BESREMI 250 MICROGRAMOS/0,5 ML DE SOLUCION PARA INYECCION EN PLUMA PRECARGADA   

Besremi 250 microgramos/0,5 ml de solución para inyección en pluma precargada

Cada pluma precargada con 0,5 ml de solución contiene 250 microgramos de ropeginterferón alfa-2b medidos basándose en las proteínas, que corresponden a 500 microgramos/ml.

Besremi 500 microgramos/0,5 ml solución para inyección en pluma precargada

Cada pluma precargada con 0,5 ml de solución contiene 500 microgramos de ropeginterferón alfa-2b medidos basándose en las proteínas, que corresponden a 1000 microgramos/ml.

La concentración indica la cantidad de la fracción de interferón alfa-2b contenida en ropeginterferón alfa-2b, sin tener en cuenta la pegilación.

El ropeginterferón alfa-2b es un conjugado covalente de la proteína interferón alfa-2b, producido en células de Escherichia coli por tecnología del ADN recombinante, con una fracción de metoxipolietilenglicol (mPEG).

La potencia de este medicamento no debe compararse con la de otra proteína de la misma clase terapéutica, pegilada o no (ver sección 5.1).

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada pluma precargada contiene 10 mg de alcohol bencílico por ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución para inyección en pluma precargada (inyección).

Solución transparente, entre incolora y de color amarillo pálido.

Besremi está indicado como monoterapia para el tratamiento de la policitemia vera sin esplenomegalia sintomática en adultos.

•              Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

•              Tiroidopatía previa, salvo que pueda controlarse con el tratamiento convencional

•              Antecedentes o presencia de trastornos psiquiátricos graves, sobre todo depresión grave, ideación suicida o intento de suicidio

•              Enfermedades cardiovasculares graves previas (es decir, hipertensión no controlada, insuficiencia cardiaca congestiva (clase ≥2 de la NYHA), arritmia cardiaca grave, estenosis coronaria significativa, angina inestable) o ictus o infarto de miocardio recientes

•              Antecedentes o presencia de enfermedad autoinmunitaria

•              Receptores de trasplantes inmunodeprimidos

•              Combinación con telbivudina (ver sección 4.5)

•              Cirrosis descompensada del hígado (B o C)

•              Enfermedad renal en etapa terminal (GFR <15 ml/min)

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Fase de ajuste de la dosis

La posología que se recomienda para la fase de ajuste de la dosis del ropeginteferón alfa 2b (ver sección 4.2) hace que se tarde mucho en alcanzar la dosis óptima individual, en comparación con la hidroxicarbamida. En un estudio clínico sobre la policitemia vera el final de la fase de ajuste individual se alcanzó al cabo de aproximadamente 3,7 meses por término medio, mientras que con la hidroxicarbamida se tardó 2,6 meses. Por eso puede ser preferible utilizar otros medicamentos (como la hidroxicarbamida) en pacientes que precisen una reducción rápida de la elevación de los parámetros del hemograma para evitar trombosis y hemorragias.

Puede que, durante la fase de ajuste de la dosis, no quede bien determinada la eficacia en la reducción del riesgo cardiovascular y tromboembólico de la enfermedad subyacente. Se debe hacer un seguimiento exhaustivo de los pacientes, sobre todo durante la fase de ajuste: en los hemogramas debe incluirse la medición del hematocrito, y los leucocitos y las plaquetas deben contarse periódicamente una vez que se haya determinado la dosis óptima individual. Puede ser necesario practicar una flebotomía como tratamiento de rescate para normalizar la hiperviscosidad de la sangre.

Sistema endocrino

Antes del tratamiento con el ropeginterferón alfa-2b, los problemas de tiroides deben recibir tratamiento y estar controlados con el tratamiento convencional (ver sección 4.3). Si un paciente presenta síntomas indicativos de disfunción tiroidea durante el tratamiento con el ropeginterferón alfa-2b, se le medirá la concentración de tirotropina (TSH). Si se puede mantener la concentración de la TSH dentro del intervalo normal, se podrá seguir con el tratamiento.

Se ha observado diabetes mellitus con otros medicamentos a base de interferón alfa (ver sección 4.8). Los pacientes que la padecen y que no puedan controlarla eficazmente con medicamentos no podrán empezar a recibir ropeginterferón alfa-2b. Los pacientes que la presenten durante el tratamiento y que no puedan controlarte con medicamentos dejarán de recibir tratamiento con ropeginterferón alfa-2b.

