Cholib 145 mg/20 mg comprimidos recubiertos con pelicula   

Un comprimido recubierto con pelicula contiene 145 mg de fenofibrato y 20 mg de simvastatina. Excipiente(s) con efecto conocido:

Un comprimido recubierto con pelicula contiene 160,1 mg de lactosa (como monohidrato), 145 mg

de sacarosa, 0,7 mg de lecitina (derivada de soja (E322)) y 0,17 mg de amarillo anaranjado S (E110). Para consultar la lista completa de excipientes, ver secci6n 6.1.

Comprimido recubierto con pelicula (comprimido ).

Comprimido recubierto con pelicula oval, biconvexo, de color beige oscuro, con la

inscripci6n 145/20 en un lado. El diametro es de aproximadamente 19,3 x 9,3 mm y el peso del comprimido es de unos 734 mg.

Cholib esta indicado como terapia complementaria de dieta y ejercicio en pacientes adultos con alto riesgo cardiovascular con dislipidemia mixta para reducir los trigliceridos y aumentar los niveles de HDL-C, cuando los niveles de LDL-C estan adecuadamente controlados con la correspondiente dosis de simvastatina en monoterapia.

Las causas secundarias de hiperlipidemia, como diabetes mellitus de tipo 2 no controlada, hipotiroidismo, sindrome nefr6tico, disproteinemia, enfermedad hepatica obstructiva, tratamiento farmacol6gico (como estr6genos orales), alcoholismo, deben tratarse adecuadamente antes de considerar la terapia con Cholib, y los pacientes deben iniciar una dieta estandar para la reducci6n del colesterol y los trigliceridos que debe continuarse durante el tratamiento.

Posologia

La dosis recomendada es un comprimido al dia. Debe evitarse la ingesta de zumo de pomelo (ver secci6n 4.5).

La respuesta a la terapia debe supervisarse mediante la determinaci6n de los valores lipidicos en suero (colesterol total (TC), LDL-C, trigliceridos (TG)).

Pacientes de edad avanzada (?: 65 anos)

No es necesario realizar un ajuste de dosis. Se recomienda la dosis habitual, excepto en casos de funci6n renal disminuida con una tasa de filtraci6n glomerular estimada < 60 ml/min/1,73 m2 en los que Cholib esta contraindicado (ver secci6n 4.3).

Pacientes con insuficiencia renal

Cholib esta contraindicado en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave con una tasa de filtraci6n glomerular estimada de< 60 ml/min/1,73 m2 (ver secci6n 4.3).

Cholib debe usarse con precauci6n en pacientes con insuficiencia renal leve con una tasa de filtraci6n glomerular estimada de 60 a 89 ml/min/1,73 m2 (ver secci6n 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepatica

Cholib no se ha estudiado en pacientes con deterioro hepatico y por tanto esta contraindicado en esta poblaci6n (ver secci6n 4.3).

Poblaci6n pediatrica

Cholib esta contraindicado en nifios y adolescentes hasta 18 afios de edad. (ver secci6n 4.3).

Tratarniento concomitante

En pacientes a los que se administran medicamentos con elbasvir o grazoprevir de forma concomitante con Cholib, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg/dia. (Ver secciones 4.4 y 4.5.)

Forma de administraci6n

Cada comprimido debe tragarse entero con un vaso de agua. Los comprimidos no se deben aplastar ni masticar. Pueden ingerirse con o sin alimentos (ver secci6n 5.2).

< 60 ml/min/1,73 m2)

Musculos

Se ha notificado toxicidad musculoesqueletica, incluyendo casos raros de rabdomiolisis con o sin fallo renal, con la adrninistraci6n de sustancias hipolipemiantes como fibratos y estatinas. Se sabe que el riesgo de miopatia con estatinas y fibratos esta relacionado con la dosis de cada componente y de la naturaleza del fibrato.

Funci6n reducida de las proteinas de transporte

La funci6n reducida de las proteinas de transporte hepaticas OATP puede aumentar la exposici6n sistemica de simvastatina y aumentar el riesgo de miopatia y rabdomiolisis. La funci6n reducida se

puede producir como consecuencia de la inhibici6n ocasionada por medicamentos que interactuen (por ejemplo, ciclosporina) o enpacientes que seanportadores del genotipo SLCOlBl c.521T>C.

Los pacientes que sean portadores del genotipo SLCOlBl (c.521T>C) para una proteina OATPlBl menos activa tienen una mayor exposici6n sistemica a la simvastatina y un mayor riesgo de miopatia. El riesgo de miopatia relacionada con una dosis alta de simvastatina (80 mg) es aproximadamente del 1% en general, sin realizar pruebas geneticas. Segun los resultados del ensayo SEARCH, los portadores del alelo C homocigotico (tambien llamado CC) tratados con 80 mg presentan un 15% de riesgo de miopatia en un plazo de un afio, mientras que el riesgo en los portadores del alelo C herocigotico (CT) es del 1,5%. El riesgo correspondiente a pacientes que tienen el genotipo mas comun (TT) (ver secci6n 5.2) es del 0,3%.

Miopatia necrotizante inmunomediada (MNIM)

Se han notificado, en muy raras ocasiones, casos de miopatia necrotizante inmunomediada (MNIM), una miopatia autoinmune asociada al uso de estatinas. La MNIM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y elevaci6n de la creatina kinasa serica, que persisten a pesar de la interrupci6n del tratamiento con estatinas; anticuerpos anti HMG-CoA reductasa positivos; biopsia muscular que muestra una miopatia necrotizante; y mejora con agentes inmunosupresores. Pueden ser necesarias pruebas neuromusculares y serol6gicas adicionales. Puede ser necesario el tratamiento con agentes inmunosupresores. Considere cuidadosamente el riesgo de MNIM antes de iniciar el tratamiento con otra estatina. Si se inicia el tratamiento con otra estatina, se debe vigilar la aparici6n de signos y sintomas de MNIM.

Medidas para reducir el riesgo de miopatia causada por interacciones de medicamentos

El riesgo de toxicidad muscular puede aumentar si se administra Cholib con otro fibrato, estatina, niacina, acido fusidico u otras sustancias especificas concomitantes (para interacciones especificas ver secci6n 4.5). Los medicos que esten considerando la terapia combinada con Cholib y dosis modificadora de lipidos (2:: 1 g/dia) de niacina (acido nicotinico) o medicamentos que contengan niacina deben ponderar cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos, y deben supervisar cuidadosamente a los pacientes en busca de signos y sintomas de dolor de masa muscular, dolor a la palpaci6n o debilidad, especialmente durante los meses iniciales de la terapia y cuando se aumente la dosis de cualquiera de los medicamentos.

