Subgrupo J05 ? Antivirales de uso sistémico
Informe de Posicionamiento Terapéutico de bictegravir/ emtricitabina/ tenofovir alafenamida (Biktarvy®) en infección por VIH


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO

Informe de Posicionamiento Terapéutico de bictegravir/ emtricitabina/ tenofovir alafenamida (Biktarvy®) en infección por VIH

IPT, 17/2019. V1

Fecha de publicación: 27 de mayo de 2019

Desde el comienzo de la epidemia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), aproximadamente 78 millones de personas han sido infectadas. Alrededor de 36,9 millones de personas en todo el mundo viven con el VIH. La infección por el VIH sigue siendo una enfermedad que amenaza la vida de aquellas personas infectadas que no reciben un tratamiento óptimo iniciado lo suficientemente temprano y/o se infectaron con variantes del virus que son resistentes a varias clases de medicamentos antirretrovirales (1).

Las estrategias terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad del VIH-1 han avanzado de manera significativa por la disponibilidad de la terapia antirretroviral eficaz (TAR). La generalización del uso del TAR se ha asociado a una disminución drástica en la morbimortalidad relacionada con el SIDA (2). El objetivo de la terapia antirretroviral es retrasar la progresión de la enfermedad, la mejoría de la calidad de vida, la restauración y preservación de la función del sistema inmunológico, la supresión completa y duradera de la replicación del VIH-1 y la prevención de la transmisión del virus. El estudio START (3) demostró que el inicio del TAR disminuye el riesgo de eventos no SIDA y que también se producen eventos SIDA con CD4 por encima de 500 células/μL, por lo que actualmente las guías recomiendan administrar TAR a todos los pacientes tan pronto como sea posible tras el diagnóstico (4).

Las directrices actuales de tratamiento para pacientes sin TAR previo, recomiendan un abordaje terapéutico basado en combinaciones de dos o tres fármacos y, además, recomiendan valorar la indicación de inicio de tratamiento a todo paciente infectado con el VIH-1 independientemente de los niveles de CD4. Las combinaciones de tres fármacos deben incluir dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido (ITIAN) y un tercer fármaco: (inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (ITINN), inhibidor de la proteasa potenciado (IP/p) o inhibidor de la integrasa (INI). Por el momento, la única pauta doble recomendable consiste en la combinación de un ITIAN (3TC) y un INI (DTG). En ocasiones, en pacientes ya tratados, existen motivos para cambiar un TAR eficaz: intolerancia, toxicidad, nuevas comorbilidades, interacciones, simplificación de la administración, etc. Este cambio puede ser proactivo cuando se realiza preventivamente o reactivo cuando el TAR ya no es adecuado por alguno de los motivos antes señalados (4).

El tratamiento antirretroviral no sólo previene enfermedades y muertes relacionadas con el SIDA, sino que también tiene el potencial de restaurar y preservar la función inmunológica, evitar el efecto nocivo de la replicación del VIH sobre las posibles comorbilidades existentes, reducir significativamente el riesgo de transmisión del VIH y de la propagación de la tuberculosis.

A la hora de seleccionar una u otra familia de antirretrovirales, es importante hacer una valoración individualizada en el momento de inicio o cambio del TAR, sopesando las ventajas e inconvenientes de cada una de las opciones, adaptando el esquema terapéutico al estilo de vida, comorbilidades, posibles interacciones y valorando el riesgo de mala adherencia.

Las distintas guías hacen hincapié en la influencia de ciertos factores en el balance riesgo/beneficio del TAR como la toxicidad a medio-largo plazo de los antirretrovirales, los problemas de adherencia, la aparición de resistencias, las interacciones medicamentosas y el impacto en la calidad de vida (4). Debido a que el número de antirretrovirales (ARV) ha aumentado, lo que permite nuevas combinaciones, se ha mejorado la eficacia y seguridad y ahora existe la posibilidad de simplificar el TAR (5).

Se consideran como combinaciones de ITIAN de elección las formadas por FTC/tenofovir alafenamida (TAF) y por abacavir (ABC)/lamivudina (3TC), que deberían de administrarse siempre que sea posible en preparados coformulados (4).

