ARIPIPRAZOL COMBIX 5 MG COMPRIMIDOS EFG   






ATC: Aripiprazol
PA: Aripiprazol
EXC: Aspartamo (E-951) y otros.

Envases

  • Env. con 28
  • EFG: Medicamento genérico
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Aportación reducida por el beneficiario
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: SI
  • V75: Medicamento que precisa Visado de Inspección en mayores de 75 años
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  706892
  • EAN13:  8470007068921
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Aripiprazol Combix 5 mg comprimidos EFG:

Cada comprimido contiene 5 mg de aripiprazol.

 

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 1 mg de aspartamo.

 

Aripiprazol Combix 10 mg comprimidos EFG:

Cada comprimido contiene 10 mg de aripiprazol.

 

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 2 mg de aspartamo.

 

Aripiprazol Combix 15 mg comprimidos EFG:

Cada comprimido contiene 15 mg de aripiprazol.

 

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 3 mg de aspartamo.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

 

Aripiprazol Combix 5 mg comprimidos EFG:

Comprimidos de color blanco o blanquecino, ovalados, biconvexos, con la leyenda ¿5¿ grabada en una de las caras y lisos en la otra.

 

Aripiprazol Combix 10 mg comprimidos EFG:

Comprimidos de color blanco o blanquecino, ovalados, biconvexos, con la leyenda ¿ZE 4¿ grabada en una de las caras y lisos en la otra.

 

Aripiprazol Combix 15 mg comprimidos EFG:

Comprimidos de color blanco o blanquecino, redondos, biconvexos, con la leyenda ¿ZE 14¿ grabada en una de las caras y lisos en la otra.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

Aripiprazol Combix está indicado en el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y adolescentes de 15 años o más.

Aripiprazol está indicado para el tratamiento de los episodios maníacos moderados o severos en pacientes con trastorno bipolar I y en la prevención de nuevos episodios maníacos en adultos que presentaron episodios predominantemente maníacos y que respondieron al tratamiento con aripiprazol (ver sección 5.1). Aripiprazol está indicado para el tratamiento hasta 12 semanas de los episodios maníacos moderados o severos del Trastorno Bipolar I en adolescentes de 13 años o más (ver sección 5.1).

Menu  4.2 - Posología y administración de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

Hipersensibilidadalprincipio activo o aalguno de losexcipientes incluidosenlasección 6.1.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

La mejoría clínica del paciente durante el tratamiento antipsicótico, puede tardar entre varios días a algunas semanas. Los pacientes deben estar estrechamente controlados durante este periodo.

 

Tendencias suicidas

 

La aparición de comportamiento suicida es inherente a las patologías psicóticas y trastornos del estado de ánimo y en algunos casos han sido notificados algunos casos tempranos tras la administración inicial o cambio de terapias antipsicóticas, incluyendo el tratamiento con aripiprazol (ver sección 4.8). Debe realizarse una supervisión estrecha de los pacientes de alto riesgo cuando son tratados con antipsicóticos. Los resultados de un estudio epidemiológico han sugerido que no se incrementó el riesgo de suicidio con aripiprazol comparado con otros antipsicóticos entre pacientes adultos con esquizofrenia o trastorno bipolar. Los datos en pediatría son insuficientes para evaluar este riesgo en pacientes más jóvenes (por debajo de 18 años de edad), pero existen pruebas de que el riesgo de suicidio persiste más allá de las 4 primeras semanas de tratamiento con antipsicóticos atípicos, incluyendo aripiprazol.

 

Alteraciones cardiovasculares:

 

Aripiprazol debe ser utilizado con precaución en pacientes que presentan enfermedad cardiovascular conocida (historia de infarto de miocardio o enfermedad isquémica cardiaca, fallo cardíaco, o anormalidades de la conducción), enfermedad cerebrovascular, condiciones en las que puede predisponerse a pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia, y tratamiento con medicamentos antihipertensivos) o hipertensión, incluyendo acelerada o maligna.

 

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con medicamentos antipsicóticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos presentan a menudo factores de riesgo adquiridos para el TEV, se deben identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV antes y durante el tratamiento con aripiprazol, así como tomarse las correspondientes medidas preventivas.

 

Anormalidades de la conducción:

 

En ensayos clínicos de aripiprazol, la incidencia de la prolongación del intervalo QT fue comparable al placebo. Como con otros antipsicóticos, aripiprazol debe ser utilizado con precaución en pacientes con historia familiar de prolongación del intervalo QT.

 

Discinesia tardía

 

En ensayos clínicos de hasta un año de duración, se han notificado casos poco frecuentes de discinesia durante el tratamiento con aripiprazol. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con aripiprazol, se debe considerar una reducción de dosis o la interrupción del tratamiento. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso pueden manifestarse después de la interrupción del tratamiento.

 

Otros síntomas extrapiramidales

 

En ensayos clínicos pediátricos de aripiprazol se observó acatisia y parkinsonismo. Si aparecen signos y síntomas de otros SEP en un paciente tratado con aripiprazol, se debe considerar una reducción de dosis y una estrecha monitorización clínica.

 

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)

 

SNM es un complejo de síntomas potencialmente mortal asociado con fármacos antipsicóticos. En ensayos clínicos se han notificado casos raros de SNM durante el tratamiento con aripiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión sanguínea irregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir un aumento de creatina fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis), e insuficiencia renal aguda. También se han notificado elevaciones de la creatina fosfoquinasa y rabdomiólisis no necesariamente asociadas con el SNM. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta una fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo aripiprazol deben ser interrumpidos.

 

Convulsiones

 

En ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de convulsiones durante el tratamiento con aripiprazol. Por lo tanto, se debe utilizar aripiprazol con precaución en pacientes epilépticos o con historia de convulsiones.

 

Caídas

 

El aripiprazol puede causar somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, lo que podría provocar caídas. Se debe tener precaución al tratar a los pacientes con mayor riesgo, y se debe considerar una dosis inicial más baja (por ejemplo, pacientes ancianos o debilitados; ver sección 4.2).

 

Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia:

 

Aumento de mortalidad

En tres ensayos controlados con placebo (n= 938; edad media: 82,4 años; rango: 56-99 años) de aripiprazol en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a la enfermedad de Alzheimer, los pacientes tratados con aripiprazol presentaron mayor riesgo de muerte comparado con placebo. El porcentaje de muerte en pacientes tratados con aripiprazol fue del 3,5% comparado con el 1,7% del grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecieron ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, fallo cardíaco, muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo, pneumonía).

