BRAFTOVI 75 MG CAPSULAS DURAS   

Braftovi 50 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 50 mg de encorafenib.

Braftovi 75 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 75 mg de encorafenib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura (cápsula).

Braftovi 50 mg cápsulas duras

Tapa de la cápsula naranja opaca y cuerpo de color carne opaco, con una “A” impresa en la tapa de la cápsula y “LGX 50mg” impreso en el cuerpo. La longitud de la cápsula es de 22 mm, aproximadamente.

Braftovi 75 mg cápsulas duras

Tapa de la cápsula de color carne opaca y cuerpo blanco opaco, con una “A” impresa en la tapa y “LGX 75mg” impreso en el cuerpo. La longitud de la cápsula es de 23 mm, aproximadamente.

Encorafenib está indicado:

• en combinación con binimetinib en adultos para el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 (ver las secciones 4.4 y 5.1).

-    en combinación con cetuximab, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con mutación BRAF V600E, que han recibido terapia sistémica previa (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Encorafenib se debe administrar en combinación con binimetinib (para pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600), o en combinación con cetuximab (para pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E). Para obtener más información sobre las advertencias y precauciones relativas al tratamiento con binimetinib o cetuximab, ver sección 4.4 de la ficha técnica de binimetinib o de la ficha técnica de cetuximab.

Prueba de la mutación del gen BRAF

Antes de iniciar el tratamiento con encorafenib, se debe confirmar que los pacientes presentan melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 o cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E mediante una prueba validada. La eficacia y seguridad de encorafenib solo se ha establecido en pacientes con tumores de melanoma que expresan las mutaciones BRAF V600E y V600K o tumores de colorrectal que expresan la mutación BRAF V600E. Encorafenib no se debe utilizar en pacientes con melanoma maligno sin mutación de BRAF o cáncer colorrectal sin mutación de BRAF.

Encorafenib combinado con binimetinib en pacientes cuya enfermedad ha progresado a un inhibidor del gen BRAF

Hay datos limitados relativos al uso de la combinación de encorafenib con binimetinib en pacientes cuya enfermedad ha progresado a un inhibidor de BRAF previo administrado para el tratamiento de melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600. Estos datos muestran que la eficacia de la combinación sería menor en estos pacientes.

Encorafenib combinado con binimetinib en pacientes con metástasis cerebrales

Hay datos sobre eficacia limitados relativos a la combinación de encorafenib y binimetinib en pacientes con melanoma con mutación BRAF V600 que presentan metástasis cerebrales (ver sección 5.1).

Disfunción del ventrículo izquierdo (DVI)

Se ha notificado DVI, definida como una disminución sintomática o asintomática de la fracción de eyección, cuando se administra encorafenib en combinación con binimetinib.

Se recomienda evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mediante ecocardiograma o ventriculografía con radionúclidos (MUGA) antes de comenzar el tratamiento con encorafenib y binimetinib, un mes después del inicio y luego cada 3 tres meses aproximadamente, o con más frecuencia si está clínicamente indicado, mientras dure el tratamiento. Si durante el tratamiento se produce DVI, ver sección 4.2 de la ficha técnica de binimetinib.

No se ha establecido la seguridad de encorafenib en combinación con binimetinib en pacientes con una FEVI basal por debajo del 50% o bien por debajo del límite inferior normal institucional. Por consiguiente, binimetinib se debe utilizar con precaución en estos pacientes; se suspenderá el tratamiento con binimetinib y encorafenib ante una disfunción sintomática del ventrículo izquierdo, una disminución de la FEVI de Grado 3 o 4 o un descenso absoluto de la FEVI ≥ 10% respecto al valor inicial, y se evaluará la FEVI cada 2 semanas hasta la recuperación.

Hemorragia

La administración de encorafenib puede provocar hemorragias, incluidos acontecimientos hemorrágicos mayores (ver sección 4.8). El riesgo de hemorragia puede incrementarse con el uso concomitante de tratamientos anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios. Los acontecimientos hemorrágicos de Grado ≥3 se deben tratar mediante la interrupción de la administración de la dosis o la suspensión del tratamiento (ver tabla 4 en la sección 4.2) y como esté clínicamente indicado.

Toxicidad ocular

La administración de encorafenib puede provocar reacciones adversas oculares como uveítis, iritis e iridociclitis. Se ha notificado también DEPR en pacientes tratados con encorafenib en combinación con binimetinib (ver sección 4.8).

Los pacientes deben ser evaluados en cada visita para detectar síntomas de posibles trastornos visuales nuevos o un empeoramiento de los ya existentes. Si se identifican síntomas de trastornos visuales nuevos o un empeoramiento de los ya existentes, como una disminución de la visión central, visión borrosa o la pérdida de visión, se recomienda realizar rápidamente una exploración oftalmológica. En caso de que se produzca un acontecimiento de uveítis, iridociclitis o iritis, durante el tratamiento, ver sección 4.2.

Si, durante el tratamiento, el paciente presenta DEPR u OVR, ver sección 4.2 de la ficha técnica de binimetinib para obtener orientación.

Prolongación del intervalo QT

Se ha observado la prolongación del intervalo QT en pacientes tratados con inhibidores de BRAF. No se ha realizado ningún estudio exhaustivo para evaluar el potencial de prolongación del intervalo QT de encorafenib.

En general, los resultados del tratamiento con encorafenib en monoterapia indican que el fármaco puede provocar un leve aumento del ritmo cardiaco. Los resultados agrupados de los estudios de combinación de encorafenib con binimetinib a las dosis recomendadas, así como un estudio de encorafenib en monoterapia, indican que el fármaco puede provocar un ligero aumento del intervalo QTc (ver sección 5.1).

No hay datos suficientes para excluir una exposición clínicamente significativa dependiente de la prolongación del intervalo QT.

Debido al posible riesgo de prolongación del intervalo QTc, se recomienda corregir las anomalías

electrolíticas en suero, incluidos los niveles de magnesio y potasio, y controlar los factores de riesgo de prolongación del intervalo QTc (p. ej., insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias) antes de comenzar el tratamiento y durante el tratamiento.

Se recomienda realizar un electrocardiograma (ECG) antes de comenzar el tratamiento con encorafenib, un mes después del inicio y luego cada 3 tres meses aproximadamente, o con más frecuencia si está clínicamente indicado, mientras dure el tratamiento. Si se produce una prolongación del intervalo QTc, se puede manejar con una reducción de la dosis, la interrupción o la suspensión del tratamiento, la corrección de las anomalías electrolíticas y el control de los factores de riesgo (ver sección 4.2).

Nuevas neoplasias malignas primarias

Se han observado nuevas neoplasias malignas primarias, cutáneas y no cutáneas, en pacientes tratados con inhibidores de BRAF, las cuales también se pueden producir cuando se administra encorafenib (ver sección 4.8).

Neoplasias malignas cutáneas

En pacientes tratados con inhibidores de BRAF, como encorafenib, se han observado neoplasias malignas cutáneas como el carcinoma de células escamosas de la piel (CCEP), incluido el queratoacantoma.

Se han observado nuevos melanomas primarios en pacientes tratados con inhibidores de BRAF, como encorafenib (ver sección 4.8).

Se debe realizar una evaluación dermatológica previa al inicio del tratamiento con encorafenib, cada 2 meses mientras dure el tratamiento y hasta 6 meses después de la suspensión del tratamiento. Las lesiones sospechosas se deben tratar mediante resección dermatológica y evaluación anatomopatológica. Se debe indicar a los pacientes que informen inmediatamente al médico si observan cualquier lesión cutánea nueva. El tratamiento con encorafenib debe continuar sin ninguna modificación de la dosis.

Neoplasias malignas no cutáneas

Teniendo en cuenta su mecanismo de acción, encorafenib puede promover el desarrollo de neoplasias malignas relacionadas con la activación del oncogen RAS por mutación u otros mecanismos. Los pacientes que reciben encorafenib se deben someter a una exploración de cabeza y cuello, una tomografía computarizada (TC) de tórax/abdomen, exámenes anales, y pélvicos (en el caso de las mujeres) y hemograma completo, antes del inicio, durante y al final del tratamiento, cuando esté clínicamente indicado. Se debe considerar la suspensión permanente del tratamiento con encorafenib  en pacientes que desarrollen neoplasias malignas no cutáneas positivas para mutaciones de RAS. Se debe evaluar con precaución la relación beneficio-riesgo antes de administrar encorafenib a pacientes con un cáncer previo o simultáneo relacionado con una mutación de RAS.