Los progresos en el tratamiento antirretroviral no solo incluyen avances en la eficacia de los fármacos para controlar la enfermedad, sino que, a lo largo de los años, se han conseguido fármacos menos tóxicos y con mayor tolerabilidad.

BICTEGRAVIR/ EMTRICITABINA/ TENOFOVIR ALAFENAMIDA (BIKTARVY®)

Biktarvy® es un antirretroviral que combina tres medicamentos: 50 mg de bictegravir, 200 mg de emtricitabina (FTC) y tenofovir alafenamida fumarato (equivalente a 25 mg de tenofovir alafenamida -TAF).

Biktarvy® está indicado para el tratamiento de adultos infectados por VIH sin resistencia viral actual o previa a los inhibidores de la integrasa, a FTC o a tenofovir.

Farmacología (6,7)
Bictegravir (BIC) es un inhibidor de la integrasa del VIH-1, enzima codificada por el VIH-1. La inhibición impide la integración del ADN del VIH-1 en el ADN genómico del huésped. BIC tiene la vida media de disociación más prolongada de los complejos integrasa-ADN del VIH-1 tanto en virus wild type como en cepas mutantes en comparación con DTG (dolutegravir), RAL (raltegravir) y EVG (elvitegravir). Una vida media de disociación más prolongada de los complejos integrasa- ADN del VIH-1 puede correlacionarse con una alta barrera a las resistencias in vitro.

FTC es un ITIAN. Una vez fosforilado en el interior de la célula, se incorpora al ADN viral mediante la transcriptasa inversa (TI) e inhibe la replicación del VIH interrumpiendo la cadena del ADN.

TAF es un ITIAN. Es un profármaco del tenofovir. Una vez difosforilado se incorpora al ADN viral mediante la TI e interrumpe la cadena de ADN.

Eficacia
Se evaluó la eficacia de BIC/FTC/TAF (50/200/25 mg) en cuatro estudios de no inferioridad de fase III. Dos estudios incluyeron pacientes sin tratamiento previo (naïve) GS-US-380-1489 (N=629) y GS-US-380-1490 (N=645) y dos estudios incluyeron pacientes con carga viral suprimida GS-US-380-1844 (N= 563) y GS-US-380-1878 (N=577).

Estudios pivotales en pacientes naïve (8,9)
Estudio GS-US-380-1489 de fase III, doble ciego, multicéntrico, con control activo, aleatorizado y de no-inferioridad en adultos infectados por VIH en los que se comparó la eficacia y seguridad de BIC/FTC/TAF frente a DTG/ABC/3TC (600/50/300 mg).

Se incluyeron 631 pacientes aleatorizados (1:1) a BIC/FTC/TAF (N=316) o DTG/ABC/3TC (N=315) una vez al día.

Estudio GS-US-380-1490 de fase III, doble ciego, multicentrico, con control activo, aleatorizado y de no-inferioridad en adultos infectados por VIH en los que se comparó la eficacia y seguridad de BIC/FTC/TAF frente a DTG (50 mg) + FTC/TAF (200/25 mg).

Se incluyeron 645 pacientes aleatorizados (1:1) para recibir BIC/FTC/TAF (N=320) o DTG + FTC/TAF (N= 325) una vez al día.

Los principales criterios de inclusión para estos ensayos fueron pacientes con una concentración plasmática de ARN del VIH-1 ≥ 500 copias/ ml y que no habían recibido tratamiento antirretroviral previo, sin infección crónica por VHB en el estudio 1489 y con infección crónica por VHB en el estudio 1490, HLA-B*5701 negativo, con un índice de filtración glomerular estimado (IFG) ≥ 50 ml/min en el estudio 1489 y con índice de filtración glomerular estimado (IFG) ≥ 30ml/min en el estudio 1490 y no tenían resistencia documentada a FTC, tenofovir, ABC o 3TC.

En ambos estudios, los pacientes se estratificaron en función del ARN del VIH-1 basal (≤ de 100.000 copias/ml, > de 100.000 copias/ml a ≤ de 400.000 copias/ml, o > de 400.000 copias/ml), por recuento de CD4 (< de 50 células/μl, 50-199 células/μl, o ≥ de 200 células/μl), y por región (EEUU o fuera de EEUU).