Sistema nervioso central (SNC)

Se han observado efectos en el SNC, en particular depresión, en particular, en algunos pacientes tratados con ropeginterferón alfa-2b durante el programa de desarrollo clínico (ver sección 4.8). Se han observado otros efectos en el SNC, como ideación suicida, intento de suicidio, agresión, trastorno bipolar, manía y confusión, con otros medicamentos a base de interferón alfa. Se hará un seguimiento estricto de los pacientes en busca de síntomas de trastornos psiquiátricos y, si aparecen, el médico responsable del tratamiento se planteará el tratamiento correspondiente. Si los síntomas psiquiátricos empeoran, se recomienda suspender el tratamiento con ropeginterferón alfa-2b. No debe administrarse el ropeginterferón alfa-2b a pacientes con antecedentes o presencia de trastornos psiquiátricos graves, sobre todo depresión grave, ideación suicida, o intento de suicidio (ver sección 4.3).

Sistema cardiovascular

Determinados acontecimientos cardiacos, miocardiopatía, infarto de miocardio, fibrilación auricular y coronariopatía isquémica se han asociado al tratamiento con interferón alfa (ver sección 4.8). Si un paciente cuenta con antecedentes de trastornos cardiovasculares o los presenta, se le vigilará estrechamente durante el tratamiento con ropeginterferón alfa-2b. Este medicamento está contraindicado en pacientes con enfermedades cardiovasculares graves anteriores y en pacientes que hayan presentado recientemente un ictus o un infarto de miocardio (ver sección 4.3).

Sistema respiratorio

En raras ocasiones se han observado trastornos respiratorios, como infiltración pulmonar, neumonitis, neumonía, o hipertensión arterial pulmonar, en pacientes tratados con interferón alfa (ver sección 4.8). Si un paciente presenta síntomas respiratorios se le vigilará estrechamente y, en caso necesario, se suspenderá el tratamiento con ropeginterferón alfa-2b.

Sistema visual

En raras ocasiones se han observado trastornos oftalmológicos graves, como retinopatía, hemorragia retiniana, exudados retinianos, desprendimiento de retina y oclusión de la arteria o de la vena de la retina, que pueden causar ceguera en pacientes tratados con interferón alfa (ver sección 4.8). Los pacientes deben someterse a exploraciones oftalmológicas antes del tratamiento con ropeginterferón alfa-2b y durante este, sobre todo los que presenten retinopatía asociada a enfermedades como la diabetes mellitus o la hipertensión. Si un paciente informa de reducción o pérdida de la vista o de otros síntomas oculares se le explorará de inmediato. Si un paciente presenta un trastorno oftalmológico o un empeoramiento de uno ya existente, se planteará la suspensión de la administración de ropeginterferón alfa-2b.

Hipersensibilidad aguda

En raras ocasiones se han observado reacciones de hipersensibilidad aguda graves (p. ej., urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia) con otros medicamentos a base de interferón alfa. Si esto ocurre se suspenderá la administración del ropeginterferón alfa-2b y se aplicará el tratamiento médico correspondiente de inmediato. No es necesario suspender el tratamiento si aparecen exantemas transitorios.

Función hepática

El tratamiento con interferón alfa se ha asociado a toxicidad hepática, que se caracteriza por la elevación de las enzimas hepáticas, que puede ser importante. Se ha notificado insuficiencia hepática en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C con otros medicamentos a base de interferón alfa (ver sección 4.8).

Se han observado elevaciones de la ALT (≥3 veces por encima del límite de la normalidad), de la GGT (≥3 veces por encima del límite de la normalidad) y de la bilirrubina (>2 veces por encima del límite de la normalidad) en pacientes tratados con ropeginterferón alfa-2b. En la mayor parte de los casos fueron elevaciones transitorias y se dieron durante el primer año de tratamiento. Se ha informado de trastornos hepáticos tras el tratamiento a largo plazo con ropeginterferón alfa-2b (ver sección 4.8). Los pacientes tratados con ropeginterferón alfa-2b a largo plazo deben medirse periódicamente las enzimas hepáticas y la función hepática. Se debe suspender el tratamiento con ropeginterferón alfa-2b si, a pesar de reducir la dosis, la elevación de las enzimas hepáticas es progresiva e importante desde el punto de vista clínico. Si un paciente presenta signos de descompensación hepática durante el tratamiento, se suspenderá la administración del alfa-2b. El ropeginterferón alfa-2b está contraindicado en pacientes con cirrosis hepática descompensada (ver sección 4.3).

Función renal

Se monitorizará a los pacientes con independencia de la dosis inicial y del grado de insuficiencia renal. Si la función renal disminuye durante el tratamiento con ropeginterferón alfa-2b, se suspenderá este. El ropeginterferón alfa-2b está contraindicado en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ver sección 4.3).

