitaxel se administró un tratamiento anticanceroso sistémico tras la interrupción del tratamiento, frente al 46,0% de los pacientes que recibieron placebo más paclitaxel.

La supervivencia global fue mejorada de forma estadísticamente significativa en pacientes que recibieron Cyramza más paclitaxel comparado con aquellos que recibieron placebo más paclitaxel (Hazard Ratio, HR 0,807; IC 95%: 0,678 a 0,962; p=0,0169). Hubo un aumento de la mediana de supervivencia de 2,3 meses a favor del brazo de tratamiento de Cyramza más paclitaxel: 9,63 meses en el brazo de Cyramza más paclitaxel y 7,36 meses en el brazo de placebo más paclitaxel. La supervivencia libre de progresión mejoró de forma estadísticamente significativa para los pacientes que recibieron Cyramza más paclitaxel comparada con aquellos que recibieron placebo más paclitaxel (HR 0,635; IC 95% 0,536 a 0,752; p<0,0001). Hubo un aumento en la mediana de PFS de 1,5 meses a favor del brazo de tratamiento de Cyramza: 4,4 meses en el brazo de Cyramza más paclitaxel y 2,9 meses en el brazo de placebo más paclitaxel. La tasa de respuesta objetiva [ORR (respuesta completa (RC) + respuesta parcial (RP))] mejoró de forma significativa en pacientes que recibieron Cyramza más paclitaxel comparado con aquellos que recibieron placebo más paclitaxel (Odds ratio 2,140; IC 95%: 1,499 a 3,160; p=0,0001). El ORR en el brazo de Cyramza más paclitaxel fue de 27,9% y 16,1% en el brazo de placebo más paclitaxel. En subgrupos predefinidos según edad, sexo, raza se observaron mejoras de forma consistente en OS y PFS así como en la mayoría de otros subgrupos predefinidos. Los datos de eficacia se muestran en la Tabla 10.

Tabla 10: Resumen de los datos de eficacia- población por Intención de Tratar (ITT)

.
Cyramza más paclitaxel N=330 Placebo más paclitaxel N=335
Supervivencia global, meses
Mediana (IC 95%) 9,6 (8,5, 10,8) 7,4 (6,3, 8,4)
Hazard ratio (IC 95%) 0,807 (0,678, 0,962)
Valor de p estratificado (Log-rank) 0,0169
Supervivencia Libre de Progresión, meses
Mediana (IC 95%) 4,4 (4,2, 5,3) 2,9 (2,8, 3,0)
Hazard ratio (IC 95%) 0,635 (0,536, 0,752)
Valor de p estratificado (Log-rank) <0,0001
Tasa de respuesta objetiva (RC +RP)
Valor de la tasa en porcentaje (IC 95%) 27,9 (23,3, 33,0) 16,1 (12,6, 20,4)
Odd ratio 2,140 (1,449, 3,160)
Valor de p estratificado (CMH) 0,0001

Abreviaturas: IC= intervalo de confianza, RC= respuesta completa, RP= respuesta parcial, CMH= Cochran-
Mantel-Haenszel

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia global de Cyramza más paclitaxel frente a placebo más paclitaxel en RAINBOW

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia libre de progresión de Cyramza más paclitaxel frente a placebo más paclitaxel en RAINBOW

REGARD
REGARD es un ensayo clínico multinacional, aleatorizado, doble ciego de Cyramza más BSC frente a placebo más BSC, llevado a cabo en 355 pacientes con cáncer localmente recurrente e irresecable o cáncer gástrico metastásico (incluyendo adenocarcinoma de GEJ) tras quimioterapia con platino o fluoropirimidina. La variable primaria fue OS y las variables secundarias incluyeron PFS. Se requería que los pacientes hubiesen presentado progresión de la enfermedad durante o dentro de los 4 meses tras la última dosis del tratamiento, en primera línea para la enfermedad metastásica, o durante o dentro de los 6 meses tras la última dosis de la terapia adyuvante y tuvieran ECOG PS 0-1. Para ser incluidos en el estudio, se requería que los pacientes presentaran niveles de bilirrubina total ≤ 1,5mg/dl y AST y ALT ≤ 3 veces ULN, o ≤ 5 veces ULN si existía metástasis hepática.

Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria en un ratio 2:1 para recibir una perfusión intravenosa de Cyramza 8 mg/kg (n= 238) o placebo (n= 117) cada 2 semanas. La aleatorización se estratificó por pérdida de peso durante los 3 meses anteriores (≥ 10% frente a <10%), región geográfica y localización del tumor primario (gástrico frente GEJ).
Las características basales demográficas y de la enfermedad estaban balanceadas. ECOG PS fue 1 para el72% de los pacientes. No se reclutaron en el estudio REGARD pacientes con cirrosis hepática Child-Pugh B o C. El 11% de los pacientes tratados con Cyramza y el 6% de los pacientes tratados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a las reacciones adversas. La supervivencia global mejoró de forma estadísticamente significativa en los pacientes que recibieron Cyramza en comparación con aquéllos que recibieron placebo (HR 0,776; IC 95%: 0,603 a 0,998; p= 0,0473), correspondiendo a una reducción del riesgo de muerte del 22% y a un aumento de la mediana de la supervivencia de 5,2 meses para Cyramza y 3,8 meses para placebo. La supervivencia libre de progresión mejoró de forma estadísticamente significativa en pacientes que recibieron Cyramza comparado con aquéllos que recibieron placebo (HR 0,483; IC: 95%: 0,376 a 0,620; p < 0,0001), correspondiendo a una reducción del riesgo de progresión o muerte del 52% y a un aumento en la mediana de PFS de 2,1 meses para Cyramza y de 1,3 meses para placebo. En la Tabla 11 se muestran los resultados de eficacia.

Tabla 11: Resumen de los datos de eficacia – población ITT

Cyramza N=238 Placebo N=117
Supervivencia Global, meses
Mediana (IC 95%) 5,2 (4,4, 5,7) 3,8 (2,8, 4,7)
Hazard ratio (IC 95%) 0,776 (0,603, 0,998)
Valor de p estratificado (Log-rank) 0,0473
Supervivencia Libre de Progresión, meses
Mediana (IC 95%) 2,1 (1,5, 2,7) 1,3 (1,3, 1,4)
Hazard ratio (IC 95%) 0,483 (0,376, 0,620)
Valor de p estratificado (Log-rank) <0,0001
Rango de % PFS a las 12 semanas 40,1 (33,6, 46,4) 15,8 (9,7, 23,3)

Abreviaturas: IC= intervalo de confianza

Figura 3: Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia global de Cyramza frente a placebo en

REGARD

Partiendo de los limitados datos disponibles del estudio REGARD sobre pacientes con cáncer gástrico HER2 positivo o adenocarcinoma de GEJ y sobre pacientes previamente tratados con trastuzumab (en RAINBOW), se considera poco probable que Cyramza tenga un efecto perjudicial o que no tenga efecto en pacientes con cáncer gástrico HER2 positivo. Los análisis de subgrupos no estratificados realizados a posteriori de los pacientes del estudio RAINBOW previamente tratados con trastuzumab (n=39) sugirieron un beneficio en la supervivencia de pacientes (HR 0,679, IC 95% 0,327, 1,419) y demostraron un beneficio en la supervivencia libre de progresión (PFS) (HR 0,399, IC 95% 0,194, 0,822).

Cáncer colorrectal

RAISE
RAISE fue un ensayo global, aleatorizado, doble ciego de Cyramza más FOLFIRI frente a placebo más FOLFIRI, en pacientes con mCRC, que tuvieron progresión de la enfermedad durante o tras la primera línea de tratamiento con bevacizumab, oxaliplatino y una fluoropirimidina. Los pacientes debían presentar ECOG PS 0 o 1 y progresión de la enfermedad en los 6 meses tras la última dosis del tratamiento de primera línea. Los pacientes debían presentar una función hepática, renal y una coagulación adecuadas. Se excluyeron a los pacientes con antecedentes hereditarios o adquiridos de sangrado no controlado o de trastornos trombóticos, antecedentes recientes de sangrado grave (Grado ≥3) o a aquellos que presentaban enfermedad tromboembólica arterial (ATE) en los 12 meses anteriores a la aleatorización. También se excluyeron a aquellos pacientes que presentaron: un ATE, hipertensión Grado 4, proteinuria Grado 3, acontecimiento hemorrágico grado 3-4 o perforación intestinal durante el tratamiento en primera línea con bevacizumab.