 

Reacciones adversas cerebrovasculares

En los mismos ensayos, se notificaron reacciones adversas cerebrovasculares (por ejemplo ictus, crisis isquémica transitoria), incluyendo casos con desenlace fatal (media de edad: 84 años; rango: 78-88 años). En total, en estos ensayos, un 1,3% de los pacientes tratados con aripiprazol notificaron reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con un 0,6% de los pacientes tratados con placebo. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Sin embargo, en uno de estos ensayos, un ensayo de dosis fijas, hubo una relación dosis respuesta significativa para las reacciones adversas cerebrovasculares en pacientes tratados con aripiprazol. Aripiprazol no está indicado para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia.

 

Hiperglucemia y diabetes mellitus

Se ha notificado hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo aripiprazol. Los factores de riesgo que pueden predisponer a los pacientes a padecer complicaciones graves incluyen la obesidad y la historia familiar de diabetes. En los ensayos clínicos con aripiprazol, no hubo diferencias significativas en la tasa de incidencia de reacciones adversas hiperglucémicas (incluyendo diabetes) en los valores clínicos anómalos de glucemia en comparación con placebo. No se dispone de la valoración del riesgo exacto de reacciones adversas hiperglucémicas que permita la comparación directa entre pacientes tratados con aripiprazol y pacientes tratados con otros antipsicóticos atípicos. Se debe prestar atención a los signos y síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad), en pacientes tratados con antipsicóticos, incluyendo aripiprazol, y se debe monitorizar regularmente en pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo de diabetes mellitus por el empeoramiento del control de glucosa.

 

Hipersensibilidad

All igual que otros medicamentos pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad con aripiprazol, caracterizadas por síntomas alérgicos (ver sección 4.8).

 

Aumento de peso

El aumento de peso se ve comúnmente en pacientes con esquizofrenia y manía bipolar debido a la co-morbilidad, uso de antipsicóticos conocidos que causan aumento de peso, estilo de vida poco saludable, y puede conducir a complicaciones graves. El aumento de peso ha sido notificado en la post- comercialización entre pacientes a los que se les prescribe aripiprazol. Cuando se han visto, han sido habitualmente en aquellos con factores significativos de riesgo tales como historia de diabetes, alteraciones tiroideas o adenoma de la pituitaria. En ensayos clínicos con aripiprazol no se ha mostrado que induzcan a aumento de peso clínicamente relevante en adultos (ver sección 5.1). En ensayos clínicos de pacientes adolescentes con trastorno bipolar, aripiprazol ha mostrado que está relacionado con un aumento de peso después de 4 semanas de tratamiento. El aumento de peso debe ser monitorizado en pacientes adolescentes con trastorno bipolar. Si el aumento de peso es clínicamente significativo, debe considerarse la reducción de dosis (ver sección 4.8).

 

Disfagia

Dismotilidad esofágica y aspiración han sido asociadas con el tratamiento de antipsicóticos incluyendo aripiprazol. Aripiprazol y otros medicamentos antipsicóticos deben ser utilizados con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

 

Adicción al juego

Se han notificado casos post-comercialización de adicción al juego entre pacientes tratados con aripiprazol, independientemente de si estos pacientes tenían antecedentes. El riesgo puede ser mayor en pacientes con antecedentes de adicción al juego y deben ser controlados cuidadosamente (ver sección 4.8).

 

Los pacientes con co-morbilidad asociada al TDAH

A pesar de la alta frecuencia de co-morbilidad asociada al Trastorno Bipolar I y al TDAH, los datos de seguridad sobre el uso concomitante de aripiprazol y estimulantes son muy escasos; por lo tanto, debe tenerse extrema precaución cuando estos medicamentos son co-administrados.

 

Advertencias sobre excipientes:

 

Aspartamo

Este medicamento puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria porque contiene aspartamo (E951), que es una fuente de fenilalanina.

 

 

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

Debido al antagonismo del receptor a1-adrenérgico, aripiprazol puede aumentar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos.

 

Debido a la acción principal de aripiprazol en el SNC, se debe utilizar aripiprazol con precaución cuando se utilice en combinación con alcohol u otros medicamentos de acción central, ya que se solapan las reacciones adversas como sedación (ver sección 4.8).

 

Debe utilizarse con precaución la administración concomitante de aripiprazol con otros medicamentos que produzcan prolongación del intervalo QT o trastornos electrolíticos.

 

Interacción de otros medicamentos con Aripiprazol Combix

 

Famotidina, antagonista H2, bloqueante de los ácidos gástricos, reduce la tasa de absorción de aripiprazol, pero se considera que este efecto no es clínicamente significativo.

 

Aripiprazol se metaboliza por múltiples vías involucrando los enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pero no el enzima CYP1A. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en fumadores.

 

Quinidina y otros inhibidores de CYP2D6

En un ensayo clínico en sujetos sanos, un potente inhibidor de CYP2D6 (quinidina) aumentó el AUC de aripiprazol en 107%, mientras que la Cmax no varió. El AUC y la Cmax de dehidro-aripiprazol, el metabolito activo, disminuyeron un 32% y un 47%, respectivamente. La dosis de aripiprazol se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita si se administra aripiprazol conjuntamente con quinidina. Otros potentes inhibidores de CYP2D6, como fluoxetina o paroxetina, posiblemente tengan efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis.

 

Ketoconazol y otros inhibidores de CYP3A4

En un ensayo clínico en sujetos sanos, un potente inhibidor de CYP3A4 (ketoconazol) aumentó el AUC y la Cmax de aripiprazol en 63% y 37%, respectivamente. Aumentó el AUC y la Cmax de dehidro- aripiprazol en 77% y 43%, respectivamente. En metabolizadores lentos de CYP2D6, el uso concomitante de potentes inhibidores de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de aripiprazol comparado con metabolizadores rápidos de CYP2D6. Cuando se considere la administración concomitante de ketoconazol u otro potente inhibidor CYP3A4 con aripiprazol el posible beneficio debe estar por encima del posible riesgo para el paciente. Si se administra ketoconazol junto con aripiprazol, la dosis de aripiprazol se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita. Con otros potentes inhibidores de CYP3A4 como itraconazol e inhibidores de la proteasa VIH, se pueden esperar efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis.

 

En caso de interrupción del inhibidor CYP2D6 ó CYP3A4, se debe aumentar la dosis de aripiprazol hasta el nivel anterior a la iniciación del tratamiento concomitante.

 

Se pueden esperar pequeños aumentos de las concentraciones de aripiprazol cuando se utiliza de forma concomitante con inhibidores débiles del CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem o escitalopram) o del CYP2D6.

 

 

Carbamazepina y otros inductores de CYP3A4

Después de una administración concomitante con carbamazepina, un potente inductor de CYP3A4, las medias geométricas de Cmax y AUC para aripiprazol fueron 68% y 73% más bajas, respectivamente, si se compara con la administración de aripiprazol (30 mg) sólo. Del mismo modo, las medias geométricas de Cmax y AUC para dehidro-aripiprazol después de la co-administración de carbamazepina fueron 69% y 71% más bajas, respectivamente, que las de un tratamiento con aripiprazol sólo.

 

La dosis de aripiprazol debe ser duplicada cuando se administra conjuntamente con carbamazepina. De otros potentes inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina y Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) se deben esperar efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, aumentos similares de dosis. En cuanto se suspendan los inductores potentes de CYP3A4 la dosis de aripiprazol debe ser reducida a la dosis recomendada.

 

Valproato y litio

No se han encontrado cambios clínicamente significativos si se administra conjuntamente aripiprazol con valproato o litio.

 

Síndrome serotoninérgico

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en pacientes en tratamiento con aripiprazol, especialmente en casos de tratamiento concomitante con otros medicamentos serotoninérgicos como ISRS/IRSN, o con medicamentos conocidos por aumentar las concentraciones de aripiprazol (ver sección 4.8).

 

Interacción de Aripiprazol Combix con otros medicamentos

En ensayos clínicos, dosis de aripiprazol de 10-30 mg/día no tuvieron efectos significativos sobre el metabolismo de los substratos CYP2D6 (índice dextrometorfano/3-metoximorfinano), 2C9 (warfarina), 2C19 (omeprazol) y 3A4 (dextrometorfano). Además aripiprazol y dehidro-aripiprazol no modifican el metabolismo mediado por CYP1A2, in vitro. Por lo tanto, es improbable que aripiprazol provoque interacciones medicamentosas clínicamente importantes mediadas por estos enzimas.

 

Cuando se administra aripiprazol conjuntamente con valproato, litio o lamotrigina, no se han encontrado cambios clínicamente significativos en las concentraciones de valproato, litio o lamotrigina.

 

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

Embarazo

 

No hayensayosen mujeresembarazadasbien controladosyadecuadoscon aripiprazol. Sehan notificadoanomaasconnitas;sinembargo, no sehapodidoestablecerunarelación causalcon aripiprazol. Losestudiosrealizadosenanimales, no pueden excluireldesarrollo potencialdetoxicidad (versección 5.3). Laspacientesdeben comunicarasumédico siestán embarazadaso tienenintención dequedarseembarazadasduranteeltratamientoconaripiprazol. Debidoainformación deseguridad insuficienteen humanosydatosinciertosenestudiosde reproducción animal, estemedicamento no debeutilizarseen elembarazo, amenosqueelbeneficio esperadojustifiqueclaramenteun riesgo potencialen elfeto.

 

Los recién nacidosexpuestosaantipsicóticos(como aripiprazol)duranteeltercer trimestrede embarazo estánen peligrodesufrirreaccionesadversascomo síntomasextrapiramidalesy/o síndromesdeabstinencia quepueden variaren gravedad yduracióntraslaexposición. Sehan notificadocasosdesíntomasdeagitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia,dificultad respiratoriao alteraciones alimenticias. Porconsiguiente, sedebevigilarestrechamentea losrecién nacidos.

 

Lactancia

 

Aripiprazol seexcretaenlalechematernahumana. Sedebeadvertiralaspacientesquenodenel pechosiestán tomando aripiprazol.

 

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

Aripiprazol actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir: somnolencia, mareos, alteraciones visuales y disminución de la capacidad de reacción. Estos efectos así como la propia enfermedad hacen que sea recomendable tener precaución a la hora de conducir vehículos o manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al medicamento.  Algunos pacientes pediátricos con Trastorno Bipolar I tienen una mayor incidencia de somnolencia y fatiga (ver sección 4.8)..

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los ensayos controlados con placebo son acatisia y náuseas manifestándose cada una en más del 3% de los pacientes tratados con aripiprazol oral.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las siguientes reacciones adversas se producen con más frecuencia (≥ 1/100) que con placebo, o fueron identificadas como reacciones adversas de posible relevancia médica (*).

La frecuencia de reacciones adversas listadas a continuación se definen siguiendo la siguiente clasificación: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).

 

Trastornos endocrinos:

Poco frecuentes: hiperprolactinemia

Trastornos psiquiátricos:

Frecuentes: agitación, insomnio, ansiedad

Poco frecuentes: depresión*

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: trastorno extrapiramidal, acatisia, temblor, vértigo, somnolencia, sedación, cefalea

Trastornos oculares:

Frecuentes: visión borrosa

Poco frecuentes: diplopia, fotofobia

Frecuencia no conocida: crisis oculógira

Trastornos cardíacos:

Poco frecuentes: taquicardia*

Trastornos vasculares:

Poco frecuentes: hipotensión ortostática*

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: dispepsia, vómitos, náuseas, estreñimiento, hipersecreción salivar

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Frecuentes: fatiga

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Poco frecuentes: Hipo

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Prolactina

Durante los ensayos clínicos para las indicaciones aprobadas y la experiencia poscomercialización se han observado aumentos y disminuciones en los niveles de prolactina sérica en comparación con los valores iniciales con aripiprazol (sección 5.1)

 

 

Síntomas extrapiramidales (SEP):

Esquizofrenia: en un ensayo controlado a largo plazo de 52 semanas, los pacientes tratados con aripiprazol tuvieron una incidencia global menor (25,8%) de SEP incluyendo parkinsonismo, acatisia, distonía y discinesia, comparados con aquellos tratados con haloperidol (57,3%). En un ensayo controlado con placebo a largo plazo, de 26 semanas, la incidencia de SEP fue de 19% para pacientes tratados con aripiprazol y 13,1% para pacientes tratados con placebo. En otro ensayo controlado a largo plazo de 26 semanas, la incidencia de SEP fue de 14,8% para pacientes tratados con aripiprazol y 15,1% para pacientes tratados con olanzapina.

 

Episodios maníacos en el Trastorno Bipolar I: en un ensayo controlado de 12 semanas de duración, la incidencia de SEP fue de 23,5 % en pacientes tratados con aripiprazol y de 53,3 % en pacientes tratados con haloperidol. En otro ensayo, también de 12 semanas de duración, la incidencia de SEP fue de 26,6 % en pacientes tratados con aripiprazol y de 17,6 % para aquellos tratados con litio. En la fase de mantenimiento a largo plazo de 26 semanas de duración de un ensayo controlado con placebo, la incidencia de SEP fue de 18,2 % en pacientes tratados con aripiprazol y de 15,7 % en pacientes tratados con placebo.

 

Acatisia

En ensayos controlados con placebo, la incidencia de acatisia en pacientes con trastorno bipolar fue de 12,1% en los tratados con aripiprazol y de 3,2% en aquellos que recibieron placebo.

En pacientes  con esquizofrenia la incidencia de acatisia fue de 6,2% para aripiprazol y de 3,0% para placebo.