Trastornos dentales y periodontales

Se han notificado trastornos dentales y periodontales (que pueden provocar la pérdida de dientes) con otros medicamentos a base de interferón alfa (ver sección 4.8). Asimismo, la sequedad de boca puede ser nociva para los dientes o para la mucosa de la boca durante el tratamiento de larga duración con ropeginterferón alfa-2b. Los pacientes deberán cepillarse bien los dientes dos veces al día, y acudir a controles odontológicos periódicos.

Trastornos de la piel

La utilización del ropeginterferón alfa-2b se asocia a trastornos cutáneos (prurito, alopecia, exantema, eritema, psoriasis, xerodermia, dermatitis acneiforme, hiperqueratosis, hiperhidrosis). Si aparecen trastornos cutáneos o empeoran los ya existentes, debe plantearse la suspensión del tratamiento.

Excipientes

Besremi contiene alcohol bencílico.

Los volúmenes elevados de deben utilizar con precaución y solo en caso necesario, especialmente en pacientes con insuficiencia hepática o renal, debido al riesgo de acumulación y toxicidad (acidosis metabólica).

Besremi contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por ml; esto es esencialmente «exento de sodio».

Se considera que las enzimas del catabolismo de las proteínas intervienen en el metabolismo del ropeginterferón alfa-2b. Se desconoce si las proteínas de transporte intervienen en la absorción, la distribución y la eliminación del ropeginterferón alfa-2b. Se ha demostrado que el interferón alfa influye en la actividad de las isozimas CYP1A2 y CYP2D6 del citocromo P450 (CYP).

No se han realizado estudios de interacciones con ropeginterferón alfa-2b.

Estudios de interacciones de otros medicamentos a base de interferón alfa pegilado

La administración conjunta del interferón alfa-2a pegilado con la telbivudina en pacientes con hepatitis B aumenta el riesgo de presentar neuropatía periférica. Está contraindicada la politerapia con telbivudina y ropeginterferón alfa-2b (ver sección 4.3).

La administración de 180 microgramos de interferón alfa-2a pegilado una vez por semana durante 4 semanas a varones sanos no tuvo efecto en el perfil farmacocinético de la mefenitoína, la dapsona, la debrisoquina y la tolbutamida, lo que indica que el interferón alfa-2a pegilado no tiene efecto en la actividad metabólica in vivo de las isozimas 3A4, 2C9, 2C19 y 2D6 del citocromo P450 (CYP). En el mismo estudio se observó un aumento del 25 % del AUC de la teofilina (que es sustrato de la CYP1A2), lo que demuestra que el interferón alfa-2a pegilado es un inhibidor de la actividad de la CYP1A2.

La administración conjunta del interferón alfa-2b pegilado no interfirió de forma notable con la tolbutamida (sustrato de la CYP2C9), el midazolam (sustrato de la CYP3A4) y la dapsona (sustrato de la N-acetiltransferasa), y aumentó ligeramente la exposición de la cafeína (sustrato de la CYP1A2) y de la desipramina (sustrato de la CYP2D6).

Por eso hay que tener cuidado cuando el ropeginterferón alfa-2b se administra junto con sustratos de la CYP1A2, sobre todo los que tienen margen terapéutico estrecho, como la teofilina y la metadona. También se recomienda precaución con los sustratos de la CYP2D6 (p. ej., vortioxetina, risperidona) combinados con el ropeginterferón alfa-2b. El ropeginterferón alfa-2b puede inhibir la actividad de la CYP1A2 y de la CYP2D6, por lo que pueden aumentar la concentración en la sangre de estos medicamentos.

No fue necesario ajustar la dosis del ropeginterferón alfa-2b cuando se administró con medicamentos metabolizados por las CYP2C9/19, la CYP3A4 o la N-acetiltransferasa.

Hay que tener precaución cuando se administra ropeginterferón alfa-2b en combinación con otros mielodepresores o quimioterápicos.

Los narcóticos, los hipnóticos y los sedantes deben administrarse con precaución si se administran a la vez que ropeginterferón alfa-2b.

Mujeres en edad fértil/anticonceptivos femeninos

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con ropeginterferón alfa-2b, salvo que se llegue a otro acuerdo con el médico.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso del interferón alfa en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Puede que el ropeginterferón alfa-2b tenga el mismo efecto, por lo que se desaconseja recibir Besremi durante el embarazo y que lo reciban mujeres que puedan quedarse embarazadas y que no utilicen anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si el ropeginterferón alfa-2b se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos y lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Besremi (de forma transitoria o definitiva) tras considerar el beneficio de la lactancia para el lactante y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto del tratamiento con ropeginterferón alfa-2b en la fertilidad de hombres y mujeres.