La variable principal de eficacia, en ambos estudios, fue la proporción de pacientes con carga viral (copias de ARN del VIH-1 plasmática confirmada) inferior a 50 copias/ml en la semana 48 definido por el algoritmo snapshot de la FDA con un margen de no- inferioridad de -12%.

Entre las variables secundarias se encontraba el cambio medio de los niveles de linfocitos CD4+ del momento basal a la semana 48.

Resultados:
Las características demográficas y basales estaban equilibradas entre ambos grupos de tratamiento en los estudios GS-US-380-1489 y GS-US-380-1490.

En el estudio GS-US-380-1489, los resultados del análisis de la variable principal demuestran que BIC/FTC/TAF es no inferior a ABC/DTG/3TC (Análisis por ITT); en la semana 48 un 92,4% de pacientes (n=290 de 314) tratados con BIC/FTC/TAF tuvo una carga viral inferior a 50 copias/ml vs 93,0% de pacientes (n=293 de 315) tratados con ABC/DTG/3TC. La diferencia entre ambos tratamientos fue de -0,6% (IC 95%; -4,8% a 3,6%).

Las tasas de fracaso virológico fueron bajas del 1% y 4% en los grupos con bictegravir y dolutegravir, respectivamente. No se detectaron mutaciones de resistencia a los antirretrovirales en ninguno de los casos de fracaso virológico.

En el estudio GS-US-380-1490, los resultados del análisis de la variable principal demuestran que BIC/FTC/TAF es no inferior a DTG + FTC/TAF (Análisis por ITT); en la semana 48 un 89,4% de pacientes (N= 286 de 320) tratados con BIC/FTC/TAF tuvo una carga viral inferior a 50 copias/ml vs 92,9% pacientes (N=302 de 325) tratados con DTG + FTC/TAF. La diferencia entre ambos tratamientos fue de -3,5% (IC 95%; -7,9% a 1,0%).

Las tasas de fracaso virológico fueron bajas del 4% y 1% en los grupos con bictegravir y dolutegravir, respectivamente. No se detectaron mutaciones de resistencia a los antirretrovirales en ninguno de los casos de fracaso virológico.

En ambos estudios, los resultados del tratamiento fueron similares en todos los subgrupos analizados: edad, sexo, raza, carga viral basal, recuento basal de células CD4+ y región geográfica. Una de las variables secundarias de eficacia fue la diferencia en el recuento de los linfocitos CD4+ desde el momento basal hasta la semana 48. En el estudio GS-US-380-1489 la media de los recuentos de células CD4 aumentó desde el momento basal hasta semana 48 233 células/μL (DS 185,2) en el grupo BIC/FTC/TAF frente a 229 células/μL (DS 188,8) en el grupo ABC/DTG/3TC. En el estudio GS-US-380-1490 la media de los recuentos de células CD4 aumentó desde el momento basal hasta semana 48 en 180 células/μl (DS 166,6) en el grupo BIC/FTC/TAF frente a 201 células/μl (DS 166,4) en el grupo DTG + FTC/TAF. En la tabla 1 se presentan los resultados combinados de los estudios GS-US-380-1489 y GS-US-380-1490 en la semana 48.

Pacientes infectados por el VIH -1 con carga viral suprimida (10,11)
El estudio GS-US-380-1844 de fase III, doble ciego, multicéntrico, con control activo, aleatorizado en adultos infectados por VIH virológicamente suprimidos (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) en los que se evaluó la eficacia y seguridad al cambiar de una pauta antirretroviral estable (≥ de 3 meses consecutivos) con DTG + ABC/3TC o con DTG/ABC/3TC a una pauta con BIC/FTC/TAF. El objetivo del estudio era mantener la supresión virológica hasta la semana 48 tras la exposición de BIC/FTC/TAF.

Se aleatorizaron 563 pacientes 1:1 en el momento inicial del estudio a recibir BIC/FTC/TAF (N=282) o mantenerse con su pauta antirretroviral (N=281).

Los pacientes incluidos en el estudio eran adultos infectados por el VIH, virológicamente suprimidos (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) durante al menos 3 meses con una pauta basada en DTG/ABC+3TC o de DTG/ABC/3TC, sin infección crónica por VHB, con un índice de filtración glomerular estimado (IFG) ≥ 50 ml/min y no tenían resistencia documentada a DTG o ABC o 3TC.