 

Distonía

Efecto de clase: en individuos susceptibles y durante los primeros días de tratamiento pueden producirse los síntomas de distonía, contracciones prolongadas anormales de grupos de músculos. Los síntomas de distonía incluyen: espasmo de los músculos del cuello, progresando a veces a contracción de la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar, y/o protrusión de la lengua. Aunque estos síntomas pueden producirse a bajas dosis, ocurren más frecuentemente y con mayor gravedad con fármacos antipsicóticos de primera generación de alta potencia y a mayores dosis. Se observa un elevado riesgo de distonía en los grupos de varones y edades más jóvenes.

 

La comparación entre aripiprazol y placebo en aquella proporción de pacientes que experimentan potencialmente cambios clínicamente significativos en los parámetros lipídicos y rutinarios de laboratorio (ver sección 5.1) no revelan ninguna diferencia médica importante. Se observaron aumentos de CPK (Creatina Fosfoquinasa), generalmente transitorios y asintomáticos, en el 3,5% de pacientes tratados con aripiprazol en comparación al 2,0% de pacientes que recibieron placebo.

 

Otros hallazgos

Se han notificado reacciones adversas durante el tratamiento con aripiprazol que son conocidos en asociación con la terapia antipsicótica, incluyendo el síndrome neuroléptico maligno, discinesia tardía, convulsiones, reacciones adversas cerebrovasculares y aumento de mortalidad en pacientes ancianos con demencia, hiperglucemia y diabetes mellitus (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

 

Esquizofrenia en adolescentes de 15 años o más

En un ensayo controlado con placebo a corto plazo en 302 adolescentes (13-17 años) con esquizofrenia, la frecuencia y el tipo de efectos indeseables fueron similares a los de los adultos, excepto las siguientes reacciones que se manifestaron con más frecuencia en adolescentes que en los adultos que recibieron aripiprazol (y con más frecuencia que con placebo):

 

Somnolencia/sedación y trastorno extrapiramidal fueron notificadas como muy frecuentes (≥ 1/10), y sequedad de boca, aumento del apetito,e hipotensión ortostática fueron notificados como frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10). El perfil de seguridad en un ensayo abierto de 26 semanas fue similar al del ensayo controlado con placebo a corto plazo.

 

En la población de adolescentes con esquizofrenia (13-17 años) con exposición de hasta 2 años, la incidencia de niveles séricos de prolactina bajos en mujeres (< 3ng/ml) y en hombres (< 2ng/ml) fue 29,5% y 48,3%, respectivamente.

 

En la población adolescente con esquizofrenia (13-17 años) con exposición al aripiprazol de 5 a 30 mg de hasta 72 meses, la incidencia de bajos niveles de prolactina en suero en mujeres (<3 ng/ml) y hombres (<2 ng/ml) fue de 25,6% y 45,0%, respectivamente.

 

Episodios maníacos en el Trastorno Bipolar I en adolescentes de 13 años o más

La frecuencia y el tipo de efectos indeseables en adolescentes con Trastorno Bipolar I fueron similares a los de los adultos excepto por las siguientes reacciones: muy frecuentes ( 1/10) somnolencia (23,0%),

trastorno extrapiramidal (18,4%), acatisia (16,0%), y fatiga (11,8%); y frecuentes ( 1/100, < 1/10) dolor

abdominal superior, aumento de la frecuencia cardíaca, aumento de peso, aumento del apetito,

fasciculaciones musculares y disquinesia.

 

Los siguientes efectos indeseables tuvieron una posible relación de dosis respuesta; trastorno extrapiramidal (las incidencias con 10 mg fueron 9,1%, con 30 mg 28,8%, con placebo 1,7%); y acatisia (las incidencias con 10 mg fueron 12,1%, con 30 mg 20,3%, con placebo 1,7%).

 

Los cambios medios de peso en adolescentes con Trastorno Bipolar I a las 12 y 30 semanas con aripiprazol fueron 2,4 kg y 5,8 kg, y con placebo 0,2 kg y 2,3 kg respectivamente.

 

En la población pediátrica la somnolencia y fatiga se observaron con mayor frecuencia en pacientes con

trastorno bipolar que en pacientes con esquizofrenia.

 

En la población pediátrica bipolar (10-17 años) con exposición de hasta 30 semanas, la incidencia de

niveles séricos de prolactina bajos en mujeres (< 3ng/ml) y en hombres (< 2ng/ml) fue 28,0% y 53,3% respectivamente.Post-comercialización

 

Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante la vigilancia post-comercialización. Se desconoce la frecuencia de estas reacciones (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

leucopenia, neutropenia, trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico:

reacciones alérgicas (por ejemplo, reacción anafiláctica, angioedema con inflamación de la lengua, edema en la lengua, edema en la cara, prurito, o urticaria)

 

Trastornos endocrinos:

 

hiperglicemia, diabetes mellitus, cetoacidosis diabética, coma diabético hiperosmolar, hiperprolactinemia

Trastornos del metabolismo y de la   nutrición:

aumento de peso, pérdida de peso, anorexia, hiponatremia

 

Trastornos psiquiátricos:

 

agitación, nerviosismo, adicción al juego; intento de suicidio, ideación suicida, suicidio consumado y agresión (ver sección 4.4)

 

Trastornos del sistema nervioso:

 

trastornos del lenguaje, síndrome neuroléptico maligno (SNM), convulsiones tonicoclónicas generalizadas, síndrome serotoninérgico

 

Trastornos cardiacos:

 

prolongación del intervalo QT, arritmia ventricular, muerte súbita inexplicada, paro cardíaco, torsades de pointes, bradicardia

Trastornos vasculares:

síncope, hipertensión, tromboembolismo venoso (incluyendo embolia pulmonar y trombosis venosa profunda)

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

 

espasmo orofaríngeo, laringoespasmo, neumonía de aspiración

 

Trastornos gastrointestinales:

 

pancreatitis, disfagia, molestia abdominal, malestar de estómago, diarrea

 

Trastornos hepatobiliares:

 

fallo hepático, ictericia, hepatitis, aumento de alanina aminotransferasa (ALT), aumento de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de la gamma glutamil transferasa (GGT), aumento de la fosfatasa alcalina

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

 

erupción cutánea, reacción de fotosensibilidad, alopecia, hiperhidrosis

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

 

rabdomiólisis, mialgia, rigidez

 

Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales:

 

síndrome de abstinencia neonatal (ver sección 4.6)

 

Trastornos renales y urinarios:

 

incontinencia urinaria, retención urinaria

 

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

 

priapismo

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

 

trastorno de la regulación de la temperatura (por ejemplo, hipotermia, pirexia), dolor torácico, edema periférico

 

Exploraciones complementarias:

 

aumento de la creatina fosfoquinasa, aumento de los niveles de glucosa en sangre, fluctuación de los niveles de glucosa en sangre, aumento de la hemoglobina glicosilada

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https:// www.notificaram.es.