La influencia de Besremi sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Los pacientes que presenten mareo, somnolencia o alucinaciones (ver sección 4.8) durante el tratamiento con Besremi deben evitar conducir y utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son leucopenia (20,2 %), trombocitopenia (18,5 %), artralgia (13,5 %), cansancio (12,4 %), elevación de la gamma-glutamiltransferasa (11,2 %), enfermedad pseudogripal (11,2 %), mialgia (10,7 %), anemia (9,6 %), elevación de la alanina aminotransferasa (8,4 %), neutropenia (7,9 %), fiebre (7,9 %), elevación de la aspartato aminotransferasa (7,3 %), prurito (6,8 %), dolor en las extremidades (6,7 %), alopecia (6,7 %), cefalea (6,2 %), diarrea (5,7 %), reacción en el punto de inyección (5,6 %), escalofríos (5,1 %), y  mareo (5,1 %). Las reacciones adversas graves son la depresión (1,1 %), la fibrilación auricular (1,1 %) y el trastorno por estrés agudo (0,6 %).

Tabla de reacción adversas

En estudios clínicos en los que participaron 178 pacientes adultos con policitemia vera se notificaron las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con ropeginterferón alfa-2b. Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia (muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10 000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)).

#Notificadas como reacciones adversas durante el tratamiento con otros medicamentos a base de interferón alfa.

*Efecto de clase para medicamentos a base de interferón, véase la hipertensión arterial pulmonar, más adelante.

**p. ej., urticaria, angioedema, broncoconstricción, o anafilaxia.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas más frecuentes

En la Tabla 1 se recogen las reacciones adversas más frecuentes (con el número de pacientes, la tasa de incidencia de la reacción, su intensidad, la necesidad de modificar la dosis y el resultado) notificadas durante el programa de desarrollo clínico del ropeginterferón alfa-2b.

Tabla 1. Reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con ropeginterferón alfa-2b.

No se han notificado reacciones adversas de grado 5 (muerte) de los CTCAE para estos términos preferidos; 1 AA de grado 4 (que amenaza la vida o producen discapacidad) notificado para la elevación de la gamma-glutamiltransferasa. Abreviaturas: CTCAE, criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos; n.r., no notificado; ADR, reacción farmacológica adversa; PT, término preferido; IR, tasa de incidencia, expresada como la media de los acontecimientos adversos por 100 pacientes por año; N, número de pacientes.

N (%) número y porcentaje de pacientes con un determinado AA

Trastornos gastrointestinales

Se han notificado trastornos gastrointestinales con otros medicamentos a base de interferón alfa, y se han notificado en el 15,7 % de los pacientes tratados con ropeginterferón alfa-2b. Los trastornos gastrointestinales más frecuentes notificados en estos estudios fueron la diarrea (5,1 %; tasa de incidencia: 2,8 [acontecimientos/100 pacientes por año]) y las náuseas (4,5 %; tasa de incidencia: 1,2 acontecimientos/100 pacientes por año]).

SNC

En el programa de desarrollo clínico de ropeginterferón alfa-2b se dieron dos casos de depresión grave (1,1 %; tasa de incidencia: 0,4 acontecimientos/100 pacientes por año). Los pacientes se recuperaron por completo después de dejar de recibir el medicamento de forma definitiva. Un paciente que presentó trastorno por estrés agudo (0,6 %; tasa de incidencia: 0,2 acontecimientos/100 pacientes por año) de intensidad moderada se recuperó por completo tras reducirle la dosis de ropeginterferón alfa-2b. Se han notificado efectos del interferón alfa en el SNC, como intento de suicidio, ideación suicida, agresión, trastorno bipolar, manía y confusión (ver sección 4.4).

Sistema cardiovascular

Durante el tratamiento con ropeginterferón alfa-2b se dieron tres casos de fibrilación auricular (1,1 %; tasa de incidencia: 0,3 acontecimientos/100 pacientes por año) de intensidad de grados 1 a 3 en dos pacientes. Se mantuvo el tratamiento con ropeginterferón alfa-2b, y los pacientes recibieron los medicamentos adecuado para tratar estos acontecimientos. Los pacientes se recuperaron de los dos acontecimientos; el otro seguía en curso en el momento de la evaluación.

Sistema respiratorio

Se han notificado caso de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con el interferón alfa, principalmente en pacientes con factores de riesgo de HAP (como hipertensión portal, infección por el VIH, cirrosis). Los acontecimientos se notificaron en momentos distintos, habitualmente varios meses después de iniciar el tratamiento con interferón alfa.

