AMMONAPS 940 MG/G GRANULADO   

Cada gramo de granulado contiene 940 mg de fenilbutirato de sodio

Excipiente(s) con efecto conocido

Una cucharada pequeña de granulado contiene 6,5 mmol (149 mg) de sodio.

Una cucharada mediana de granulado contiene 17,7 mmol (408 mg) de sodio.

Una cucharada grande de granulado contiene 52,2 mmol (1200 mg) de sodio.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Granulado.

El granulado es blanquecino.

AMMONAPS está indicado como terapia complementaria en el tratamiento prolongado de los trastornos del ciclo de la urea que cursan con déficit de carbamoilfosfato-sintetasa, ornitina-transcarbamoilasa o argininosuccinato-sintetasa.

Está indicado en pacientes con presentación neonatal (déficit enzimático completo que se manifiesta en los primeros 28 días de vida). También está indicado en pacientes con presentación tardía (déficit enzimático parcial que se manifiesta tras el primer mes de vida) con antecedentes de encefalopatía hiperamoniémica.

• Embarazo.
• Lactancia.
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Este medicamento contiene 124 mg de sodio (5,4 mmol) por gramo de fenilbutirato de sodio, equivalente a 6 % de la ingesta de sodio máxima recomendada por la OMS.

La dosis máxima diaria recomendada de este medicamento contiene 2,5 mg de sodio, que es equivalente al 124 % de la ingesta máxima diaria recomendada por la OMS para el sodio.

AMMONAPS tiene un elevado contenido en sodio. Por lo que debe tenerse en cuenta en pacientes con dietas bajas en sodio.

Por tanto, AMMONAPS debe usarse con prudencia en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia renal grave, y en situaciones clínicas en las que exista retención de sodio con edema.

Puesto que el metabolismo y excreción del fenilbutirato de sodio afecta al hígado y los riñones, AMMONAPS debe utilizarse con prudencia en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Durante el tratamiento, deberán controlarse los niveles de potasio en suero, ya que la excreción renal de fenilacetilglutamina podría provocar una pérdida de potasio en la orina.

Incluso aunque estén recibiendo tratamiento, puede producirse una encefalopatía hiperamoniémica aguda en algunos pacientes.

No se recomienda AMMONAPS para el tratamiento de la hiperamoniemia aguda, que es una urgencia médica.

La administración conjunta de probenecid puede afectar a la excreción renal del producto conjugado del fenilbutirato de sodio.

Se han publicado informes según los cuales el haloperidol y el valproato provocan hiperamoniemia. Los corticosteroides pueden dar lugar a una descomposición de las proteínas corporales y por consiguiente aumentar la concentración plasmática de amoníaco. Se aconseja un control más frecuente de las concentraciones plasmáticas de amoníaco cuando tengan que utilizarse estos fármacos.

Embarazo

No se ha confirmado la seguridad de este medicamento para su uso en embarazadas. La evaluación de los estudios experimentales con animales ha demostrado la existencia de toxicidad para la función reproductora, es decir, efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto. La exposición prenatal de crías de rata al fenilacetato (el metabolito activo del fenilbutirato) produjo lesiones en las células piramidales corticales; las espinas dendríticas eran más largas y finas de lo normal y su número, reducido. Se desconoce la significación de estos datos en embarazadas; por consiguiente, el uso de AMMONAPS está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas deben adoptar medidas anticonceptivas eficaces.

Lactancia

Al administrar dosis altas de fenilacetato (190-474 mg/kg) por vía subcutánea a crías de rata, se observó una disminución de la proliferación y un aumento de la pérdida de neuronas, así como una reducción de la mielina del SNC. Se retrasó la maduración de las sinapsis cerebrales y se redujo el número de terminaciones nerviosas en funcionamiento en el cerebro, lo que provocó un retraso del crecimiento cerebral. No se ha determinado si el fenilacetato se secreta en la leche materna humana, por lo que el uso de AMMONAPS está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

En ensayos clínicos con AMMONAPS, el 56% de los pacientes experimentaron al menos un acontecimiento adverso y se consideró que el 78% de estos acontecimientos no estaban relacionados con AMMONAPS.

Las reacciones adversas afectaron fundamentalmente a los aparatos reproductor y digestivo.

A continuación se enumeran las reacciones adversas, por clasificación de órganos del sistema y por frecuencia. La frecuencia se define como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000) y desconocidas (no se pueden calcular a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: anemia, trombocitopenia, leucopenia, leucocitosis, trombocitosis

Poco frecuentes: anemia aplásica, equimosis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: acidosis metabólica, alcalosis, disminución del apetito

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: depresión, irritabilidad

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: síncope, cefalea

Trastornos cardíacos

Frecuentes: edema

Poco frecuentes: arritmia

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: dolor abdominal, vómitos, náuseas, estreñimiento, disgeusia

Poco frecuentes: pancreatitis, úlcera gastroduodenal, hemorragia rectal, gastritis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: exantema, olor cutáneo anormal

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: acidosis tubular renal

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Muy frecuentes: amenorrea, menstruación irregular

Exploraciones complementarias

Frecuentes: disminución del potasio, albúmina, proteínas totales y fosfato en sangre. Aumento de la fosfatasa alcalina, transaminasas, bilirrubina, ácido úrico, cloro, fosfato y sodio en sangre. Aumento de peso.

