Acido zoledronico Hospira 5 mg/100ml solucion para perfusion EFG   






ATC: Zoledrónico ácido
PA: Zoledrónico ácido monohidrato

Envases

  • Env. con 1 frasco de 100 ml
  • EFG: Medicamento genérico
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  No
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  695771
  • EAN13:  8470006957714
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada bolsa con 100 ml de solución contiene 5 mg de ácido zoledrónico (como monohidrato).

 

Cada ml de solución contiene 0,05 mg de ácido zoledrónico anhidro (como monohidrato).

 

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

 

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión

 

Solución transparente e incolora.

 

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget en adultos.

Menu  4.2 - Posología y administración de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

- Hipersensibilidad al principio activo, a cualquier bisfosfonato o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

- Pacientes con hipocalcemia (ver sección 4.4).

 

- Insuficiencia renal grave con un aclaramiento de creatinina < 35 ml/min (ver sección 4.4).

 

- Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

 

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

Función renal

 

El uso de Ácido zoledrónico Hospira en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 35 ml/min) está contraindicado debido al incremento del riesgo de insuficiencia renal en esta población.

 

Después de la administración de ácido zoledrónico (ver sección 4.8) se ha observado insuficiencia renal, especialmente en pacientes con disfunción renal preexistente u otros riesgos, incluyendo edad avanzada, el uso simultáneo de medicamentos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante (ver sección 4.5), o deshidratación producida después de la administración de ácido zoledrónico. Se ha observado insuficiencia renal en pacientes tras una única administración. Raramente se ha producido insuficiencia renal que requiera diálisis o con un desenlace mortal en pacientes con insuficiencia renal subyacente o con alguno de los factores de riesgo descritos arriba.

 

Para minimizar el riesgo de reacciones adversas renales, deben considerarse las siguientes precauciones:

 

  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse en base al peso corporal usando la fórmula Cockcroft-Gault antes de cada dosis de ácido zoledrónico
  • El incremento transitorio de la creatinina sérica puede ser mayor en pacientes con disfunción renal subyacente.
  • Debe considerarse la monitorización de la creatinina sérica en pacientes de riesgo.
  • Ácido zoledrónico debe utilizarse con precaución cuando se utilice concomitantemente con otros medicamentos que puedan afectar a la función renal (ver sección 4.5).
  • Debe hidratarse adecuadamente a los pacientes antes de la administración de ácido zoledrónico, especialmente a los pacientes de edad avanzada y aquellos pacientes que reciben tratamiento con diuréticos.
  • Una dosis única de ácido zoledrónico no debe exceder los 5 mg y la duración de la perfusión debe de ser como mínimo de 15 minutos (ver sección 4.2).

 

Hipocalcemia

Antes de iniciar el tratamiento con ácido zoledrónico debe tratarse la hipocalcemia pre-existente mediante el aporte adecuado de calcio y vitamina D (ver sección 4.3). También deben tratarse eficazmente otras alteraciones del metabolismo mineral (p.ej. disminución en la reserva paratiroidea, malabsorción intestinal de calcio). Los médicos deben considerar la monitorización clínica de estos pacientes.

 

Una característica de la enfermedad ósea de Paget es la elevada tasa de recambio óseo. Debido al inicio rápido del efecto de ácido zoledrónico sobre el recambio óseo, puede aparecer una hipocalcemia transitoria, algunas veces sintomática, y que normalmente alcanza su máximo en los primeros 10 días después de la perfusión de ácido zoledrónico (ver sección 4.8).

 

Se recomienda un adecuado aporte de calcio y vitamina D asociado con la administración de ácido zoledrónico. Además, en pacientes con enfermedad de Paget, se recomienda asegurar un adecuado suplemento de calcio correspondiente al menos a 500 mg de calcio elemental dos veces al día, durante al menos 10 días después de la administración de ácido zoledrónico (ver sección 4.2). Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de la hipocalcemia y deben recibir una monitorización clínica adecuada durante el periodo de riesgo. En pacientes con enfermedad de Paget se recomienda la determinación del calcio sérico antes de la perfusión de ácido zoledrónico.

 

En pacientes tratados con bisfosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico, se han notificado de forma poco frecuente casos graves y ocasionalmente incapacitantes de dolor óseo, articular y/o muscular (ver sección 4.8).

