Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional ASPAVELI 1080 MG SOLUCION PARA PERFUSION   






MARC Medicamento Alto Riesgo en Pacientes Crónicos
ATC: Pegcetacoplan
PA: Pegcetacoplan
EXC: Sorbitol y otros.

Envases

  • Env. con 8 viales de 20 ml
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Medicamento Huérfano
  • Comercializado:  No
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  732549
  • EAN13:  8470007325499
  • Conservar en frío: Sí
  • Env. con 1 vial de 20 ml
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Medicamento Huérfano
  • Comercializado:  No
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  732548
  • EAN13:  8470007325482
  • Conservar en frío: Sí
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO



Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

 

Cada vial de 20 ml contiene 1 080 mg de pegcetacoplán.

Cada mililitro contiene 54 mg de pegcetacoplán.

 

Excipientes con efecto conocido

Cada mililitro contiene 41 mg de sorbitol.

Cada vial contiene 820 mg de sorbitol.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.

Solución acuosa transparente, entre incolora y ligeramente amarillenta, con un pH de 5,0.

 

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

ASPAVELI está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que están anémicos después de haber sido tratados con un inhibidor de C5 durante al menos 3 meses.

Menu  4.2 - Posología y administración de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

Hipersensibilidad al pegcetacoplán o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

El tratamiento con pegcetacoplán no debe iniciarse en pacientes:

              con una infección no resuelta causada por bacterias encapsuladas, incluyendo Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae (ver sección 4.4).

              que no estén actualmente vacunados contra Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae, a menos que reciban tratamiento profiláctico con los antibióticos adecuados hasta 2 semanas después de la vacunación (ver sección 4.4).

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

Infecciones graves causadas por bacterias encapsuladas

El uso de pegcetacoplán puede predisponer a los individuos a infecciones graves causadas por bacterias encapsuladas, incluyendo Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Para reducir el riesgo de infección, todos los pacientes deben haber sido vacunados contra estas bacterias según las directrices locales pertinentes al menos 2 semanas antes de recibir ASPAVELI, a menos que el riesgo de retrasar la terapia supere al riesgo de desarrollar una infección.

Pacientes con antecedentes de vacunación conocidos

Antes de recibir tratamiento con ASPAVELI, en los pacientes con antecedentes de vacunación conocidos, se debe comprobar que hayan recibido las vacunas contra bacterias encapsuladas, incluyendo Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis tipos A, C, W, Y y B, y Haemophilus influenzae tipo B dentro de los 2 años anteriores al inicio de ASPAVELI.

Pacientes sin antecedentes de vacunación conocidos

En los pacientes sin antecedentes de vacunación conocidos, las vacunas requeridas deben administrarse al menos 2 semanas antes de recibir la primera dosis de ASPAVELI. Si está indicada la terapia inmediata, las vacunas requeridas deberán administrarse lo antes posible y el paciente deberá recibir tratamiento con los antibióticos adecuados hasta 2 semanas después de la vacunación.

Vigilancia de los pacientes para detectar infecciones graves

La vacunación puede no ser suficiente para prevenir una infección grave. Se deben tener en cuenta las orientaciones oficiales sobre el uso adecuado de los antibióticos. Todos los pacientes deben ser vigilados para detectar signos tempranos de infecciones causadas por bacterias encapsuladas, incluyendo Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae, evaluados inmediatamente si se sospecha de infección y tratados con los antibióticos adecuados en caso necesario. Se debe informar a los pacientes de estos signos y síntomas, así como de las medidas para solicitar atención médica inmediatamente. Los médicos deben discutir con los pacientes los beneficios y riesgos del tratamiento con ASPAVELI.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad. Si se produce una reacción de hipersensibilidad grave (incluida la anafilaxia), debe interrumpirse inmediatamente la perfusión de ASPAVELI e instaurarse el tratamiento adecuado.

Reacciones en el lugar de la inyección

Se han notificado reacciones en el lugar de la inyección con la administración de ASPAVELI por vía subcutánea (ver sección 4.8). Los pacientes deben recibir una formación adecuada sobre la técnica de inyección correcta.

