GRANUPAS 4 g granulado gastrorresistente   

Cada sobre contiene 4 g de ácido para-aminosalicílico.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Granulado gastrorresistente

Los gránulos son pequeños de color blanco o marrón claro, aproximadamente de 1,5 mm de diámetro.

GRANUPAS está indicado como parte de un tratamiento de combinación adecuado para la tuberculosis multirresistente en adultos y pacientes pediátricos a partir de 28 días cuando no es posible  componer una pauta terapéutica alternativa eficaz por razones de resistencia o de tolerabilidad.

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales para el uso adecuado de medicamentos antibacterianos.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Insuficiencia renal grave. Los pacientes con insuficiencia renal grave no deben tomar ácido para- aminosalicílico. Los pacientes con insuficiencia renal grave acumulan el metabolito acetil inactivo del ácido para-aminosalicílico.

Insuficiencia renal leve a moderada

Dado que gran parte de los metabolitos del ácido para-aminosalicílico se eliminan por filtración glomerular, se debe actuar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ver también sección 4.3).

Úlcera gástrica

Ácido para-aminosalicílico se debe usar con precaución en pacientes con úlcera gastroduodenal.

Insuficiencia hepática

Ácido para-aminosalicílico se debe emplear con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Toxicidad hepática

El ácido para-aminosalicílico puede causar hepatitis. En general, los primeros síntomas aparecen en  los tres meses siguientes al inicio del tratamiento; la reacción adversa más frecuente es erupción seguida de fiebre y, con mucha menor frecuencia, trastornos gastrointestinales de anorexia, náuseas y diarrea. En este caso, el tratamiento se debe interrumpir de inmediato.

Hipersensibilidad

El paciente se debe someter a una vigilancia estrecha durante los tres primeros meses de tratamiento y este se debe interrumpir de inmediato ante los primeros signos de erupción, fiebre u otros signos premonitorios de intolerancia.

Para descripción de ajustes posológicos para desensibilización, ver sección 2.

Hipotiroidismo en pacientes coinfectados por el VIH

El ácido para-aminosalicílico se puede asociar a aumento del riesgo de hipotiroidismo en pacientes coinfectados por el VIH. Se debe vigilar la función tiroidea en pacientes coinfectados por el VIH antes  de comenzar el tratamiento y periódicamente durante el tratamiento, en particular cuando se administre de forma conjunta ácido para-aminosalicílico con etionamida/protionamida.

Se debe advertir a los pacientes de que es posible que vean los esqueletos de los gránulos en las heces.

No se han realizado estudios de interacciones.

Los resultados publicados en la bibliografía científica indican lo siguiente:

Vitamina B12

El ácido para-aminosalicílico puede reducir la absorción de la vitamina B12 y posteriormente se pueden producir anomalías eritrocíticas de importancia clínica; se debe considerar administrar vitamina B12 a los pacientes que reciban tratamiento durante más de un mes.

Digoxina

El ácido para-aminosalicílico puede disminuir la absorción gastrointestinal de la digoxina al inhibir la actividad de absorción de las células intestinales. Es preciso hacer un seguimiento de las concentraciones de digoxina sérica de los pacientes que se tratan concomitantemente con este fármaco.

Etionamida

La administración concomitante de ácido para-aminosalicílico y etionamida puede intensificar las reacciones adversas del primero, principalmente los efectos gastrointestinales, entre ellos la ictericia, la hepatitis, las náuseas, los vómitos, la diarrea, el dolor abdominal o la anorexia. Si estos efectos son importantes, se debe retirar la etionamida.

Difenilhidramina

Este medicamento disminuye la absorción gastrointestinal del ácido para-aminosalicílico y no se debe administrar concomitantemente.

Antirretrovirales

En un estudio de interacción farmacológica en personas sanas con una formulación de ácido paraaminosalicílico-calcio (PAS-Ca), la exposición a tenofovir se redujo aproximadamente el triple cuando se administró conjuntamente con múltiples dosis de 4000 mg PAS-Ca en comparación con la administración de tenofovir solo. Se desconoce el mecanismo subyacente a esta interacción. No hay datos disponibles sobre esta interacción clínica para determinar su relevancia con la formulación  actual de PAS, pero se debería prestar atención al posible riesgo de pérdida de eficacia de tenofovir cuando se administre conjuntamente con ácido paraaminosalicílico.