El estudio GS-US-380-1878 de fase III, abierto, multicéntrico, con control activo, aleatorizado en adultos infectados por VIH virológicamente suprimidos (ARN del VIH-1< 50 copias/ml) en los que se evaluó la eficacia y seguridad al cambiar de una pauta antirretroviral basada en un IP atazanavir (ATV) o darunavir (DRV) (potenciado con cobicistat o ritonavir) y dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ABC/3TC o FTC/TDF) a BIC/FTC/TAF. El objetivo del estudio era mantener la supresión virológica hasta la semana 48 tras la exposición a BIC/FTC/TAF.

Se aleatorizaron 577 pacientes en una proporción 1:1 en el momento inicial del estudio a BIC/FTC/TAF (N=290) o mantenerse con su pauta antirretroviral inicial (N= 287). Los pacientes se estratificaron en función de la pauta de tratamiento previa. El 15 % de los pacientes estaban en tratamiento con ABC/ 3TC + atazanavir o darunavir (potenciado con cobicistat o ritonavir) y el 85 % de los pacientes estaban en tratamiento FTC/TDF + atazanavir o darunavir (potenciado con cobicistat o con ritonavir).

Los pacientes incluidos en el estudio eran adultos infectados por el VIH, virológicamente suprimidos (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml infectados durante al menos 6 meses) con una pauta estable basada en ABC/3TC o FTC/TDF (200/300 mg) + atazanavir o darunavir, con un índice de filtración glomerular estimado (IFG) ≥ 50 ml/min, sin uso previo de ningún INI, no tenían resistencia documentada a FTC o TDF o ABC o 3TC incluidas, entre otras, las mutaciones de resistencia a transcriptasa inversa K65R y M184V/I. Los pacientes con infección por VHB (aquellos no tratados TDF) o por VHC pudieron participar en el estudio.

La variable principal de eficacia en ambos estudios fue la proporción de pacientes en la semana 48 con niveles de carga viral ≥ a 50 copias/ml.

En el estudio GS-US-380-1844 en la semana 48 un 1,1% de pacientes (N=3 de 282) que cambiaron de pauta a BIC/FTC/TAF tuvieron una carga viral ≥ 50 copias/ml vs 0,4% de pacientes (N=1 de 281) que continuaron con su pauta TAR (DTG + ABC/3TC o DTG/ABC/3TC). La diferencia entre ambos tratamientos fue de 0,7% (IC 95%; -1,0 % a 2,8%).

En un análisis complementario se evaluó la proporción de fracasos virológicos en la semana 48. Sólo hubo un 0,4% de fallos virológicos en el grupo BIC/FTC/TAF. No se detectaron mutaciones de resistencia a ningún antirretroviral del estudio.

BIC/FTC/TAF fue no inferior a la pauta de control. Los resultados del tratamiento fueron similares en todos los subgrupos analizados: edad, género, raza, adherencia al tratamiento y región.

En el estudio GS-US-380-1878 en la semana 48 un 1,7% de pacientes (N= 5 de 290) que cambiaron de pauta a BIC/FTC/TAF tuvieron una carga ≥ 50 copias/ml vs 1,7% pacientes (N =5 de 287) que continuaron con su pauta TAR (ABC/3TC + azatanavir o ABC/ 3TC + darunavir o FTC/TDF + atazanavir o FTC/TDF + darunavir). La diferencia entre ambos tratamientos fue de 0,0% (IC 95%; -2,5% a 2,5%).

Las tasas de fracaso virológico fueron muy bajas, de 1,1% para BIC/FTC/TAF y de 0,8% en el grupo control. Un paciente del grupo control (DRVr + ABC/3TC) desarrollo resistencia al tratamiento.

En el estudio GS-US-380-1878 el 100% (8/8) de los pacientes coinfectados por VIH/VHB en el momento basal del estudio en el grupo de BIC/FTC/TAF mantuvieron el ADN del VHB < 29 UI/ml y el ARN del VIH < 50 copias/ml en la semana 48.

BIC/FTC/TAF fue no inferior a la pauta de control. Los resultados del tratamiento fueron similares en todos los subgrupos analizados: edad, género, raza y región.