Anomalías de las analíticas hepáticas

Se han observado anomalías de las analíticas hepáticas, como elevaciones de la AST y la ALT,

durante el tratamiento con encorafenib (ver sección 4.8). Las anomalías analíticas hepáticas se deben vigilar antes de iniciar el tratamiento con encorafenib, al menos una vez al mes durante los primeros 6 meses de tratamiento y, posteriormente, cuando esté clínicamente indicado. Las anomalías analíticas hepáticas se deben controlar con una interrupción o reducción de la dosis, o la suspensión del tratamiento (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Dado que encorafenib se metaboliza y elimina principalmente por vía hepática, los pacientes con insuficiencia hepática de leve a grave pueden ver aumentada su exposición al fármaco por encima del intervalo de exposición de variabilidad interindividual (ver sección 5.2).

En ausencia de datos clínicos, no se recomienda encorafenib en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Encorafenib se debe administrar con precaución en dosis de 300 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección 4.2).

Se recomienda un control más exhaustivo de las toxicidades relacionadas con encorafenib en pacientes con insuficiencia hepática leve, que incluya reconocimiento clínico y pruebas de función hepática y realizar ECG cuando esté clínicamente indicado, durante el tratamiento.

Insuficiencia renal

No hay datos disponibles de pacientes con insuficiencia renal grave (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Encorafenib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave. Se han notificado con frecuencia elevaciones de la creatinina durante el tratamiento con encorafenib en

monoterapia o combinado con binimetinib o cetuximab. Los casos observados de fallo renal, como lesión renal aguda e insuficiencia renal, en general se asociaron a vómitos y deshidratación. Otros factores que contribuyen son la diabetes y la hipertensión. Se debe vigilar la creatinina en sangre cuando esté clínicamente indicado, y controlarse la elevación de la creatinina mediante modificaciones de la dosis o suspensión del tratamiento (ver tabla 4 en la sección 4.2). Los pacientes se deben asegurar de realizar una ingesta adecuada de líquidos durante el tratamiento.

Efectos de otros medicamentos sobre encorafenib

Se debe evitar el uso de inhibidores potentes del CYP3A durante el tratamiento con encorafenib. Si es necesario el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A, por seguridad se debe controlar de forma atenta a los pacientes (ver sección 4.5).

Se debe tener precaución si se administran de forma concomitante inhibidores moderados del CYP3A con encorafenib.

Efectos de otros medicamentos sobre encorafenib

Encorafenib se metaboliza principalmente por la CYP3A4.

Inhibidores de la CYP3A4

La administración concomitante de inhibidores moderados (diltiazem) y potentes (posaconazol) de la CYP3A4 con dosis únicas de encorafenib en voluntarios sanos provocó un incremento de 2 y 3 veces del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), respectivamente, y un aumento del 44,6% y 68,3% en la concentración máxima de encorafenib (Cmáx), respectivamente.

Las predicciones basadas en modelos indican que el efecto de posaconazol tras la administración repetida puede ser similar para el AUC (aumento de 3 veces) y ligeramente mayor para la Cmáx (aumento de 2,7 veces). Las predicciones basadas en modelos para ketoconazol sugieren un incremento de 5 veces para el AUC, aproximadamente, y de 3 a 4 veces para la Cmáx de encorafenib después de la administración de encorafenib 450 y 300 mg CD, respectivamente.

Por consiguiente, se debe evitar la administración concomitante de encorafenib con inhibidores potentes de la CYP3A4 (debido al aumento de la exposición a encorafenib y el posible incremento de la toxicidad; ver sección 5.2). Algunos ejemplos de inhibidores potentes de la CYP3A4 incluyen, pero no se limitan a, ritonavir, itraconazol, claritromicina, telitromicina, posaconazol y el zumo de pomelo. Si es inevitable el uso concomitante de inhibidores potentes del sistema enzimático CYP3A, por seguridad se debe controlar de manera atenta a los pacientes.

La administración concomitante de inhibidores moderados de la CYP3A4 debe hacerse con precaución. Algunos ejemplos de inhibidores moderados de la CYP3A4 son, entre otros: amiodarona, eritromicina, fluconazol, diltiazem, amprenavir e imatinib. Cuando se administra de forma concomitante encorafenib con un inhibidor moderado del CYP3A, por seguridad se debe controlar de manera atenta a los pacientes.

Inductores de la CYP3A4

La administración concomitante de encorafenib con un inductor de la CYP3A4 no se ha evaluado en ningún estudio clínico; sin embargo, es probable que la exposición a encorafenib se vea reducida y, por consiguiente, su eficacia puede resultar comprometida. Algunos ejemplos de inductores moderados o potentes de la CYP3A4 incluyen, pero no se limitan a, carbamazepina, rifampicina, fenitoína e hipérico (hierba de san Juan). Se debe considerar el uso de fármacos alternativos sin capacidad o con una capacidad mínima de inducir el CYP3A.

Efectos de encorafenib sobre otros medicamentos

Sustratos del CYP

Encorafenib es tanto inductor como inhibidor de la CYP3A4. El uso concomitante con fármacos que sean sustratos de la CYP3A4 (p. ej., anticonceptivos hormonales) puede aumentar la toxicidad o restar eficacia a estos fármacos. La administración concomitante de fármacos que sean sustratos de la CYP3A4 se debe hacer con precaución.

Encorafenib es un inhibidor de la UGT1A1. El uso concomitante de fármacos que sean sustratos de la UGT1A1 (p. ej., raltegravir, atorvastatina y dolutegravir) puede aumentar su exposición y, por consiguiente, se deben administrar con precaución.

Efecto de encorafenib sobre binimetinib

Aunque encorafenib es un inhibidor reversible relativamente potente de la UGT1A1, no se han observado diferencias clínicas en la exposición a binimetinib cuando este se administra de forma concomitante con encorafenib.

Sustratos transportadores

In vivo, encorafenib es un inhibidor de OATP1B1, OATP1B3 y/o BCRP. La coadministración de encorafenib con sustratos de OATP1B1, OATP1B3 o BCRP (como rosuvastatina, atorvastatina, metotrexato) puede producir un aumento de las concentraciones (ver sección 5.2).

In vitro, encorafenib es un inhibidor potencial de cierto número de otros transportadores. Los fármacos que son sustratos de los transportadores renales OAT1, OAT3, OCT2 (como furosemida o penicilina) o sustratos de los transportadores hepáticos OCT1 (como bosentan) o sustratos de P-gp (p. ej., posaconazol) también pueden ver aumentada su exposición.

Por consiguiente, estos fármacos, sustratos de transportadores, se deben administrar con precaución.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción femenina

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con encorafenib y hasta 1 mes después de la última dosis. Encorafenib puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.5). Por lo tanto, las pacientes que utilicen anticoncepción hormonal deben usar un método adicional o alternativo, como un método de barrera (p. ej., preservativo), durante el tratamiento con encorafenib y hasta 1 mes como mínimo tras finalizar el tratamiento.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de encorafenib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se recomienda utilizar encorafenib durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Si la paciente utiliza encorafenib durante el embarazo o se queda embarazada durante el tratamiento, debe ser informada de los daños potenciales para el feto.

Lactancia

Se desconoce si encorafenib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con encorafenib tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No existen datos relativos a los efectos de encorafenib sobre la fertilidad en humanos. En los estudios con animales se ha visto que el uso de encorafenib puede afectar a la fertilidad de los machos con capacidad reproductiva (ver sección 5.3). Puesto que se desconoce la relevancia clínica de estas observaciones, se debe informar a los pacientes del posible riesgo para la espermatogénesis.

La influencia de encorafenib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han notificado alteraciones visuales en algunos pacientes tratados con encorafenib durante los estudios clínicos. Se debe indicar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sufren alteraciones visuales o cualquier otra reacción adversa que pueda afectar a su capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver las secciones 4.4 y 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de encorafenib (450 mg una vez al día por vía oral) en combinación con binimetinib (45 mg dos veces al día por vía oral) se evaluó en 274 pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600 (en adelante, "población global con Combo 450"), en dos estudios de fase II (CMEK162X2110 y CLGX818X2109) y un estudio de fase III (CMEK162B2301, Parte 1). A la dosis recomendada (n = 274) en pacientes con melanoma no resecable o metastásico, las reacciones adversas más frecuentes (>25 %) en los pacientes tratados con encorafenib junto con binimetinib fueron: fatiga, náuseas, diarrea, vómitos, desprendimiento de retina, dolor abdominal, artralgia, elevación de la CK en sangre y mialgias.