 

Osteonecrosis de la mandíbula (ONM)

 

En la experiencia post-comercialización se han notificado casos de ONM en pacientes tratados con ácido zoledrónico para la osteoporosis (ver sección 4.8).

 

En pacientes con lesiones abiertas sin cicatrizar en los  con tejidos blandos de la boca debe retrasarse el inicio del tratamiento o un nuevo ciclo de tratamiento. En pacientes con factores de riesgo concomitantes se recomienda un examen dental con una apropiada odontología preventiva y la evaluación  individual del balance beneficio-riesgo antes del tratamiento con Ácido Zoledrónico Hospira.

 

Se deben considerar los siguientes factores de riesgo al evaluar  el riesgo individual de desarrollar ONM:

-              Potencia del medicamento inhibidor de la resorción ósea (mayor riesgo para los compuestos más potentes), vía de administración (mayor riesgo para la administración parenteral) y dosis acumulada del inhibidor de la resorción ósea.

-              Cáncer, condiciones comórbidas (por ejemplo: anemia, coagulopatías, infecciones), fumadores.

-              Terapias concomitantes: corticoesteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia en cuello y cabeza.

-              Higiene bucal deficiente, enfermedad periodontal, dentaduras postizas mal ajustadas, antecedentes de enfermedad dental,  procedimientos dentales invasivos como extracciones dentales.

 

Se debe animar a todos los pacientes a mantener una buena higiene oral, someterse  chequeos dentales rutinarios, e informar de inmediato cualquier síntoma oral como movilidad dental, dolor o hinchazón, o la no curación de heridas o descargas durante el tratamiento con ácido zoledrónico. Durante el tratamiento los procesos dentales invasivos deben realizarse sólo tras una cuidadosa consideración y se debe evitar realizarlos próximos a la administración de ácido zoledrónico.

 

El plan de manejo de pacientes que desarrollen osteonecrosis mandibular debe establecerse en estrecha colaboración entre el médico prescriptor y un dentista o cirujano oral con experiencia en ONM. Cuando sea posible se debe considerar la interrupción temporal del tratamiento con ácido zoledrónico hasta que la condición se resuelva y se mitiguen los factores de riesgo contribuyentes

 

Osteonecrosis del canal auditivo externo

 

Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el uso de bisfosfonatos, principalmente asociado con tratamientos de larga duración. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y la quimioterapia; existen también factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bisfosfonatos y presentan síntomas auditivos como infecciones de oído crónicas.

 

Fracturas atípicas de fémur

 

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación.

 

Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

 

General

La incidencia de los síntomas post-dosificación que ocurren durante los 3 días tras la administración de ácido zoledrónico se pueden reducir con la administración de paracetamol o ibuprofeno poco después de la administración de ácido zoledrónico.

 

Existen otros productos que contienen ácido zoledrónico como principio activo, para indicaciones oncológicas. Pacientes que estén siendo tratados con Ácido zoledrónico Hospira  no deben ser tratados con estos productos u otro bifosfonato de forma concomitante, puesto que se desconocen los efectos combinados de estos agentes.

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 100 ml de Ácido Zoledronico Hospira, por lo que se considera esencialmente «exento de sodio».

 

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

No se han realizado estudios de interacciones con otros medicamentos. Ácido zoledrónico no se metaboliza sistémicamente y no afecta las enzimas humanas del citocromo P450 in vitro (ver sección 5.2). Ácido zoledrónico no se une considerablemente a proteínas plasmáticas (aproximadamente un 43-55% unido) y por lo tanto son improbables las interacciones debidas al desplazamiento de medicamentos altamente unidos a proteínas.

 

Ácido zoledrónico se elimina mediante excreción renal. Se indica precaución cuando se administra ácido zoledrónico conjuntamente con medicamentos que pueden afectar significativamente a la función renal (p.ej. aminoglucósidos o diuréticos que pueden causar deshidratación) (ver sección 4.4).

 

En pacientes con alteraciones de la función renal, la exposición sistémica a medicamentos concomitantes que se excretan primariamente por vía renal, puede verse incrementada.

 

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

Embarazo

 

Ácido zoledrónico está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). No existen datos suficientes sobre la utilización de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con ácido zoledrónico han mostrado efectos de toxicidad en la reproducción incluyendo malformaciones (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.

 

Lactancia

 

Ácido zoledrónico está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Se desconoce si ácido zoledrónico se excreta en la leche materna.