 

Controles analíticos de la HPN

Los pacientes con HPN que reciben ASPAVELI deben ser controlados regularmente para detectar signos y síntomas de hemólisis, incluyendo la medición de los niveles de LDH, y pueden requerir un ajuste de la dosis dentro de la pauta posológica recomendada (ver sección 4.2).

 

Efectos sobre las pruebas analíticas

Puede producirse una interferencia entre los reactivos de sílice de las pruebas de coagulación y pegcetacoplán que dé lugar a una prolongación artificial del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa); por lo tanto, debe evitarse el uso de reactivos de sílice en las pruebas de coagulación.

Interrupción del tratamiento para la HPN

Si los pacientes con HPN interrumpen el tratamiento con ASPAVELI, deben ser vigilados estrechamente para detectar signos o síntomas de hemólisis intravascular grave. La hemólisis intravascular grave se identifica por la elevación de los niveles de LDH, junto con una disminución repentina del tamaño del clon de la HPN o de la hemoglobina, o por la reaparición de síntomas como fatiga, hemoglobinuria, dolor abdominal, disnea, acontecimiento adverso vascular grave (incluyendo trombosis), disfagia o disfunción eréctil. Si es necesaria la interrupción de este medicamento, debe considerarse una terapia alternativa. Si se produce una hemólisis grave tras la interrupción, considere los siguientes procedimientos/tratamientos: transfusión de sangre (concentrado de hematíes), exanguinotransfusión, tratamiento anticoagulante y corticosteroides. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente durante al menos 8 semanas desde la última dosis, lo que equivale a más de 5 semividas de este medicamento, para permitir el lavado del medicamento (ver sección 5.2) con el fin de detectar hemólisis graves y otras reacciones. Además, debe considerarse la disminución gradual lenta de la dosis.

 

Anticoncepción en las mujeres en edad fértil

Se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos efectivos para prevenir el embarazo durante el tratamiento con pegcetacoplán y durante al menos 8 semanas después de la última dosis de pegcetacoplán (ver sección 4.6).

Acumulación de polietilenglicol (PEG)

ASPAVELI es un medicamento PEGilado. Se desconocen los posibles efectos a largo plazo de la acumulación de PEG en los riñones, el plexo coroideo cerebral y otros órganos (ver sección 5.3). Se recomienda la realización de análisis periódicos de la función renal.

Material informativo.

Todos los médicos que deseen prescribir ASPAVELI deben asegurarse de haber recibido el material informativo para el médico y de familiarizarse con él. Los médicos deben explicar y discutir con el paciente los beneficios y riesgos del tratamiento con ASPAVELI y proporcionarle el paquete de información para el paciente y la tarjeta de información para el paciente. Se debe indicar al paciente que solicite atención médica sin demora si experimenta cualquier signo o síntoma de infección grave o de hipersensibilidad durante el tratamiento con ASPAVELI, especialmente si son indicativos de una infección por bacterias encapsuladas.

Excipientes con efecto conocido

Contenido de sorbitol

ASPAVELI 1 080 mg contiene 820 mg de sorbitol en cada vial.

 

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) no deben tomar/recibir este medicamento.

 

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

No se han realizado estudios de interacciones. Según los datos in vitro, pegcetacoplán tiene un potencial bajo de interacciones farmacológicas clínicas.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

 

Mujeres en edad fértil

Se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos efectivos para prevenir el embarazo durante el tratamiento con pegcetacoplán y durante al menos 8 semanas después de la última dosis de pegcetacoplán. En las mujeres que tienen intención de quedarse embarazadas, se puede considerar el uso de ASPAVELI tras una evaluación de los riesgos y beneficios (ver Embarazo).

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de pegcetacoplán en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se recomienda utilizar ASPAVELI durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

 

Lactancia

Se desconoce si pegcetacoplán se excreta en la leche materna. Se desconoce el potencial de absorción y daño para el lactante amamantado. Los datos en animales sugieren una baja excreción (menor del 1 %, no significativa desde el punto de vista farmacológico) de pegcetacoplán en la leche de mono (ver sección 5.3). Es poco probable que los lactantes amamantados tengan una exposición clínicamente relevante.

Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con pegcetacoplán.