Menu  4.9 - Sobredosificación de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

Signos y síntomas

En ensayosclínicosydurantelaexperienciapost-comercializaciónsehaidentificado sobredosisaguda involuntariao voluntariacon soloaripiprazol, en pacientesadultoscondosisnotificadasestimadasde hasta1260 mgsin ningún desenlace fatal. Lossignosysíntomasdepotencial importanciacnica observados incluyeron letargia, aumento delapresión sanguínea,somnolencia,taquicardia, náuseas, vómitos, ydiarreaAdemás, sehanrecibidoinformesdesobredosisinvoluntariaaccidentalcon solo aripiprazol (hasta195 mg)en niñossin ningún desenlace fatal. Lossignosysíntomasmédicos potencialmentegravesnotificadosincluyeron somnolencia,pérdidadelconocimiento transitorio y síntomasextrapiramidales.

Manejo de una sobredosis

Eltratamiento delasobredosisdebeconcentrarseen una terapiadesostén, manteniendounaadecuada aireación, oxigenación y ventilación, ytratamientosintomático. Sedebeconsiderar laposibilidad de múltiplesmedicamentosimplicados. Entonces, sedebeempezar inmediatamentelamonitorización cardiovascularysedebe incluirlamonitorización electrocardiográficacontinuaparadetectarposibles arritmias. En cualquierconfirmación osospechadesobredosiscon aripiprazol,lamonitorización y supervisión médicadebecontinuarhastalarecuperación delpaciente.

 

Carbónactivado (50 g)administrado unahoradespuésdearipiprazol, disminuyó la Cmaxen 41%yel AUCdearipiprazol en el51%, estosugierequeelcarbón puedesereficazen eltratamiento de la sobredosis.

 

Hemodiálisis

Aunqueno hayinformación sobre losefectosdelahemodiálisisaltratarunasobredosisdearipiprazol, es improbablequeseaútilen eltratamiento delasobredosisdadoquearipiprazol presentaunafuerte uniónaproteínasplasmáticas.

 

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

Grupo farmacoterapéutico: otros antipsicóticos, código ATC: N05AX12

 

Mecanismo de acción

 

Se ha propuesto que la eficacia de aripiprazol en esquizofrenia y trastorno bipolar I  está mediada a través de una combinación agonista parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5HT1a de la serotonina y un antagonismo con los receptores 5HT2a de la serotonina. Aripiprazol presenta las propiedades de un antagonista en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y las propiedades de un agonista en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica. Aripiprazol presenta in vitro una alta afinidad por los receptores D2 y D3 dopaminérgicos, 5HT1a y 5HT2a serotoninérgicos y una moderada afinidad por los receptores D4 dopaminérgicos, 5HT2c y 5HT7, α-1 adrenérgicos y H1 de la histamina. Aripiprazol presenta también una moderada afinidad por el lugar de recaptación de serotonina pero no se aprecia afinidad por los receptores muscarínicos. La interacción con otros receptores distintos de los subtipos de dopamina y serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de aripiprazol.

 

Dosis de aripiprazol desde 0,5 a 30 mg administrados una vez al día a voluntarios sanos durante 2 semanas, produjo una reducción dosis dependiente en la unión del 11C-racloprida, que es un ligando del receptor D2/D3, al caudado y al putamen detectado por tomografía de emisión de positrones.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Esquizofrenia

En tres ensayos de corta duración (de 4 a 6 semanas) controlados con placebo, con más de 1.228 pacientes adultos esquizofrénicos, que presentaban síntomas positivos o negativos, se observó una mejoría significativamente mayor con aripiprazol que con placebo en síntomas psicóticos.

 

Aripiprazol es eficaz en el mantenimiento de la mejoría clínica durante el tratamiento de continuación, en pacientes adultos que han mostrado una respuesta inicial al mismo. En un ensayo controlado con haloperidol, la proporción de pacientes respondedores que mantienen la respuesta al medicamento en la semana 52, fue similar en ambos grupos (aripiprazol 77% y haloperidol 73%). La tasa de terminación global fue significativamente más alta para pacientes de aripiprazol (43%) que para haloperidol (30%). Las puntuaciones reales en las escalas de valoración utilizadas como objetivos secundarios (incluyendo PANNS y Escala de Valoración de Montgomery-Asberg) mostraron una mejoría significativa sobre haloperidol.

 

En un ensayo de 26 semanas, controlado con placebo, en pacientes adultos con esquizofrenia crónica estable, aripiprazol tuvo una reducción significativamente mayor en la tasa de recaída, 34% en el grupo de aripiprazol y 57% en el grupo placebo.

 

Aumento de peso

En ensayos clínicos no se ha demostrado que aripiprazol induzca a un aumento de peso clínicamente relevante. En un ensayo multinacional, doble ciego, de 26 semanas, controlado con olanzapina, en 314 pacientes adultos con esquizofrenia, y donde el objetivo primario fue el aumento de peso, significativamente menos pacientes tuvieron al menos un 7% de aumento de peso sobre el basal (por ejemplo, un aumento de al menos 5,6 kg para un peso basal medio de aproximadamente 80,5 kg) con aripiprazol (N= 18 ó 13% de pacientes evaluables) comparados con olanzapina (N= 45 ó 33% de pacientes evaluables).

 

Parámetros lipídicos

En un análisis de datos conjuntos de los parámetros lipídicos de ensayos clínicos controlados con placebo, no se ha observado que aripiprazol induzca modificaciones clínicamente significativas en los niveles de colesterol total, triglicéridos, HDL y LDL.

  • Colesterol Total: la incidencia de cambios de niveles normales (< 5,18 mmol/l) a altos (≥ 6,22 mmol/l) fueron del 2,5% para aripiprazol y del 2,8% para placebo, además el cambio medio desde la basal fue de -0,15 mmol/l (95% CI: -0,182, -0,115) con aripiprazol y -0,11 mmol/l (95% CI: -0,148, -0,066) con placebo.
  • Triglicéridos en ayunas: la incidencia de cambios de niveles normales (< 1,69 mmol/l) a altos (≥ 2,26 mmol/l) fueron del 7,4% para aripiprazol y 7,0% para placebo, además el cambio medio desde la basal fue de -0,11 mmol/l (95% CI: -0,182, -0,046) para aripiprazol y -0,07 mmol/l (95% CI: -0,148, 0,007) para placebo.
  • HDL: la incidencia de cambios de niveles normales (≥ 1,04 mmol/l) a bajos (< 1,04 mmol/l) fueron del 11,4% para aripiprazol y 12,5% para placebo, además el cambio medio desde la basal fue de - 0,03 mmol/l (95% CI: -0,046, -0,017) para aripiprazol y -0,04 mmol/l (95% CI: -0,056, -0,022) para placebo.