Sistema visual

Se han notificado trastornos oculares graves con el interferón alfa como retinopatía, hemorragia retiniana, exudados retinianos, desprendimiento de retina y oclusión de arteria o de vena retinianas (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Se ha notificado un caso de sobredosis accidental con ropeginterferón alfa-2b durante el programa del estudio clínico. El paciente recibió una dosis inicial 10 veces superior a la recomendada, y durante tres días presentó síntomas pseudogripales, que fueron clasificados como no graves. El paciente se recuperó por completo tras recibir paracetamol e interrumpir de forma transitoria la administración de ropeginterferón alfa-2b.

No existe antídoto para el medicamento. En caso de sobredosis se recomienda vigilar atentamente al paciente y administrarle tratamiento sintomático, en caso necesario.

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimuladores, interferones, código ATC: L03AB15

El ropeginterferón alfa-2b es un interferón alfa-2b recombinado, conjugado con mPEG de dos ramas, con un grado de sustitución de 1 mol de polímero/mol de proteína. La masa molecular media es de aproximadamente 60 kDa, de los cuales la fracción de PEG constituye aproximadamente 40 kDa.

Mecanismo de acción

El interferón alfa pertenece a la clase de los interferones de tipo I, que tienen efectos celulares porque se unen a un receptor transmembranario que se denomina receptor del interferón alfa (IFNAR, por su sigla en inglés). La unión al IFNAR pone en marcha una cascada de transducción de señales hacia el interior de la célula mediante la activación de cinasas, en concreto de la cinasa Jano de tipo 1 (JAK1) y de la tirosinacinasa de tipo 2 (TYK2), y de las proteínas transductoras de la señal y activadoras de la transcripción (signal transducer and activator of transcription, STAT). La translocación nuclear de las proteínas STAT controla diversos programas de expresión génica y tiene diversos efectos en las células. Se ha demostrado que el interferón alfa tiene un efecto inhibidor de la proliferación de las células progenitoras de los fibroblastos de la médula ósea y de las células hematopoyéticas, y que antagoniza la acción de los factores de crecimiento y de otras citocinas que tienen una función en el desarrollo de la mielofibrosis. Puede que estas acciones intervengan en los efectos terapéuticos del interferón alfa en la policitemia vera.

Además se ha demostrado que el interferón alfa es capaz de reducir la carga del alelo JAK2V617F mutado en pacientes con policitemia vera (una mutación puntual V617F en la cinasa JAK2 es el distintivo de la policitemia vera, y se encuentra en el 95 % de los pacientes, aproximadamente).

Eficacia clínica y seguridad

En un estudio de fase III, aleatorizado y abierto (PROUD-PV) se evaluaron la eficacia y la seguridad del ropeginterferón alfa-2b en comparación con la hidroxicarbamida en 254 pacientes adultos con policitemia vera (aleatorización 1:1). Se estratificó a los pacientes en función de la exposición previa a la hidroxicarbamida, de la edad en el cribado (≤60 o >60 años) y de la presencia de acontecimientos tromboembólicos en el pasado. Las características de la población del estudio se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2. Características de los pacientes en el cribado del estudio PROUD-PV.

*los valores son medias ± DE.

Se aleatorizó a pacientes tratados (n = 94) y no tratados (n = 160) con hidroxicarbamida al tratamiento con ropeginterferón alfa-2b o con hidroxicarbamida. La dosis se fue aumentando gradualmente en función de la respuesta de la enfermedad y de la tolerabilidad (para el ropeginterferón alfa-2b, de 50 a 500 microgramos administrados por vía subcutánea cada dos semanas). Tras 12 meses de tratamiento la dosis media fue de 382 (± 141) microgramos de ropeginterferón alfa-2b.

La respuesta a la enfermedad (definida por un hematocrito <45 % sin flebotomía [al menos 3 meses desde la última flebotomía], plaquetas <400 × 109/l y leucocitos <10 × 109/l tras 12 meses de tratamiento) fue del 43,1 % [53/123 de los pacientes] en el grupo del ropeginterferón alfa-2b tras 12 meses de tratamiento.

En un estudio de extensión , de fase IIIb y abierto (CONTINUATION-PV) se incluyeron  169 pacientes adultos con policitemia vera que habían completado el estudio PROUD-PV, para evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo del ropeginterferón alfa-2b. Noventa y cinco pacientes siguieron recibiendo ropeginterferón alfa-2b (de 50 a 500 microgramos administrados por vía subcutánea cada dos, tres o cuatro semanas). Las dosis medias tras 36 y 72 meses de tratamiento (12 meses de tratamiento en el estudio PROUD-PV y otros 24 y 60 en el de extensión) fue de 363 (±149) microgramos y 356 (±144) microgramos de ropeginterferón alfa-2b, respectivamente.