 

Fertilidad

No se dispone de datos en animales ni en seres humanos sobre el efecto de pegcetacoplán sobre la fertilidad. En los estudios de toxicidad, no se observaron alteraciones microscópicas en los órganos reproductores masculinos o femeninos en monos (ver sección 5.3).

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

 

La influencia de ASPAVELI sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ASPAVELI fueron reacciones en el lugar de la inyección: eritema en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, hinchazón en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección y cardenales en la zona de inyección. Otras reacciones adversas notificadas en más del 10 % de los pacientes durante los estudios clínicos fueron infección del tracto respiratorio superior, diarrea, hemólisis, dolor abdominal, cefalea, fatiga y pirexia, tos, infección del tracto urinario, complicación de la vacunación, mareo, dolor en una extremidad, artralgia, dolor de espalda, náuseas. Las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia fueron hemólisis y sepsis.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 1 recoge las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos con pegcetacoplán en pacientes con HPN. Las reacciones adversas se presentan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y según su frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100) o raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabla 1: Reacciones adversas

 

Clasificación por órganos y

sistemas de MedDRA

Frecuencia

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes

Infección del tracto respiratorio superior

Infección del tracto urinario

Frecuentes

Sepsis

Infección gastrointestinal

Infección fúngica

Infección cutánea

Infección oral

Infección de oído

Infección

Infección del tracto respiratorio

Infección vírica

Infección bacteriana

Orzuelo

Poco frecuentes

COVID-19

Cervicitis

Infección inguinal

Neumonía

Absceso nasal

Herpes zóster oftálmico

Infección micótica vulvovaginal

Trastornos de la sangre y del

sistema linfático

Muy frecuentes

Hemólisis

Frecuentes

Trombocitopenia

Neutropenia

Trastornos del metabolismo y

de la nutrición

Frecuentes

Hipopotasemia

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Ansiedad

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Cefalea

Mareo

Trastornos vasculares

Frecuentes

Hipertensión

Trastornos respiratorios,

torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes

Tos

Frecuentes

Disnea

Epistaxis

Dolor orofaríngeo

Congestión nasal

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Dolor abdominal

Diarrea

Náuseas

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo

Frecuentes

Eritema

Exantema

Trastornos musculoesqueléticos

y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes

Artralgia

Dolor de espalda

Dolor en una extremidad

Frecuentes

Mialgia

Espamos musculares

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

Lesión renal aguda

Cromaturia

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de administración

 

Muy frecuentes

 

Eritema en la zona de inyección

Prurito en la zona de inyección

Hinchazón en la zona de inyección

Cardenales en la zona de inyección

Fatiga

Pirexia

Dolor en la zona de inyección

Frecuentes

 

Reacción en la zona de inyección

Induración de la zona de inyección

Exploraciones complementarias

 

Frecuentes

 

Alanina aminotransferasa elevada

Bilirrubina elevada

Lesiones traumáticas,

intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Muy frecuentes

 

Complicación de la vacunación1

 

Las reacciones adversas indicadas en la tabla corresponden a los estudios clínicos APL2-302, estudio 202, estudio 204 y estudio CP0514 en HPN.

Los términos médicamente similares se agrupan, cuando corresponda, en función de un concepto médico similar.

1Las complicaciones de la vacunación aparecieron en relación con las vacunaciones obligatorias.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Infecciones

Debido a su mecanismo de acción, existe la posibilidad de que el uso de pegcetacoplán pueda aumentar el riesgo de infecciones, especialmente de las causadas por bacterias encapsuladas, incluidas Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis tipos A, C, W, Y y B y Haemophilus influenzae (ver sección 4.4). Durante el estudio APL2-302, no se notificó ninguna infección grave causada por bacterias encapsuladas. Cuarenta y ocho pacientes sufrieron una infección durante el estudio. Las infecciones más frecuentes en los pacientes tratados con pegcetacoplán durante el estudio APL2-302 fueron infección del tracto respiratorio superior (28 casos, 35 %). La mayoría de las infecciones notificadas en los pacientes tratados con pegcetacoplán durante el estudio APL2-302 no fueron graves y su intensidad fue predominantemente eve. Diez pacientes presentaron infecciones notificadas como graves, incluido un paciente que falleció de COVID-19. Las infecciones graves más frecuentes fueron sepsis (3 casos) (que llevaron a la suspensión de pegcetacoplán en un paciente) y gastroenteritis (3 casos); todas ellas se resolvieron.