LDL en ayunas: la incidencia de cambios de niveles normales (< 2,59 mmol/l) a altos (≥ 4,14 mmol/l) fueron del 0,6% para aripiprazol y 0,7% para placebo, además el cambio medio desde la basal fue de - 0,09 mmol/l (95% CI: -0,139, -0,047) para aripiprazol y -0,06 mmol/l (95% CI: -0,116, -0,012) para placebo.

 

Episodios maníacos en Trastorno Bipolar I

En dos ensayos en monoterapia de 3 semanas de duración, con titulación de la dosis y controlados con placebo, aripiprazol demostró una eficacia superior con respecto a placebo en la reducción de los síntomas maníacos más allá de las 3 semanas en pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar I. Estos ensayos incluyeron pacientes con o sin rasgos psicóticos y con o sin ciclación rápida.

 

En un ensayo en monoterapia de 3 semanas de duración, a dosis fija y controlado con placebo, aripiprazol no logró demostrar una eficacia superior al placebo.

 

En dos ensayos en monoterapia de 12 semanas de duración controlados con placebo y fármaco activo, aripiprazol demostró una eficacia superior a placebo en la semana 3 y un mantenimiento del efecto comparable al del litio o el haloperidol en la semana 12 en pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar I, con o sin rasgos psicóticos. Asimismo, se obtuvieron resultados de eficacia con aripiprazol comparables a los del litio o el haloperidol en términos de proporción de pacientes en la

remisión de síntomas de manía en la semana 12.

 

En un ensayo de 6 semanas controlado con placebo en pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar I, con o sin rasgos psicóticos, parcialmente no-respondedores a la monoterapia con litio o valproato durante 2 semanas a niveles plasmáticos terapéuticos, la adición de aripiprazol como tratamiento concomitante condujo a una eficacia superior en la reducción de los síntomas maníacos con respecto al tratamiento en monoterapia con litio o valproato.

 

En un ensayo de 26 semanas controlado con placebo, seguido de una extensión de 74 semanas, en pacientes maníacos que alcanzaron la remisión con aripiprazol durante una fase de estabilización previa a la randomización, aripiprazol demostró superioridad frente a placebo en la prevención de recaídas en trastorno bipolar, principalmente en la prevención de recaídas en manía, pero no logró demostrar superioridad frente a placebo en la prevención de recaídas en depresión.

 

En un ensayo de 52 semanas, controlado con placebo, en pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar I que alcanzaron una remisión sostenida (puntuaciones totales Y-MRS y MADRS 12) con aripiprazol (10 mg/día a 30 mg/día) en combinación con litio o valproato durante 12 semanas seguidas, el tratamiento concomitante con aripiprazol demostró superioridad frente a placebo con una disminución del riesgo de un 46% (tasa de riesgo de 0,54) en la prevención de reaparición bipolar y una disminución del riesgo de un 65% (tasa de riesgo de 0,35) en la prevención de reaparición de manía frente al tratamiento concomitante con placebo, pero no logró demostrar superioridad frente a placebo en la prevención de reaparición de depresión. El tratamiento concomitante con aripiprazol demostró superioridad frente a placebo en la medida de resultado secundaria, escala de Impresión Clínica Global de gravedad de la enfermedad en manía ICG-BP (manía).

 

En este ensayo, los pacientes fueron designados por los investigadores tanto a un ensayo abierto con litio como con valproato en monoterapia para establecer una falta de respuesta parcial. Los pacientes fueron estabilizados durante al menos 12 semanas seguidas con una combinación de aripiprazol y el mismo estabilizador del ánimo.

 

Después, los pacientes estabilizados fueron aleatorizados para continuar con el mismo estabilizador del ánimo con aripiprazol o placebo doble ciego. En la fase aleatorizada, se evaluaron cuatro subgrupos estabilizadores del ánimo: aripiprazol + litio; aripiprazol + valproato; placebo + litio; placebo + valproato.

 

Los porcentajes de Kaplan-Meier en la reaparición de cualquier episodio de humor para el brazo de tratamiento adyuvante fueron de un 16% con aripiprazol + litio y de un 18% con aripiprazol + valproato comparado con un 45% con placebo + litio y un 19% con placebo + valproato.

 

 

Prolactina

En todos los ensayos, se evaluaron los niveles de prolactina de todas las dosis de aripiprazol (n = 28.242). La incidencia de hiperprolactinemia o de niveles séricos de prolactina mayores en pacientes tratados con aripiprazol (0,3 %) fue similar a la del placebo (0,2 %). En los pacientes que recibían aripiprazol, la mediana de tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 42 días y la mediana de duración fue de 34 días.

 

La incidencia de hipoprolactinemia o de niveles séricos de prolactina inferiores en pacientes tratados con aripiprazol fue del 0,4 %, en comparación con el 0,02 % para los pacientes tratados con placebo. En aquellos pacientes que recibían aripiprazol, la mediana de tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 30 días y la mediana de duración fue de 194 días.

 

 

Población pediátrica

 

Esquizofrenia en adolescentes

En un ensayo controlado con placebo de 6 semanas en 302 pacientes esquizofrénicos adolescentes (13-17 años), que presentaban síntomas positivos o negativos, se observó una mejoría significativamente mayor con aripiprazol que con placebo en síntomas psicóticos.

En un sub-análisis de pacientes adolescentes de edades comprendidas entre los 15 a 17 años, representando el 74% del total de la población incluida, el mantenimiento del efecto fue observado durante las 26 semanas de extensión del ensayo abierto.

 

Episodios maníacos del Trastorno Bipolar I en niños y adolescentes

En un ensayo controlado con placebo de 30 semanas en 296 niños y adolescentes (10-17 años), que cumplieron con el criterio DSM-IV para Trastorno Bipolar I con episodios maníacos o mixtos con o sin características psicóticas y con una puntuación Y-MRS 20 basal. Entre los pacientes incluidos en el análisis de eficacia primaria, 139 pacientes tenían un diagnóstico con co-morbilidad existente de TDAH.

 

Aripiprazol fue superior al placebo en el cambio desde la línea basal en la semana 4 y en la semana 12 en la puntuación total de Y-MRS. En un análisis post-hoc, la mejora sobre el placebo fue más pronunciada en los pacientes con co-morbilidad asociada al TDAH en comparación con el grupo sin TDAH, donde no hubo diferencias con el placebo. No se estableció la prevención de la recurrencia.