Independientemente del régimen de tratamiento anterior (FTC/ TDF vs ABC/ 3TC), las tasas de respuesta fueron altas y similares entre ambos grupos de tratamiento. En la tabla 2 se presentan los resultados combinados de los estudios GS-US-380-1844 y GS-US- 380-1878 en la semana 48.

Tabla 1. Resultados virológicos combinados de los estudios GS- US-380-1489 y GS-US-380-1490 en la semana 48 en pacientes que no habían recibido tratamiento previo

B/F/TAF (n=634)b

ABC/DTG/3TC (n=315)c

DTG + F/TAF (n=325)d

ARN del VIH-1 < 50 copias/ml

91 %

93 %

93 %

Diferencia entre tratamientos (IC del 95 %) B/F/TAF frente a comparador

-

-2,1 %
(-5,9 % a 1,6 %)

-1,9 %
(-5,6 % a 1,8 %)

ARN del VIH-1 ≥ 50 copias/mle

3 %

3 %

1 %

Ausencia de datos virol贸gicos en la ventana de la semana 48

6 %

4 %

6 %

Abandonaron la medicaci贸n del estudio debido a AA o muertef

<1 %

1 %

1 %

Abandonaron la medicaci贸n del estudio debido a otros motivos y 煤ltimo ARN del VIH-1 disponible < 50 copias/mlg

4 %

3 %

4 %

Datos ausentes (missing data) durante la ventana pero en tratamiento con la medicaci贸n del estudio

2 %

<1 %

1 %

Porcentaje (%) de pacientes con ARN del VIH-1 < 50 copias/ml por subgrupoh

Por carga viral basal

≤ 100.000 copias/ml

92 %

94 %

93 %

> 100.000 copias/ml

87 %

90 %

94 %

Por recuento basal de c茅lulas CD4+

< 200 c茅lulas/mm3

90 %

81 %

100 %

≥ 200 c茅lulas/mm3

91 %

94 %

92 %

ARN del VIH-1 < 20 copias/ml

85 %

87 %

87 %

ABC=abacavir DTG=dolutegravir 3TC=lamivudina F/TAF=emtricitabina/tenofovir alafenamida

a La ventana de la semana 48 fue entre los d铆as 295 y 378 (ambos inclusive).

b Combinado del estudio GS-US-380-1489 (n=314) y el estudio GS-US-380-1490 (n=320).

c Estudio GS-US-380-1489

d Estudio GS-US-380-1490

e Incluye a pacientes que ten铆an ≥ 50 copias/ml en la ventana de la semana 48; pacientes que abandonaron precozmente debido a ausencia o p茅rdida de la eficacia, pacientes que abandonaron por motivos distintos de un acontecimiento adverso (AA), muerte o ausencia o p茅rdida de la eficacia y que en el momento del abandono ten铆an un valor viral ≥ 50 copias/ml.

f Incluye a pacientes que abandonaron debido a un AA o muerte en cualquier momento desde el d铆a 1 hasta la ventana temporal, si esto dio lugar a una ausencia de datos virol贸gicos del tratamiento durante la ventana especificada.

g Incluye a pacientes que abandonaron por motivos distintos de un AA, muerte o ausencia o p茅rdida de la eficacia, p. ej., que retiraron el consentimiento, se perdieron para el seguimiento, etc.

h Entre los pacientes que ten铆an ≥50 copias/ml en la ventana de la semana 48 se ha incluido a los pacientes que abandonaron precozmente debido a ausencia o p茅rdida de la eficacia (n=0), y a los pacientes que abandonaron por motivos distintos de un AA, muerte o ausencia o p茅rdida de la eficacia (B/F/TAF n=12; ABC/DTG/3TC n=2; DTG + F/TAF n=3), y que en el momento del abandono ten铆an un valor viral ≥ 50 copias/ml.