Un total de 1.072 pacientes fueron aleatorizados (1:1) a recibir Cyramza (n=536) a 8 mg/kg o placebo (n=536), en combinación con FOLFIRI. Todos los medicamentos se administraron de forma intravenosa. El régimen con FOLFIRI fue: irinotecán 180 mg/m2 administrado durante 90 minutos y ácido folínico 400 mg/ m2 administrado de forma simultánea durante 120 minutos, seguido de un bolo de 5-fluorouracilo (5-FU) 400 mg/m2 durante 2 a 4 minutos, seguido de 5-FU 2.400 mg/ m 2 administrados por perfusión continua durante 46 a 48 horas. Los ciclos de tratamiento en ambos brazos se repitieron cada 2 semanas. A los pacientes que interrumpieron uno o más componentes del tratamiento debido a una reacción adversa, se les permitió continuar el tratamiento con el resto de componente(s) hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La variable primaria fue OS y la variable secundaria incluyó PFS, tasa de respuesta objetiva (ORR) y calidad de vida (QoL) usando el criterio de la Organización Europea para la Investigación del Tratamiento del Cáncer (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC, por sus siglas en inglés) QLQ-C30. La aleatorización se estratificó según región geográfica, mutación KRAS (presencia de mutación o no) y tiempo hasta progresión de la enfermedad (time to disease progression, TTP) >tras comienzo de la primera línea de tratamiento (<6 meses frente a ≥6 meses).

Las características demográficas y basales de la población ITT fueron similares en ambos brazos del tratamiento. La mediana de edad fue 62 años y el 40 % de pacientes tenían ≥65 años; 57 % de los pacientes eran hombres; 76 % eran blancos y el 20 % asiáticos; 49 % tuvieron ECOG PS 0; 49 % de los pacientes presentaron mutación KRAS en el tumor y 24 % de los pacientes tuvieron TTP < 6 meses tras el comienzo del tratamiento en primera línea. Se administró tratamiento anticanceroso sistémico posinterrupción al 54% de los pacientes que recibieron Cyramza más FOLFIRI y al 56 % de los pacientes que recibieron placebo más FOLFIRI.

La supervivencia global mejoró de forma estadísticamente significativa en pacientes que recibieron Cyramza más FOLFIRI comparada con aquellos que recibieron placebo más FOLFIRI (HR 0,844; IC 95%: 0,730 a 0,976; p=0,0219). Hubo un aumento en la mediana de supervivencia de 1,6 meses a favor del brazo de Cyramza más FOLFIRI: 13,3 meses en el brazo de Cyramza más FOLFIRI y 11,7 meses en el brazo de placebo más FOLFIRI. La supervivencia libre de progresión mejoró de forma estadísticamente significativa en pacientes que recibieron Cyramza más FOLFIRI comparado con aquellos que recibieron placebo más FOLFIRI (HR 0,793; IC 95%: 0,697 a 0,903; p=0,0005). Hubo un aumento en la mediana de PFS de 1,2 meses a favor del brazo de Cyramza más FOLFIRI: 5,7 meses en el brazo de Cyramza más FOLFIRI y 4,5 meses en el brazo de placebo más FOLFIRI. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 12 y en las Figuras 4 y 5.

Se llevaron a cabo análisis preespecificados para OS y PFS según factores de estratificación. El HR de OS fue 0,82 (IC 95%: 0,67 a 1,0) en pacientes con tumor KRAS no mutado y 0,89 (IC 95%: 0,73 a 1,09) en pacientes con un tumor con la presencia de la mutación KRAS. Para pacientes con TTP ≥6 meses tras comenzar el tratamiento de primera línea, el HR de OS fue 0,86 (IC 95%: 0,73 a 1,01) y en pacientes con TTP < 6 meses tras comenzar la primera línea de tratamiento, el HR fue 0,86 (IC 95%: 0,64 a 1,13). Los análisis por subgrupos preespecificados tanto para PFS como OS según la edad (< 65 años y ≥65 años), sexo, raza, ECOG PS (0 o ≥1), número de órganos afectados, únicamente metástasis hepática, localización del tumor primario (colon o recto), niveles de antígenos carcinoembrionarios (<200 μg/l, ≥200 μg/l), mostraron un efecto favorable del tratamiento con Cyramza más FOLFIRI sobre placebo más FOLFIRI. En 32 de los 33 análisis por subgrupos preespecificados para OS, el HR fue < 1,0. El único subgrupo con HR > 1 fue el de pacientes con progresión de la enfermedad desde el comienzo del tratamiento en primera línea con bevacizumab < 3 meses (HR 1,02 [IC 95%: 0,68 a 1,55]). Este único subgrupo puede considerarse que presenta una enfermedad agresiva relativamente refractaria al tratamiento en primera línea. En ambos brazos de tratamiento, los pacientes que presentaron neutropenia, tuvieron una mediana de OS más larga que la de aquellos que no presentaron neutropenia. La mediana de OS fue mayor en los pacientes con neutropenia de cualquier grado en el brazo de ramucirumab (16,1 meses) que en el brazo de placebo (12,6 meses). La mediana de OS en pacientes que no presentaron neutropenia fue 10,7 meses en ambos brazos.

Tabla 12: Resumen de los datos de eficacia- población ITT

Cyramza más FOLFIRI N=536 Placebo más FOLFIRI N=536
Supervivencia Global, meses
Mediana (IC 95%) 13,3 (12,4, 14,5) 11,7 (10,8, 12,7)
Hazard ratio (IC 95%) 0,84 (0,73, 0,98)
Valor de p estratificado (Log-rank) 0,022
Supervivencia libre de progresión, meses
Mediana (IC 95%) 5,7 (5,5, 6,2) 4,5 (4,2, 5,4)
Hazard ratio (IC 95%) 0,79 (0,70, 0,90)
Valor de p estratificado (Log-rank) <0,001

Abreviaturas: IC= intervalo de confianza

Figura 4: Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia global de Cyramza más FOLFIRI frente a placebo más FOLFIRI en RAISE

Figura 5: Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia libre de progresión de Cyramza más FOLFIRI frente a placebo más FOLFIRI en RAISE

El ORR fue similar en ambos brazos de tratamiento (13,4 % frente a 12,5 %, ramucirumab más FOLFIRI frente a placebo más FOLFIRI, respectivamente). La tasa de control de la enfermedad (respuesta completa más respuesta parcial más enfermedad estable) fue numéricamente más alta en pacientes en el brazo de ramucirumab más FOLFIRI comparado con el brazo de placebo más FOLFIRI (74,1% frente a 68,8%, respectivamente). Para la EORTC QLQ-C30, los pacientes en el brazo de tratamiento de ramucirumab más FOLFIRI notificaron un descenso transitorio en QoL en la mayoría de las escalas comparado con los pacientes en el brazo de tratamiento de placebo más FOLFIRI. Las diferencias entre los brazos se notificaron tras el primer mes de tratamiento.

CPNM

REVEL
REVEL, es un ensayo aleatorizado, doble ciego de Cyramza más docetaxel frente a placebo más docetaxel, llevado a cabo en 1.253 pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico escamoso o no escamoso con progresión de la enfermedad durante o tras tratamiento basado en platino. La variable primaria fue OS. Los pacientes fueron aleatorizados en un ratio 1:1 para recibir Cyramza más docetaxel (n=628) o placebo
más docetaxel (n=625). La aleatorización fue estratificada por región geográfica, sexo, mantenimiento previo y ECOG PS. Cyramza a 10 mg/kg o placebo y docetaxel a 75 mg/m 2 fueron cada uno administrados por perfusión intravenosa el día 1 de un ciclo de 21 días. Los hospitales en Asia Oriental administraron una dosis reducida de docetaxel a 60 mg/m2 cada 21 días. Se excluyeron pacientes con hemorragia pulmonar o gastrointestinal grave y reciente, sangrado posquirúrgico, evidencia de hemorragias del SNC, compromiso tumoral de las vías respiratorias principales o vasos sanguíneos, cavitación intratumoral y antecedentes de sangrados significativos o trastornos trombóticos incontrolados. También se excluyeron pacientes que habían recibido cualquier tipo de terapia anticoagulante y/o terapia crónica con fármacos antiinflamatorios no esteroideos u otros agentes antiplaquetarios o aquellos con metástasis del SNC/cerebral clínicamente
inestable no tratada. Se permitió el uso de Aspirina a dosis de hasta 325 mg/día (ver sección 4.4). Se incluyeron un número limitado de no caucásicos, especialmente pacientes negros (2,6%). Por lo tanto, existe >experiencia limitada con la combinación de ramucirumab y docetaxel en esos pacientes con CPNM avanzado así como en pacientes con insuficiencia renal, enfermedad cardiovascular y obesidad.