Se comunicó un caso probable de reacción tóxica a AMMONAPS (450 mg/kg/día) en una paciente anoréxica de 18 años que padeció una encefalopatía metabólica asociada con acidosis láctica, hipopotasiemia grave, pancitopenia, neuropatía periférica y pancreatitis. Se recuperó tras reducir la dosis, excepto de los episodios recurrentes de pancreatitis que al final dieron lugar a la retirada del tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación, incluido en el Anexo V.

Se produjo un caso de sobredosis en un lactante de 5 meses con una dosis única accidental de 10 g (1.370 mg/kg). El paciente presentó diarrea, irritabilidad y acidosis metabólica con hipopotasiemia. El paciente se recuperó en 48 horas después del tratamiento sintomático.

Estos síntomas son compatibles con la acumulación de fenilacetato, que manifestó neurotoxicidad limitante de la dosis cuando se administró por vía intravenosa a dosis de hasta 400 mg/kg/día. Las manifestaciones de neurotoxicidad fueron fundamentalmente somnolencia, cansancio y mareos.

Manifestaciones menos frecuentes fueron confusión, cefalea, disgeusia, hipoacusia, desorientación, deterioro de la memoria y exacerbación de una neuropatía preexistente.

En el caso de sobredosificación, deberá retirarse el tratamiento e iniciarse medidas complementarias.

La hemodiálisis o la diálisis peritoneal pueden resultar beneficiosas.

Grupo farmacoterapéutico: productos varios para el tracto alimentario y el metabolismo,

código ATC: A16A X03

El fenilbutirato de sodio es un profármaco y se metaboliza rápidamente en fenilacetato. El fenilacetato es un compuesto metabólicamente activo que se conjuga con glutamina por acetilación para formar fenilacetilglutamina, que se excreta a continuación por vía renal. En base molar, la fenilacetilglutamina es comparable a la urea (cada una contiene 2 moles de nitrógeno) y, por consiguiente, proporciona un vehículo alternativo para la excreción del nitrógeno sobrante. Basándose en estudios sobre la excreción de la fenilacetilglutamina en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, es posible calcular que, para cada gramo de fenilbutirato de sodio administrado, se producen entre 0,12 y 0,15 g de nitrógeno de fenilacetilglutamina. Como consecuencia, el fenilbutirato de sodio reduce las concentraciones plasmáticas elevadas de amoníaco y glutamina en pacientes con trastornos del ciclo de la urea. Es importante que el diagnóstico sea realizado precozmente y el tratamiento iniciado inmediatamente para mejorar la supervivencia y la respuesta clínica.

En el pasado, la presentación neonatal de los trastornos del ciclo de la urea resultaba mortal en la práctica totalidad de los casos en el primer año de vida, incluso cuando se trataba con diálisis peritoneal y aminoácidos esenciales o sus análogos no nitrogenados. Con hemodiálisis, el uso de vías alternativas para la excreción del nitrógeno sobrante (fenilbutirato de sodio, benzoato de sodio y fenilacetato de sodio), una restricción de proteínas en la dieta y, en algunos casos, un complemento de aminoácidos esenciales, la tasa de supervivencia en neonatos diagnosticados tras el nacimiento (pero durante el primer mes de vida) aumentó a casi un 80% y la mayoría de las muertes se produjeron durante un episodio agudo de encefalopatía hiperamoniémica. En los pacientes con enfermedad de aparición neonatal hubo una incidencia alta de retraso mental.

En pacientes diagnosticados durante la gestación y tratados antes de que se produjesen episodios de encefalopatía hiperamoniémica, la supervivencia fue del 100%, pero incluso en estos pacientes, muchos presentaron con posterioridad alteraciones cognitivas u otros déficits neurológicos.

En pacientes con deficiencias de aparición tardía, incluidas las heterocigóticas para el déficit de ornitina-transcarbamoilasa, que se repusieron de una encefalopatía hiperamoniémica y recibieron a continuación tratamiento prolongado con fenilbutirato de sodio y una dieta con restricción de proteínas, la tasa de supervivencia fue del 98%. El CI de la mayoría de los pacientes evaluados se encontraba en el intervalo de medio a medio bajo/retraso mental límite. Su funcionamiento cognitivo permaneció relativamente estable durante el tratamiento con fenilbutirato.

No es probable que el tratamiento anule las alteraciones neurológicas preexistentes, y el deterioro neurológico puede continuar en algunos pacientes.

Puede ser necesaria la administración de por vida de AMMONAPS a menos que se opte por un transplante hepático ortotópico.

Se sabe que el fenilbutirato se oxida convirtiéndose en fenilacetato, que se conjuga por vía enzimática con glutamina para formar fenilacetilglutamina en el hígado y el riñón. Las esterasas hepáticas y sanguíneas también hidrolizan el fenilacetato.