Tabla 2: Resultados virol贸gicos de los estudios GS-US-380-1844 y GS-US-380-1878 en la semana 48

Estudio GS-US-380-1844

Estudio GS-US-380-1878

B/F/TAF (n=282)

ABC/DTG/3 TC (n=281)

B/F/TAF (n=290)

Pauta basal basada en ATV-o DRV (n=287)

ARN del VIH-1 < 50 copias/ml

94 %

95 %

92 %

89 %

Diferencia entre tratamientos (IC del 95 %)

-1,4 % (-5,5 % a 2,6 %)

3,2 % (-1,6 % a 8,2 %)

ARN del VIH-1 ≥ 50 copias/mlb

1 %

<1 %

2 %

2 %

Diferencia entre tratamientos (IC del 95 %)

0,7 % (-1,0 % a 2,8 %)

0,0 % (-2,5 % a 2,5 %)

Ausencia de datos virol贸gicos en la ventana de la semana 48

5 %

5 %

6 %

9 %

Abandonaron la medicaci贸n del estudio debido a AA o muerte y 煤ltimo ARN del VIH-1 disponible < 50 copias/ml

2 %

1 %

1 %

1 %

Abandonaron la medicaci贸n del estudio debido a otros motivos y 煤ltimo ARN del VIH-1 disponible < 50 copias/mlc

2 %

3 %

3 %

7 %

Datos ausentes (missing data) durante la ventana pero en tratamiento con la medicaci贸n del estudio

2 %

1 %

2 %

2 %

ABC=abacavir ATV=atazanavir DRV=darunavir DTG=dolutegravir 3TC=lamivudina

a La ventana de la semana 48 fue entre los d铆as 295 y 378 (ambos inclusive).

b Incluye a pacientes que ten铆an ≥50 copias/ml en la ventana de la semana 48; pacientes que abandonaron precozmente debido a ausencia o p茅rdida de la eficacia, pacientes que abandonaron por motivos distintos de la ausencia o p茅rdida de la eficacia y que en el momento del abandono ten铆an un valor viral ≥ 50 copias/ml.

c Incluye a pacientes que abandonaron por motivos distintos de un AA, muerte o ausencia o p茅rdida de la eficacia, p. ej., que retiraron el consentimiento, se perdieron para el seguimiento, etc.

Seguridad (6,7)
La evaluaci贸n de las reacciones adversas se basa en datos de seguridad de todos los estudios de fase II (305 pacientes) y III (1206 pacientes) realizados con Biktarvy®. En total, la base de datos de seguridad est谩 formada por los datos de 1.511 pacientes que recibieron al menos una dosis de BIC/FTC/TAF. La duraci贸n de la exposici贸n fue similar entre los grupos dentro de cada estudio.

En estudios cl铆nicos de pacientes na茂ve tratados con Biktarvy® durante 48 semanas, el 83,4% de los pacientes expuestos presentaron alg煤n evento adverso (EAa) si bien s贸lo el 21,9% de los pacientes presentaron alg煤n EA relacionado con el medicamento a estudio. Los EA relacionados con la medicaci贸n notificados con m谩s frecuencia (<5%) fueron cefalea (4,6%), diarrea (4,6%) y n谩useas (4,1%). Los EAs relacionados con la medicaci贸n grado 3 o 4 y discontinuaciones en el tratamiento por reacciones adversas fueron bajas (0,8% en ambos casos) El 0,5% de los pacientes presentaron EAs graves relacionados con el medicamento a estudio, comparable a lo observado en el resto de grupos de tratamiento

El perfil de seguridad fue similar en los pacientes infectados por el VIH-1 na茂ve y los infectados por el VIH-1 con carga viral suprimida.

Respecto a las reacciones adversas de especial inter茅s, se observ贸 una elevaci贸n de las transaminasas e hiperbilirrubinemia (no reflejado en la ficha t茅cnica en el primer caso y como hallazgo poco frecuente en el segundo) en mayor proporci贸n en los pacientes expuestos a BIC/FTC/TAF en comparaci贸n a aquellos reg铆menes basados en DTG.

Aunque no se produjeron reacciones de hipersensibilidad hep谩tica y las elevaciones fueron leves y transitorias, los datos disponibles de estudios en animales (en monos, la dosis m谩s alta probada de BIC produjo hiperplasia biliar e hipertrofia de hepatocitos) indican que no se puede descartar completamente el riesgo de trastornos hepatobiliares de BIC. En este sentido, no es necesario tomar ninguna medida adicional y el beneficio/riesgo de la combinaci贸n es favorable. La hepatotoxicidad se controlar谩 activamente a trav茅s de los informes peri贸dicos de seguridad (PSUR).