Las características demográficas basales de los pacientes y de la enfermedad estuvieron generalmente equilibradas entre los brazos: la mediana de edad fue 62 años; 67 % de los pacientes fueron hombres; 82 % fueron caucásicos, 13 % asiáticos; el ECOG PS fue 0 para el 32 % de los pacientes, 1 para el 67 % de los pacientes; el 73 % de los pacientes tuvieron histología no escamosa y el 26 % tuvieron histología escamosa. La terapia previa más frecuente fue pemetrexed (38%), gemcitabina (25%), taxano (24%) y bevacizumab (14%); 22 % de los pacientes recibieron terapia de mantenimiento previa. La mediana de la duración de la terapia de docetaxel fue 14,1 semanas para el brazo de ramucirumab más docetaxel (con una mediana de 4,0 perfusiones recibidas) y 12,0 semanas para el brazo de placebo más docetaxel (con una mediana de perfusiones recibidas de 4,0).

La OS aumentó de forma estadísticamente significativa en pacientes que recibieron Cyramza más docetaxel comparado con aquellos que recibieron placebo más docetaxel (HR 0,857; IC 95%: 0,751 a 0,979; p=0,024). Hubo un aumento en la mediana de supervivencia de 1,4 meses a favor del brazo de Cyramza más docetaxel:
10,5 meses en el brazo de Cyramza más docetaxel y 9,1 meses en el brazo de placebo más docetaxel. PFS aumentó de forma estadísticamente significativa en pacientes que recibieron Cyramza más docetaxel comparado con aquellos que recibieron placebo más docetaxel (HR 0,762; IC 95%: 0,677 a 0,859; p<0,001). Hubo un aumento en la mediana de PFS de 1,5 meses a favor del brazo de Cyramza más docetaxel: 4,5 meses en el brazo de Cyramza más docetaxel y 3 meses en el brazo de placebo más docetaxel. ORR mejoró de forma significativa en pacientes que recibieron Cyramza más docetaxel comparada con aquellos que >recibieron placebo más docetaxel (22,9% vs. 13,6%, p<0,001). El análisis primario de QoL mostró un tiempo hasta el deterioro similar entre los brazos de tratamiento según todas las puntuaciones de las Escalas de Síntomas de Cáncer de Pulmón (Lung Cancer Symptom Scale, LCSS).
Se observó una mejora invariable (ramucirumab más docetaxel vs. placebo más docetaxel) en subgrupos importantes para PFS y OS. Los resultados de los subgrupos para OS mostraron: histología no escamosa (HR 0,83;IC 95%: 0,71 a 0,97; mediana de OS [mOS]: 11,1 vs. 9,7 meses) e histología escamosa (HR 0,88; IC 95%: 0,69 a 1,13; mOS: 9,5 vs. 8,2 meses); pacientes con mantenimiento previo (HR 0,69; IC 95%: 0,51 a 0,93; mOS: 14,4 vs. 10,4 meses); tiempo desde el comienzo de la terapia previa <9 meses (HR 0,75; IC 95%: 0,64 a 0,88; mOS: 9,3 vs. 7,0 meses); pacientes < 65 años (HR 0,74, IC 95%: 0,62, 0,87; mOS: 11,3 vs. 8,9 meses). Se ha observado una tendencia a menor eficacia conforme aumenta la edad del paciente que recibe ramucirumab más docetaxel para el tratamiento de CPNM avanzado con progresión de la enfermedad tras quimioterapia basada en platino (ver sección 5.1).
No se observaron diferencias de eficacia entre los brazos de tratamiento en los subgrupos de pacientes ≥65 años (OS HR 1,10, IC 95%: 0,89, 1,36; mediana de OS [mOS]: 9,2 vs. 9,3 meses, ver sección 4.4), pacientes tratados previamente con taxanos (HR 0,81; IC 95%:0,62 a 1,07; mOS 10,8 vs. 10,4 meses) y aquellos con tiempo desde comienzo de la terapia previa ≥9 meses (HR 0,95; IC 95%: 0,75 a 1,2; mOS: 13,7 vs. 13,3 meses). Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 13.