 

Mujeres en edad fértil

 

No se recomienda el uso de ácido zoledrónico en mujeres en edad fértil.

 

Fertilidad

 

Se estudió ácido zoledrónico en ratas para evaluar las posibles reacciones adversas sobre la fertilidad de la generación parenteral y la generación F1. El resultado fueron reacciones farmacológicas exageradas que se consideran relacionas con la inhibición de compuestos de la movilización del calcio óseo, como resultado de la hipocalcemia puerperal, efecto de clase de los bisfosfonatos, distocia y terminación anticipada del estudio. Por lo tanto, estos resultados no permitieron concluir que ácido zoledrónico tenga un efecto definitivo sobre la fertilidad en humanos.

 

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

Ciertas reacciones adversas como el mareo, pueden afectar la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

Resumen del perfil de seguridad

El porcentaje global de pacientes que experimentaron reacciones adversas fue de un 44,7%, 16,7% y 10,2% después de la primera, segunda y tercera perfusión, respectivamente. La incidencia de reacciones adversas individuales después de la primera perfusión fue: fiebre (17,1%), mialgia (7,8%), síntomas similares a la gripe (6,7%), artralgia (4,8%) y cefalea (5,1%). La incidencia de estas reacciones disminuye significativamente con la administración de las siguientes dosis anuales de ácido zoledrónico. La mayoría de estas reacciones aparecen durante los tres primeros días siguientes a la administración de ácido zoledrónico. La mayoría de estas reacciones fueron de leves a moderados y se resolvieron durante los tres días posteriores a su aparición. En otro estudio, con menor número de pacientes, el porcentaje de pacientes que experimentaron reacciones adversas fue menor (19,5%, 10,4%, 10,7% después de la primera, segunda y tercera perfusión, respectivamente), donde la prevención de las reacciones adversas se utilizó.

 

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas de la Tabla 1 se listan según el sistema de clasificación por órganos y sistemas MedDRA y por la categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes

Influenza, nasofaringitis

Trastornos de la sangre y del sistema limfático

Poco frecuentes

Anemia

Trastornos del sistema inmunológico

No conocida**

Reacciones de hipersensibilidad incluyendo casos raros de broncoconstricción, urticaria y angioedema, y casos muy raros de shock/reacción anafiláctica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes

Hipocalcemia*

 

Poco frecuentes

Disminución del apetito

 

Raras

Hipofosfatemia

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes

Insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Cefalea, mareos

 

Poco frecuentes

Letargia, parestesia, somnolencia, temblores, síncope, disgeusia

Trastornos oculares

Frecuentes

Hiperemia ocular

 

Poco frecuentes

Conjuntivitis, dolor ocular

 

Raras

Uveítis, episcleritis, iritis

 

No conocida**

Escleritis y

paroftalmia

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes

Vértigo

 

 

Trastornos cardiacos

Frecuentes

Fibrilación auricular

 

Poco frecuentes

Palpitaciones

Trastornos vasculares

Poco frecuentes

Hipertensión, rubor

 

No conocida**

Hipotensión (alguno de los pacientes tenían factores de riesgo subyacentes)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes

Tos, disnea

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

Náuseas, vómitos, diarrea

 

Poco frecuentes

Dispepsia, dolor abdominal superior, dolor abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad de boca, esofagitis, dolor dental, gastritis#

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes

Erupción cutánea, hiperhidrosis, prurito, eritema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

Mialgia, artralgia, dolor óseo, dolor de espalda, dolor en las extremidades

 

Poco frecuentes

Dolor de cuello, rigidez musculoesquelética, inflamación de las articulaciones, espasmos musculares, dolor en el hombro, dolor torácico musculoesquelético, dolor musculoesquelético, rigidez articular, artritis, debilidad muscular

 

Raras

Fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur † (reacción adversa de clase de los bisfosfonatos)

 

Muy raras

Osteonecrosis del conducto auditivo externo (efecto de clase del grupo de los bisfosfonatos) y otras localizaciones anatómicas incluyendo fémur y cadera

 

No conocida**

Osteonecrosis de mandíbula (ver sección 4.4 y Efectos de clase en sección 4.8)

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes

Aumento de creatinina en sangre, polaquiuria, proteinuria

 

No conocida**

Alteraciones de la función renal. Raramente se han notificado casos de insuficiencia renal que precisen diálisis y casos con desenlace mortal en pacientes con disfunción renal preexistente u otros factores de riesgo como edad avanzada, el uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante, o deshidratación durante el periodo post-perfusión (ver sección 4.4 y Efectos de clase en sección 4.8)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Pirexia