En las Tablas 3 y 4 se presenta la respuesta al tratamiento. Tras 72 meses de tratamiento, la respuesta de la enfermedad definida como respuesta hematológica completa únicamente fue del 54,5 % y el 39,8% de los pacientes presentaron una respuesta hematológica completa, con una mejora de la carga de la enfermedad. Los pacientes presentaron una diferencia estadísticamente significativa en la carga del alelo JAK2V617F (16,6 %) y en la carga del alelo JAK2V617F con respecto al valor basal (-25,4 %).

Tabla 3. Respuesta de la enfermedad tras 12 a 72 meses de tratamiento con ropeginterferón
alfa-2b.

a definida por un hematocrito <45 % sin flebotomía (al menos 3 meses desde la última flebotomía), plaquetas <400 × 109/l y leucocitos <10 × 109/l.

b definida por la mejora de los signos relacionados con la enfermedad (esplenomegalia significativa desde el punto de vista clínico) y de los síntomas relacionados con la enfermedad (trastornos microvasculares, prurito, cefalea).

1 Doce meses en el estudio PROUD-PV y 12 meses en el estudio de extensión.

2 Doce meses en el estudio PROUD-PV y 24 meses en el estudio de extensión.

3 Doce meses en el estudio PROUD-PV y 60 meses en el estudio de extensión.

La carga media de alelos JAK2V617F disminuyó continuamente a lo largo de los 6 años de tratamiento con ropeginterferón alfa-2b, desde el 42,8% al inicio (antes del tratamiento en PROUD-PV) hasta el 15,5% a los 72 meses.

Tabla 4. Valores absolutos de la carga del alelo JAK2V617F [%] y variaciones observadas en el estudio de extensión CONTINUATION-PV con respecto al momento basal.

1 Doce meses en el estudio PROUD-PV y 12 meses en el estudio de extensión.

2 Doce meses en el estudio PROUD-PV y 24 meses en el estudio de extensión.

3 Doce meses en el estudio PROUD-PV y 60 meses en el estudio de extensión.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Besremi en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la policitemia vera (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Absorción

La absorción del ropeginterferón alfa-2b se mantiene en los pacientes una vez alcanzada la concentración máxima en suero, lo que ocurre al cabo de 3 a 6 días.

No se ha investigado la biodisponibilidad absoluta del ropeginterferón alfa-2b administrado por vía subcutánea a seres humanos, por lo que no es posible hacer una estimación válida de este parámetro. Basándose en los datos obtenidos en monos, es similar en aproximadamente un 80 % a la observada con el interferón alfa-2a pegilado.

Distribución

El ropeginterferón alfa-2b se encuentra principalmente en el flujo sanguíneo y en el fluido extracelular, como se comprueba por el volumen de distribución en estado de equilibrio (Vd), que es de 6,6 a 17 litros en los pacientes tras la administración por vía subcutánea (intervalo posológico 50 - 450 microgramos). La Cmáx media fue de 2,4 ng/ml (con una dosis de 50 - 80 microgramos) a 49 ng/ml (con una dosis de 450 microgramos) y el AUC0-t fue de 28,5 ng*h/ml (con una dosis de 50 - 80 microgramos) a 552,6 ng*h/ml (con una dosis de 450 microgramos) en pacientes tratados con múltiples administraciones por vía subcutáneo. Se observó una variabilidad interindividual del 25 % en el AUC y del 35 % en la Cmáx en los voluntarios sanos.

En los pacientes que recibieron ropeginterferón alfa-2b con un intervalo de 2 semanas (400 – 500 microgramos, Grupo PK 1) o con un intervalo de 4 semanas (100 - 500 [media de 350] microgramos, Grupo PK 2) en estado estacionario, el Vdss medio fue de 10,7 l en el Grupo PK 1 y de 18,3 l en el Grupo PK 2. En el Grupo PK 1 la Cmáx,ss media fue de 28,26 ng/ml, la AUCtau,ss fue de 7504,0 ng*h/ml y la Cmín fue de 14,52 ng/ml. En el grupo PK 2, la Cmáx media fue de 18,82 ng/ml, la AUCtau,ss fue de 6021,3 ng*h/ml y la Cmín fue de 2,10 ng/ml.

En los estudios de equilibrio de masas, de distribución tisular y de autorradioluminografía de cuerpo entero realizados en ratas se demostró que un medicamento a base de interferón alfa similar (el interferón alfa-2a pegilado) se distribuyó al hígado, a los riñones y a la médula ósea además de alcanzar concentraciones muy altas en la sangre.