Tabla 13: Resumen de los datos de eficacia- población ITT

Cyramza más docetaxel N=628 Placebo más docetaxel N=625
Supervivencia Global, meses
Mediana – meses (IC 95%) 10,5 (9,5, 11,2) 9,1 (8,4, 10,0)
Hazard ratio (IC 95%) 0,857 (0,751, 0,979)
Valor de p estratificado (Log-rank) 0,024
Supervivencia Libre de Progresión, meses
Mediana (IC 95%) 4,5 (4,2, 5,4) 3,0 (2,8, 3,9)
Hazard Ratio (IC 95%) 0,762 (0,677, 0,859)
Valor de p estratificado (Log-rank) <0,001
Ratio de respuesta objetiva (CR + PR)
Ratio – porcentaje (IC 95%) 22,9 (19,7, 26,4) 13,6 (11,0, 16,5)
Valor de p estratificado (CMH) <0,001

Abreviaturas: IC= intervalo de confianza, CR= respuesta completa, PR= respuesta parcial, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Figura 6: Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia global de Cyramza más docetaxel frente a placebo más docetaxel en REVEL

Figura 7: Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia libre de progresión de Cyramza más docetaxel frente a placebo más docetaxel en REVEL

Pacientes con estado funcional (PS) ≥2 según la escala Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
Los pacientes con un ECOG PS ≥2 fueron excluidos de los ensayos pivotales en todas las indicaciones, por lo que se desconoce la seguridad y eficacia de Cyramza en este grupo de pacientes.

Inmunogenicidad
Los pacientes en dos estudios fase 3, RAINBOW y REGARD fueron examinados en numerosos momentos para comprobar los anticuerpos antifármaco (anti-drug antibodies, ADAs). Se evaluaron muestras de 956 pacientes: 527 pacientes tratados con ramucirumab y 429 pacientes del grupo control. Once (2,2%) de los pacientes tratados con ramucirumab y dos (0,5%) de los pacientes control desarrollaron ADAs. Ninguno de los pacientes con ADAs presentó un IRR. Ningún paciente desarrolló anticuerpos neutralizadores de ramucirumab. No hay datos suficientes para evaluar los efectos de ADAs sobre la eficacia o seguridad de ramucirumab.

Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Cyramza en todos los grupos de la población pediátrica en adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma de colon y recto y en carcinoma de pulmón (ver sección 4.2 para consultar la
información sobre el uso en la población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Tras la pauta posológica de 8 mg/kg cada 2 semanas, la media geométrica de la concentración mínima de ramucirumab (C min ) fue 49,5 μg/ml (rango de 6,3-228 μg/ml) y 74,4 μg/ml (rango 13,8-234 μg/ml) en suero en pacientes con cáncer gástrico avanzado, antes de la administración de la cuarta y séptima dosis respectivamente de ramucirumab como agente único.

Tras la pauta posológica de 8 mg/kg cada 2 semanas de ramucirumab en combinación con FOLFIRI, las medias geométricas de la C min en el suero de pacientes con mCRC de ramucirumab fueron 46,3 μg/ml (rango de 7,7-119 μg/ml) y 65,1 μg/ml (rango de 14,5-205 μg/ml) antes de la administración de la tercera y quinta dosis respectivamente.

Tras la pauta posológica de 10 mg/kg cada 3 semanas de ramucirumab, las medias geométricas de la C min de ramucirumab en el suero de pacientes con CPNM fueron 28,3 μg/ml (rango de 2,5-108 μg/ml) y 38,4 μg/ml (rango de 3,1-128 μg/ml) antes de la administración de la tercera y quinta dosis, respectivamente de ramucirumab administrado en combinación con docetaxel.

Absorción
Cyramza se administra por perfusión intravenosa. No se han llevado a cabo estudios con otras vías de administración.

Distribución
El volumen de distribución medio en el estado estacionario fue de 5,4 l (15%) (% coeficiente de variación [CV%]) basado en la aproximación por un modelo farmacocinético poblacional (population pharmacokinetic approach, PopPK).

Biotransformación
No se ha estudiado el metabolismo de ramucirumab. El aclaramiento de los anticuerpos es principalmente por catabolismo.

Eliminación
El aclaramiento medio (CV%) de ramucirumab fue 0,015 l/hora (30%) y el valor medio de vida media fue 14 días (20%), según PopPK.