El riesgo de miopatia y rabdomiolisis aumenta significativamente por el uso simultaneo de simvastatina con inhibidores potentes del (CYP) 3A4 (ver secciones 4.3 y 4.5).

La simvastatina es un sustrato del transportador de flujo de salida de la proteina de resistencia del cancer de mama (BCRP). La administraci6n concomitante de medicamentos que inhiben la BCRP (como elbasvir y grazoprevir) puede provocar un aumento de los niveles de plasma de la simvastatina y un mayor riesgo de padecer una miopatia; por lo tanto, debe plantearse la posibilidad de ajustar la dosis de simvastatina en funci6n de la dosis prescrita. No se ha estudiado la coadministraci6n de elbasvir y grazoprevir con simvastatina; no obstante, la dosis de simvastatina no debe exceder los

20 mg diarios en pacientes a los que se administran medicamentos concomitantes con otros que contengan elbasvir o grazoprevir (ver secci6n 4.5).

El riesgo de miopatia aumenta debido a los altos niveles de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma (es decir, niveles plasmaticos elevados de simvastatina y acido de simvastatina) que pueden producirse, en parte, a causa de farmacos interactuantes que interfieren en el metabolismo de la simvastatina o en las rutas del transportador (ver secci6n 4.5).

Cholib no debe administrarse junto con acido fusidico. Se han notificado casos de rabdomiolisis (incluidas varias muertes) en pacientes a los que se administraba una estatina en combinaci6n con acido fusidico (ver secci6n 4.5). En los pacientes en los que el uso de acido fusidico sistemico se considere esencial, debera interrumpirse el tratamiento con estatinas mientras dure el tratamiento con

acido fusidico. Se debe aconsejar al paciente que acuda inmediatamente a un medico si nota cualquier sintoma de debilidad muscular, dolor o dolor a la palpacion.

El tratamiento con estatinas podra reanudarse siete dias despues de la ultima dosis de acido fusidico. En circunstancias excepcionales, cuando sea necesaria una adrninistracion prolongada de acido fusidico sistemico, por ejemplo, para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar conjuntamente Cholib y acido fusidico unicamente debe considerarse para cada caso concreto y bajo una estrecha supervision medica.

Medici6n de la creatincinasa

La creatincinasa no debe medirse despues de un ejercicio extenuante o en presencia de cualquier otra causa plausible del aumento de la creatincinasa, ya que esto dificulta la interpretacion del valor. Si los niveles de creatincinasa estan elevados de forma significativa en el valor inicial (> 5 x ULN), los niveles deben volver a medirse de 5 a 7 dias despues para confirmar los resultados.

Antes de! tratamiento

Se debe advertir a todos los pacientes que inician la terapia, o cuya dosis de sirnvastatina se ha aumentado, del riesgo de miopatia y recomendarles que notifiquen inrnediatamente cualquier dolor de masa muscular, dolor a la palpacion o debilidad sin explicacion.

Deben extremarse las precauciones en pacientes con factores que predispongan a la rabdomiolisis. Para poder establecer un valor inicial de referencia, debe medirse el nivel de creatincinasa antes de iniciar un tratamiento en las siguientes situaciones:

• Pacientes de edad avanzada              65 afios
• Sexo fernenino
• Insuficiencia renal
• Hipotiroidismo no controlado
• Hipoalbuminemia
• Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios
• Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato
• Abuso del alcohol

En tales situaciones, debe considerarse el riesgo del tratamiento en relacion con el posible beneficio, y se recomienda la supervision clinica.

Para poder establecer un valor inicial de referencia, se deben medir los niveles de creatinfosfoquinasa y realizar una supervision clinica.

Si un paciente ha experimentado previamente una alteracion muscular con un fibrato o una estatina, el tratamiento con un miembro diferente de la clase debe iniciarse con las debidas precauciones. Si los niveles de creatincinasa estan elevados de forma significativa en el valor inicial (> 5 x ULN), el tratamiento no debe iniciarse.

Si se sospecha de miopatia por cualquier otra razon, debe interrumpirse el tratamiento.

La terapia con Cholib debe interrumpirse temporalmente unos pocos dias antes de una cirugia electiva importante y en caso de una situacion medica o quirurgica importante sobrevenida.

Trastornos hepaticos

Se han notificado incrementos en los niveles de transaminasas en algunos pacientes tratados con simvastatina o fenofibrato. En la mayoria de los casos estas elevaciones fueron transitorias, menores y asintomaticas sin necesidad de interrumpir el tratamiento.

Los niveles de transaminasas deben supervisarse antes de iniciar el tratamiento, cada 3 meses durante los 12 primeros meses de tratamiento y despues periodicamente. Debe prestarse atencion a los

pacientes que desarrollen un aumento en los niveles de transaminasas y el tratamiento debe interrumpirse si los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) tambien conocida como transaminasa oxaloacetica glutamica serica (SGOT) y de alanina aminotransferasa (ALT), tambien conocida como transaminasa piruvica glutamica serica (SGPT) aumentan a mas de 3 veces el limite superior del intervalo normal.

Cuando hay sintomas indicativos de hepatitis (por ej., ictericia, prurito) y las pruebas de laboratorio confirman el diagn6stico, debe interrumpirse la terapia con Cholib.

Cholib debe usarse con precauci6n en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol. Pancreatitis

Se ha notificado pancreatitis en pacientes que toman fenofibrato (ver secciones 4.3 y 4.8). Esta

aparici6n puede representar una falta de eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia grave, un aumento inducido de las enzimas pancreaticas o un fen6meno secundario mediado por un calculo en el tracto biliar o la formaci6n de barro con obstrucci6n del conducto biliar comun.

Funci6n renal

Cholib esta contraindicado en caso de insuficiencia renal de moderada a grave (ver secci6n 4.3).

Cholib debe usarse con precauci6n en pacientes con insuficiencia renal leve con una tasa de filtraci6n glomerular estimada de 60 a 89 ml/min/1,73 m2 (ver secci6n 4.2).

Se han notificado elevaciones reversibles de la creatinina en suero en pacientes que recibian fenofibrato en monoterapia o coadministrado con estatinas. Las elevaciones de la creatinina en suero fueron generalmente estables a lo largo del tiempo sin evidencia de aumentos continuados de

la creatinina en suero con la terapia a largo plazo y tendian a volver al valor inicial tras interrumpirse el tratamiento.