BIC aumenta la creatinina s茅rica debido a la inhibici贸n de la secreci贸n tubular de creatinina. Los aumentos en la creatinina s茅rica fueron observados en la semana 4 de tratamiento y se mantuvieron estables hasta la semana 48. Estos cambios no se consideran cl铆nicamente relevantes ya que no reflejan un cambio en la tasa de filtraci贸n glomerular. El perfil de seguridad renal es similar a ABC/DTG/3TC y es mejor que las combinaciones ATV o DTG con FTC/TDF. Bictegravir tiene un perfil de seguridad 贸sea similar a ABC/DTG/3TC, un r茅gimen que no est谩 asociado a toxicidad 贸sea. No hubo cambios porcentuales entre la densidad mineral 贸sea en columna vertebral y cadera en los pacientes na茂ve ni en los virol贸gicamente suprimidos.

La tasa de eventos suicidas (considerando, ideaci贸n suicida, intento suicida, sobredosis intencional y depresi贸n suicida) es de aproximadamente 1% en los diferentes grupos de estudio, y parece no aumentar con BIC/FTC/ TAF en comparaci贸n con los otros INI. Cabe destacar que la de mayor铆a de los pacientes que experimentaron EAs relacionados con el suicidio al recibir BIC/FTC/TAF ten铆an antecedentes preexistentes de depresi贸n o enfermedad mental. Sin embargo, teniendo en cuenta el n煤mero limitado de pacientes incluidos en todos los estudios, y que los eventos psiqui谩tricos se consideran un efecto de clase de los inhibidores de la integrasa, es dif铆cil llegar a una conclusi贸n. Al menos, el nivel de riesgo podr铆a ser similar con BIC que con DTG.

Mientras no se disponga de m谩s informaci贸n no se recomienda su uso durante el embarazo.

DISCUSIÓN

Los datos de eficacia y seguridad de BIC/FTC/TAF se apoyan en cuatro estudios de no inferioridad fase III en pacientes infectados por VIH. Dos estudios en pacientes no tratados previamente y dos estudios en pacientes virol贸gicamente suprimidos. Todos los estudios incluyeron un n煤mero adecuado de pacientes.

DTG coformulado con ABC/3TC o combinado con FTC/TAF se consideran pautas preferentes como tratamiento de inicio por lo que son comparadores adecuados para el estudio de la eficacia y seguridad en pacientes que no han sido tratados previamente.

En los ensayos cl铆nicos BIC/FTC/TAF ha demostrado que logra una respuesta antirretroviral similar a DTG coformulado con ABC/3TC o combinado con FTC/TAF en adultos infectados por el VIH-1 que no hab铆an recibido tratamiento previo. En pacientes con carga viral alta (> 100 000 copias/ml) se observ贸 una respuesta viral inferior en pacientes tratados con BIC/FTC/TAF en comparaci贸n los pacientes tratados con pautas basadas en DTG, siendo la diferencia mayor en pacientes tratados con DTG+FTC/TAF (87% vs 94%) sin que se conozca la relevancia cl铆nica de este hallazgo. Estos resultados se han reflejado en la ficha t茅cnica.

Aunque uno de los estudios (GS-US-380-1878, comparaci贸n frente a un r茅gimen basado en IP) presenta la limitaci贸n de ser abierto, se considera que en pacientes virol贸gicamente suprimidos la eficacia BIC/FTC/TAF fue similar a pautas basadas en DTG y a tratamientos basados en IP. Los resultados de BIC/FTC/TAF frente a pautas basadas en DRV o ATV est谩n en l铆nea con los resultados que previamente se hab铆an demostrado en otros estudios de INI vs IP.

Si bien podr铆a haberse planteado un margen de no inferioridad m谩s exigente (-10%), los resultados obtenidos se encuentran dentro de dicho margen.

Al igual que DTG, BIC no necesita potenciaci贸n y presenta alta barrera frente a la selecci贸n de mutaciones de resistencia. Estudios in vitro concluyen que el perfil de resistencias de BIC es equivalente a DTG. Ninguno de los pacientes incluidos en los estudios fase III tuvo VIH-1 con resistencia genot铆pica o fenot铆pica emergente a BIC/FTC/TAF. La adherencia es importante para prevenir la p茅rdida de la supresi贸n virol贸gica y el desarrollo potencial de la resistencia a los medicamentos. Se espera que la adherencia sea buena al reducirse el tamaño del comprimido con una dosificaci贸n una vez al d铆a.