Dependencia de tiempo y dosis
No hubo una desviación clara de la proporcionalidad de dosis en la farmacocinética de ramucirumab desde 6 mg/kg a 20 mg/kg. Se observó un ratio acumulado de 1,5 para ramucirumab cuando se administró una dosis
cada 2 semanas. Según simulaciones usando el modelo PopPK, el estado estacionario debería alcanzarse en la sexta dosis.

Pacientes de edad avazada
No hubo diferencias en la exposición a ramucirumab en pacientes ≥ 65 años comparado con pacientes < 65 años, según el modelo PopPK.

Insuficiencia renal
No se han llevado a cabo estudios específicos para evaluar el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de ramucirumab. Según modelos PopPK, la exposición a ramucirumab fue parecida en
pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatina (creatinine clearance, CrCl) ≥ 60 a
< 90 ml/min), moderada (CrCl ≥ 30 a < 60 ml/min) o grave (CrCl 15 a 29 ml/min) comparado con pacientes
con función renal normal (CrCl ≥ 90 ml/min).

Insuficiencia hepática
No se han llevado a cabo estudios específicos para evaluar los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de ramucirumab. Según modelos PopPK, la exposición a ramucirumab en pacientes con insuficiencia hepática leve (niveles de bilirrubina total > 1,0-1,5 veces el valor de ULN y cualquier valor de AST o bilirrubina total de ≤1,0 veces el valor de ULN y AST > ULN) o con insuficiencia hepática moderada (niveles de bilirrubina total > 1,5-3,0 veces el valor ULN y cualquier nivel de AST) fue similar a la de pacientes con función hepática normal (niveles de bilirrubina total y AST ≤ a ULN). Ramucirumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (niveles de bilirrubina total >3,0 veces ULN y cualquier valor de AST).

Otras poblaciones especiales
Según modelos PopPK, se encontró que las siguientes covariables no presentaron impacto sobre el comportamiento farmacocinético de ramucirumab: edad, sexo , raza, peso corporal y niveles de albúmina. Relación exposición-respuesta

Eficacia
Los análisis de la exposición-respuesta a través de los estudios pivotales, mostraron que la eficacia estaba relacionada con la exposición a ramucirumab. La eficacia, medida por incrementos en OS y PFS, se asoció con el aumento del rango de exposición a ramucirumab al administrarse a una dosis de 8 mg/kg cada 2 semanas y de 10 mg/kg de ramucirumab cada 3 semanas.

Seguridad
En el estudio RAINBOW, la incidencia de hipertensión, neutropenia y leucopenia de Grado ≥3, aumentó con una mayor exposición a ramucirumab.
En el estudio RAISE, la incidencia de neutropenia Grado ≥3 aumentó con una mayor exposición a ramucirumab.
En el estudio REVEL, la incidencia de neutropenia febril e hipertensión Grado ≥3 aumentó con una mayor exposición a ramucirumab.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

No se han llevado a cabo estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico o genotoxicidad de ramucirumab.

Los órganos identificados como diana en estudios de toxicidad a dosis repetidas en monos cynomolgus fueron riñón (glomerulonefritis), hueso (engrosamiento y osificación endocondral anormal de la placa de crecimiento epifisaria) y órganos reproductivos femeninos (descenso del peso de ovarios y útero). Se observó un grado mínimo de inflamación y/o infiltración de células mononucleares en varios órganos.

No se llevaron a cabo estudios de toxicidad reproductiva con ramucirumab, sin embargo existen modelos animales que asocian la angiogénesis, el VEGF y el Receptor 2 de VEGF a aspectos críticos de la reproducción en mujeres, el desarrollo embriofetal y el desarrollo postnatal. Basándose en el mecanismo de acción de ramucirumab, es probable que en animales, ramucirumab pueda inhibir la angiogénesis y derivar en efectos adversos sobre la fertilidad (ovulación), desarrollo de la placenta, desarrollo del feto y desarrollo postnatal.