Durante los ensayos clinicos, el 10% de los pacientes experimentaron un aumento de la creatinina desde el valor inicial superior a 30 µmol/1 con fenofibrato y simvastatina coadministrados frente al 4,4% con monoterapia de estatina. El 0,3% de los pacientes que recibian la coadministraci6n experimentaron aumentos clinicamente relevantes de la creatinina hasta valores > 200 µmol/1.

El tratamiento debe interrumpirse cuando el nivel de creatinina este un 50% por encima del limite superior de la normalidad. Se recomienda medir la creatinina durante los 3 primeros meses tras el inicio del tratamiento y despues peri6dicamente.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas y con fenofibrato, especialmente con terapia a largo plazo (ver secci6n 4.8). Entre las posibles caracteristicas presentes se incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general de la salud (fatiga, perdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse la terapia con Cholib.

Diabetes mellitus

Algunas pruebas sugieren que la clase de las estatinas eleva la glucosa en sangre y, en algunos pacientes, con alto riesgo de sufrir diabetes en el futuro, puede producir un nivel de hiperglucemia al que corresponde un cuidado formal de la diabetes. Este riesgo, no obstante, se compensa con la reducci6n de riesgo vascular con estatinas y por tanto no debe ser motivo para detener el tratamiento con estatinas. Los pacientes en riesgo (glucosa en ayunas 5,6 a 6,9 mmol/1, IMC > 30 kg/m2, trigliceridos elevados, hipertensi6n) deben supervisarse tanto clinica como bioquimicamente segun las directrices nacionales.

Acontecimientos venotromboemb6licos

En el estudio FIELD, se notific6 un aumento estadisticamente significativo en la incidencia de embolia pulmonar (0,7% en el grupo de placebo frente al 1,1% del grupo de fenofibrato; p=0,022)

y un aumento estadisticamente no significativo en trombosis venosa profunda

(placebo 1,0% 48/4900 pacientes) frente al fenofibrato 1,4% (67/4895); p=0,074. El mayor riesgo de acontecimientos de trombosis venosa puede estar relacionado con el aumento del nivel de homocisteina, un factor de riesgo para la trombosis y otros factores no identificados. La importancia clinica de este dato no esta clara. Por tanto, deben extremarse las precauciones con los pacientes con antecedentes de embolia pulmonar.

Excipientes

Como este medicamento contiene lactosa, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficit total de lactasa o problemas de absorci6n de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Como este medicamento contiene sacarosa, los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorci6n a laglucosa ogalactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente "exento de sodio".

Este medicamento contiene amarillo anaranjado S (El 10) que puede provocar reacciones de tipo alergico.

No se han realizado estudios de interacciones con Cholib. Interacciones relevantes para las monoterapias

Inhibidores def CYP 3A4

La simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4.

Diversos mecanismos pueden contribuir a posibles interacciones con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los medicamentos o los fitopreparados que inhiben determinadas enzimas (p. ej., CYP3A4) o las rutas del transportador (p. ej., OATPlB) pueden aumentar las concentraciones plasmaticas de simvastatina y acido de simvastatina y pueden causar un aumento del riesgo de

miopatia/rabdomi6lisis.

Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatia y rabdomiolisis incrementando la concentraci6n de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante la terapia con simvastatina. Entre estos inhibidores se incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ej., nelfinavir), cobicistat y nefazodona.

La combinaci6n con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ej., nelfinavir), cobicistat, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona esta contraindicada (ver secci6n 4.3). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse la terapia con Cholib durante el tratamiento. Deben extremarse las precauciones al combinar Cholib con determinados inhibidores del CYP 3A4 menos potentes: fluconazol, verapamilo o diltiazem (ver secciones 4.3 y 4.4).

Consulte la ficha tecnica de todos los medicamentos de uso concomitante para obtener informaci6n adicional sobre sus posibles interacciones con simvastatina o sobre la posibilidad de alteraciones de la enzima o del transportador y los posibles ajustes de dosis y pautas de administraci6n.

Danazol

El riesgo de miopatia y rabdomiolisis aumenta por la administraci6n concomitante de danazol con simvastatina. La dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg diarios en pacientes que toman danazol. Por tanto, la coadministraci6n de Cholib con danazol esta contraindicada (ver secci6n 4.3).

Ciclosporina

El riesgo de miopatia/rabdomiolisis aumenta por la administraci6n concomitante de ciclosporina con simvastatina. Aunque el mecanismo a(m no se comprende completamente, se ha demostrado que la ciclosporina aumenta la exposici6n del plasma (AUC) al acido de simvastatina, presumiblemente debido en parte a la inhibici6n de CYP 3A4 y el portador OATP- lB 1. Como la dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg diarios en pacientes que toman ciclosporina, la coadministraci6n de Cholib con ciclosporina esta contraindicada (ver secci6n 4.3).

Amiodarona, amlodipino, diltiazem y verapamilo

El riesgo de miopatia y rabdomiolisis aumenta por el uso concomitante de amiodarona, amlodipino, diltiazem o verapamilo con simvastatina 40 mg por dia.

En un ensayo clinico, se notific6 miopatia en un 6% de los pacientes que recibieron simvastatina 80 mg y amiodarona, frente al 0,4% en pacientes con simvastatina 80 mg solo.

La administraci6n concomitante de amlodipino y simvastatina ocasion6 un aumento de 1,6 veces en la exposici6n al acido de simvastatina.

La administraci6n concomitante de diltiazem y simvastatina ocasion6 un aumento de 2,7 veces en la exposici6n al acido de simvastatina, presumiblemente debido a la inhibici6n de CYP 3A4.

La administraci6n concomitante de verapamilo y simvastatina ocasion6 un aumento de 2,3 veces en la exposici6n del plasma al acido de simvastatina, presumiblemente debido, en parte, a la inhibici6n de CYP 3A4.

Por tanto, la dosis de Cholib no debe exceder los 145 mg/20 mg diarios en pacientes que toman amiodarona, amlodipino, diltiazem o verapamilo.

Inhibidores de la proteina de resistencia de! cancer de mama (BCRP)

La coadministraci6n de medicamentos que inhiban la BCRP, incluidos los que contienen elbasvir o grazoprevir, pueden producir un aumento de los niveles de plasma de simvastatina y un mayor riesgo de padecer una miopatia (ver secciones 4.2 y 4.4).