 

Frecuentes

Enfermedad parecida a la influenza, resfriado, fatiga, astenia, dolor, malestar, reacción en el lugar de la perfusión

 

 

Poco frecuentes

Edema periférico, sed, reacción de fase aguda, dolor torácico no cardiaco

 

No conocida**

Deshidratación secundaria debida a los síntomas post-administración tales como fiebre, vómitos y diarrea

Exploraciones complementarias

Frecuentes

Proteína C reactiva aumentada

 

Poco frecuentes

Disminución de calcio en sangre

# Observado en pacientes que reciben tratamiento concomitante con glucocorticoides

* Frecuente sólo en la enfermedad de Paget.

** Basado en notificaciones post-comercialización. La frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

† Identificadas durante la experiencia post-comercialización.

Descripción de efectos adversos seleccionados

 

Fibrilación atrial

 

En el ensayo HORIZON sobre Fractura en pacientes Postmenopáusicas [PFT], (ver sección 5.1), la incidencia global de fibrilación auricular en pacientes que recibieron tratamiento con ácido zoledrónico y placebo fue de un 2,5% (96 de 3.862) y 1,9% (75 de 3.852), respectivamente. La proporción de reacciones adversas graves de fibrilación auricular se incrementó en pacientes que recibieron ácido zoledrónico (1,3%) (51 de 3.862) comparado con los pacientes que recibieron placebo (0,6%) (22 de 3.852) Se desconoce el mecanismo causante del aumento de la incidencia de fibrilación auricular. En los ensayos sobre osteoporosis (PFT, HORIZON – Ensayo sobre Fracturas Recurrentes [RFT]) las incidencias conjuntas de fibrilación auricular fueron comparables entre ácido zoledrónico (2,6%) y placebo (2,1%). Para las reacciones adversas graves de fibrilación auricular las incidencias conjuntas fueron de 1,3% para ácido zoledrónico y 0,8% para placebo.

 

Insuficiencia renal

Ácido zoledrónico se ha asociado con insuficiencia renal manifestada como deterioro de la función renal (es decir aumento de creatinina sérica) y en casos raros insuficiencia renal aguda. La insuficiencia renal se ha observado tras la administración de ácido zoledrónico, especialmente en pacientes con disfunción renal previa o factores de riesgo adicionales (p.ej. edad avanzada, pacientes oncológicos con quimioterapia, uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante, deshidratación grave), la mayoría de los cuales recibieron una dosis de 4 mg cada 3-4 semanas, pero se ha observado en pacientes tras una única administración.

 

En ensayos clínicos en osteoporosis, el cambio en el aclaramiento de creatinina (determinado anualmente antes de la administración) y la incidencia de insuficiencia renal y alteración renal fue comparable para los grupos tratados con ácido zoledrónico y con placebo a lo largo de los tres años. Se observó un aumento transitorio de la creatinina sérica dentro de los 10 días en un 1,8% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico frente a un 0,8% de los pacientes tratados con placebo.

 

Hipocalcemia

 

En ensayos clínicos en osteoporosis, aproximadamente un 0,2% de los pacientes tuvieron un descenso notable de los niveles séricos de calcio (menos de 1,87 mmol/l) después de la administración de ácido zoledrónico. No se observaron casos sintomáticos de hipocalcemia.

 

En los ensayos con enfermedad de Paget, se observó hipocalcemia sintomática en aproximadamente un 1% de los pacientes, en todos los cuales se resolvió.

 

Basado en evaluaciones de laboratorio, en un 2,3% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico en un amplio ensayo clínico aparecieron de forma transitoria y asintomática niveles de calcio por debajo del intervalo normal de referencia (menos de 2,10 mmol/l), comparado con el 21% de los pacientes tratados con ácido zoledrónico en los ensayos realizados en pacientes con enfermedad de Paget. La frecuencia de la hipocalcemia fue mucho menor en las subsiguientes perfusiones.

 

Todos los pacientes recibieron un adecuado suplemento con vitamina D y calcio en el ensayo de osteoporosis postmenopáusica, en el ensayo de la prevención de fracturas clínicas después de una fractura de cadera y en los ensayos en enfermedad de Paget (ver también sección 4.2). En el ensayo de la prevención de fracturas clínicas después de una fractura de cadera reciente, no se determinaron de forma rutinaria los niveles de vitamina D, pero previamente a la administración de ácido zoledrónico, la mayoría de pacientes recibieron una dosis de carga de vitamina D (ver sección 4.2).