La seguridad de encorafenib (300 mg una vez al día por vía oral) en combinación con binimetinib (45 mg dos veces al día por vía oral) se evaluó en 257 pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600 (en adelante, "población global con Combo 300"), en el estudio de fase III (CMEK162B2301, Parte 2). Las reacciones adversas más frecuentes (>25%) en los pacientes tratados con encorafenib 300 mg administrado junto con binimetinib fueron fatiga, náuseas y diarrea.

El perfil de seguridad de encorafenib en monoterapia (300 mg una vez al día por vía oral) se basa en los datos de 217 pacientes con melanoma no resecable o metastásico y mutación BRAF V600 (en adelante, "población global de encorafenib 300"). Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) notificadas con más frecuencia (>25 %) con encorafenib 300 fueron: hiperqueratosis, alopecia, EPP, fatiga, erupción, artralgia, piel seca, náuseas, mialgias, cefalea, vómitos y prurito.

La seguridad de encorafenib (300 mg una vez al día por vía oral) en combinación con cetuximab (dosificado según su ficha técnica) se evaluó en 216 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E, basado en el estudio de fase III ARRAY-818-302. Las reacciones adversas más frecuentes (>25%) notificadas en esta población fueron: fatiga, náuseas, diarrea, dermatitis acneiforme, dolor abdominal, artralgia / dolor musculoesquelético, disminución del apetito, erupción cutánea y vómitos.

La tasa de interrupción de todos los fármacos del estudio debido a cualquier reacción adversa fue del 1,9% en pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan a continuación de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA y de acuerdo con su frecuencia, mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1.000 a <1/100), raras (de ≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad, dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 5: Reacciones adversas

* términos compuestos que incluyen más de un término preferente.

a incluye, pero no limitado a, queratoacantoma y carcinoma de células escamosas.

b incluye, pero no limitado a, angioedema, hipersensibilidad a fármacos, hipersensibilidad, vasculitis por hipersensibilidad,  urticaria y reacción anafiláctica.

c incluye trastorno del nervio facial, parálisis facial y paresis facial.

d incluye, pero no limitado a, extrasístoles y taquicardia sinusal.

e incluye eritema, eritema generalizado y eritema plantar.

f incluye dermatitis exfoliativa, exfoliación de la piel y erupción exfoliativa.

g incluye mialgia, fatiga muscular, lesión muscular, espasmo muscular y debilidad muscular.

h incluye disfunción del ventrículo izquierdo, disminución de la fracción de eyección, insuficiencia

cardíaca y fracción de eyección anómala.

i incluye hemorragia en distintos órganos, como hemorragia cerebral.

j incluye, pero no limitado a, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, embolia, tromboflebitis, tromboflebitis superficial y trombosis.

k incluye colitis, colitis ulcerosa, enterocolitis y proctitis.

l incluye mialgia, debilidad muscular, espasmo muscular, lesión muscular, miopatía y miositis.

m incluye, pero no limitado a, retención de líquidos, edema periférico y edema localizado.

Cuando encorafenib se utilizó a una dosis de 300 mg una vez al día en combinación con binimetinib 45 mg dos veces al día (Combo 300) en el estudio CMEK162B2301-Parte 2, la frecuencia fue inferior comparado con la población global con Combo 450 para las siguientes reacciones adversas: anemia, neuropatía periférica, hemorragia, hipertensión, prurito (frecuente); y colitis, amilasa elevada y lipasa elevada (poco frecuente).

Descripción de determinadas reacciones adversas

Neoplasias malignas cutáneas

Carcinoma de células escamosas de la piel

Melanoma

En la población global con Combo 450, se observaron CCEP, incluyendo queratoacantomas, en el 3,3% (9/274) de los pacientes. La mediana del tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento de CCEP (de cualquier Grado) fue de 6,5 meses (intervalo de 1,0 a 22,8 meses).

En la población global de encorafenib 300, se notificaron CCEP en el 7,4% (16/217) de los pacientes. En el caso de los pacientes del estudio de fase III (CMEK162B2301) que desarrollaron CCEP, la mediana del tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento (de cualquier Grado) fue de 2,3 meses (intervalo de 0,3 a 12,0 meses).

Cáncer colorrectal

En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se observó CCEP, incluido el queratoacantoma, en el 1,4% (3/216) de los pacientes. Los tiempos para el primer evento de CCEP (de cualquier grado) fueron de 0,5, 0,6 y 3,6 meses para estos 3 pacientes.

Nuevo melanoma primario

Melanoma

En la población global de encorafenib 300, se produjeron acontecimientos de nuevo melanoma primario en el 4,1% (9/217) de los pacientes, notificado como de Grado 1 en el 1,4% (3/217) de los pacientes, de Grado 2 en el 2,1% (4/217) de los pacientes, de Grado 3 en el 0,5% (1/217) de los pacientes y de Grado 4 en el 0,5% (1/217) de los pacientes.

Cáncer colorrectal

En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se produjeron acontecimientos de nuevo melanoma primario en el 1,9% (4/216) de los pacientes, notificado como de Grado 2 en el 0,9% (2/216) de los pacientes y de Grado 3 en el 0,9% (2/216) de los pacientes.

Acontecimientos oculares

Melanoma

En la población global con Combo 450, se notificó uveítis en el 4,4% (12/274) de los pacientes, siendo de Grado 1 en el 0,4% (1/274) de los pacientes, de Grado 2 en el 3,6% (10/274) de los pacientes y de Grado 3 en el 0,4% (1/274) de los pacientes. Se notificó alteración visual, como visión borrosa y disminución de la agudeza visual, en el 21,5% (59/274) de los pacientes. La uveítis y la alteración visual fueron por lo general reversibles.

Se produjo DEPR en el 29,6% (81/274) de los pacientes, la mayoría de ellos presentaron Grado 1-2 y un 1,8% (5/274) presentaron Grado 3.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó DEPR en el 12,5% (32/257) de los pacientes, con Grado 4 en el 0,4% (1/257) de los pacientes.

Disfunción del ventrículo izquierdo

Se notificó DVI cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib en pacientes con melanoma (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib).

Hemorragia

Melanoma

Se observaron acontecimientos hemorrágicos en el 17,9% (49/274) de los pacientes en la población global con Combo 450. La mayoría de los acontecimientos fueron de Grado 1 o 2 (14,6 %), y el 3,3% fueron de Grado 3 o 4. En unos pocos pacientes (0,7% o 2/274) fue necesario interrumpir el tratamiento o reducir la dosis. Los acontecimientos hemorrágicos obligaron a suspender el tratamiento en el 1,1% (3/274) de los pacientes. Los acontecimientos hemorrágicos más frecuentes fueron hematuria en el 3,3% (9/274) de los pacientes, hemorragia rectal en el 2,9% (8/274) de los pacientes y hematoquecia en el 2,9% (8/274) de los pacientes. Un paciente sufrió una úlcera hemorrágica mortal con fallo multiorgánico.

Se notificó hemorragia cerebral en el 1,5% (4/274) de los pacientes, con resultado de muerte en 3 pacientes. Todos los acontecimientos se produjeron en el contexto de metástasis cerebrales nuevas o que progresaron.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observaron acontecimientos hemorrágicos en un 6,6% (17/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3-4 en un 1,6% (4/257) de los pacientes.

Cáncer colorrectal

Se observaron acontecimientos hemorrágicos en el 21,3% (46/216) de los pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab; 1,4% (3/216) de pacientes fueron acontecimientos de Grado 3 y se notificó un caso mortal. Se requirió interrupción o reducciones de dosis en el 1,9% (4/216) de los pacientes. Los acontecimientos hemorrágicos obligaron a suspender el tratamiento en 1 paciente (0,5%).

Los acontecimientos hemorrágicos más frecuentes fueron epistaxis en el 6,9% (15/216) de los pacientes, hematoquecia en el 2,8% (6/216) y hemorragia rectal en el 2,8% (6/216) de los pacientes y  hematuria en el 2,8% (6/216) de los pacientes.

Hipertensión

Se notificó hipertensión cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib en pacientes con melanoma (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib).

Tromboembolismo venoso

Se notificó TEV cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib en pacientes con melanoma (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib).

Pancreatitis

Melanoma

En la población global con Combo 450, se observó elevación de las enzimas pancreáticas, la mayoría de las veces asintomática. Se notificaron elevaciones de la amilasa y la lipasa en el 3,3% (9/274) y el 5,1% (14/274) de los pacientes, respectivamente. Se notificó pancreatitis en el 0,7% (2/274) de los pacientes. Ambos pacientes sufrieron acontecimientos de Grado 3. La pancreatitis obligó a interrumpir la administración del fármaco en el 0,4% (1/274) de los pacientes.

Cáncer colorrectal

En la población tratada con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se notificó pancreatitis de Grado 3 con elevaciones de la lipasa y la amilasa en 1 paciente (0,5%) y condujo a la interrupción de la dosis.

Reacciones dermatológicas

Erupción

Melanoma

En la población global con Combo 450, se produjo erupción en el 19,7% (54/274) de los pacientes. La mayoría de los casos fueron leves, y se notificaron acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 0,7% (2/274) de los pacientes. El exantema obligó a suspender el tratamiento en el 0,4% (1/274) de los pacientes, y a interrumpir la administración del fármaco o modificar la dosis en el 1,1% (3/274) de los pacientes.

En la población conjunta de encorafenib 300, se notificó erupción en el 43,3% (94/217) de los pacientes. La mayoría de los casos fueron leves, y se notificaron acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 4,6% (10/217) de los pacientes. La erupción obligó a suspender el tratamiento en el 0,5% (1/217) de los pacientes y a interrumpir la administración del fármaco o modificar la dosis en el 7,4% (16/217) de los pacientes.

Cáncer colorrectal

En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se produjo erupción en el 30,6% (66/216) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos fueron leves, y se notificaron acontecimientos de Grado 3 en el 0,5% (1/216) de los pacientes. La erupción provocó la interrupción de la dosis en 0,5% (1/216) de los pacientes.

Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (EPP)

Melanoma

Se notificó EPP en el 6,2% (17/274) de los pacientes en la población global con Combo 450. Todas las reacciones adversas de EPP fueron de Grado 1 (3,3%) o Grado 2 (2,9%). Se tuvo que interrumpir o modificar la dosis en el 1,1% (3/274) de los pacientes.

En el grupo de Combo 300 en la Parte 2 del estudio pivotal, se observó EPP en el 3,9% (10/257) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 0,4% (1/257) de los pacientes.

En la población conjunta de encorafenib 300, se notificó EPP en el 51,6% (112/217) de los pacientes.  La mayoría de los acontecimientos fueron leves o moderados: de Grado 1 en el 12,4% (27/217) de los pacientes, de Grado 2 en el 26,7% (58/217) de los pacientes y de Grado 3 en el 12,4% (27/217) de los pacientes. El EPP obligó a suspender el tratamiento en el 4,1% (9/217) de los pacientes y a interrumpir o modificar la dosis en el 23,0% (50/217) de los pacientes.

Cáncer colorrectal

En la población tratada con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se notificó EPP en el 5,1% (11/216) de los pacientes. La mayoría de las reacciones adversas de EPP fueron de Grado 1 en 3,7% (8/216). Se notificó acontecimientos de Grado 2 en el 0,9% (2/216) de los pacientes, y de Grado 3 en el 0,5% (1/216) de los pacientes. No se requirió interrupción de la dosis, modificación de la dosis o interrupción del tratamiento.

Dermatitis acneiforme

Melanoma

Se notificó dermatitis acneiforme cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib).

Cáncer colorrectal

En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, la dermatitis acneiforme ocurrió en el 33,3% (72/216) de los pacientes y fue principalmente de Grado 1 (en el 25,5% (55/216) de los pacientes) y Grado 2 (en el 6,9% (15/216) de los pacientes). Se notificó reducción o interrupción de la dosis en el 2,3% (5/216) de los pacientes. No se notificó la interrupción del tratamiento. La dermatitis acneiforme fue generalmente reversible.

Fotosensibilidad

Melanoma

En la población global con Combo 450, se observó fotosensibilidad en el 4,0% (11/274) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos fueron de Grado 1-2, se notificaron acontecimientos de Grado 3 en el 0,4% (1/274) de los pacientes y ningún acontecimiento obligó a suspender el tratamiento. Se notificó la interrupción o modificación de la dosis en el 0,4% (1/274) de los pacientes.

En la población conjunta de encorafenib 300, se notificó fotosensibilidad en el 4,1% (9/217) de los pacientes. Todos los acontecimientos fueron de Grado 1 o 2. Ningún acontecimiento requirió

suspensión, modificación o interrupción de la dosis.

Paresis facial

Melanoma

En la población global con Combo 450, se produjo paresis facial en el 0,7% (2/274) de los pacientes, incluido el Grado 3 en el 0,4% (1/274) de los pacientes. Los acontecimientos fueron reversibles y ningún acontecimiento dio lugar a la suspensión del tratamiento. Se notificó interrupción o modificación de la dosis en el 0,4% (1/274) de los pacientes.

En la población conjunta de encorafenib 300, se observó paresis facial en el 7,4% (16/217) de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos fueron leves o moderados: Grado 1 en 2,3% (5/217), Grado 2 en 3,7% (8/217) y Grado 3 en 1,4% (3/217) de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio del primer evento de paresis facial fue de 0,3 meses (rango de 0,1 a 12,1 meses). La paresis facial, en general, fue reversible y obligó a la suspensión del tratamiento en el 0,9% (2/217). Se notificó interrupción o modificación de la dosis en 3,7% (8/217) y se notificó tratamiento sintomático que incluía corticosteroides en 5,1% (11/217) de los pacientes.

Elevación de la CK y rabdomiolisis

Se notificó elevación de la CK y rabdomiolisis cuando se administró encorafenib en combinación con binimetinib en pacientes con melanoma (ver sección 4.8 de la ficha técnica de binimetinib).

Disfunción renal

Melanoma

En la población global con Combo 450, se observó un leve aumento asintomático de la creatinina en sangre, principalmente de Grado 1, en el 6,2% (17/274) de los pacientes que recibieron Combo 450 mg. La incidencia de elevaciones de Grado 3 o 4 fue del 0,7% (2/274). Se notificaron acontecimientos de fallo renal, como lesión renal aguda e insuficiencia renal, en el 3,3% (9/274) de los pacientes tratados con la combinación de encorafenib y binimetinib, con acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 2,2% (6/274) de los pacientes. El fallo renal fue por lo general reversible al interrumpir la administración del fármaco, rehidratar al paciente y adoptar otras medidas de soporte.

Cáncer colorrectal

Se notificó elevación de la creatinina en sangre en el 2,8% (6/216) de los pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab. Todos fueron leves, excepto un acontecimiento de Grado 4. Los acontecimientos de insuficiencia renal fueron de Grado 3 o 4 y se notificaron como lesión renal aguda en el 1,9% (4/216) de los pacientes y fallo renal en el 0,5% (1/216) de los pacientes.

Anomalías de las analíticas hepáticas

Melanoma

Las incidencias de anomalías de las analíticas hepáticas en la población global con Combo 450 se indican a continuación:

• Elevación de transaminasas: 15,7% (43/274) global; Grado 3 o 4: 5,5% (15/274)
• Elevación de la GGT: 14,6% (40/274) global; Grado 3 o 4: 8,4% (23/274)

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, la incidencia de anomalías de las analíticas hepáticas fue:

• Elevación de transaminasas: 13,2% (34/257) global; Grado 3 o 4: 5,4% (14/257)
• Elevación de la GGT: 14,0% (36/257) global; Grado 3 o 4: 4,7% (12/257)

Cáncer colorrectal

La incidencia de aumento de las transaminasas en pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab fue del 8,8% (19/216) de los pacientes, con Grado 3 o 4 en el 1,4% (3/216) de los pacientes.

Trastornos gastrointestinales

Melanoma

En la población global con Combo 450, se observó diarrea en el 38% (104/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 o 4 en el 3,3% (9/274) de los pacientes. La diarrea obligó a suspender el tratamiento en el 0,4% de los pacientes y a interrumpir la administración o modificar la dosis en el 4,4% de los pacientes.