Hemólisis

Diecinueve pacientes notificaron hemólisis durante el estudio APL2-302 en los pacientes tratados con pegcetacoplán. Siete casos se notificaron como graves, y 5 casos llevaron a la suspensión de pegcetacoplán y la dosis de pegcetacoplán se aumentó en 10 pacientes.

 

Inmunogenicidad

La incidencia de anticuerpos contra el fármaco (ADA) (ADA seroconvertidos o ADA potenciados a partir del nivel preexistente) fue baja y, cuando estuvieron presentes, no tuvieron un impacto apreciable en la farmacocinética/farmacodinámica, la eficacia o el perfil de seguridad de pegcetacoplán. A lo largo del estudio APL2-302, 2 de 80 pacientes habían desarrollado anticuerpos contra los péptidos de pegcetacoplán. Ambos pacientes también dieron positivo a anticuerpos neutralizantes (NAb). La respuesta de los NAb no tuvo un impacto claro sobre la farmacocinética o la eficacia clínica. Seis de los 80 pacientes desarrollaron incidencia de anticuerpos contra el PEG; 2 de ellos fueron seroconversiones y 4 fueron potenciados por el tratamiento.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Menu  4.9 - Sobredosificación de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

Hasta la fecha, no se ha notificado ningún caso de sobredosis. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de reacción adversa e instaurar un tratamiento sintomático adecuado.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

 

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA54

 

Mecanismo de acción

Pegcetacoplán es una molécula simétrica compuesta por dos pentadecapéptidos idénticos unidos con enlaces covalentes a los extremos de una molécula lineal de PEG de 40 kDa. Las fracciones peptídicas se unen al complemento C3 y ejercen una amplia inhibición de la cascada del complemento. La fracción de PEG de 40 kDa proporciona una mejor solubilidad y un mayor tiempo de permanencia en el organismo tras la administración del medicamento.

Pegcetacoplán se une a la proteína C3 del complemento y a su fragmento de activación C3b con una alta afinidad, regulando así la escisión de C3 y la generación de los efectores posteriores de la activación del complemento. En la HPN, la hemólisis extravascular (HEV) se ve facilitada por la opsonización de C3b, mientras que la hemólisis intravascular (HIV) está mediada por el complejo de ataque a la membrana (CAM) posterior. Pegcetacoplán ejerce una amplia regulación de la cascada del complemento actuando de forma proximal al C3b y a la formación del CAM, controlando así los mecanismos que conducen a la HEV y la HIV.

Efectos farmacodinámicos

En el estudio APL2-302, la concentración media de C3 aumentó de 0,94 g/l al inicio a 3,83 g/l en la Semana 16 en el grupo de pegcetacoplán. El porcentaje inicial de hematíes HPN tipo II + III fue del 66,80 %, aumentando después al 93,85 % en la Semana 16. El porcentaje medio de hematíes HPN tipo II + III con depósito de C3 fue del 17,73 % al inicio, disminuyendo después al 0,20 % en la Semana 16.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y seguridad de ASPAVELI en los pacientes con HPN fue evaluada en un estudio de fase 3 (APL2-302) en el que un periodo abierto, aleatorizado y controlado con tratamiento activo de referencia de 16 semanas de duración se siguió de un periodo abierto (PA) de 32 semanas de duración. En este estudio se incluyó a pacientes con HPN que habían sido tratados con una dosis constante de eculizumab durante al menos los 3 meses anteriores y con niveles de hemoglobina <10,5 g/dl.