Otras estatinas y fibratos

El gemfibrozilo aumenta la AUC del acido de simvastatina 1,9 veces, posiblemente debido a la inhibici6n de la via de glucuronidaci6n. El riesgo de miopatia y rabdomiolisis aumenta significativamente por el uso concomitante de gemfibrozilo con simvastatina. El riesgo de

rabdomiolisis tambien aumenta en pacientes que reciben de forma concomitante otros fibratos o estatinas. Por tanto, la coadministraci6n de Cholib con gemfibrozilo, otros fibratos o estatinas esta contraindicada (ver secci6n 4.3).

Niacina (acido nicotinico)

Algunos casos de miopatia/rabdomiolisis se han asociado con la administraci6n concomitante de estatinas y niacina (acido nicotinico) a dosis modificadoras de lipidos (2: 1 g/dia), sabiendose que la niacina y las estatinas pueden causar miopatia cuando se administran solas.

Los medicos que esten considerando la terapia combinada con Cholib y dosis modificadora de lipidos (2: 1 g/dia) de niacina (acido nicotinico) o medicamentos que contengan niacina deben ponderar cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos, y deben supervisar cuidadosamente a los pacientes en busca de signos y sintomas de dolor de masa muscular, dolor a la palpaci6n o debilidad, especialmente durante los meses iniciales de la terapia y cuando se aumente la dosis de cualquiera de los medicamentos.

Acido fusidico

El riesgo de miopatia, incluida rabdomiolisis, puede aumentar por la administraci6n concomitante

de acido fusidico con estatinas. La coadministraci6n de esta combinaci6n puede ocasionar el aumento de las concentraciones en plasma de ambos agentes. El mecanismo de la interacci6n (ya sea por su farmacodinamica, su farmacocinetica, o por ambos) todavia se desconoce. Se han notificado casos

de rabdomiolisis (incluidas varias muertes) en pacientes a los que se administraba esta combinaci6n.

Si el tratamiento con acido fusidico es necesario, debe interrumpirse el tratamiento con Cholib mientras

Zumo de pomelo

El zumo de pomelo inhibe el CYP 3A4. La ingesta simultanea de grandes cantidades (mas de 1 litro al dia) de zumo de pomelo y simvastatina ocasion6 un aumento de 7 veces en la exposici6n del plasma al acido de simvastatina. La ingesta de 240 ml de zumo de pomelo por la mafiana y simvastatina por la noche tambien ocasion6 un aumento de 1,9 veces en la exposici6n del plasma al acido de simvastatina. La ingesta de zumo de pomelo durante el tratamiento con Cholib debe por consiguiente evitarse.

Colchicina

Se han notificado casos de miopatia y rabdomiolisis con la administraci6n simultanea de colchicina

y simvastatina en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto, se recomienda una estrecha supervision clinica de los pacientes que tomen colchicina y Cholib.

Antagonistas de la vitamina K

Los fenofibratos y la simvastatina potencian los efectos de los antagonistas de la vitamina K y pueden aumentar el riesgo de sangrado. Se recomienda que la dosis de estos anticoagulantes orales se reduzca aproximadamente un tercio al inicio de] tratamiento y que posteriormente se ajuste de forma gradual si es necesario de acuerdo con los valores de INR (cociente normalizado intemacional). La INR debe determinarse antes de empezar el tratamiento con Cholib y con suficiente frecuencia durante la etapa inicial para asegurarse de que no se produce una alteraci6n significativa de la INR. Una vez que se ha documentado una INR estable, se puede supervisar a los intervalos habitualmente recomendados para pacientes que toman estos anticoagulantes orales. Si se cambia o interrumpe la dosis de Cholib, debe repetirse el mismo procedimiento. La terapia con Cholib no se ha asociado con sangrado en pacientes que no toman anticoagulantes.

Glitazonas

Se ban notificado algunos casos de reducci6n parad6jica reversible del HDL-C durante la administraci6n concomitante de fenofibrato y glitazonas. Por tanto, se recomienda supervisar el HDL-C si se coadministra Cholib con una glitazona e interrumpir una de las terapias si el HDL-C es demasiado bajo.

Rifampicina

Como la rifampicina es un potente inductor del CYP 3A4 que interfiere con el metabolismo de la simvastatina, los pacientes que emprenden una terapia a largo plazo con rifampicina (por ej., el tratamiento de la tuberculosis) pueden experimentar una perdida de eficacia de la simvastatina. En voluntarios normales, la exposici6n de] plasma al acido de simvastatina disminuy6 en un 93% por la administraci6n simultanea de rifampicina.

Efectos sobre la farmacocinetica de otros medicamentos

El fenofibrato y la simvastatina no son inductores ni inhibidores del CYP 3A4. Por consiguiente, no se espera que Cholib afecte a las concentraciones en plasma de sustancias metabolizadas mediante el CYP 3A4.

El fenofibrato y la simvastatina no son inhibidores del CYP 2D6, CYP 2El o CYP 1A2. El fenofibrato es un inhibidor de leve a moderado del CYP 2C9 y un inhibidor debil del CYP 2C19 y el CYP 2A6.

Los pacientes a quienes se coadministra Cholib y farmacos metabolizados por el CYP 2C19, CYP 2A6 o especialmente CYP 2C9 con un indice terapeutico estrecho deben supervisarse cuidadosamente y, si es necesario, se recomienda ajustar la dosis de estos medicamentos.

Interacci6n entre la simvastatina y el fenofibrato

Los efectos de la administraci6n repetida de fenofibrato sobre la farmacocinetica de una o varias dosis de simvastatina se han investigado en dos estudios pequeiios (n=12) seguido de uno de mayor tamaiio (n=85) con sujetos sanos.

En un estudio la AUC del acido de simvastatina (SVA), un metabolito activo principal de la simvastatina, se redujo en un 42% (90% CI 24%-56%) cuando se combin6 una unica dosis de simvastatina 40 mg con la administraci6n repetida de fenofibrato 160 mg. En el otro estudio [Bergman et al, 2004] la coadministraci6n repetida de simvastatina 80 mg y fenofibrato 160 mg ocasion6 una reducci6n de la AUC de la SVA del 36% (90% CI 30%-42%). En el estudio de mayor tamaiio, se observ6 una reducci6n del 21% (90% CI 14%-27%) de la AUC de la SVA despues de la coadministraci6n repetida de simvastatina 40 mg y fenofibrato 145 mg por la noche. Este valor no era significativamente diferente de la reducci6n del 29% (90% CI 22%-35%) de la AUC de la SYA observada cuando la coadministraci6n se hacia con una diferencia de 12 horas: simvastatina 40 mg por la noche y fenofibrato 145 mg por la mafiana.