Se produjo estreñimiento en el 24,1% (66/274) de los pacientes, que fue de Grado 1 o 2. Se notificó dolor abdominal en el 27,4% (75/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 2,6% (7/274) de los pacientes. Sufrieron náuseas el 41,6% (114/274) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 2,6% (7/274) de los pacientes. Sufrieron vómitos el 28,1% (77/274) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3 o 4 en el 2,2% (6/274) de los pacientes.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observaron náuseas en el 27,2% (70/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3 en el 1,6% (4/257) de los pacientes. Se produjeron vómitos en el 15,2% (39/257) de los pacientes, que fueron de Grado 3 en el 0,4% (1/257) de los pacientes. Se produjo diarrea en el 28,4% (73/257) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 1,6% (4/257) de los pacientes.

Cáncer colorrectal

En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se observó diarrea en el 38,4% (83/216) de los pacientes que fue de Grado 3 en el 2,8% (6/216) de los pacientes. La diarrea obligó a suspender el tratamiento en el 0,5% (1/216) de los pacientes y la interrupción  o modificación de la dosis en el 3,7% (8/216) de los pacientes.

Se notificó dolor abdominal en el 36,6% (79/216) de los pacientes que fue de grado 3 en el 5,1% (11/216) de los pacientes. Tuvieron náuseas el 38,0% (82/216) de los pacientes con acontecimientos de Grado 3 en el 0,5% (1/216) de los pacientes. Se produjeron vómitos en el 27,3% (59/216) de los pacientes con acontecimientos de Grado 3 en el 1,4% (3/216) de los pacientes. El estreñimiento apareció en el 18,1% (39/216) de los pacientes y fue de Grado 1 o 2.

En general, los trastornos gastrointestinales se controlaron con el tratamiento habitual.

Anemia

Melanoma

En la población global con Combo 450, se notificó anemia en el 19,7% (54/274) de los pacientes, con Grado 3 o 4 en el 4,7% (13/274) de los pacientes. Ningún paciente tuvo que suspender el tratamiento debido a la anemia, aunque en el 1,5% (4/274) fue necesario interrumpir la administración o modificar la dosis.

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En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó anemia en el 9,7% (25/257) de los pacientes, que fue de Grado 3-4 en el 2,7% (7/257) de los pacientes.

Dolor de cabeza

Melanoma

En la población global con Combo 450, se produjo dolor de cabeza en el 21,5% (59/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 1,5% (4/274) de los pacientes.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se notificó dolor de cabeza en un 12,1% (31/257) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 0,4% (1/257) de los pacientes.

Cáncer colorrectal

En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se produjo dolor de cabeza en un 20,4% (44/216) de los pacientes y fue de Grado 1 o 2.

Fatiga

Melanoma

En la población global con Combo 450, se produjo fatiga en el 43,8% (120/274) de los pacientes, que fue de Grado 3 en el 2,9% (8/274) de los pacientes.

En el estudio CMEK162B2301-Parte 2, en el grupo de Combo 300, se observó fatiga en un 33,5% (86/257) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3-4 en el 1,6% (4/257) de los pacientes.

Cáncer colorrectal

En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, se notificó fatiga en un 56,9% (123/216) de los pacientes, con acontecimientos de Grado 3 en el 7,9% (17/216) de los pacientes.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Melanoma

En la población global con Combo 450 (n = 274), 194 pacientes (70,8%) eran menores de 65 años, 65 pacientes (23,7%) tenían entre 65 y 74 años y 15 pacientes (5,5%) tenían más de 75 años. No se observaron diferencias globales en cuanto a seguridad y eficacia entre los pacientes de edad avanzada (≥65 años) y los más jóvenes.

Los pacientes de ≥ 65 años no experimentaron reacciones adversas más frecuentes que los pacientes más jóvenes.

Cáncer colorrectal

En pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab (n = 216), 134 pacientes (62%) tenían <65 años, 62 pacientes (28,7%) tenían 65-74 años y 20 pacientes (9,3%) tenían ≥ 75 años. Las reacciones adversas más comunes notificadas con una mayor incidencia en pacientes de ≥ 65 años en comparación con pacientes de < 65 años incluyeron vómitos, dolor en las extremidades y mareos.

Tanto en las poblaciones de melanoma como de cáncer colorrectal, debido a un número muy pequeño de pacientes tratados en el subgrupo de edad de pacientes con edad ≥ 75 años, no se pudieron evaluar las diferencias en la incidencia de reacciones adversas en comparación con pacientes con edad <75 años.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Síntomas

Con dosis de encorafenib comprendidas entre 600 y 800 mg una vez al día, se observó disfunción renal (hipercreatinemia de Grado 3) en 3 de 14 pacientes. La administración más alta de encorafenib se debió a un error posológico en un paciente, que tomó 600 mg dos veces al día durante 1 día (dosis total de 1200 mg). Las reacciones adversas comunicadas por este paciente fueron acontecimientos de Grado 1 de náuseas, vómitos y visión borrosa, que se resolvieron a posteriori.

Tratamiento

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de encorafenib.

Puesto que encorafenib se une moderadamente a las proteínas plasmáticas, es probable que la hemodiálisis no sea eficaz para el tratamiento de la sobredosis. No hay un antídoto conocido para encorafenib. En caso de sobredosis, se debe interrumpir la administración de encorafenib y vigilar la función renal y las posibles reacciones adversas. Si es necesario, se administrará tratamiento sintomático y de soporte.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteínquinasa; código ATC: L01 EC03

Mecanismo de acción

Encorafenib es una pequeña molécula competitiva del ATP, inhibidora potente y altamente selectiva de la RAF-quinasa. La concentración inhibidora máxima media (IC50) de encorafenib frente a las enzimas BRAF V600E, BRAF y CRAF se ha calculado en 0,35, 0,47 y 0,30 nM, respectivamente. La semivida de disociación de encorafenib fue >30 horas y dio lugar a una prolongada inhibición de la pERK. Encorafenib suprime la vía RAF/MEK/ERK en células tumorales que expresan diversas formas mutadas de BRAF cinasa (V600E, D y K). De forma específica, encorafenib inhibe in vitro e in vivo el crecimiento de las células del melanoma con mutación BRAF V600E, D y K y el crecimiento de las células del cáncer colorrectal con mutación BRAF V600E. Encorafenib no inhibe las vías RAF/MEK/ERK en células con BRAF no mutado.

Combinación con binimetinib

Encorafenib y binimetinib (un inhibidor de MEK, ver sección 5.1 de la ficha técnica de binimetinib) inhiben la vía MAPK, dando como resultado una mayor actividad antitumoral.

Además, la combinación de encorafenib y binimetinib impide la aparición de resistencia en xenoingertos de melanoma humano con mutación BRAF V600E in vivo.

Combinación con cetuximab

Se ha identificado la reactivación de EGFR como uno de los principales mecanismos de resistencia del CCR BRAF mutado a los inhibidores de BRAF a través de la transducción de señales vía BRAF. Las combinaciones de un inhibidor de BRAF, por ejemplo encorafenib, y agentes dirigidos a EGFR, por ejemplo el cetuximab, han demostrado mejorar la eficacia antitumoral en modelos no clínicos.

Eficacia clínica y seguridad

Melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600

La eficacia y seguridad de encorafenib en combinación con binimetinib se evaluaron en un estudio de fase III de 2 partes, aleatorizado (1:1:1), con control activo, abierto y multicéntrico, en pacientes con melanoma no resecable o metastásico y con mutación BRAF V600E o K detectada mediante una prueba específica para el gen BRAF (estudio CMEK162B2301). Los pacientes presentaban melanoma primario cutáneo o desconocido, confirmado histológicamente, pero se excluyeron aquellos con melanoma uveal o de mucosas. Se permitió a los pacientes recibir tratamiento adyuvante previo y una primera línea de inmunoterapia para la enfermedad no resecable localmente avanzada o metastásica. No se permitió el tratamiento previo con inhibidores de BRAF/MEK.

Estudio CMEK162B2301, parte 1

En la parte 1, los pacientes del estudio se aleatorizaron a recibir encorafenib 450 mg una vez al día por vía oral y binimetinib 45 mg dos veces al día por vía oral (Combo 450, n = 192), encorafenib 300 mg una vez al día por vía oral (Enco 300, n = 194) o vemurafenib 960 mg dos veces al día por vía oral (en adelante, Vem, n = 191). El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. La aleatorización fue estratificada según el estadio del American Joint Committee on Cancer (AJCC) (IIIB, IIIC, IVM1a o IVM1b, respecto a IVM1c), el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 respecto a 1) y la inmunoterapia previa para la enfermedad no resecable o metastásica ("sí" respecto a "no").

La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) para Combo 450 comparado con vemurafenib, evaluada por un comité de revisión central independiente que desconocía la asignación al tratamiento. La SLP evaluada por los investigadores fue un análisis auxiliar. Otra variable secundaria fue la SLP para Combo 450 comparada con Enco 300. Otras comparaciones secundarias de la eficacia entre Combo 450 y vemurafenib o Enco 300 fueron la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta global (TRG), la duración de la respuesta (DR) y la tasa de control de la enfermedad (TCE), evaluadas por el comité de revisión central independiente y por los investigadores.

La mediana de edad de los pacientes fue de 56 años (intervalo, 20-89); el 58% eran varones, el 90% eran caucásicos y el 72% presentaban un estado funcional ECOG inicial de 0. La mayoría de los pacientes presentaban enfermedad metastásica (95%) en estadio IVM1c (64%); el 27% de los pacientes presentaban valores iniciales elevados de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero, y el 45% tenían afectación tumoral en al menos 3 órganos en el momento inicial (un 3,5% tenían metástasis cerebrales). 27 pacientes (5%) habían recibido inhibidores del punto de control inmunitario (anti- PD1/PDL1 o ipilimumab) (8 pacientes del grupo de Combo 450 (4%); 7 pacientes del grupo de vemurafenib (4%); 12 pacientes del grupo de Enco 300 (6%)) incluyendo 22 pacientes como tratamiento para la enfermedad metastásica (6 pacientes del grupo Combo 450; 5 pacientes del grupo vemurafenib; 11 pacientes del grupo Enco 300) y 5 pacientes como tratamiento adyuvante (2 pacientes del grupo Combo 450; 2 pacientes del grupo vemurafenib; 1 paciente del grupo Enco 300).

La mediana de la duración de la exposición fue de 11,7 meses en los pacientes tratados con Combo 450, 7,1 meses en los pacientes tratados con Enco 300 y 6,2 meses en los pacientes tratados con vemurafenib. La mediana de la intensidad relativa de la dosis (IRD) para Combo 450 fue del 100% para encorafenib y del 99,6% para binimetinib; la mediana de la IRD fue del 86,2% para Enco 300 y del 94,5% para vemurafenib.

Parte 1 del estudio CMEK162B2301 demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP para los pacientes tratados con Combo 450, comparado con los pacientes tratados con vemurafenib. En la tabla 6 y la figura 1 se resumen la SLP y otros resultados de eficacia según el análisis central de los datos realizado por un comité de radiología central independiente que desconocía la asignación al tratamiento.

Los resultados de eficacia basados en la evaluación de los investigadores coincidieron con los del análisis central independiente. El análisis no estratificado de subgrupos demostró la estimación puntual a favor de Combo 450, incluido el valor de LDH basal, el estado funcional ECOG y el estadio AJCC.

Tabla 6: Estudio CMEK162B2301, Parte 1: Resultados de supervivencia libre de progresión y respuesta global confirmada (análisis central independiente)

IC=intervalo de confianza; RC=respuesta completa; TCE=tasa de control de la enfermedad (RC + RP + EE + no- RC/no-PE; no-RC/no-PE se aplica solo a los pacientes sin una lesión diana que no alcanzan RC o sufren PE); HR=Hazard ratio; NE=no estimable; SLP=supervivencia libre de progresión; RP=respuesta parcial; EE=enfermedad estable. Vem=vemurafenib.

a El Hazard ratio se basa en un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado.

b Valor de p de orden logarítmico (bilateral).

Figura 1 Estudio CMEK162B2301, Parte 1: Gráfico de Kaplan-Meier de la supervivencia

libre de progresión según el análisis central independiente (fecha de corte: 19 de

mayo de 2016)

Un análisis interino de la SG de la parte 1 del estudio CMEK162B2301, (fecha de corte 07 de noviembre de 2017), demostró una mejora estadísticamente significativa de la SG del Combo 450 comparado con vemurafenib (ver Tabla 7 y Figura 2).

Una proporción similar de pacientes en cada grupo de tratamiento recibieron a posteriori inhibidores del punto de control inmunitario, principalmente pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab (34,4% en el grupo del Combo 450, 36,1% en el grupo de encorafenib y 39,8% en el grupo de vemurafenib).

Tabla 7: Estudio CMEK162B2301, Parte 1: Resultados provisionales de supervivencia

global (fecha de corte: 7 Noviembre 2017)

Figura 2 Estudio CMEK162B2301, Parte 1: Gráfica Kaplan-Meier de la supervivencia global provisional (fecha de corte: 7 noviembre 2017)

Calidad de vida (CdV) (fecha de corte: 19 de mayo de 2016)

Para explorar los resultados percibidos por el paciente (RPP) respecto a la calidad de vida relacionada con la salud, el estado funcional, los síntomas del melanoma y las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, se utilizaron la Evaluación Funcional para el Tratamiento del Cáncer - Melanoma (FACT-M), el cuestionario de calidad de vida de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30) y el cuestionario de cinco dimensiones y tres niveles del Grupo EuroQoL (EQ-5D-5L). Hubo un retraso significativo hasta el deterioro definitivo del 10% en el FACT-M y el EORTC QLQ-C30 en los pacientes que recibieron Combo 450, respecto a los otros tratamientos. La mediana del tiempo hasta el deterioro definitivo del 10% en la puntuación del FACT-M no se alcanzó en el grupo de Combo 450 y fue de 22,1 meses (IC 95%: 15,2 - NE) en el grupo de vemurafenib, con una HR para la diferencia de 0,46 (IC95 %: 0,29 - 0,72). Un análisis del tiempo hasta el deterioro definitivo del 10% en la puntuación EORTC QLQ-C30 aportó resultados similares.

En los pacientes que recibieron Combo 450 no hubo cambios o bien hubo una leve mejora en el cambio medio respecto a la puntuación inicial del índice EQ-5D-5L en todas las visitas, mientras que en los pacientes tratados con vemurafenib o encorafenib se observaron disminuciones en todas las visitas (con diferencias estadísticamente significativas). Una evaluación del cambio de puntuación a lo largo del tiempo indicó la misma tendencia para EORTC QLQ-C30 y en todas las visitas para FACT-M.

Parte 2 del estudio CMEK162B2301:

La parte 2 del estudio CMEK162B2301 fue diseñada para evaluar la contribución de binimetinib a la combinación de encorafenib y binimetinib.

La SLP de encorafenib 300 mg por vía oral diarios en combinación con binimetinib 45 mg por vía oral dos veces al día (Combo 300, n = 258) se comparó con la SLP de Enco 300 (n = 280, incluyendo 194 pacientes de la parte 1 y 86 pacientes de la parte 2). El reclutamiento de la parte 2 se inició tras la aleatorización de todos los pacientes de la parte 1.

Los datos preliminares de la parte 2 a la fecha de corte del 9 de noviembre de 2016, demostraron la contribución de binimetinib con una mejora de la mediana de SLP estimada de 12,9 meses (IC 95%: 10,1 - 14,0) para el Combo 300 comparado con los 9,2 meses (IC 95%: 7,4 - 11,0) para Enco 300 (Partes 1 y 2) según el análisis central independiente. Se observaron resultados similares en el análisis por el investigador. La TRG confirmada por el análisis central independiente fue del 65,9% (IC 95%: 59,8 - 71,7) para el Combo 300 y del 50,4% (IC 95%: 44,3 - 56,4) para Enco 300 (Partes 1 y 2). La mediana de DR de las respuestas confirmadas por el análisis central independiente fue de 12,7 meses [IC 95%: 9,3 – 15,1] para el Combo 300 y 12,9 meses [IC 95%: 8,9 - 15,5] para Enco 300. La mediana de duración del tratamiento fue superior para el Combo 300 vs Enco 300, 52,1 semanas vs 31,5 semanas.