Estudio APL2-302

La dosis de ASPAVELI fue de 1 080 mg dos veces por semana. Los pacientes que reunieron los criterios entraron en un periodo de preinclusión de 4 semanas durante el cual recibieron ASPAVELI 1 080 mg por vía subcutánea dos veces por semana además de su dosis actual de eculizumab. A continuación, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 a recibir 1 080 mg de ASPAVELI dos veces por semana o su dosis actual de eculizumab durante el período controlado aleatorizado (PCA) de 16 semanas. La aleatorización se estratificó en función del número de transfusiones de concentrados de hematíes (CH) recibidas en los 12 meses anteriores al Día -28 (<4; ≥4) y del recuento de plaquetas en el momento del cribado (<100 000/mm3; ≥100 000/mm3). Los pacientes que completaron el PCA entraron en el PA, durante el que todos los pacientes recibieron ASPAVELI durante un máximo de 32 semanas (los pacientes que recibieron eculizumab durante el PCA entraron en un periodo de preinclusión de 4 semanas antes de cambiar a monoterapia con ASPAVELI). En caso necesario, la dosis de ASPAVELI podría ajustarse a 1 080 mg cada 3 días.

Las variables primarias y secundarias de  eficacia se evaluaron en la Semana 16. La variable primaria de la eficacia fue la variación del nivel de hemoglobina desde el inicio hasta la Semana 16 (durante el PCA). El estado inicial se definió como el promedio de las mediciones anteriores a la primera dosis de pegcetacoplán (al comienzo del periodo de preinclusión). Las variables secundarias clave de la eficacia fueron la evitación de transfusiones, definida como la proporción de pacientes que no necesitaron una transfusión durante el PCA, y la variación desde el inicio hasta la Semana 16 del recuento absoluto de reticulocitos (RAR), el nivel de LDH y la puntuación de la escala FACIT-Fatiga.

Un total de 80 pacientes entraron en el periodo de preinclusión. Al final del periodo de preinclusión, se aleatorizaron los 80, 41 a ASPAVELI y 39 a eculizumab. Los datos demográficos y las características nosológicas iniciales estaban en general bien equilibrados entre los grupos de tratamiento (ver la Tabla 2). Un total de 38 pacientes en el grupo tratado con ASPAVELI y de 39 pacientes en el grupo del eculizumab completaron el PCA de 16 semanas y pasaron al periodo abierto de 32 semanas. En total, 12 de los 80 (15 %) pacientes que recibieron ASPAVELI se retiraron debido a acontecimientos adversos. De acuerdo con el protocolo, se ajustó la dosis de 15 pacientes a 1 080 mg cada 3 días. Se realizó una evaluación del beneficio en 12 pacientes y 8 de los 12 pacientes demostraron un beneficio derivado del ajuste de la dosis.

 

Tabla 2: Datos demográficos y características iniciales de los pacientes del estudio APL2-302

 

Parámetro

 

Estadística

 

ASPAVELI (N=41)

Eculizumab (N=39)

Edad (años)

18-64 años

≥65 años

Media (DE)

n (%)

n (%)

50,2 (16,3)

31 (75,6)

10 (24,4)

47,3 (15,8)

32 (82,1)

7 (17,9)

Nivel de dosis de eculizumab al inicio

Cada 2 semanas IV 900 mg

Cada 11 días IV 900 mg

Cada 2 semanas IV 1 200 mg

Cada 2 semanas IV 1 500 mg

 

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

 

26 (63,4)

1 (2,4)

12 (29,3)

2 (4,9)

 

29 (74,4)

1 (2,6)

9 (23,1)

0

Mujeres

n (%)

27 (65,9)

22 (56,4)

Tiempo desde el diagnóstico de HPN (años) hasta el Día -28

Media (DE)

8,7 (7,4)

11,4 (9,7)

Concentración de hemoglobina (g/dl)

Media (DE)

8,7 (1,1)

8,7 (0,9)

Recuento de reticulocitos (109/l)

Media (DE)

218 (75,0)

216 (69,1)

Concentración de LDH (U/l)

Media (DE)

257,5 (97,6)

308,6 (284,8)

Puntuación total FACIT-Fatiga*

Media (DE)

32,2 (11,4)

31,6 (12,5)

Número de transfusiones en los últimos

12 meses antes del Día -28

<4

≥4

Media (DE)

6,1 (7,3)

6,9 (7,7)

n (%)

20 (48,8)

16 (41,0)

n (%)

21 (51,2)

23 (59,0)

Recuento de plaquetas en el momento del cribado (recuento/mm3)

Media (DE)

167 (98,3)

147 (68,8)

<100 000

n (%)

12 (29,3)

9 (23,1)

≥100 000

n (%)

29 (70,7)

30 (76,9)

Antecedentes de anemia aplásica

n (%)

11 (26,8)

9 (23,1)

Antecedentes de síndrome mielodisplásico

n (%)

1 (2,4)

2 (5,1)

*La puntuación FACIT-Fatiga se mide en una escala de 0 a 52, donde los valores más altos indican menos fatiga.