 

Tabla 1 Mejora media desde el valor base de la escala YMRS para co-morbilidad psiquiátrica

 

Co-morbilidades psiquiátricas

Semana 4

Semana 12

TDAH

Semana 4

Semana 12

Aripiprazol 10 mg

(n = 48)

14,9

15,1

Aripiprazol 10 mg

(n = 44)

15,2

15,6

Aripiprazol 30 mg

(n = 51)

16,7

16,9

Aripiprazol 30 mg

(n = 48)

15,9

16,7

Placebo (n = 52)a

7,0

8,2

Placebo (n = 47)b

6,3

7,0

Co-morbilidades no

psiquiátricas

Semana 4

Semana 12

No TDAH

Semana 4

Semana 12

Aripiprazol 10 mg

(n = 27)

12,8

15,9

Aripiprazol 10 mg

(n = 37)

12,7

15,7

Aripiprazol 30 mg

(n = 25)

15,3

14,7

Aripiprazol 30 mg

(n = 30)

14,6

13,4

Placebo (n = 18)

9,4

9,7

Placebo (n = 25)

9,9

10,0

a n = 51 a la Semana 4

b n = 46 a la Semana 4

 

Los eventos adversos más frecuentes derivados del tratamiento entre los pacientes que recibieron 30 mg fueron trastorno extrapiramidal (28,3%), somnolencia (27,3%), cefalea (23,2%) y náuseas (14,1%). El aumento de peso medio en el intervalo de tratamiento de 30 semanas fue 2,9 kg en comparación con 0,98 kg en los pacientes tratados con placebo.

 

 

Irritabilidad asociada con el trastorno autista en pacientes pediátricos (ver sección 4.2)

Aripiprazol fue estudiado en pacientes de 6 a 17 años en dos ensayos clínicos de 8 semanas de duración, controlados con placebo [uno de dosis flexible (2-15 mg / día) y uno de dosis fija (5, 10 ó 15 mg / día)], y en un ensayo clínico abierto de 52 semanas de duración. La dosificación en estos ensayos se inició con 2 mg/día, aumentando a 5 mg/día después de una semana y con posteriores incrementos semanales de 5 mg/día sobre la dosis previa. Más del 75% de los pacientes presentaban una edad inferior a los 13 años. Aripiprazol demostró una eficacia estadísticamente superior en comparación con placebo en la subescala “Aberrant Behaviour Checklist Irritability”. Sin embargo, la relevancia clínica de este hallazgo no ha sido establecida. El perfil de seguridad incluyó el aumento de peso y los cambios en los niveles de prolactina. La duración del estudio de seguridad a largo plazo se limitó a 52 semanas. En los ensayos conjuntos, la incidencia de niveles séricos bajos de prolactina en mujeres (< 3 ng/ml) y hombres (< 2 ng/ml) en los pacientes tratados con aripiprazol fue 27/46 (58,7%) y 258/298 (86,6%), respectivamente. En los ensayos controlados con placebo, el aumento medio de peso fue de 0,4 kg para el grupo placebo y de 1,6 kg para el grupo con aripiprazol.

 

Aripiprazol también fue estudiado en un ensayo de mantenimiento a largo plazo, controlado con placebo. Después de una estabilización de 13-26 semanas con aripiprazol (2-15 mg/día) los pacientes con una respuesta estable fueron tanto mantenidos en tratamiento con aripiprazol como sustituidos a tratamiento con placebo durante 16 semanas más. Las tasas de recaída de Kaplan-Meier en la semana 16 fueron del 35% para aripiprazol y del 52% para placebo; el porcentaje de riesgo de recaída dentro de las 16 semanas (aripiprazol/placebo) fue de 0,57 (diferencia no estadísticamente significativa). La media de peso ganado durante la fase de estabilización (hasta 26 semanas) con aripiprazol fue de 3,2 kg, y se observó un incremento medio adicional de 2,2 kg con aripiprazol comparando con 0,6 kg con placebo en la segunda fase del ensayo (16 semanas). Se notificaron principalmente síntomas extrapiramidales durante la fase de estabilización en el 17% de los pacientes, con temblor en un 6,5%.

 

Tics asociados con el trastorno de Tourette en pacientes pediátricos (ver sección 4.2)

La eficacia de aripiprazol en pacientes pediátricos con síndrome de la Tourette (aripiprazol: n = 99; placebo: n = 44) se evaluó en un estudio aleatorizado , doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas de duración, usando un diseño de grupos de tratamiento de dosis fija, basado en el peso y con un rango de dosis de 5 mg/día a 20 mg/día y una dosis inicial de 2 mg. Los pacientes tenían entre 7 y 17 años de edad y presentaban una puntuación media de 30 en la puntuación total de tics (TTS, por sus siglas en inglés) de la Yale Global TicSeverity Scale (YGTSS) antes de iniciar el estudio. Aripiprazol mostró una mejoría de 13,35 en el cambio desde los valores iniciales hasta la semana 8 en la TTS-YGTSS en el grupo que recibió una dosis baja (5 mg o 10 mg) yde 16,94 en el grupo que recibió una dosis alta (10 mg o 20 mg) frente a una mejoría de 7,09 en el grupo de placebo.

 

La eficacia de aripiprazol en pacientes pediátricos con síndrome de la Tourette (aripiprazol: n = 32; placebo: n = 29) también se evaluó con un rango de dosis flexible de 2 mg/día a 20 mg/día y una dosis inicial de 2 mg en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de 10 semanas de duración, llevado a cabo en Corea del Sur. Los pacientes tenían entre 6 y 18 años de edad y presentaban una puntuación media de 29 en la TTS-YGTSS antes de iniciar el estudio. El grupo de aripiprazol mostró una mejoría de 14,97 en el cambio desde los valores iniciales hasta la semana 10 en la TTS-YGTSS frente a una mejoría de 9,62en el grupo de placebo.

 

En ninguno de los dos ensayos de corta duración se ha establecido la relevancia clínica de los resultados de la eficacia, si se tiene en cuenta la magnitud del efecto del tratamiento frente al amplio efecto placebo y la poca claridad de los efectos relativos al funcionamiento psicosocial. No se dispone de datos a largo plazo sobre la eficacia y la seguridad de aripiprazol en este trastorno fluctuante.

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con aripiprazol en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la esquizofrenia y en el tratamiento del trastorno bipolar afectivo (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

Absorción

Aripiprazol seabsorbebienyelpicoplasmáticosealcanza tras3-5 horasdetomar ladosis. Aripiprazol sufreun metabolismo pre-sistémico mínimo. Labiodisponibilidad oralabsolutadelaformulación comprimido esdel87%. La farmacocinéticadearipiprazol no seveafectadaporcomidas con altocontenido en grasas.

 

Distribución

Aripiprazol sedistribuyeampliamenteportodoelcuerpo con un volumen aparentededistribución de 4,9 l/kg, lo cualindicaunaextensadistribuciónextravascular. Aconcentracionesterapéuticas,launión dearipiprazol ydehidro-aripiprazol alasproteínasplasmáticasessuperioral99%,siendo ésta principalmenteconlaalbúmina.

 

Biotransformación

Aripiprazol esmetabolizado muyextensamenteporelhígado, principalmenteportresvíasde biotransformación:deshidrogenación,hidroxilación yN-dealquilación. Basadosen estudiosin vitro lasenzimasCYP3A4 yCYP2D6 son responsablesdeladeshidrogenación ehidroxilación de aripiprazol ylaN-dealquilaciónescatalizadapor CYP3A4.