Embarazo

No hay datos, o éstos son limitados, relativos al uso del ácido para-aminosalicílico en mujeres  embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado cierta toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se recomienda utilizar GRANUPAS durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Los datos publicados sobre el ácido para-aminosalicílico en mujeres embarazadas se refieren siempre  a una administración concomitante con otros medicamentos. Dado que no se dispone de estudios adecuados y controlados correctamente de ácido para-aminosalicílico en humanos, este fármaco se debe administrar a mujeres embarazadas solo si es claramente necesario.

Lactancia

El ácido para-aminosalicílico se excreta en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos  de ácido para-aminosalicílico en recién nacidos/niños.

GRANUPAS no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

No existen pruebas del efecto del ácido para-aminosalicílico sobre la fertilidad.

La influencia del ácido para-aminosalicílico sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes estuvieron relacionadas con el aparato digestivo. También fueron frecuentes las reacciones de hipersensibilidad cutánea, además de las reacciones adversas relacionadas con el sistema nervioso.

Tabla de reacciones adversas

En el cuadro siguiente se enumeran todas las reacciones adversas, según la frecuencia y la clase del sistema de clasificación de órganos. Según la frecuencia se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

* Ver a continuación la Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipotiroidismo

El hipotiroidismo en pacientes coinfectados por el VIH es un fenómeno muy frecuente y se produce en ≥ 1/10 pacientes, en particular cuando se administra PAS con etionamida/protionamida.

Síndrome de malabsorción

El síndrome de malabsorción se puede presentar en pacientes tratados con el ácido para- aminosalicílico, pero normalmente no es absoluto. El síndrome de malabsorción absoluto incluye esteatorrea, un patrón anómalo en la radiografía del intestino delgado, atrofia de vellosidad, hipocolesterolemia, disminución de la absorción de D-xilosa y hierro. La absorción de triglicéridos es  siempre normal.

Población pediátrica

Se prevé que el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños sean los mismos que en los adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continua de la relación riesgo/beneficio del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V

No hay constancia de sobredosis en personas. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente  para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas e iniciar de manera inmediata el tratamiento sintomático adecuado.

Grupo farmacoterapéutico: antimicobacterianos, fármacos para el tratamiento de la tuberculosis  código ATC: J04AA01

Mecanismo de acción

El ácido aminosalicílico es un bacteriostático contra Mycobacterium tuberculosis. Inhibe el inicio de la resistencia bacteriana a la estreptomicina y la isoniacida.

El mecanismo de acción del ácido para-aminosalicílico es semejante al de las sulfonamidas, ya que compite con el ácido paraaminobenzoico (PABA) por la sintetasa del dihidropteroato (DHP), una enzima clave en la biosíntesis de los folatos. Sin embargo, el ácido para-aminosalicílico es un inhibidor débil de la DHP in vitro, por lo que es posible que actúe sobre una diana diferente.

Absorción

GRANUPAS es un preparado gastrorresistente y, por lo tanto, la cubierta resistente al ácido de los gránulos evita que estos se degraden en el estómago, evitando así la formación de metaaminofenol (una conocida hepatotoxina). Los pequeños gránulos se han diseñados para evitar la limitación que implican las partículas grandes para el vaciamiento gástrico. En condiciones neutras, como las que se encuentran en el intestino delgado o en los alimentos neutros, la cubierta ácidorresistente se disuelve  en un minuto.

Es preciso tener cuidado al administrar estos gránulos para proteger la cubierta ácidorresistente, lo que se logra manteniendo los gránulos en un alimento ácido durante la administración de la dosis.

Como los gránulos están protegidos por una cubierta entérica, la absorción no comienza hasta que abandonan el estómago. Los esqueletos blandos de los gránulos permanecen y se pueden ver en las heces.

En un estudio farmacocinético de dosis única (4 gramos) en voluntarios sanos adultos (N = 11), el tiempo inicial hasta alcanzar una concentración sérica de 2 µg/ml de ácido aminosalicílico fue de  2 horas, con un intervalo de 45 minutos a 24 horas; la mediana del tiempo hasta la concentración máxima fue de 6 horas, con un intervalo de 1,5 a 24 horas; el nivel máximo medio fue de 20 µg/ml, con un intervalo de 9 a 35 µg/ml: se mantuvo una concentración de 2 µg/ml durante una media de  8 horas, con un intervalo de 5 a 9,5 y se mantuvo una concentración de 1 µg/ml durante una media de 8,8 horas, con un intervalo de 6 a 11,5 horas.