 

Reacciones locales

 

En un ensayo clínico con un número elevado de pacientes, se notificaron reacciones locales en el lugar de perfusión (0,7%) después de la administración de ácido zoledrónico, tales como enrojecimiento, hinchazón y/o dolor.

 

Osteonecrosis de la mandíbula

 

Se han descrito casos de osteonecrosis de mandíbula, predominantemente en pacientes con cáncer tratados con medicamentos que inhiben la resorción ósea, incluyendo ácido zoledrónico(ver sección 4.4). En un ensayo clínico con un número elevado de pacientes en 7.736 pacientes, se notificaron casos de osteonecrosis de la mandíbula en un paciente tratado con ácido zoledrónico y un paciente tratado con placebo. En la experiencia post-comercialización se han notificado casos de OMN con ácido zoledrónico.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

 

Menu  4.9 - Sobredosificación de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

La experiencia clínica con sobredosis aguda es limitada. Los pacientes que hayan recibido dosis superiores a las recomendadas deben ser vigilados cuidadosamente. Si se produce una sobredosis que suponga una hipocalcemia clínicamente significativa, puede revertirse con un suplemento oral de calcio y/o una perfusión intravenosa de gluconato cálcico.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para el tratamiento de enfermedades óseas, bisfosfonatos, código ATC: M05BA08

 

Mecanismo de acción

 

Ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos que contienen nitrógeno y actúa principalmente en el hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos.

 

Efectos farmacodinámicos

 

La acción selectiva de los bisfosfonatos en los huesos se basa en su alta afinidad por el tejido óseo mineralizado.

 

La principal diana molecular de ácido zoledrónico en el osteoclasto es la enzima farnesil pirofosfato sintasa. La larga duración de la acción de ácido zoledrónico es atribuible a su gran afinidad a unirse al lugar activo de la farnesil pirofosfato (FPF) sintasa y su fuerte afinidad para unirse al tejido óseo mineralizado.

 

Eficacia clínica en el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget

 

Ácido zoledrónico se estudió en pacientes hombres y mujeres mayores de 30 años con enfermedad ósea de Paget principalmente de leve a moderada (mediana de los niveles de fosfatasa alcalina en suero 2,6–3,0 veces por encima del límite superior del intervalo de referencia normal específico de la edad al entrar en el ensayo), confirmada por evidencia radiográfica.

 

En dos ensayos comparativos de 6 meses de duración, se demostró la eficacia de una perfusión de 5 mg de ácido zoledrónico frente a dosis diarias de 30 mg de risedronato durante 2 meses. Después de 6 meses, ácido zoledrónico mostró una respuesta del 96% (169/176) y una tasa de normalización de la fosfatasa alcalina sérica (SAP) de 89% (156/176), comparado con el 74% (127/171) y 58% (99/171), respectivamente, para risedronato (todas las p < 0,001).

 

En los resultados agrupados, se observó un descenso similar en la valoración de la gravedad del dolor y la interferencia del dolor respecto al valor basal durante más de 6 meses para ácido zoledrónico y risedronato.

 

Los pacientes que fueron clasificados como respondedores al final del ensayo pivotal de 6 meses fueron aptos para entrar en un periodo de extensión de seguimiento. De los 153 pacientes tratados con ácido zoledrónico y los 115 pacientes tratados con risedronato que entraron en un estudio de extensión observacional, tras una duración media de seguimiento de 3,8 años desde el momento de la administración, la proporción de pacientes que finalizaron el Periodo de Observación Prolongado debido a la necesidad de repetir le tratamiento (según criterio clínico) fue superior en risedronato (48 pacientes, o 41,7%) comparado con ácido zoledrónico (11 pacientes o 7,2%). El tiempo medio para finalizar el Periodo de Observación Prolongado debido a la necesidad de repetir el tratamiento fue superior para ácido zoledrónico (7,7 años) que para risedronato (5,1 años).