No se investig6 si el fenofibrato tenia algun efecto sobre los demas metabolitos activos de la simvastatina.

Se desconoce el mecanismo exacto de interacci6n. En los datos clinicos disponibles, el efecto de la reducci6n del LDL-C nose consider6 significativamente diferente al de la monoterapia de simvastatina cuando se controla el LDL-C en el momento de iniciar el tratamiento.

La administraci6n repetida de simvastatina 40 o 80 mg, la mayor dosis registrada, no afect6 a los niveles en plasma de acido fenofibrico en estado estacionario.

Las recomendaciones de prescripci6n para sustancias que interaccionan se resumen en la tabla siguiente (ver tambien secciones 4.2 y 4.3).

I

Embarazo

Cholib

Como la simvastatina esta contraindicada durante el embarazo (ver a continuaci6n), Cholib esta contraindicado durante el embarazo (ver secci6n 4.3).

Fenofibrato

No existen datos adecuados sobre la utilizaci6n de fenofibrato en mujeres embarazadas. Los

estudios en animales han demostrado efectos embriot6xicos a dosis en el rango de toxicidad maternal (ver secci6n 5.3). El riesgo potencial en humanos es desconocido. Por tanto, el fenofibrato solo debe usarse durante el embarazo tras sopesar cuidadosamente los beneficios y los riesgos.

Simvastatina

La simvastatina esta contraindicada durante el embarazo. No se ha establecido su seguridad en mujeres embarazadas. El tratarniento maternal con simvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor de la biosintesis del colesterol. Por estos motivos, la simvastatina no debe utilizarse en mujeres que esten embarazadas, pretendan quedarse embarazadas o que sospechen que podrian estarlo. El tratarniento con simvastatina debe suspenderse durante el embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no esta embarazada.

Lactancia

Se desconoce si el fenofibrato, la simvastatina y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por tanto, la coadministraci6n de Cholib esta contraindicada durante la lactancia (ver secci6n 4.3).

Fertilidad

Se han observado efectos reversibles sobre la fertilidad en animales (ver secci6n 5.3). No existen datos clinicos sobre la fertilidad en relaci6n con el uso de Cholib.

La influencia del fenofibrato sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas es nula o insignificante.

Se ha notificado mareo raramente en la experiencia tras la comercializaci6n con simvastatina. Esta reacci6n adversa debera tenerse en cuenta al conducir vehiculos o utilizar maquinas durante el tratarniento con Cholib.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas a farmacos notificadas con mayor frecuencia durante la terapia con Cholib son aumento de creatinina en sangre, infecci6n del tracto respiratorio superior, aumento del recuento de plaquetas, gastroenteritis y aumento de la alanina aminotransferasa.

Tabla de reacciones adversas

Durante cuatro ensayos clinicos doble ciego con una duraci6n de 24 semanas, 1 237 pacientes recibieron tratarniento con fenofibrato y simvastatina coadministrados. En un analisis combinado de estos cuatro ensayos, la tasa de abandono por reacciones adversas derivadas del tratarniento fue del 5,0% (51 sujetos de 1012) despues de 12 semanas de tratarniento con fenofibrato

y simvastatina 145 mg/20 mg por dia y 1,8% (4 sujetos de 225) despues de 12 semanas de tratamiento con fenofibrato y simvastatina 145 mg/40 mg por dia.

Las reacciones adversas derivadas del tratarniento notificadas en pacientes que recibian coadministraci6n de fenofibrato y simvastatina se incluyen a continuaci6n segun sistema de clasificaci6n de 6rganos y frecuencia.

Las reacciones adversas de Cholib estan en linea con lo que se sabe de sus dos principios activos: fenofibrato y simvastatina.

La frecuencia de las reacciones adversas se indican de acuerdo con lo siguiente: muy frecuentes (2:: 1/10), frecuentes (2:: 1/100 a< 1/10), poco frecuentes (2:: 1/1.000 a< 1/100), raras

(2:: 1/10.000 a< 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas observadas con la coadministraci6n de fenofibrato y simvastatina (Cholib)

Descripci6n de reacciones adversas seleccionadas

Creatinina elevada en sangre: el 10% de los pacientes experimentaron un aumento de la creatinina desde el valor inicial superior a 30 µmol/1 con fenofibrato y simvastatina administrados de forma conjunta frente al 4,4% con monoterapia de estatina. El 0,3% de los pacientes que recibian la coadministraci6n experimentaron aumentos clinicamente relevantes de la creatinina hasta valores 2:: 200 µmol/1.

Informaci6n adicional sobre los principios activos individuales de la combinaci6n de dosis fija Las reacciones adversas adicionales asociadas con el uso de los medicamentos que contienen

simvastatina o fenofibrato observadas en los ensayos clinicos y la experiencia tras la comercializaci6n que pueden producirse con Cholib se incluyen a continuaci6n. Las categorias de frecuencias se basan en la informaci6n disponible en la Picha Tecnica o Resumen de las Caracteristicas del Producto de simvastatina y fenofibrato disponibles en la UE.

Cholib

No se conoce ningun antidoto especifico. Si se sospecha de sobredosis, se deben tomar medidas de tratamiento de los sintomas y de soporte, segun sea necesario.

Fenofibrato

Solo se han notificado casos anecd6ticos de sobredosis con fenofibrato. En la mayoria de los casos, no se notificaron sintomas de sobredosis. El fenofibrato no se puede eliminar por hemodialisis.

Simvastatina

Se han notificado unos pocos casos de sobredosis con simvastatina; la dosis maxima administrada fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. No existe tratamiento especifico en caso de sobredosis. En este caso, se deben tomar medidas de tratamiento de los sintomas y de soporte.

Grupo farmacoterapeutico: Agentes modificadores de los lipidos, Inhibidores de la HMG-CoA reductasa en combinaci6n con otros modificadores de lipidos, c6digo ATC: C10BA04

Mecanismo de acci6n

Fenofibrato

El fenofibrato es un derivado del acido fibrico cuyos efectos modificadores de lipidos notificados en humanos estan mediados por la activaci6n del receptor activado por el peroxisoma proliferador tipo alfa (PPARa).

A traves de la activaci6n del PPARa, el fenofibrato activa la producci6n de lipoproteina lipasa y reduce la producci6n de apoproteina CIII. La activaci6n del PPARa induce ademas un aumento en la sintesis de las apoproteinas AI y AIL

Simvastatina

La simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza en el higado en la correspondiente forma activa beta-hidroxiacido que tiene una potente actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa

(3 hidroxi-3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversion de la HMG-CoA a mevalonato, un paso temprano y limitador de la velocidad de la biosintesis del colesterol.

Cholib:

Cholib contiene fenofibrato y simvastatina, que tienen diferentes modos de acci6n tal como se ha descrito anteriormente.

Efectos farmacodinarnicos

Fenofibrato

Los estudios con fenofibrato en fracciones de lipoproteinas muestran disminuciones de los niveles de colesterol LDL y VLDL (VLDL-C). Los niveles de HDL-C con frecuencia aurnentan. Los trigliceridos LDL y VLDL se reducen. El efecto global es una disminuci6n de la relaci6n de lipoproteinas de baja y muy baja densidad respecto a las lipoproteinas de alta densidad.

El fenofibrato tambien tiene un efecto uricosurico que ocasiona una reducci6n de los niveles de acido urico de aproximadamente el 25%.

Simvastatina

Se ha demostrado que la simvastatina reduce las concentraciones de LDL-C tanto normales

como elevadas. El LDL se forma a partir de proteina de densidad muy baja (VLDL) y se cataboliza predominantemente por el receptor de LDL de alta afinidad. El mecanismo del efecto reductor del LDL de la simvastatina puede implicar tanto una reducci6n de la concentraci6n de VLDL y la inducci6n del receptor LDL, ocasionando una reducci6n de la producci6n y un aumento del catabolismo del LDL-C. La apolipoproteina B tambien cae sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Ademas, la simvastatina aumenta moderadamente el HDL-C y reduce los TG en plasma. Como resultado de estos cambios, se reducen las proporciones de TC a HDL-C y de LDL-C a HDL-C.

Cholib

Los efectos respectivos de la simvastatina y el fenofibrato son complementarios. Seguridad y eficacia clinicas

Cholib

Se llevaron a cabo cuatro estudios clinicos pivotales. En conjunto, 7.583 sujetos con dislipidemia mixta iniciaron un periodo de prueba de 6 semanas con estatinas. De estos, 2.474 sujetos se

aleatorizaron para el tratamiento de 24 semanas, 1.237 sujetos recibieron fenofibrato y simvastatina coadministrados y 1.230 sujetos recibieron monoterapia de estatina siempre administrada por la noche.

Tipo de estatina y dosis utilizada:

Cholib 145/40

En el estudio 0502, se evalu6 una dosis constante de una combinaci6n de fenofibrato-simvastatina y comparador de estatina durante el periodo de doble ciego de 24 semanas. El criterio principal de eficacia fue la superioridad de la combinaci6n de fenofibrato 145 y simvastatina 40 mg respecto

a simvastatina 40 mg en disminuci6n de TG y LDL-C, y aumento del HDL-C a las 12 semanas.

A las 12 ya las 24 semanas, la combinaci6n de fenofibrato 145 mg y simvastatina 40 mg (F145/S40) mostr6 superioridad sobre la simvastatina 40 mg (S40) respecto a la reducci6n de TG y aumento del HDL-C.

La combinaci6n F145/S40 mostr6 superioridad sobre la S40 respecto a la reducci6n del LDL-C unicamente a las 24 semanas con una reducci6n adicional no significativa del 1,2% del LDL-C a las 12 semanas y una reducci6n estadisticamente significativa del 7,2% a las 24 semanas.

*La comparaci6n del tratamiento consiste en la diferencia entre las medias LS de Feno 145 + Simva 40 y Simva 40, asi como el intervalo de confianza del 95% correspondiente.

Los resultados de los parametros biol6gicos de interes a las 24 semanas se muestran en la siguiente tabla. F145/S40 demostr6 una superioridad estadisticamente significativa en todos los parametros excepto en el aumento de ApoAl.

*La comparaci6n del tratamiento consiste en la diferencia entre las medias LS de Feno 145 + Simva 40 y Simva 40, asi como el intervalo de confianza del 95% correspondiente. LS (media de minimos cuadrados) SD (desviaci6n estandar)

Cholib 145/20

El estudio 0501 evalu6 2 dosis diferentes de la combinaci6n de fenofibrato-simvastatina en comparaci6n con simvastatina 40 mg durante un periodo de doble ciego de 24 semanas. El criterio principal de eficacia fue la superioridad de la combinaci6n de fenofibrato 145 y simvastatina 20 mg respecto a simvastatina 40 mg en disminuci6n de TG y aumento del HDL-C y no inferioridad para la disminuci6n del LDL-C a las 12 semanas.

*Comparaci6n del tratamiento: diferencia entre las medias LS de Feno 145 + Simva 20 y Simva 40, asi como el intervalo de confianza del 95% asociado

Despues de las primeras 12 semanas de tratamiento, la combinaci6n de fenofibrato 145 mg y simvastatina 20 mg demostr6 superioridad respecto a la simvastatina 40 mg respecto a la reducci6n de TG y aumento del HDL-C, pero no cumpli6 los criterios de no inferioridad respecto al LDL-C. La combinaci6n de fenofibrato 145 mg con simvastatina 20 mg demostr6 una superioridad estadisticamente significativa en el aumento de apoAl, asi como disminuci6n del fibrin6geno

en comparaci6n con la simvastatina 40 mg.

Estudio de apoyo

El ensayo sobre lipidos Acci6n para Controlar el Riesgo Cardiovascular en la Diabetes (ACCORD por su acr6nimo en ingles de Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) fue un estudio aleatorizado controlado con placebo de 5.518 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con fenofibrato ademas de simvastatina. La terapia de fenofibrato mas simvastatina no mostr6 diferencias significativas en comparaci6n con la monoterapia con simvastatina en el criterio de valoraci6n primario compuesto de infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal y muerte cardiovascular (cociente de riesgo [HR] 0,92; 95% CI 0,79-1,08, p=0,32; reducci6n del riesgo absoluto: 0,74%).

En el subgrupo preespecificado de pacientes dislipidemicos, definidos como los incluidos en el tercil inferior de HDL-C (::S 34 mgldl o 0,88 mmol/1) y el tercil superior de TG (2: 204 mgldl o 2,3 mmol/1) en el valor inicial, la terapia de fenofibrato mas simvastatina demostr6 una reducci6n relativa del 31% en comparaci6n con la monoterapia de simvastatina para el criterio de valoraci6n principal compuesto (cociente de riesgo [HR] 0,69; 95% CI 0,49-0,97, p=0,03; reducci6n del riesgo absoluto: 4,95%). El analisis de otro grupo preespecificado identific6 una interacci6n del tratamiento por sexo estadisticamente significativa (p=0,01) que indicaba un posible beneficio del tratamiento de la terapia combinada en hombres (p=0,037) pero un riesgo potencialmente superior para el criterio de valoraci6n principal en las mujeres tratadas con la terapia combinada en comparaci6n con la monoterapia de simvastatina (p=0,069). Esto no se observ6 en el anteriormente mencionado subgrupo de pacientes con dislipidemia pero tampoco existia clara evidencia del beneficio en mujeres dislipidemicas tratadas con fenofibrato ademas de simvastatina, y no se pudo excluir un posible efecto nocivo en este subgrupo.

Poblaci6n pediatrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligaci6n de presentar los resultados de los ensayos realizados con Cholib en los diferentes grupos de la poblaci6n pediatrica con dislipidemia combinada (ver secci6n 4.2 para consultar la informaci6n sobre el uso en la poblaci6n pediatrica).

Los cocientes de las medias geometricas y los 90% CI de la comparaci6n de AUC, AUC(0-t) y Cmax de los metabolitos activos, el acido fenoflbrico y el acido de simvastatina, de la combinaci6n de dosis fija de Cholib 145 mg/20 mg comprimidos y la coadrninistraci6n de los comprimidos separados de 145 mg de fenofibrato y 20 mg de simvastatina tal como se utilizan en el programa clinico, estuvieron todos dentro del intervalo de bioequivalencia de 80-125%.

El nivel maximo en plasma de la media geometrica (Cnax) de la simvastatina original inactiva fue

de 2,7 nglml para la combinaci6n de dosis fija de comprimidos Cholib 145 mg/20 mg y 3,9 nglml para la coadministraci6n de los comprimidos separados de 145 mg de fenofibrato y 20 mg de simvastatina tal como se utilizan en el programa clinico.

Los cocientes de las medias geometricas y los 90% CI para la comparaci6n de la exposici6n del plasma (AUC y AUC(0-t)) a la simvastatina tras la adrninistraci6n de la combinaci6n de dosis fija de comprimidos Cholib 145 mg/20 mg y tras la coadministraci6n de los comprimidos separados de 145 mg de fenofibrato y 20 mg de simvastatina tal como se utilizan en el programa clinico, estuvieron dentro del intervalo de bioequivalencia de 80-125%.

Absorci6n

Las concentraciones maximas en plasma (Cmax) de fenofibrato tienen lugar en un plazo de 2 a 4 horas despues de la administraci6n oral. Las concentraciones en plasma son estables durante el tratamiento continuo en cualquier individuo dado.

El fenofibrato es insoluble en agua y debe tomarse con comida para facilitar su absorci6n. El uso de fenofibrato micronizado y tecnologia NanoCrystal®para la formulaci6n del comprimido de 145 mg de fenofibrato mejora su absorci6n.

Al contrario que en formulaciones anteriores del fenofibrato, la concentraci6n maxima en plasma y la exposici6n global de esta formulaci6n es independiente de la ingesta de alimentos.

Un estudio sobre el efecto de los alimentos en relaci6n con la administraci6n de esta formulaci6n de los comprimidos de 145 mg de fenofibrato a sujetos masculinos y femeninos sanos en condiciones de ayuno y con una comida rica en grasas indic6 que la exposici6n (AUC y Cmax) al acido fenofibrico no se ve afectada por los alimentos.

Por tanto, el fenofibrato de Cholib se puede tomar con o sin alimentos.

Los estudios cineticos realizados tras la administraci6n de una sola dosis y el tratamiento continuo han demostrado que el farmaco no se acumula.

La simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rapidamente in vivo al beta-hidroxiacido correspondiente, un inhibidor potente de la HMG-CoA reductasa. La hidr6lisis tiene lugar principalmente en el higado; la tasa de hidr6lisis en el plasma humano es muy baja.

La simvastatina se absorbe bien y sufre una extensa extracci6n hepatica de primer paso. La extracci6n en el higado depende del flujo sanguineo hepatico. El higado es el sitio principal de acci6n de la forma activa. Se detect6 que la disponibilidad del beta-hidroxiacido para la circulaci6n sistemica tras una dosis oral de simvastatina era inferior al 5% de la dosis. La concentraci6n maxima en plasma de inhibidores activos se alcanza aproximadamente en un plazo de 1 a 2 horns despues de la administraci6n de simvastatina. La ingesta simultanea de alimentos no afecta a la absorci6n.

La farmacocinetica de una sola o varias dosis de simvastatina demostr6 que no se producia acumulaci6n del medicamento despues de varias dosis.

Distribuci6n

El acido fenofibrico esta fuertemente fijado a la albumina en plasma (mas de 99%). La fijaci6n a la proteina de la simvastatina y su metabolito activo es> 95%.

Biotransformaci6n y eliminaci6n

Tras la administraci6n oral, el fenofibrato es rapidamente hidrolizado por las esterasas en su metabolito activo, el acido fenofibrico. No se puede detectar fenofibrato sin modificar en el plasma. El fenofibrato no es un sustrato para el CYP 3A4. El metabolismo microsomal hepatico no esta involucrado.

El farmaco se excreta principalmente en la orina. La casi totalidad del producto se elimina

en 6 dias. El fenofibrato se elimina principalmente en forma de acido fenofibrico y de su derivado glucuroconjugado. En pacientes de edad avanzada, no se modifica el aclaramiento del plasma total aparente del acido fenofibrico.

Los estudios cineticos realizados tras la administraci6n de una sola dosis y el tratamiento continuo han demostrado que el farmaco no se acumula. El acido fenofibrico no se elimina por hemodialisis.

Semivida plasmatica media: la semivida plasmatica de eliminaci6n del acido fenofibrico es de aproximadamente 20 horns.

La simvastatina es un sustrato del citocromo CYP 3A4 y de la BCRP transportadora de flujo de salida.. Los hepatocitos recogen activamente la simvastatina mediante el transportador OATP1B1. Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el beta-hidroxiacido y cuatro metabolitos activos adicionales. Despues de una dosis oral de simvastatina radioactiva para el

hombre, el 13% de la radioactividad fue excretada en la orina y el 60% en las heces en un plazo

de 96 horas. La cantidad recuperada en las heces representa equivalentes del medicamento absorbido excretados en la bilis asi como medicamento no absorbido. Tras una inyecci6n intravenosa del metabolito beta-hidroxiacido, tiene una semivida media de 1,9 horas. Una media de solo el 0,3% de la dosis intravenosa se excret6 a traves de la orina como inhibidores.

Los efectos de la administraci6n repetida de fenofibrato sobre la farmacocinetica de una o varias dosis de simvastatina se ban investigado en dos estudios pequefios (n=12) seguido de uno de mayor tamafio (n=85) con sujetos sanos.

En un estudio la AUC del acido de simvastatina (SVA), un metabolito activo principal de la simvastatina, se redujo en un 42% (90% CI 24%-56%) cuando se combin6 una imica dosis de simvastatina 40 mg con la administraci6n repetida de fenofibrato 160 mg. En el otro estudio [Bergman et al, 2004] la coadministraci6n repetida de simvastatina 80 mg y fenofibrato 160 mg ocasion6 una reducci6n de la AUC de la SVA del 36% (90% CI 30%-42%). En el estudio de mayor tamafio, se observ6 una reducci6n del 21% (90% CI 14%-27%) de la AUC de la SVA despues de la coadministraci6n repetida de simvastatina 40 mg y fenofibrato 145 mg por la noche. Este valor no

era significativamente diferente de la reducci6n del 29% (90% CI 22%-35%) de la AUC de la SVA observada cuando la coadministraci6n se hacia con una diferencia de 12 horas: simvastatina 40 mg por la noche y fenofibrato 145 mg por la mafiana.

No se investig6 si el fenofibrato tenia algun efecto sobre los demas metabolitos activos de la simvastatina. Se desconoce el mecanismo exacto de interacci6n. En los datos clinicos disponibles, el efecto de la reducci6n del LDL-C no se consider6 significativamente diferente al de la monoterapia de simvastatina cuando se controla el LDL-C en el momento de iniciar el tratamiento.

La administraci6n repetida de simvastatina 40 o 80 mg, la mayor dosis registrada, no afect6 a los niveles en plasma de acido fenofibrico en estado estacionario.

Poblaciones especiales

Los portadores del gen SLCOlBl alelo c.521T>C tienen una menor actividad de OATPlBl. La exposici6n media (AUC) del metabolito activo principal, el acido de simvastatina, es del 120% en portadores del alelo C heterocigoto (CT) y del 221% en los portadores del homocigoto (CC) respecto a la exposici6n de los pacientes que tienen el genotipo mas habitual (TT). El alelo C tiene una frecuencia del 18% en la poblaci6n europea. En los pacientes con polimorfismo SLCO1B1 existe un riesgo de una mayor exposici6n a la simvastatina, que puede ocasionar un mayor riesgo de rabdomiolisis (ver secci6n 4.4).

No se han realizado estudios preclinicos con la combinaci6n de dosis fija de Cholib.

Fenofibrato

Los estudios de toxicidad aguda no han proporcionado informaci6n relevante sobre la toxicidad especifica del fenofibrato.

En un estudio oral no clinico de tres meses en ratas con acido fenofibrico, el metabolito activo del fenofibrato, se observ6 toxicidad en los musculos esqueleticos (especialmente en los ricos en miofibras lentas oxidativas de tipo I), asi como degeneraci6n cardiaca, anemia y disminuci6n del

peso corporal a niveles de exposici6n              50 veces la exposici6n humana para la toxicidad esqueletica y > 15 veces para la cardiomiotoxicidad.

Se notificaron erosiones y ulceras reversibles en el tracto gastrointestinal en perros tratados durante 3 meses a exposiciones de aproximadamente 7 veces la AUC clinica.

Los estudios sobre la mutagenicidad del fenofibrato han sido negativos.

En ratas y ratones, se han encontrado tumores hepaticos en estudios de carcinogenicidad, que son atribuibles a la proliferaci6n de peroxisomas. Estos cambios son especificos para roedores y no se han observado en otras especies a niveles de dosis comparables. Esto no tiene relevancia para el uso terapeutico en humanos.

Los estudios en ratones, ratas y conejos no revelaron ningun efecto teratogenico. Se observaron efectos embriot6xicos a dosis en el rango de toxicidad maternal. A dosis altas se observaron prolongaci6n del periodo de gestaci6n y dificultades en el parto.

No se detectaron efectos sobre la fertilidad en los estudios de toxicidad reproductiva no clinicos realizados con el fenofibrato. No obstante se observaron hipospermia reversible y vacuolizaci6n testicular asi como inmadurez de los ovarios en un estudio de toxicidad de repetici6n de dosis con acido fenofibrico en perros j6venes.

Simvastatina

Basandose en estudios convencionales en animales relativos a la farmacodinamica, la toxicidad de dosis repetida, la genotoxicidad y la carcinogenicidad, no existen otros riesgos para el paciente que se puedan esperar por cuenta del mecanismo farmacol6gico. A las dosis maximas toleradas tanto para ratas como para conejos, la simvastatina no produjo malformaciones fetales y no tuvo efectos sobre la fertilidad, la funci6n reproductiva o el desarrollo neonatal.

Nucleo del comprimido:

Butil hidroxianisol (E320) Monohidrato de lactosa Laurilsulfato s6dico

Almid6n pregelatinizado (maiz) Docusato s6dico

Sacarosa

Acido citrico monohidratado (E330) Hipromelosa (E464)

Crospovidona (E1202) Estearato de magnesio (E572)

Celulosa microcristalina silicificada (compuesta de celulosa microcristalina y di6xido de silicio, coloidal anhidro)

Acido asc6rbico (E300) Recubrimiento con pelicula:

Alcohol de polivinilo, parcialmente hidrolizado (E1203) Di6xido de titanio (E171)

Talco (E553b)

Lecitina (derivada de soja (E322)) Goma xantana (E415)

6xido de hierro rojo (E172) 6xido de hierro amarillo (E172) Amarillo anaranjado S (E110)

No aplicable.

2 años.

Conservar por debajo de 30 °C.

Blisters tipo Alu/Alu

Tamafios del envase: 10, 30 y 90 comprimidos recubiertos con pelicula. Puede que solamente esten comercializados algunos tamafios de envases.

La eliminaci6n del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con el se realizara de acuerdo con la normativa local.

Mylan IRE Healthcare Ltd Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13

Irlanda

EU/1/13/866/001-002 EU/1/13/866/005

Fecha de la primera autorizaci6n: 26 de agosto 2013 Fecha de la ultima renovaci6n: 16 de mayo 2018

La informaci6n detallada de este medicamento esta disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.