Electrofisiología cardíaca

En el análisis de seguridad de los estudios agrupados, la incidencia de nuevas prolongaciones del intervalo QTc >500 ms fue del 0,7% (2/268) en el grupo de encorafenib 450 mg más binimetinib, y del 2,5% (5/203) en el grupo de encorafenib en monoterapia. Se observaron prolongaciones del intervalo QTc >60 ms, comparado con los valores previos al tratamiento, en el 4,9% (13/268) de los pacientes del grupo de encorafenib más binimetinib, y del 3,4% (7/204) en el grupo de encorafenib en monoterapia (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E - Estudio ARRAY-818-302

Encorafenib en combinación con cetuximab se evaluó en un ensayo aleatorizado, controlado de forma activa, abierto, multicéntrico (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Los pacientes elegibles debían tener cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E que había progresado después de 1 o 2 terapias sistémicas previas. Los pacientes reclutados eran tributarios de recibir cetuximab por aprobación a nivel local en relación al estado RAS tumoral. Se prohibió el uso previo de inhibidores RAF, inhibidores MEK o inhibidores EGFR. La aleatorización fue estratificada según el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), el uso previo de irinotecan y la fuente de cetuximab.

Un total de 665 pacientes se aleatorizaron (1: 1: 1) para recibir encorafenib 300 mg por vía oral una vez al día en combinación con cetuximab dosificado según su ficha técnica aprobada (n = 220), o encorafenib 300 mg por vía oral una vez al día en combinación con binimetinib 45 mg por vía oral dos veces al día y cetuximab dosificado según su ficha técnica aprobada (n = 224) o Control (irinotecan con cetuximab o irinotecan / 5-fluorouracil / ácido folínico (FOLFIRI) con cetuximab, n = 221). El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Las variables principales de eficacia fueron la supervivencia global (SG) y la tasa de respuesta global (TRG) evaluada por un comité de revisión central independiente que desconocía la asignación al tratamiento, comparando encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab versus control. Otras medidas de eficacia se resumen en la Tabla 8 a continuación.

La mediana de edad de los pacientes fue de 61 años (intervalo 26-91), 47% eran varones y 83% eran blancos. El 51% de los pacientes presentaban un estado funcional ECOG inicial de 0, y el 51% recibió  previamente irinotecán. El 46,8% de los pacientes tenían afectación tumoral en al menos 3 órganos en el momento inicial del estudio.

La mediana de la duración de la exposición fue de 3,2 meses en pacientes tratados con encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab, y 1,4 meses en pacientes tratados con irinotecan /cetuximab o FOLFIRI / cetuximab (grupo de control). En pacientes tratados con la combinación de encorafenib 300 mg y cetuximab, la mediana de la intensidad relativa de la dosis (IRD) fue del 98% para encorafenib y del 93,5% para cetuximab. En el grupo de control, la mediana de la IRD fue del 85,4% para cetuximab, del 75,7% para irinotecán y en el subgrupo de pacientes que recibieron ácido folínico y 5-FU, la mediana de la IRD fue del 75,2% y 75% respectivamente.

Encorafenib 300 mg en combinación con cetuximab demostró una mejora estadísticamente significativa en SG, TRG y SLP en comparación con el grupo de control. Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 8 y las Figuras 3 y 4.

Los resultados de eficacia basados en la evaluación de los investigadores coincidieron con los del análisis central independiente.

Tabla 8:              Estudio ARRAY-818-302: Resultados de eficacia

IC=intervalo de confianza; RC=respuesta completa; HR=Hazard ratio;TRG= tasa de respuesta global; SG= supervivencia global; RP=respuesta parcial; EE=enfermedad estable; TCE=tasa de control de la enfermedad (RC + RP + EE + no-RC/no-PE; no-RC/no-PE se aplica solo a pacientes con enfermedades no medibles que no alcanzan RC o sufren PE)

a fase 3 aleatorizado, conjunto de análisis completo

b Estratificado por ECOG PS, fuente de cetuximab y uso previo de irinotecán en la aleatorización

c IC repetido derivado usando los límites de Lan DeMets O’Brien-Fleming asociados con la fracción de información observada en el análisis intermedio

d 1 lado

e Entre los primeros 331 pacientes aleatorizados

f Método de Clopper-Pearson

g Test Cochran Mantel-Haenszel

hValor p nominal

Figura 3:              Estudio ARRAY-818-302: Gráfico de Kaplan-Meier de supervivencia global (fecha de corte: 11 de febrero 2019)

Figura 4:              Estudio ARRAY-818-302: Gráfico de Kaplan-Meier de supervivencia global (fecha de corte: 15 de agosto 2019)

Electrofisiología cardíaca

En el análisis de seguridad del Fase 3 (ARRAY-818-302), la incidencia de la nueva prolongación del intervalo  QTcF > 500 ms fue del 3,2% (7/216) y la prolongación del intervalo QTcF > 60 ms, comparado con los valores previos al tratamiento, fue del 8,8% (19/216) en el  grupo de seguridad del grupo que recibió encorafenib en combinación con cetuximab (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con encorafenib en uno o más grupos de la población pediátrica en el melanoma (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con encorafenib en todos los grupos de la población pediátrica en carcinoma colorrectal (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La farmacocinética de encorafenib se estudió en voluntarios sanos y en pacientes con tumores sólidos, incluido el melanoma cutáneo avanzado y no resecable o metastásico con mutación BRAF V600E o K, y en pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E. La farmacocinética de encorafenib ha demostrado ser aproximadamente lineal tras una o varias dosis. Tras la administración repetida una vez al día, se alcanzó la situación de equilibrio a los 15 días. Es probable una tasa de acumulación de aproximadamente 0,5 debido a la autoinducción de la CYP3A4. La variabilidad interindividual (% de CV) en la AUC oscila entre el 12,3% y el 68,9%.

Absorción

Tras la administración oral, encorafenib se absorbe rápidamente, con una mediana de Tmáx de 1,5 a 2 horas. Después de la administración oral de una sola dosis de 100 mg de [14C] encorafenib a voluntarios sanos, se absorbió el 86% de la misma. La administración de una dosis de 100 mg de encorafenib junto con una comida con alto contenido en grasas y calorías, hizo que la Cmáx disminuyera en un 36%, aunque el AUC no cambió. En un estudio de interacciones farmacológicas con voluntarios sanos se determinó que el grado de exposición a encorafenib no se alteraba en presencia de un inhibidor de la bomba de protones (rabeprazol).

Distribución

Encorafenib se une moderadamente (86,1%) a proteínas plasmáticas humanas in vitro. Después de la administración oral de una sola dosis de 100 mg de [14C] encorafenib a voluntarios sanos, la tasa media (DE) de concentración en sangre/plasma es de 0,58 (0,02) y el volumen aparente de distribución (Vz/F) medio (% de CV) de encorafenib es de 226 litros (32,7%).

Biotransformación

Después de la administración oral de una sola dosis de 100 mg de [14C] encorafenib a voluntarios sanos, se observó que la vía de eliminación principal del fármaco es el metabolismo (el 88% de la dosis radiactiva recuperada, aproximadamente). La principal reacción de biotransformación de encorafenib fue la N-desalquilación. Otras rutas metabólicas importantes implicadas son la hidroxilación, la hidrólisis del carbamato, la glucuronidación indirecta y la formación de conjugados con glucosa.

Eliminación

Después de la administración oral de 100 mg de [14C] encorafenib a voluntarios sanos, la radiactividad se eliminó de forma equivalente a través de las heces y de la orina (media del 47,2 %). En la orina, el 1,8% de la radiactividad se excretó como encorafenib. El aclaramiento aparente (CL/F) medio (% de CV) de encorafenib fue de 27,9 l/h (9,15%). La mediana (intervalo) de la semivida de eliminación (T1/2) de encorafenib fue de 6,32 h (3,74 a 8,09 h).

Interacciones farmacológicas

No se evidenció interacción farmacológica entre encorafenib y cetuximab.

Efecto de las isoenzimas del CYP sobre encorafenib

Encorafenib se metaboliza por acción de las enzimas CYP3A4, CYP2C19 y CYP2D6. In vitro, la CYP3A4 realizó la principal contribución enzimática a la eliminación oxidativa total de encorafenib en microsomas hepáticos humanos (aprox. 83,3%), seguida de la CYP2C19 y la CYP2D6 (aprox. 16,0% y 0,71%, respectivamente).