 

Aripiprazol eselprincipalsustrato enla circulación sistémica. En nivelesestables, elmetabolito activo dehidro-aripiprazol representa aproximadamenteel40%delAUCdearipiprazol en plasma.

 

Eliminación

Lasemi-vidadeeliminación mediadearipiprazol esdeaproximadamente75horaspara metabolizadoresrápidosdelCYP2D6 ydeaproximadamentede146 horasparametabolizadores lentosdelCYP2D6.

 

Elaclaramientocorporaltotaldearipiprazol esde0,7 ml/min/kg,yprincipalmentehepático.

 

Trasunaúnicadosisoraldearipiprazol marcado con 14C,aproximadamenteel27%dela radioactividad administradaserecuperóen laorinay aproximadamenteel60%enlasheces. Se excretó menosdel1%dearipiprazol inalterado enorinayaproximadamenteun18%serecuperó inalteradoenlasheces.

 

Farmacocinéticaen poblaciones especiales

 

Población pediátrica

La farmacocinéticadearipiprazol ydehidro-aripiprazol en pacientespediátricosde10 a17 años fue similaraladelosadultosdespuésdelacorreccióndelasdiferenciasdepesocorporal.

 

Pacientes deedad avanzada

No haydiferenciasenlafarmacociticadearipiprazolentrepacientesdeedadavanzadasanosy adultosdemenoredad, nisedetectó enun análisisfarmacociticodepoblación,ningún efecto relacionadoconlaedad enpacientesesquizofrénicos.

 

Sexo

No haydiferenciasenlafarmacociticadearipiprazolentresujetossanosmasculinosyfemeninosni hayningún efecto detectableen cuanto alsexo en un alisisfarmacociticodepoblaciónen pacientesesquizofrénicos.

 

Raza yfumadores

Unaevaluaciónfarmacocinéticade lapoblación nodemuestraningunaevidenciaclínicasignificativa relacionadaconlarazanielhecho defumaro nocon aripiprazol.

 

Trastornosrenales

Lascaracterísticas farmacocinéticasdearipiprazol ydehidro-aripiprazolsehan encontradosimilares en pacientesquepadeceninsuficienciarenalseveraencomparación consujetosjóvenessanos.

 

Trastornoshepáticos

En un estudio dedosinicaen sujetospadeciendo variosnivelesdecirrosishepática(Child-Pugh clasesA, ByC)no seha detectado quelainsuficienciahepáticatengaefectossignificativossobre la farmacocinéticadearipiprazol ydehidro-aripiprazol, pero elestudioincluyó sólo3 pacientescon cirrosishepáticaclaseC, esto esinsuficienteparasacarconclusionesdesu capacidad metabólica.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

Losdatosde losestudios no clínicosno muestran riesgosespecialesparalossereshumanossegún los estudiosconvencionalesdefarmacologíadeseguridad,toxicidad adosisrepetidas, genotoxicidad, potencialcarcinogénico,toxicidad para lareproducción ydesarrollo.

 

Seobservaronefectos toxicológicamentesignificativossóloadosisoexposicionesqueexcedíanlos mitesdedosificación odeexposición máximosen humanos, indicandoqueestosefectos fueron limitadoso sinrelevanciacnica.

 

Estosincluían: toxicidad adrenocorticaldosisdependiente(acumulación delpigmento lipofuscinay/o pérdidadecélulasparenquimales)enratasdespuésde104semanasentre20 y60mg/kg/día (3 a10 veceselAUCenelestadoestacionario deladosismáxima recomendadaen humanos)yaumento de loscarcinomasadrenocorticalesydelacombinación deadenomas/carcinomas adrenocorticalesen ratashembrasa60 mg/kg/día(10 veceselAUCmediaen elestadoestacionariodeladosismáxima recomendadaparahumanos).

 

Laexposición no tumorgénicaen hembrasderatafue7 vecesmásaltarespecto alaexposición humanaa ladosisrecomendada.

 

Un hallazgo adicional fueeldelacolelitiasiscomo consecuenciadelaprecipitación deconjugadosde sulfatodehidroximetabolitosdearipiprazol en labilisdemonosdespuésdeunadosificación oral repetidade25 a125 mg/kg/día (1a3 veceselAUCmediaen nivelesestablesdeladosisclínicamente recomendadaó 16 a81 vecesladosismáxima recomendadaen humanosen mg/m2).Sin embargo, las concentracionesdelosconjugadosdesulfatodehidroxi-aripiprazol enlabilishumanaaladosis máximapropuesta,30 mgaldía, nosuperaban el6%de lasconcentracionesencontradasen labilisde monosen elestudio de39 semanas, estando muypordebajo(6%)desuslímites desolubilidad in vitro.

 

En estudiosdedosisderepetición enratasyperrosjóvenes,elperfildetoxicidaddearipiprazol fue comparablealobservado en animalesadultos, yno habíaningunaevidenciadeneurotoxicidad o efectosadversossobreeldesarrollo.

 

Basándoseenlos resultadosdeunaseriecompletadeensayosestándardegenotoxicidad,aripiprazol seconsideróno genotóxico.Aripiprazol no redujo lafertilidaden estudiosdetoxicidadreproductiva.

 

Sehaobservadotoxicidaden eldesarrollo,incluidos retrasoen laosificaciónfetaldosis-dependientey posiblesefectosteratógenosen ratas, aexposicionesdedosissubterapéuticas(basadasen AUC)yen conejosaexposicionesde dosis3 a11 veceselAUC mediaen nivelesestablesdeladosisclínica máxima recomendada. Seprodujo toxicidad maternaladosissimilaresquelasencontradasparala toxicidad dedesarrollo.

 

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

Manitol (E421)

Crospovidona tipo A

Aspartamo (E951)

Estearato cálcico

 

Solo las dosis de 10 mg y de 15 mg

Aroma de menta 501500TP0504 (aromas naturales, maltodextrina de maíz y almidón de maíz modificado).

Menu  6.2 - Incompatibilidades de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

No procede.

Menu  6.3 - Período de validez de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

3 años.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

Blísteres de OPA/Aluminio/PVC-Aluminio.

 

Envases conteniendo 28 comprimidos.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de ARIPIPRAZOL COMBIX 5 mg Comp.

Laeliminación delmedicamento no utilizado yde todos losmaterialesquehayanestado encontacto con él, serealizarádeacuerdo conlanormativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Combix, S.L.U.

C/ Badajoz 2, Edificio 2

28223 Pozuelo de Alarcón, Madrid, España

 

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Aripiprazol Combix 5 mg comprimidos EFG: 79.972

Aripriprazol Combix 10 mg comprimidos EFG: 79.973

Aripriprazol Combix 15 mg comprimidos EFG: 79.974

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio 2015

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2020

15/12/2020