ASPAVELI fue superior al eculizumab en la variable primaria de la variación de la hemoglobina con respecto al valor inicial (p<0,0001).

 

Figura 1. Variación media ajustada de la hemoglobina (g/dl) desde el inicio hasta la Semana 16

 

 

 

Se demostró la no inferioridad en las variables secundarias clave d la evitación de transfusiones y la variación del RAR con respecto al valor inicial.

 

No se cumplió la no inferioridad en la variación de la LDH con respecto al valor inicial.

 

Debido a que las pruebas fueron jerárquicas, no se realizaron pruebas estadísticas formales para la variación de la puntuación FACIT-Fatiga con respecto al valor inicial.

 

Las medias ajustadas, la diferencia entre los tratamientos, los intervalos de confianza y los análisis estadísticos realizados para las variables secundarias clave se muestran en la Figura 2.

 

Figura 2. Análisis de las variables secundarias clave

 

 

Los resultados fueron consistentes en todos los análisis complementarios de las variables primarias y secundarias clave, incluyendo todos los datos observados, entre ellos los datos posteriores a la transfusión.

 

La normalización de la hemoglobina se alcanzó en el 34 % de los pacientes del grupo de ASPAVELI frente al 0 % del grupo del eculizumab en la Semana 16. La normalización de la LDH se alcanzó en el 71 % de los pacientes del grupo tratado con ASPAVELI frente al 15 % del grupo del eculizumab.

 

Un total de 77 pacientes entraron en el PA de 32 semanas de duración, durante el que todos los pacientes recibieron ASPAVELI, lo que dio lugar a una exposición total de hasta 48 semanas. Los resultados en la Semana 48 fueron consistentes en general con los de la Semana 16 y respaldan una eficacia sostenida.

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ASPAVELI en uno o más grupos de la población pediátrica en la hemoglobinuria paroxística nocturna (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

Absorción

Pegcetacoplán se administra por perfusión subcutánea y se absorbe gradualmente en la circulación sistémica con una mediana de tmáx de 108 a 144 horas (4,5 a 6,0 días) tras una dosis subcutánea única en voluntarios sanos. Las concentraciones séricas en estado estacionario tras una dosis de 1 080 mg dos veces por semana en pacientes con HPN se alcanzaron aproximadamente 4 a 6 semanas después de la primera dosis y las concentraciones séricas medias (%CV) en estado estacionario oscilaron entre 655 (18,6 %) y 706 (15,1 %) µg/ml en los pacientes tratados durante 16 semanas. Las concentraciones en estado estacionario en los pacientes (n=22) que siguieron recibiendo pegcetacoplán hasta la Semana 48 fueron de 622,94 µg/ml (39,7 %), lo que indica la existencia de concentraciones terapéuticas sostenibles de pegcetacoplán hasta la Semana 48. La biodisponibilidad de una dosis subcutánea de pegcetacoplán se estima que es de un 77 % según el análisis farmacocinético poblacional.

Distribución

El volumen de distribución medio (%CV) de pegcetacoplán es de aproximadamente 3,9 l (35 %) en los pacientes con HPN según el análisis farmacocinético poblacional.

Metabolismo/eliminación

Debido a su estructura de péptido PEGilado, se espera que el metabolismo de pegcetacoplán se lleve a cabo a través de vías catabólicas y se degrade en pequeños péptidos, aminoácidos y PEG. Los resultados de un estudio de radiomarcaje en monos Cynomolgus sugieren que la principal vía de eliminación de la fracción peptídica marcada es la excreción urinaria. Aunque no se ha estudiado la eliminación del PEG, se sabe que se elimina por vía renal.