 

Seis pacientes que alcanzaron respuesta terapéutica 6 meses después de recibir tratamiento con ácido zoledrónico y que posteriormente experimentaron recaída de la enfermedad durante el periodo extenso de seguimiento fueron tratados nuevamente con ácido zoledrónico después de un tiempo promedio de 6,5 años desde el tratamiento inicial a la repetición del tratamiento. Cinco de los 6 pacientes mostraron niveles de fosfatasa alcalina sérica (SAP) dentro del rango normal a los 6 meses (análisis de la última observación, LOCF de sus siglas en inglés).

 

Se evaluó la histología del hueso en 7 pacientes con enfermedad de Paget tras 6 meses del tratamiento con 5 mg de ácido zoledrónico. Los resultados de la biopsia ósea mostraron un hueso de calidad normal sin evidencia de alteración en el remodelado óseo ni defectos en la mineralización. Estos resultados fueron consecuentes con la evidencia de normalización de los marcadores bioquímicos del recambio óseo.

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con el medicamento de referencia que contiene ácido zoledrónico en los diferentes grupos de la población pediátrica en la enfermedad ósea de Paget, osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de fractura, (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

Perfusiones únicas y múltiples durante 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico en 64 pacientes dieron como resultado los datos farmacocinéticos siguientes, observándose que son independientes de la dosis.

 

Distribución

Después de iniciar la perfusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del principio activo aumentaron rápidamente, alcanzando el pico al final del periodo de perfusión, seguido de un rápido descenso hasta < 10% del pico después de 4 horas y < 1% del pico después de 24 horas, con un periodo subsiguiente prolongado de concentraciones muy bajas que no superan el 0,1% del pico.

 

Eliminación

Ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por un proceso trifásico: eliminación bifásica rápida de la circulación sistémica, con semividas de t1/2α 0,24 y t1/2β 1,87 horas, seguida por una fase de eliminación prolongada con una semivida de eliminación terminal de t1/2γ 146 horas. Después de dosis múltiples cada 28 días no hubo acumulación del principio activo en plasma. Las fases de disposición tempranas (α y β, con valores t½ anteriores) representan presumiblemente una captación rápida por el hueso y la excreción renal.

 

Ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras 24 horas, el 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que la restante se une principalmente al tejido óseo. Esta captación por el hueso es común en todos los bisfosfonatos y presumiblemente es consecuencia de la analogía estructural al pirofosfato. Como con los otros bisfosfonatos, el tiempo de retención de ácido zoledrónico en los huesos es muy largo. Del tejido óseo se libera muy lentamente, volviendo a la circulación sistémica, y se elimina por vía renal. El aclaramiento corporal total es 5,04 ± 2,5 l/h, independiente de la dosis, y no está afectado por el sexo, edad, raza ni peso corporal. Se observó que la variabilidad inter- e intra- individual del aclaramiento plasmático de ácido zoledrónico fue del 36% y 34%, respectivamente. Incrementando el tiempo de perfusión de 5 a 15 minutos, se produjo un descenso del 30% en la concentración de ácido zoledrónico al final de la perfusión, sin afectar al área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo (AUC).

 

Relaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas

No se han realizado estudios de interacciones con otros medicamentos con ácido zoledrónico. Dado que ácido zoledrónico no se metaboliza en humanos y que se ha hallado que tiene un potencial escaso o nulo de actuar directamente y/o como inhibidor irreversible y dependiente del metabolismo de las enzimas del P450, es improbable que ácido zoledrónico reduzca el aclaramiento metabólico de las sustancias que se metabolizan mediante los sistemas enzimáticos del citocromo P450. Ácido zoledrónico no se une de forma significativa a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un 43-55% unido) y la unión es independiente de la concentración. Por lo tanto, son improbables las interacciones resultantes de un desplazamiento de medicamentos unidos fuertemente a proteínas.

 

Poblaciones especiales (ver sección 4.2)

 

Insuficiencia renal

 

El aclaramiento renal de ácido zoledrónico se correlacionó con el aclaramiento de creatinina, representando el aclaramiento renal un 75 ± 33% del aclaramiento de creatinina, cuya media fue de 84 ± 29 ml/min (intervalo 22 a 143 ml/min) en los 64 pacientes estudiados. Se observaron pequeños incrementos en el AUC(0-24hr), de alrededor del 30% al 40% en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, comparado con pacientes con función renal normal, y una ausencia de acumulación del medicamento tras dosis múltiples independientemente de la función renal, sugieren que no son necesarios los ajustes de dosis de ácido zoledrónico en caso de insuficiencia renal leve (Clcr = 50–80 ml/min) y moderada hasta un aclaramiento de creatinina de 35 ml/min. El uso de ácido zoledrónico en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 35 ml/min) está contraindicado debido a un incremento del riesgo de insuficiencia renal en esta población.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

Toxicidad aguda

 

La dosis única máxima no letal por vía intravenosa fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y 0,6 mg/kg en ratas. En estudios en perros, una dosis única de 1,0 mg/kg (6 veces la exposición terapéutica humana recomendada basada en el AUC) administrada como perfusión durante 15 minutos, fue bien tolerada, sin efectos renales.