Biotransformación

El metabolismo del ropeginterferón alfa-2b no está bien definido. Se considera que la unión del interferón alfa-2b a una fracción de polietilenglicol ramificado de elevado peso molecular (40 kDa) es la principal explicación de las diferencias en la eliminación en comparación con los interferones no pegilados. En estudios en ratas tratadas con un medicamento a base de interferón alfa similar (interferón alfa-2a pegilado) se observó que la eliminación se produjo principalmente por el metabolismo hepático. Se considera que el ropeginterferón alfa-2b se elimina por la misma vía.

Los estudios sobre las interacciones farmacocinéticas en seres humanos tratados con interferón alfa-2a pegilado indicaron que tuvo un moderado efecto inhibidor de los sustratos metabolizados por las CYP1A2 y CYP2D6 (ver sección 4.5).

Eliminación

La eliminación del ropeginterferón alfa-2b no está bien definida. En estudios llevados a cabo con un medicamento a base de interferón alfa similar (interferón alfa-2a pegilado) se indicó que el riñón ocupa un puesto importante en la eliminación de los productos metabólicos radiomarcados (estudio realizado en ratas) y que el aclaramiento sistémico del interferón alfa-2a pegilado en los seres humanos es aproximadamente 100 veces menos que el que del interferón alfa-2a no pegilado nativo.

Tras varias administraciones por vía subcutánea (intervalo posológico de 50 - 500 microgramos), la semivida terminal del ropeginterferón alfa-2b en los pacientes es de 6 a 10 días aproximadamente, y el aclaramiento del ropeginterferón alfa-2b es de 0,023 a 0,066 l/h.

Se desconoce si las proteínas de transporte intervienen en la absorción, la distribución y la eliminación del ropeginterferón alfa-2b.

Linealidad/No linealidad

En el intervalo posológico de 24 a 270 microgramos, la Cmáx del ropeginterferón alfa-2b aumentó de manera proporcional a la dosis en un estudio farmacocinético en el que participaron personas sanas. Se observó que el aumento de la dosis fue más que proporcional. La variabilidad entre personas para el ropeginterferón alfa-2b fue del 35 % (Cmáx) y del 25 % (AUC).

Insuficiencia hepática

Se notificó que el perfil farmacocinético y de exposición fue equivalente al de otro medicamento a base de interferón alfa (interferón alfa-2a pegilado) en pacientes cirróticos (Child-Pugh A) y no cirróticos. Se ha evaluado la farmacocinética en pacientes con aumento de la intensidad de la insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal

Solo se ha evaluado el perfil farmacocinético en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave y en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) con otros medicamentos a base de interferón alfa pegilado.

En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave tratados con 180 microgramos de interferón alfa-2a pegilado una vez por semana la exposición plasmática del fármaco fue equivalente o un 60 % superior, respectivamente, a la de las personas con función renal normal.

En 13 pacientes con ERT que precisaban hemodiálisis crónica, la administración de 135 microgramos de interferón alfa-2a pegilado una vez por semana produjo una reducción de la exposición al fármaco del 34 % con respecto a los pacientes con función renal normal.

Los pacientes con insuficiencia renal que recibieron una sola dosis de 1,0 microgramos/kg de interferón alfa-2b pegilado mostraron un aumento de la relación entre la Cmáx, el AUC y la semivida con el grado de la insuficiencia renal. Tras múltiples administraciones de interferón alfa-2b pegilado (1,0 microgramos/kg por vía subcutánea por semana durante cuatro semanas), el aclaramiento del interferón alfa-2b pegilado se redujo en una media del 17 % en los pacientes con insuficiencia renal moderada y del 44 % en pacientes con insuficiencia renal grave, en comparación con las personas con función renal normal. Según los datos obtenidos con una sola administración, el aclaramiento fue similar en los pacientes con insuficiencia renal grave no hemodializados y en los pacientes hemodializados.

Personas de edad avanzada

Se dispone de pocos datos farmacocinéticos sobre el uso del ropeginterferón alfa-2b en personas de edad avanzada. Según los resultados de los estudios PROUD-PV y CONTINUATION-PV sobre la exposición del fármaco, la respuesta farmacodinámica y la tolerabilidad, no se considera necesario ajustar la dosis de ropeginterferón alfa-2b en personas de edad avanzada.

Pacientes obesos o por debajo del peso apropiado

No se ha establecido el perfil farmacocinético del ropeginterferón alfa-2b en pacientes obesos o por debajo del peso apropiado.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han llevado a cabo estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo con el ropeginterferón alfa-2b. Se ha demostrado que el interferón alfa fue abortivo en primates; se espera que el ropeginterferón alfa-2b tenga un efecto similar. No se han evaluado los efectos en la fertilidad.

Se ignora si el principio activo del medicamento se excreta en la leche materna o de los animales de experimentación (ver sección 4.6).