 

Pegcetacoplán no mostró ninguna inhibición o inducción de las isoformas enzimáticas CYP estudiadas, como demuestran los resultados de los estudios in vitro. Pegcetacoplán no fue sustrato ni inhibidor de los transportadores de captación o expulsión humanos.

Tras la dosificación subcutánea múltiple de pegcetacoplán en pacientes con HPN, la media (%CV) del aclaramiento es de 0,015 (28 %) l/h y la mediana de la semivida de eliminación efectiva (t1/2) es de 8,0 días, según la estimación del análisis farmacocinético poblacional.

Linealidad/No linealidad

La exposición al pegcetacoplán aumenta de forma proporcional a la dosis en el intervalo comprendido entre 45 y 1 440 mg.

Poblaciones especiales

No se ha identificado ningún impacto de la edad (19-81 años) o del sexo sobre la farmacocinética de pegcetacoplán, según los resultados del análisis farmacocinético poblacional. Tampoco se constató ningún impacto de la raza; sin embargo, los datos son limitados y, por tanto, no se consideran concluyentes.

 

Según el análisis farmacocinético poblacional, se prevé que los pacientes de peso corporal inferior a 50 kg tendrán una exposición promedio en el estado estacionario hasta un 34 % más alta que un sujeto de 70 kg. Se dispone de una cantidad mínima de datos sobre el perfil de seguridad de pegcetacoplán en los pacientes de peso corporal inferior a 50 kg.

 

Pacientes de edad avanzada

Aunque no se han observado diferencias aparentes relacionadas con la edad en estos estudios, el número de pacientes de 65 años o más no es suficiente para determinar si responden de forma diferente a los pacientes más jóvenes. Ver sección 4.2.

Insuficiencia renal

En un estudio de 8 pacientes con insuficiencia renal grave, definida como aclaramiento de creatinina (Clcr) inferior a 30 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (4 pacientes tenían valores inferiores a 20 ml/min), la insuficiencia renal no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de una dosis única de 270 mg de pegcetacoplán. Se dispone de una cantidad mínima de datos en pacientes con HPN e insuficiencia renal tratados con la dosis clínica de

1 080 mg dos veces por semana. No se dispone de datos clínicos sobre el uso de pegcetacoplán en pacientes con IRT que requieren hemodiálisis. Ver sección 4.2.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

Los datos de toxicología in vitro e in vivo no muestran ninguna toxicidad de especial interés para los seres humanos. A continuación, se describen los efectos observados en animales a niveles de exposición similares a los niveles de exposición clínica. Estos efectos no se observaron en los estudios clínicos.

Reproducción animal

El tratamiento con pegcetacoplán de monas Cynomolgus preñadas a una dosis subcutánea de 28 mg/kg/día (2,9 veces la Cmax en estado de equilibrio en los seres humanos) desde el periodo de gestación hasta el parto dio lugar a un aumento estadísticamente significativo de abortos o mortinatos. No se observaron toxicidad materna ni efectos teratógenos en las crías nacidas a término. Además, no se observaron efectos en el desarrollo de la camada hasta 6 meses después del parto. Se detectó una exposición sistémica al pegcetacoplán en los fetos de monos tratados con 28 mg/kg/día desde el periodo de la organogénesis hasta el segundo trimestre de gestación, pero la exposición fue mínima (menor del 1 %, que no es farmacológicamente significativa).

Carcinogénesis

No se han realizado estudios de carcinogénesis a largo plazo con pegcetacoplán en animales.

Genotoxicidad

Pegcetacoplán no fue mutágeno cuando se probó en ensayos in vitro de mutación inversa en bacterias (Ames) ni genotóxico en un ensayo in vitro en células humanas TK6 o un ensayo in vivo de micronúcleos en ratones.

Toxicología animal

Se realizaron estudios a dosis repetidas en conejos y monos Cynomolgus con dosis subcutáneas diarias de pegcetacoplán de hasta 7 veces la dosis humana (1 080 mg dos veces por semana). Los hallazgos histológicos en ambas especies incluyeron vacuolización de células epiteliales dependiente de la dosis e infiltrados de macrófagos vacuolados en múltiples tejidos. Estos hallazgos se han asociado a grandes dosis acumuladas de PEG de cadena larga en otros fármacos PEGilados comercializados, no tuvieron consecuencias clínicas y no se consideraron adversos. No se demostró reversibilidad en los estudios realizados en animales con pegcetacoplán al cabo de un mes y no se evaluó durante periodos de tiempo más prolongados. Los datos bibliográficos sugieren la reversibilidad de las vacuolas asociadas al PEG.

 

Se observó microscópicamente degeneración tubular renal en ambas especies a exposiciones (Cmax y AUC) inferiores o comparables a las de la dosis humana, siendo mínima y no progresiva entre las 4 semanas y los 9 meses de administración diaria de pegcetacoplán. Aunque no se observaron signos manifiestos de disfunción renal en los animales, se desconocen la importancia clínica y las consecuencias funcionales de estos hallazgos.

 

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

Sorbitol (E 420)

Ácido acético glacial

Acetato de sodio trihidratado

Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

Menu  6.2 - Incompatibilidades de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Menu  6.3 - Período de validez de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

2 años.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

Conservar en la caja original para protegerlo de la luz.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

Vial de vidrio de tipo I con un tapón (clorobutilo) y un sello (aluminio) con una cápsula de cierre desprendible (polipropileno) que contiene 54 mg/ml de solución estéril.

Cada envase individual contiene 1 vial.

Multienvase que contiene 8 viales (8 envases de 1 vial).

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de ASPAVELI 1080 mg Sol. para perfusión

ASPAVELI se presenta como solución lista para usar en viales de un solo uso. Dado que la solución no contiene ningún conservante, este medicamento debe perfundirse inmediatamente después de preparar la jeringa.

ASPAVELI es una solución acuosa transparente, entre incolora y ligeramente amarillenta. No debe utilizarse si el líquido tiene un aspecto turbio, contiene partículas o es de color amarillo oscuro.

Lleve siempre el vial a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos antes de su uso.

Retire la cápsula de cierre desprendible protectora del vial para descubrir la parte central del tapón de goma gris del vial. Limpie el tapón con una toallita con alcohol nueva y deje que se seque. No utilizar si falta la cápsula de cierre desprendible protectora o está dañada.

 

Opción 1: Si se utiliza un dispositivo de transferencia sin aguja (como un adaptador de vial), siga las instrucciones proporcionadas por el fabricante del mismo.

 

Opción 2: Si la transferencia se realiza con una aguja de transferencia y una jeringa, siga las siguientes instrucciones:

              Acople una aguja de transferencia estéril a una jeringa estéril.

              Tire del émbolo hacia atrás para llenar la jeringa de aire, unos 20 ml.

              Asegúrese de que el vial está en posición vertical. No ponga el vial boca abajo.

              Empuje la jeringa llena de aire, con la aguja de transferencia acoplada, a través del centro del tapón del vial.

              La punta de la aguja de transferencia no debe introducirse en la solución para evitar que se formen burbujas.

              Empuje suavemente el aire de la jeringa al interior del vial. Esto inyectará el aire de la jeringa en el vial.

              Invierta el vial.

              Con la punta de la aguja de transferencia introducida en la solución, tire lentamente del émbolo para llenar la jeringa con todo el líquido.

              Retire la jeringa llena con la aguja de transferencia del vial.

              No vuelva a tapar la aguja de transferencia. Desenrosque la aguja y tírela en el recipiente para objetos punzocortantes.

Siga las instrucciones del fabricante del dispositivo para preparar la bomba de perfusión y los tubos.

Las posibles zonas para la perfusión incluyen el abdomen, los muslos, las caderas o los brazos. Rote los lugares de perfusión de una perfusión a la siguiente. Si se usan varios lugares de perfusión, deben estar separados al menos 7,5 cm.

 

El tiempo de perfusión habitual es de aproximadamente 30 minutos (si se utilizan dos lugares) o de aproximadamente 60 minutos (si se utiliza uno solo).

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suecia

 

 

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/21/1595/001

EU/1/21/1595/002

 

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

 

Fecha de la primera autorización: 13/diciembre/2021

 

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

09/07/2022