Distribución

El ácido para-aminosalicílico se distribuyó entre diversos tejidos y líquidos, entre ellos, los pulmones, los riñones, el hígado y el líquido peritoneal. Las concentraciones en el líquido pleural o sinovial son, aproximadamente, iguales a las plasmáticas. El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica de  los pacientes, a no ser que las meninges estén inflamadas, cuando la concentración del ácido para- aminosalicílico en el líquido cefalorraquídeo es un 10 a un 50 % de la plasmática, aproximadamente. Se desconoce si atraviesa la barrera placentaria. Pequeñas cantidades de este agente se distribuyen por la leche y la bilis.

La unión a proteínas plasmáticas es de un 50 a 60 % aproximadamente, la distribución cinética tiene una semivida de 0,94 horas y el volumen de distribución es de 1,001 l/kg.

Biotransformación

El ácido para-aminosalicílico se acetila en el hígado y se transforma en un metabolito inactivo, ácido N-acetil-para-aminosalicílico, que carece de actividad bacteriostática. La semivida de este agente en plasma es de 1 hora, aproximadamente, y con la función hepática alterada su concentración no se altera de forma sustancial. La concentración del metabolito puede aumentar en casos de insuficiencia renal.

Los principales metabolitos del ácido para-aminosalicílico (PAS) se producen por conjugación: glicina  del ácido para aminosalicilúrico (PASU) hasta el 25 % de la dosis y N-acetil en ácido N-acetilpara- aminosalicílico (Ac-PAS) hasta un 70 % de la dosis. Juntos constituyen más del 90 % del total de los metabolitos del PAS encontrados en la orina.

Eliminación

En un estudio de dosis única, la semivida en el plasma del ácido para-aminosalicílico, administrado como GRANUPAS, fue de 1,62  ± 0,85 horas.

El ácido para-aminosalicílico y sus metabolitos se excretan por filtración glomerular y secreción tubular. La excreción acumulada de para-aminosalicílico después de 24 horas es del 84 % de una dosis oral de 4 g: un 21 % como ácido para-aminosalicílico y un 63 % como la forma acetilada. El proceso de acetilación no está determinado genéticamente como en el caso de la isoniazida.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas.

Son escasos los datos disponibles de un estudio de desarrollo embriofetal en ratas, en el que se administró aminosalicilato sódico (3,85 a 385 mg/kg) a los animales. Solo se observaron anomalías óseas con 77 mg/kg y un aumento del peso fetal a las otras dosis. Se observaron otras malformaciones; sin embargo, se desconoce la naturaleza exacta de estos hallazgos. La falta de relación entre la dosis y la respuesta permite suponer que los hallazgos no tienen relevancia clínica, pero cabe señalar que estos  se produjeron en dosis menores a las propuestas para el ámbito clínico. En el conejo, el aminosalicilato  sódico no tuvo efectos en el desarrollo embriofetal; sin embargo, las dosis evaluadas fueron inferiores a las propuestas para el ámbito clínico.

El aminosalicilato sódico no fue mutágeno en la cepa experimental Ames TA 100. En los cultivos de linfocitos humanos in vitro, los efectos clastógenos de roturas acromáticas, cromatídicas, isocromatídicas o traslocaciones cromatídicas no se observaron con 153 o 600 µg/ml, pero con 1.500 y 3.000 µg/ml hubo un aumento asociado a la dosis en las aberraciones cromatídicas. Se ha efectuado un  estudio de genotoxicidad (prueba de micronúcleos) con ácido para-aminosalicílico. Los resultados indican que se considera que el ácido para-aminosalicílico no ha producido ningún efecto clastógeno  en ratones tratados con niveles de dosis no tóxicos (examinados 24 horas después de 2 administraciones diarias de 312,5 a 1.250 mg/kg).

Silice coloidal hidratada

Dibutil sebacato

Copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1) en dispersión al 30 %

Hipromelosa

Celulosa microcristalina

Talco

No procede.

2 años.

Los sobres se pueden conservar por debajo de 25ºC hasta 24 horas tras la primera apertura.

No conservar a temperatura superior a 25 ºC.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

Los sobres constan de papel/polietileno de baja densidad/lámina de aluminio/imprimación/polietileno  de baja densidad.

Tamaño del envase de30 sobres. Se facilita una cucharilla de medida calibrada.

No utilice este medicamento si el sobre está hinchado o los gránulos han perdido su color marrón claro  y han adquirido una coloración marrón oscura o púrpura.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto  con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Eurocept International BV

Trapgans 5

1244 RL Ankeveen

Los Países Bajos

EU/1/13/896/001

Fecha de la primera autorización: 07 de abril de 2014.

Fecha de la última renovación: 18 Diciembre 2018

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.