Un dosis única de ramucirumab no perjudicó la curación de heridas en monos usando un modelo incisional de espesor completo.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Histidina
Monohidrocloruro de histidina
Cloruro de sodio
Glicina (E640) Polisorbato 80 (E433)
Agua para preparaciones inyectables

Menu  6.2 - Incompatibilidades de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Cyramza no debe administrarse o mezclarse con soluciones de dextrosa.
Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Menu  6.3 - Período de validez de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Vial sin abrir
3 años

Tras dilución
La solución para perfusión de Cyramza no contiene conservantes antimicrobianos, cuando la solución se prepara según las recomendaciones.
Se ha demostrado la estabilidad química y física rutinaria de Cyramza una vez diluido con una solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) entre 2 ºC y 8 ºC durante 24 horas o durante 4 horas a 25 ºC. Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza de forma inmediata, el tiempo y las condiciones de almacenamiento previas al uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas entre 2 ºC y 8 ºC, a no ser que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación del medicamento tras la dilución, ver sección 6.3.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

10 ml de solución en un vial (vidrio Tipo I) con tapa de goma de clorobutilo, un sello de aluminio y un tapón de polipropileno.
50 ml de solución en un vial (vidrio Tipo I) con tapa de goma de clorobutilo, un sello de aluminio y un tapón de polipropileno.

Envase de 1 vial de 10 ml.
Envase de 2 viales de 10 ml. Envase de 1 vial de 50 ml.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de CYRAMZA Concentrado para sol. para perfusión 10 mg/ml

No agitar el vial.

Preparar la solución para perfusión usando técnicas asépticas para garantizar la esterilidad de la disolución preparada.

Cada vial es para un solo uso. Antes de la dilución se debe comprobar el contenido de los viales para detectar la posible existencia de partículas o cambios de color (el concentrado para solución para perfusión debe ser de transparente a ligeramente opalescente y de tinte incoloro a ligeramente amarillo sin partículas visibles). Si se identifican partículas o alteraciones del color, el vial se debe descartar.

Calcular la dosis y el volumen de ramucirumab necesarios para preparar la solución para perfusión. Los viales contienen 100 mg o 500 mg en solución a 10 mg/ml de ramucirumab. Utilizar únicamente como diluyente cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable.

En caso de uso de un envase precargado para perfusión intravenosa
Según el volumen de ramucirumab calculado, retirar el volumen correspondiente de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) del envase precargado de 250 ml para perfusión intravenosa. El paso del volumen de ramucirumab calculado al envase para perfusión intravenosa se debe realizar asépticamente. El volumen total final del envase debe ser 250 ml. El envase se debe invertir cuidadosamente para garantizar una mezcla adecuada. NO CONGELAR NI AGITAR la solución para perfusión. NO diluir con otras soluciones o coperfundir con otros medicamentos o electrolitos.

En caso de uso de un envase vacío para perfusión intravenosa
El paso de volumen de ramucirumab calculado al envase para perfusión intravenosa vacío se debe realizar asépticamente. Añadir una cantidad suficiente de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) al envase para alcanzar un volumen total de 250 ml. El envase se debe invertir cuidadosamente para garantizar un mezcla adecuada. NO CONGELAR NI AGITAR. NO diluir con otras soluciones o coperfundir con otros medicamentos o electrolitos.

Los medicamentos de administración parenteral, se deben examinar visualmente antes de la administración para descartar la presencia de partículas. Si se identifican partículas, el vial se debe descartar.

Desechar cualquier porción de ramucirumab remanente en el vial dado que el medicamento no contiene conservantes antimicrobianos.

Administrar a través de una bomba de perfusión. Se debe utilizar una vía de perfusión separada con un filtro de entrada de baja unión a proteínas de 0,22 micrones para la perfusión y al finalizar la perfusión se debe lavar la vía con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Países Bajos

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/14/957/001 1 vial de 10 ml
EU/1/14/957/003 1 vial de 50 ml

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 19 diciembre 2014

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2016

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Presentaciones y condiciones de prescripción y financiación

Cyramza 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión, 1 vial de 10 ml.
(C.N: 705110.7): P.V.P.: 652,91 €; P.V.P. IVA: 679,03 €.

Cyramza 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión, 1 vial de 50 ml. (C.N: 705113.8): P.V.P.: 3.040,91 €; P.V.P. IVA: 3.162,55 €.

Medicamento sujeto a prescripción médica. Uso hospitalario.



Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Consultado por Vademecum: 22/02/2018
Consulte en la AEMPS posibles actualizaciones posteriores a nuestra fecha de consulta.