 

Toxicidad crónica y subcrónica

 

En los estudios de perfusión intravenosa, se estableció la tolerabilidad renal de ácido zoledrónico en ratas a las que se administraron 0,6 mg/kg como perfusiones de 15 minutos a intervalos de 3 días, seis veces en total (para una dosis acumulada que corresponde a niveles del AUC de aproximadamente 6 veces la exposición terapéutica humana) mientras que cinco perfusiones de 15 minutos de 0,25 mg/kg administradas a intervalos de 2–3 semanas (una dosis acumulada que corresponde a 7 veces la exposición terapéutica humana) fueron bien toleradas en perros. En los estudios de administración intravenososa en bolo, las dosis que fueron bien toleradas disminuyeron al aumentar la duración del estudio: 0,2 y 0,02 mg/kg diarios fueron bien toleradas durante 4 semanas en ratas y perros, respectivamente pero sólo 0,01 mg/kg y 0,005 mg/kg en ratas y perros, respectivamente, cuando se administraron durante 52 semanas.

 

La administración repetida a plazos más largos con exposiciones acumuladas que exceden la exposición humana máxima prevista, produjo efectos toxicológicos en otros órganos, incluyendo el tracto gastrointestinal, el hígado y el lugar de la administración intravenosa. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. El hallazgo más frecuente en los estudios de dosis repetida consistió en un aumento de la sustancia esponjosa primaria en las metáfisis de huesos largos de animales en crecimiento con prácticamente todas las dosis, hecho que refleja la actividad antiresortiva del fármaco.

 

Toxicidad en la reproducción

 

Se realizaron estudios de teratogenicidad en dos especies, en ambas mediante administración subcutánea. Se observó teratogenicidad en ratas a dosis ≥ 0,2 mg/kg y se manifestó por malformaciones externas, viscerales y esqueléticas. Se observó distocia a la menor dosis (0,01 mg/kg de peso corporal) estudiada en ratas. No se observaron efectos teratógenos o embriofetales en conejos, aunque la toxicidad materna fue pronunciada a 0,1 mg/kg debido a un descenso en los niveles séricos de calcio.

 

Mutagenicidad y potencial carcinogénico

 

Ácido zoledrónico no fue mutagénico en los ensayos de mutagenicidad realizados y los ensayos de carcinogénesis no revelaron ninguna evidencia de potencial carcinogénico.

 

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

Manitol

 

Citrato de sodio

 

Agua para preparaciones inyectables

 

Menu  6.2 - Incompatibilidades de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

No se debe dejar que este medicamento entre en contacto con soluciones que contengan calcio. No se debe mezclar ni administrar Ácido zoledrónico Hospira conjuntamente por vía intravenosa con cualquier otro medicamento.

Menu  6.3 - Período de validez de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

Bolsa sin abrir: 2 años

 

Después de abrir: 24 horas entre 2°C y 8°C.

 

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación antes de su utilización son responsabilidad del manipulador y no deberían superar normalmente las 24 horas entre 2°C y 8°C.

 

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

Bolsa de 100 ml de polipropileno con un puerto twist-off de polipropileno, con tapón integrado, y envoltura de poliester/polipropileno.

 

Tamaño de envase

 

Ácido zoledrónico Hospira se comercializa en envases de una bolsa.

 

 

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de ACIDO ZOLEDRONICO HOSPIRA 5 mg/100 ml Sol. para perfus.

Para un único uso.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. Sólo debe utilizarse la solución transparente, libre de partículas e incolora.

 

La solución, si se ha refrigerado, debe alcanzar la temperatura ambiente antes de la administración.

 

Durante la preparación de la perfusión deben seguirse técnicas asépticas.

 

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Bélgica

 

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/800/004

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 19 Noviembre 2012

Fecha de la última renovación: 24 Agosto 2017

 

 

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

15/12/2020