El perfil de seguridad de BIC/FTC/TAF es globalmente aceptable, con un bajo porcentaje de efectos adversos graves. Las reacciones adversas m谩s frecuentes fueron diarrea, dolor de cabeza, nausea, fatiga, mareo y sueños anormales. Actualmente se han presentado los datos a 96 semanas en los estudios realizados en pacientes na茂ve (GS- US-380-14-89-90). Estos datos est谩n siendo evaluados por los organismos reguladores. Los datos de la semana 96 est谩n en l铆nea con los presentados en la semana 48.

El perfil de seguridad es similar a los medicamentos de la misma clase. Adem谩s, el perfil de seguridad 贸seo y renal es similar a ABC/DTG/3TC. Sin embargo, la elevaci贸n de las transaminasas se notific贸 en mayor proporci贸n que en aquellos reg铆menes basados en DTG. Estas elevaciones fueron, en cualquier caso, leves y transitorias.

En estudios observacionales que aportan evidencia en vida real se han descrito un mayor n煤mero de discontinuaciones debido a eventos neuropsiqui谩tricos en pacientes que recib铆an DTG no observados previamente en ensayos cl铆nicos (12,13). En los ensayos cl铆nicos de BIC/FTC/TAF la tasa de eventos suicidas (considerando, ideaci贸n suicida, intento suicida, sobredosis intencional y depresi贸n suicida) fue aproximadamente del 1% pero podr铆a tener potencial relevancia cl铆nica a largo plazo.

CONCLUSIÓN

La combinaci贸n BIC/FTC/TAF est谩 indicada para el tratamiento de adultos infectados por VIH sin resistencia viral actual o previa a los inhibidores de la integrasa, a emtricitabina o a tenofovir.

En pacientes con carga viral suprimida en los que se plantee el cambio del tratamiento antirretroviral, BIC/FTC/TAF constituye una alternativa terap茅utica frente a otros reg铆menes basados en un INI o un IP.

BIC (al igual que DTG) es un inhibidor de la integrasa que no necesita potenciaci贸n y presenta alta barrera a las resistencias por lo que la combinaci贸n BIC/FTC/TAF se presenta como una alternativa a otras pautas siendo las comorbilidades del paciente y la estrategia de simplificaci贸n las que definan la opci贸n terap茅utica m谩s adecuada.

El perfil de seguridad de BIC es aceptable y similar al de otros INI. Sin embargo, los datos de seguridad presentados en el momento de evaluaci贸n de BIC/FTC/TAF a largo plazo (m谩s de 48 semanas) son limitados.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Tras conocer las condiciones de precio y financiaci贸n, el GCPT no considera necesario modificar el posicionamiento de este IPT. En la selecci贸n entre Biktarvy® y las alternativas se deber谩n tener en cuenta criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

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  4. Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Enero 2019. Disponible en: http://gesida-seimc.org/wp-content/uploads/2019/01/gesida_DC_TAR_2019_v_final.pdf

  5. Knobel H, Polo R, Escobar I (Coordinadores). Recomendaciones Gesida/SEFH/PNS para mejorar la adherencia al tratamiento antirretroviral (Actualizaci贸n junio de 2008).

  6. CHMP Assesment report Biktarvy®. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/documents/assessment-report/biktarvy-epar-public-assessment-report_en.pdf

  7. Ficha t茅cnica de Biktarvy ®. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1181282001/FT_1181282001.html

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  11. Efficacy and safety of switching to fixed-dose bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide from boosted protease inhibitor-based regimens in virologically suppressed adults with HIV-1: 48 week results of a randomised, open-label, multicentre, phase3, non-inferiority trial. Lancet 2018.

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  13. Peñafiel J, de Lazzari E, Padilla M, et al. Tolerability os integrase inhibitors in a real-life setting. J Antimicrob Chemother 2017;72:1752-9.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Aut贸noma de Canarias

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Española de Farmacolog铆a Cl铆nica, la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiolog铆a Cl铆nica, la Sociedad Interdisciplinaria del SIDA, el Grupo de Trabajo sobre Tratamientos del VIH y el Foro Español de Pacientes han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el Grupo de Coordinaci贸n del Posicionamiento Terap茅utico.

Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 5 de febrero de 2019.

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

[email protected]

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.