Efecto de encorafenib sobre los sustratos del CYP

In vitro, encorafenib se muestra como un inhibidor reversible relativamente potente de la UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 y CYP3A4/5, así como un inhibidor dependiente del tiempo de CYP3A4. Encorafenib indujo la CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 y CYP3A4 en hepatocitos primarios humanos. Todas las simulaciones con 450 mg de encorafenib administradas de forma concomitante con sustratos sonda para la CYP2B6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 el día 1 y el día 15 indicaron que no son de esperar interacciones clínicamente relevantes. Para la administración concomitante con sustratos de la CYP3A4 y la UGT1A1 sometidos a extracción intestinal, se puede esperar una interacción mínima a moderada. Aunque binimetinib es un sustrato de la UGT1A1, no está sometido a extracción intestinal y, por consiguiente, no se prevén interacciones farmacológicas con encorafenib Además, no se han observado diferencias clínicas en cuanto a la exposición cuando binimetinib se administra conjuntamente con encorafenib.

Efecto de los transportadores sobre encorafenib

Se ha constatado que encorafenib es un sustrato de los transportadores de la glucoproteína P (gp-P). Es improbable que la inhibición de la gp-P provoque un aumento clínicamente importante de las concentraciones de encorafenib, ya que encorafenib tiene una elevada permeabilidad intrínseca. Se investigó in vitro la implicación de varias familias de transportadores de captación (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 y OATPB1) utilizando inhibidores apropiados de los transportadores. Los datos indican que los transportadores de captación hepática no están implicados en la distribución de encorafenib en los hepatocitos humanos primarios.

Efecto de encorafenib sobre los transportadores

La administración repetida de 450 mg de encorafenib una vez al día y 45 mg de binimetinib dos veces al día con una dosis única de rosuvastatina (un sustrato de OATP1B1, OATP1B3 y BCRP) aumentó la Cmáx de rosuvastatina en 2,7 veces y el AUC en 1,6 veces, lo que indica una inhibición leve de OATP1B1, OATP1B3 y/o transportadores BCRP.

In vitro, encorafenib inhibió el transportador hepático OCT1, pero no es probable que sea un inhibidor clínicamente efectivo. Conforme a los estudios in vitro, encorafenib tendría la capacidad de inhibir los transportadores renales OCT2, OAT1 y OAT3 a concentraciones clínicas. Además, encorafenib podría inhibir la P-gp en el intestino a las concentraciones clínicas previstas.

Poblaciones especiales

Edad

Según un análisis farmacocinético poblacional, la edad del paciente sería una covariable significativa para el volumen de distribución de encorafenib, aunque con una alta variabilidad. Dada la pequeña magnitud de estos cambios y su elevada variabilidad, no es probable que sean clínicamente significativos, por lo que en pacientes de edad avanzada no son necesarios ajustes de dosis.

Sexo

Según un análisis farmacocinético poblacional, el sexo del paciente no sería una covariable significativa para la eliminación o el volumen de distribución. Por lo tanto, no se prevén cambios importantes en la exposición a encorafenib en función del sexo.

Peso corporal

Según un análisis farmacocinético poblacional, el peso corporal del paciente sería una covariable significativa para la eliminación o el volumen de distribución. Sin embargo, dada la pequeña magnitud del cambio en la eliminación y la elevada variabilidad en el volumen de distribución previstas en el modelo no es probable que el peso ejerza una influencia clínicamente relevante sobre la exposición a encorafenib.

Etnia

No existen diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de encorafenib entre asiáticos y no asiáticos. No se dispone de datos suficientes para evaluar las posibles diferencias en la exposición a encorafenib entre otras etnias.

Insuficiencia hepática

Los resultados de un estudio clínico específico indican que existe un 25 % más de exposición total a encorafenib en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) comparado con los que tienen una función hepática normal. Esto se traduce en un aumento del 55 % en la exposición a encorafenib libre.

La farmacocinética de encorafenib no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) o grave (Child-Pugh clase C). Puesto que encorafenib se metaboliza y elimina principalmente por vía hepática, según el modelo PBPK los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave pueden presentar un mayor grado de exposición que aquellos que tienen una insuficiencia hepática leve. No se puede hacer una recomendación posológica en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal

La eliminación renal de encorafenib es mínima. No se han realizado estudios específicos para evaluar los efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de encorafenib.

En un análisis farmacocinético poblacional, no se observó una tendencia clara en el CL/F de encorafenib en pacientes con insuficiencia renal leve (velocidad de filtración glomerular estimada (VFGe) 60 a 90 ml/min/1,73 m2) o moderada (VFGe 30 a 59 ml/min/1,73 m2) en comparación con aquellos cuya función renal era normal (VFGe ≥90 ml/min/1,73 m2). En los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada se ha previsto una pequeña disminución del CL/F (≤5 %), probablemente sin relevancia clínica. No se ha estudiado la farmacocinética de encorafenib en pacientes con insuficiencia renal grave.

En los estudios de toxicidad en ratas de 4 y 13 semanas de duración, se observaron signos clínicos de disminución del peso corporal y reducción del peso de los epidídimos y la próstata, y hallazgos microscópicos en testículos, epidídimos, estómago y piel. Estas manifestaciones revirtieron parcialmente tras un periodo de recuperación de 4 semanas. Además, en el estudio de toxicidad en ratas de 13 semanas de duración, se observaron cambios clínicos patológicos reversibles en dosis ≥100 mg/kg/d. No se pudo establecer el NOAEL para el estudio de 4 semanas. El NOAEL determinado en el estudio de 13 semanas fue de más de 10 veces la exposición terapéutica humana.

En los estudios de toxicidad en monos de 4 semanas y 13 semanas de duración, se observaron acontecimientos aislados/esporádicos de emesis y diarrea, así como lesiones oftálmicas, ligeramente por encima de las exposiciones terapéuticas en humanos. Las lesiones oftálmicas fueron parcialmente reversibles y consistían en una separación o desprendimiento de la retina entre la capa exterior de conos,  bastones y el epitelio pigmentario retiniano, en la fóvea central de la mácula. Esta observación fue similar a la descrita en humanos como coriorretinopatía serosa central o retinopatía serosa central.

Encorafenib no tuvo efectos genotóxicos.

No se han realizado estudios de fertilidad con encorafenib. En los estudios de toxicidad de 13 semanas en ratas, la administración de encorafenib a dosis de 6 mg/kg/d (más de 5 veces la exposición humana a la dosis terapéutica) provocó una reducción del peso de los testículos y epidídimos, con degeneración tubular y oligospermia. En el estudio de 13 semanas, se observó una reversibilidad parcial a las dosis más altas (60 mg/kg/d).

El estudio de desarrollo embriofetal en ratas puso de manifiesto que encorafenib induce toxicidad fetal, con disminución del peso del feto y retraso en el desarrollo óseo.

El estudio de desarrollo embriofetal en conejos puso de manifiesto que encorafenib induce toxicidad fetal, con disminución del peso del feto y cambios transitorios en el desarrollo óseo. En algunos fetos se observó dilatación del arco aórtico.

Encorafenib tuvo efectos fototóxicos en un ensayo in vitro de captación del rojo neutro (3T3 NRU). Encorafenib no tuvo efectos sensibilizantes en un ensayo in vivo de sensibilización en ratones. En conjunto, estos datos indican que encorafenib presenta un riesgo potencial fototóxico y un riesgo mínimo de sensibilización a dosis terapéuticas en los pacientes.

Contenido de la cápsula

Copovidona (E1208)

Poloxámero 188

Celulosa microcristalina (E460i)

Ácido succínico (E363)

Crospovidona (E1202)

Sílice coloidal anhidra (E551)

Estearato de magnesio (E470b)

Cubierta de la cápsula

Gelatina (E441)

Dióxido de titanio (E171),

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

Tinta de impresión

Goma laca (E904)

Óxido de hierro negro (E172)

Propilenglicol (E1520)

No procede.

3 años.

Conservar por debajo de 30 ºC.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Braftovi 50 mg cápsulas duras

Cada envase contiene 28x1 o 112x1 cápsulas duras en blíster precortado unidosis de poliamida/aluminio/PVC/aluminio/PET /papel.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Braftovi 75 mg cápsulas duras

Cada envase contiene 42x1 o 168x1 cápsulas duras en blíster precortado unidosis de poliamida/aluminio/PVC/aluminio/PET /papel.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous

81500 Lavaur

Francia

Braftovi 50 mg cápsulas duras

EU/1/18/1314/001 28x1 cápsulas duras

EU/1/18/1314/003 112x1 cáspulas duras

Braftovi 75 mg cápsulas duras

EU/1/18/1314/002 42x1 cápsulas duras

EU/1/18/1314/004 168x1 cáspulas duras

Fecha de la primera autorización: 20 de Septiembre de 2018.

Fecha de la última renovación:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.