Cloruro sódico

Acetato sódico anhidro

Ácido acético glacial

Alcohol bencílico

Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

No procede.

Besremi 250 microgramos/0,5 ml de solución para inyección en pluma precargada

3 años

Besremi 500 microgramos/0,5 ml de solución para inyección en pluma precargada

3 años

Después de la primera utilización

La pluma precargada puede guardarse en nevera (2 °C - 8 °C) durante un máximo de 30 días, si se guarda con el capuchón puesto y en el embalaje exterior, para protegerla de la luz. En esos 30 días la pluma precargada puede utilizarse en dos ocasiones. Si queda medicamento en la pluma precargada después de la segunda utilización o transcurridos 30 días, debe eliminarse.

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

Conservar la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura, ver sección 6.3.

Besremi 250 microgramos/0,5 ml de solución para inyección en pluma precargada

La pluma precargada es de polipropileno blanco con un botón de color gris y con la concentración «250 mcg/0,5 ml» destacada en color gris en la etiqueta. Suministra dosis de 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg y 250 μg.

Besremi 250 microgramos/0,5 ml de solución para inyección en pluma precargada se comercializa en 2 tamaños de envase:

-              Envases con 1 pluma precargada y 2 agujas de inyección.

-              Envases con 3 plumas precargadas y 6 agujas de inyección.

Besremi 500 microgramos/0,5 ml de solución para inyección en pluma precargada

La pluma precargada es de polipropileno blanco con un botón de color azul y con la concentración «500 mcg/0,5 ml» destacada en color azul en la etiqueta. Suministra dosis de 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg y 500 μg.

Cada envase de Besremi 500 microgramos/0,5 ml de solución para inyección en pluma precargada contiene:

-              1 pluma precargada y 2 agujas de inyección.

Cada pluma precargada lleva un cartucho (de cristal incoloro de tipo 1) con un émbolo de color gris (goma de bromobutilo) y un capuchón con reborde (aluminio) con un tapón (goma de bromobutilo). El cartucho va sellado en un inyector de pluma. Cada cartucho contiene 0,5 ml de solución.

Antes de usar la pluma precargada debe dejarse a temperatura ambiente (15 °C - 25 °C) durante 15 minutos.

Como Besremi es una solución, no es necesario resuspenderla antes de usarla. Inspeccione la solución antes de utilizarla. Solo podrá utilizarla si es transparente, entre incolora y de color amarillo pálido, sin partículas visibles.

Siempre hay que comprobar la etiqueta de la pluma precargada antes de cada inyección para evitar errores de medicamento entre Besremi 250 microgramos/0,5 ml de solución para inyección y Besremi 500 microgramos/0,5 ml de solución para inyección. El botón de la pluma precargada de 250 microgramos/0,5 ml es de color gris. El botón de la pluma precargada de 500 microgramos/0,5 ml es de color azul.

Antes de cada inyección debe colocarse con cuidado una aguja estéril nueva (de las que se incluyen con la pluma precargada) en la pluma precargada. Las agujas eliminarse inmediatamente después de utilizarlas.

Cuando se utiliza la pluma precargada por primera vez, la pluma estará lista para la inyección haciendo girar el mando dosificador hasta que se vea en la ventana el icono de una «gota».

Sosteniendo la pluma precargada con la aguja apuntando hacia arriba, dele unos golpecitos con los dedos para que las burbujas suban hacia la aguja. A continuación, apriete el botón hasta que en la ventana se vea un «0». Esto puede repetirse hasta seis veces. Cuando aparezca una gotita de líquido en la punta de la aguja, querrá decir que la pluma precargada y la aguja funcionan correctamente.

La dosis puede repartirse en pasos de 50 microgramos haciendo girar el mando dosificador. Si no se puede poner una dosis determinada, puede deberse a que la cantidad de medicamento presente en la pluma es insuficiente, y se debe utilizar una pluma nueva.

Clave la aguja en la piel. Apriete el botón a fondo y manténgalo apretado al menos 10 segundos antes de retirar la aguja.

Para evitar contagios o cualquier tipo de contaminación, la pluma precargada Besremi debe usarse exclusivamente para un solo paciente, aunque se cambie la aguja. La pluma precargada no podrá usarse más que en dos ocasiones y debe ser eliminada 30 días después de utilizarla, con independencia del medicamento que quede en la pluma precargada pluma precargada.

Las plumas utilizadas no podrán reutilizarse, y se eliminarán convenientemente.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH

Leopold-Ungar-Platz 2

1190 Viena

Austria

EU/1/18/1352/001

EU/1/18/1352/002

EU/1/18/1352/003

Fecha de la primera autorización: 15 de febrero de 2019

Fecha de la última renovación: 07 de diciembre de 2023

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.