Las concentraciones plasmáticas y urinarias de fenilbutirato y sus metabolitos han sido obtenidas de adultos normales en ayunas que recibieron una dosis única de 5 g de fenilbutirato de sodio y de pacientes con trastornos del ciclo de la urea, hemoglobinopatías y cirrosis que recibieron dosis orales únicas y repetidas de hasta 20 g/día (estudios no controlados). También se ha estudiado el destino del fenilbutirato y sus metabolitos en pacientes con cáncer tras infusión intravenosa de fenilbutirato de sodio (hasta 2 g/m2) o de fenilacetato.

Absorción

El fenilbutirato se absorbe rápidamente en ayunas. Tras una dosis oral única de 5 g de fenilbutirato de sodio, en forma de granulado, se detectan concentraciones plasmáticas apreciables de fenilbutirato 15 minutos después de la toma. El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima es de 1 hora y la media de dicha concentración máxima es de 195 µg/ml. Se calculó que la semivida de eliminación era de 0,8 horas.

Se desconoce el efecto de la comida en la absorción.

Distribución

El volumen de distribución del fenilbutirato es de 0,2 l/kg.

Biotransformación

Tras una dosis única de 5 g de fenilbutirato de sodio, en forma de granulado, se detectan concentraciones plasmáticas apreciables de fenilacetato y de fenilacetilglutamina 30 y 60 minutos después de la toma respectivamente. El tiempo medio para alcanzar las concentraciones máximas es de 3,55 y 3,23 horas respectivamente, y la media de la concentración máxima es de 45,3 y 62,8 µg/ml respectivamente. Se calculó que la semivida de eliminación era de 1,3 y 2,4 horas respectivamente.

Estudios con altas dosis intravenosas de fenilacetato mostraron una farmacocinética no lineal caracterizada por un metabolismo saturable en fenilacetilglutamina. La administración repetida de fenilacetato mostró indicios de inducción del aclaramiento.

En la mayoría de los pacientes con trastornos del ciclo de la urea o hemoglobinopatías a los que se administraron diversas dosis de fenilbutirato (300-650 mg/kg/día hasta 20 g/día) no pudo detectarse concentración plasmática alguna de fenilacetato tras el ayuno nocturno. En pacientes con insuficiencia hepática, la conversión de fenilacetato en fenilacetilglutamina puede ser relativamente más lenta. Tres (de cada seis) pacientes cirróticos a los que se administraron dosis repetidas por vía oral de fenilbutirato de sodio (20 g/día en tres tomas) mostraron al tercer día concentraciones plasmáticas mantenidas de fenilacetato que eran cinco veces superiores a las obtenidas tras la primera toma.

En voluntarios normales se encontraron diferencias entre ambos sexos para los parámetros farmacocinéticos del fenilbutirato y el fenilacetato (AUC y Cmax alrededor de 30-50% mayores en mujeres), pero no de la fenilacetilglutamina. Esto puede deberse a la lipofilia del fenilbutirato de sodio y a las consiguientes diferencias en el volumen de distribución.

Eliminación

Aproximadamente el 80-100% del fármaco es excretado por los riñones en 24 horas como producto conjugado (fenilacetilglutamina).

El fenilbutirato de sodio ha dado resultados negativos en dos pruebas de mutagénesis, en concreto el test de Ames y el test del micronúcleo. Los resultados indican que el fenilbutirato de sodio no produjo ningún efecto mutagénico en la prueba de Ames con o sin activación metabólica.

Los resultados del test del micronúcleo indican que se consideró que el fenilbutirato de sodio no había producido ningún efecto clastogénico en ratas tratadas con dosis a niveles tóxicos o no tóxicos (examinadas 24 y 48 horas después de la administración de una dosis oral única de 878 a 2.800 mg/kg). No se han realizado estudios de carcinogénesis ni de fertilidad con fenilbutirato de sodio.

Estearato de magnesio

Sílice coloidal anhidra

No procede.

2 años.

No conservar a temperatura superior a 25 ºC .

Frascos de HDPE con tapones con un dispositivo de seguridad para niños con 266 g ó 532 g de granulado.

Se suministran tres cucharillas medidoras de diferentes tamaños.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Se recomienda sacar del envase una cucharilla de medida colmada y pasarle por encima una superficie plana, como la hoja de un cuchillo. Así se obtendrán las dosis siguientes: medida pequeña 1,2 g, medida intermedia 3,3 g y medida grande 9,7 g de fenilbutirato de sodio.

En aquellos pacientes que precisen la administración por sonda, es posible disolver AMMONAPS en agua antes de usarlo (la solubilidad del fenilbutirato de sodio es de 5 g en 10 ml de agua como máximo). Deberá tenerse en cuenta que la reconstitución del granulado normalmente produce una suspensión lechosa de color blanco.

Cuando sea necesario añadir AMMONAPS granulado a alimentos, agua u otros líquidos, es importante que el producto se ingiera inmediatamente después de hacer la mezcla.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Immedica Pharma AB

SE-113 29 Estocolmo

Suecia

EU/1/99/120/003 (266 g de granulado)

EU/1/99/120/004 (532 g de granulado)

Fecha de la primera autorización: 08/12/1999

Fecha de la última renovación: 08/12/2009

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu