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Informe de Posicionamiento Terapéutico de asfotasa alfa (Strensiq®) en hipofosfatasia de inicio pediátrico


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de asfotasa alfa (Strensiq¬ģ) en hipofosfatasia de inicio pedi√°trico

IPT, 26/2017. V1

Fecha de publicación: 31 de julio de 2017†

La hipofosfatasia (HPP), Enfermedad de Rathburn o fosfaetanolaminuria es una enfermedad metab√≥lica hereditaria poco frecuente, caracterizada por una deficiencia de fosfatasa alcalina no espec√≠fica de tejido (FANET) expresada en el hueso, el h√≠gado y el ri√Ī√≥n.

Todas las formas cl√≠nicas de hipofosfatasia se asocian a mutaciones en el gen ALPL que codifica la FANET (1), ubicado en el cromosoma. 1p36.1-p34. √Čste presenta gran heterogeneidad al√©lica y se han descrito unas 300 mutaciones diferentes (2) con distintos grados de afectaci√≥n de la actividad de la enzima, condicionando la gran variabilidad en la expresi√≥n cl√≠nica de la enfermedad. Las formas perinatal e infantil precoz tienen un patr√≥n de herencia autos√≥mico recesivo; las formas de aparici√≥n m√°s tard√≠a tienen gran variabilidad en la herencia, con patrones autos√≥micos recesivos y dominantes, con penetraci√≥n variable, lo que hace m√°s complicado el consejo gen√©tico.

La FANET hidroliza diversas sustancias, que incluyen el pirofosfato inorg√°nico y una forma de la vitamina B6, el piridoxal 5'fosfato. Su disfunci√≥n produce ac√ļmulo de pirofosfato en el tejido √≥seo, y genera una mineralizaci√≥n anormal del hueso y del tejido dentario(3) que conduce a raquitismo, osteomalacia, fracturas y otras anomal√≠as esquel√©ticas, as√≠ como dificultad respiratoria, nefrocalcinosis y/o debilidad y dolor cr√≥nico (4). Por otra parte, la defosforilaci√≥n del piridoxal 5'fosfato es necesaria para su entrada en la c√©lula, y su d√©ficit en el sistema nervioso central puede asociarse a convulsiones.

La incidencia en Europa es de 0,21 por cada 100.000 nacimientos (5).

Su expresi√≥n cl√≠nica es muy variable, desde casos de muerte intra√ļtero por alteraci√≥n severa de la mineralizaci√≥n √≥sea, a casos limitados a una ca√≠da precoz de la dentici√≥n. La forma perinatal es generalmente mortal despu√©s del nacimiento mientras que la forma infantil presenta una mortalidad del 50% durante la infancia, generalmente por problemas respiratorios(6). Dependiendo de la edad de aparici√≥n de los s√≠ntomas, se diferencian 6 formas cl√≠nicas, con gravedad y pron√≥sticos muy diferentes, y que pueden solaparse entre s√≠ (1, 2,7,8):

 •  Perinatal letal: provoca la muerte fetal o a los pocos d√≠as de vida por hipoplasia pulmonar, dificultad para tratar convulsiones, hipomineralizaci√≥n, deformidades de los huesos y alteraciones del metabolismo de calcio /f√≥sforo.
 •  Prenatal benigna: hay una mejora progresiva de las deformidades esquel√©ticas y de la mineralizaci√≥n durante el tercer trimestre del embarazo. Se caracteriza por un marcado defecto en la mineralizaci√≥n esquel√©tica, hipercalcemia, hipercalciuria, craneosinostosis, extremidades cortas y deformadas e infecciones respiratorias de repetici√≥n.
 •  Infantil: aparecen signos y s√≠ntomas antes de los 6 meses de edad con retraso del crecimiento, arqueamiento de huesos largos de las extremidades inferiores, retraso en el desarrollo motriz, craneosinostosis, hipercalcemia, hipercalciuria y t√≥rax inestable, que predispone a presentar neumon√≠as.
 •  Juvenil: se caracteriza por p√©rdida prematura de la primera dentici√≥n (antes de los 5 a√Īos de edad) debido a la hipoplasia o aplasia del cemento dental, talla baja, cr√°neo dolicoc√©falo con abombamiento frontal, alteraciones en la marcha y alteraciones esquel√©ticas secundarias a raquitismo.
 •  Adulta: acentuada osteoporosis, y/o fracturas espont√°neas y alteraciones dentales.
 •  Odontohipofosfatasia: cursa solamente con alteraciones dentales (ca√≠da temprana de dentici√≥n).

Los criterios requeridos para el diagnóstico de la HPP congénita, incluyen (3,8):
 •  Los niveles de actividad de la FA deben de estar por debajo del l√≠mite inferior de normalidad ajustado por edad y sexo los cuales se acompa√Īan de elevaci√≥n de las concentraciones de tres sustratos fosforados no degradados por los tejidos de los pacientes: fosforiletanolamina (PEA), piridoxal 5‚Äô-fosfato (PLP) y fosfato inorg√°nico (Pi). En un 50% de los casos puede aparecer hiperfosfatemia, y en los casos severos hipercalciuria con o sin hipercalcemia.
 •  Alteraci√≥n radiogr√°fica del hueso metafisario en crecimiento, sobre todo en f√©mur y h√ļmero.

En la evaluaci√≥n radiol√≥gica, se pueden observar im√°genes compatibles con osteopenia, condrocalcinosis y/o fracturas patol√≥gicas; sin embargo, ning√ļn hallazgo es patognom√≥nico. Los valores de densidad mineral √≥sea (DMO) determinados por densitometr√≠a √≥sea (DXA) son variables.
 •  Mutaci√≥n del gen ALPL 1p36.1-p34 cuando sea factible, el estudio gen√©tico.

Actualmente se carece de tratamiento curativo para la HPP, empleándose tratamientos sintomáticos y medidas ortopédicas para intentar minimizar las manifestaciones de la enfermedad.

ASFOTASA ALFA (STRENSIQ®)(9)

La asfotasa alfa está autorizada para el tratamiento de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes con HPP de inicio pediátrico, para tratar las manifestaciones óseas de la enfermedad.

En diciembre de 2008 la asfotasa alfa (Strensiq®) obtuvo la designaci√≥n de medicamento hu√©rfano por la Comisi√≥n Europea.

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el manejo de pacientes con trastornos metabólicos o de hueso.

La posología recomendada de asfotasa alfa es 2 mg / Kg de peso corporal tres veces por semana, o de 1 mg / Kg de peso corporal seis veces por semana administrados por vía subcutánea.

El volumen m√°ximo de medicamento por inyecci√≥n no debe exceder de 1 ml. Si se requiere m√°s de 1 ml, se pueden administrar al mismo tiempo m√ļltiples inyecciones.

La seguridad y eficacia de asfotasa alfa no han sido evaluadas en pacientes con insuficiencia renal o hep√°tica.

Los datos de eficacia y seguridad en pacientes con HPP mayores de 18 a√Īos son limitados. No hay evidencia de asfotasa alfa administrada a pacientes de edad avanzada.

Farmacología

La asfotasa alfa es una enzima de reemplazo para suplementar la actividad de la FANET, y se ha propuesto que act√ļa promoviendo la mineralizaci√≥n del esqueleto en pacientes con HPP de inicio pedi√°trico.

Es una glicoproteína soluble de 726 aminoácidos formada por el dominio catalítico de la FA no específica humana, el dominio Fc de la IgG1 humana y un dominio peptídico deca-aspartamo. Es una proteína humana recombinante obtenida por ingeniería celular a partir de células de de ovario de hámster chino.

Eficacia (10)

La eficacia de asfotasa alfa se ha evaluado en los siguientes estudios clínicos:
 •  Un estudio pivotal abierto (ENB-006-09) y su extensi√≥n (ENB-008-10) en ni√Īos de 4 a 12 a√Īos de edad (en curso).
 •  Tres estudios de soporte y una extensi√≥n: el ENB-002-08 y su extensi√≥n (ENB-003-08 en curso) en menores de 3 a√Īos, el ENB -010-10 (en curso)en menores de 5 a√Īos y el ENB-009-10 (en curso) en pacientes entre 13 y 66 a√Īos.
 •  Un estudio retrospectivo epidemiol√≥gico, no intervencionista ENB-011-10.
 •  Otros estudios: un estudio de seguridad y tolerancia (ENB-001-08) y un estudio de farmacocin√©tica.
Se incluyeron un total de 71 pacientes que fueron tratados con asfotasa alfa (68 con HPP pedi√°trica, 2 con HPP de comienzo adulto y 1 paciente con una forma no filiada de HPP).

Estudio ENB-006-09 / ENB-008-10

El estudio pivotal ENB-006-09 de 24 semanas de duraci√≥n y su extensi√≥n ENB-008-10, actualmente en curso, fueron estudios de fase II, abiertos, no aleatorizados, multic√©ntricos y multinacionales. Se incluyeron 13 pacientes de 4 a 12 a√Īos de edad. Se emplearon 16 controles hist√≥ricos del mismo centro y que hab√≠an seguido un protocolo similar de manejo cl√≠nico.

En el estudio ENB-006-09 se administraron dosis de asfotasa alfa de 2 mg/Kg 3 veces a la semana (n = 6) o 3 mg/Kg 3 veces a la semana (n=7). En el Estudio ENB-008-10 los pacientes recibieron inicialmente 3 mg/Kg/semana, posteriormente, la dosis se aumentó a 6 mg/Kg/semana.

La variable principal de eficacia fueron los cambios en la gravedad radiol√≥gica del raquitismo desde el inicio hasta la semana 24, en base una escala de calificaci√≥n subjetiva (seleccionada por el laboratorio promotor) que evaluaba en radiograf√≠as de mu√Īeca y rodilla pre y post-basales de los pacientes los siguientes signos: ensanchamiento evidente del cart√≠lago de crecimiento, ensanchamiento metafisario, irregularidades de la zona provisional de calcificaci√≥n, radiotransparencia metafisaria, esclerosis de la metadi√°fisis, osteopenia, calcificaci√≥n en ‚Äúpalomita de ma√≠z‚ÄĚ de la metadi√°fisis, desmineralizaci√≥n de la met√°fisis distal, banda transversal radiotransparente en la regi√≥n por debajo de la fisis y zonas de radiotransparencia (en forma de lenguas).

Los cambios detectados en las radiograf√≠as respecto a la situaci√≥n basal se puntuaron de la siguiente forma: ‚Äď3 = empeoramiento grave, ‚Äď 2 = empeoramiento moderado, ‚Äď1 = empeoramiento m√≠nimo, 0 = sin cambios, +1 = curaci√≥n m√≠nima, +2 = curaci√≥n sustancial, +3 = curaci√≥n total o casi total. Las evaluaciones las realizaron tres radi√≥logos especialmente formados.

Como variables secundarias se midieron cambios en la mineralización ósea evaluados por DXA, y en biopsia ósea, mediciones de crecimiento, de la capacidad de caminar, de la fuerza muscular, y la función motora, se midieron dolor, discapacidad y función pulmonar mediante la capacidad vital forzada.

La altura, peso y per√≠metro craneal se representaron en gr√°ficas de crecimiento (percentiles que ilustran la distribuci√≥n). En ausencia de tablas de crecimiento para ni√Īos con HPP los datos de referencia se obtuvieron de una muestra representativa de ni√Īos sanos.

 •  Efectos de la asfotasa alfa en base a impresi√≥n global de cambio radiogr√°fico.

Radiographic Global Impression of Change (RGI-C) Scores

Over Time - Full Analysis Set



En la semana 24, 1 paciente de 16 controles históricos presentó mejoría radiológica (+2 a <+3), en comparación a los 9 de 13 pacientes tratados (+2 a <+3).

 •  Biopsia √≥sea

Se realizaron biopsias óseas de la cresta ilíaca a 10 pacientes (se excluyeron aquellos pacientes que recibieron vitamina D oral entre el inicio del estudio y la semana 24) antes y después de recibir asfotasa alfa:
    - La media (desviaci√≥n est√°ndar (DE)) del espesor osteoide fue de 12,8 (3,5) ¬Ķm al inicio y 9,5 (5,1) ¬Ķm a la semana 24.
    - La media (DE) del volumen osteoide/media del volumen √≥seo fue 11,8 (5,9) % al inicio y 8,6 (7,2) % a la semana 24.
    - El tiempo medio (DE) de retardo en la mineralizaci√≥n fue de 93 (70) d√≠as al inicio del estudio y 119 (225) d√≠as en la semana 24.

 •  Crecimiento

Presentaron aparente recuperación del crecimiento (mejora del percentil en las curvas de crecimiento) 9/13 pacientes tratados con asfotasa alfa; 3/13 pacientes no mostraron cambios y en 1 paciente no existían datos suficientes para la valoración.

En los controles históricos: 1/16 pacientes muestran ganancia aparente en crecimiento, 12/16 pacientes no mostraron cambios y los datos no fueron concluyentes en 3/16 pacientes.

Algunos pacientes requirieron suplementos de vitamina D por vía oral durante el estudio.

Estudio ENB-002-08 / ENB-003-08

El estudio ENB-002-08 fue de 6 meses de duraci√≥n y su estudio de extensi√≥n ENB-003-08 de 60 meses. Ambos fueron estudios abiertos, no controlados y multinacionales. Se incluyeron 11 pacientes de los cuales 9 pacientes todav√≠a contin√ļan en el estudio. El inicio de la hipofosfatasia se hab√≠a producido antes de los 6 meses de edad en todos los pacientes. La edad en el momento de la inclusi√≥n en el estudio fue de entre 0,5 y 35 meses.

Los pacientes recibieron una infusi√≥n inicial intravenosa √ļnica de 2 mg/Kg de asfotasa alfa, seguida 1 semana m√°s tarde, por la administraci√≥n regular de inyecciones subcut√°neas de 1 mg /Kg/ 3 veces a la semana (total de 3 mg / Kg / semana).

La variable principal fueron los cambios en la gravedad del raquitismo desde el inicio hasta la semana 24, en base a las radiografías evaluadas por impresión global de cambio radiográfico.

Las variables secundarias fueron la puntuación en la gravedad del raquitismo (una escala de calificación determinada por el laboratorio), el crecimiento, pruebas/cuestionarios de la capacidad física, la evaluación de la necesidad de asistencia respiratoria y la supervivencia global.

Radiographic Global Impression of Change (RGI-C): ENB-002-08

Baseline to Week 24 - Full Analysis and Per Protocol Sets

Siete de once pacientes presentaron mejoría radiológica (+2) en la semana 24 en comparación con la basal. Cinco de once sujetos mostraron aparente ganancia en crecimiento.

Los resultados de supervivencia global y necesidad de asistencia respiratoria fueron variables y el n√ļmero de pacientes es peque√Īo para que sea posible extraer conclusiones en cuanto al beneficio cl√≠nico en este sentido.

Estudio ENB-010-10

Estudio abierto, no controlado, multinacional en lactantes y ni√Īos ‚ȧ5 a√Īos de edad con HPP. Se incluyeron 28 pacientes a los que se les administr√≥ asfotasa alfa subcut√°nea 6mg/Kg/semana.

La variable principal de eficacia fueron los cambios en la gravedad del raquitismo desde el inicio hasta la semana 24, en base a la impresión global de cambio radiográfico. Las radiografías fueron evaluadas por 3 radiólogos diferentes.

A la semana 24, 21 de los 28 pacientes (78%) mejoraron 1 o más puntos en la impresión global radiográfica del cambio 5 no presentaron cambios y 2 mostraron deterioro.

Radiographic Global Impression of Change (RGI-C) Scores at

Week 24 - Full Analysis and Per Protocol Sets

Estudio ENB-009-10

El estudio del ENB-009-10 fue abierto, controlado, aleatorizado y multinacional. Se incluyeron 19 pacientes de los cuales 18 pacientes siguen en el estudio. La edad de inclusi√≥n fue de 13-66 a√Īos.

Los grupos de tratamiento fueron tres:
    - Asfotasa alfa 2,1mg/kg/semana durante 24 semanas
    - Asfotasa alfa 3,5mg/kg/semana durante 24 semanas
    - Grupo control sin tratamiento

La variable coprimaria fue la reducción en las concentraciones plasmáticas de PLP y Pi.

Como variables secundarias se midieron cambios en la mineralización ósea medida por DXA, cambio en la distancia recorrida mediante el test de los 6 minutos y cambios en la osteomalacia evaluados en una biopsia ósea de la cresta ilíaca.

La variable co-primaria no mostró reducciones significativas a la semana 24.

No se observaron diferencias estadísticamente significativas para los cambios en la mineralización ósea medida por DXA, el contenido osteoide medido mediante biopsia ósea ni los cambios en la distancia recorrida mediante el test de los 6 minutos respecto al grupo control.

Después de 48 semanas se asignó a todos los pacientes a recibir la dosis recomendada de 1 mg /Kg/ día.

Los resultados de eficacia cl√≠nica de este estudio 09-10 son limitados y se consideran √ļnicamente como datos de apoyo y en pacientes adultos.

Seguridad (10)

Se observaron 2.706 acontecimientos adversos en los 71 pacientes incluidos en los análisis de la seguridad. Novecientos seis eventos adversos se relacionaron con la administración de asfotasa alfa en 60 (84,5%) de los pacientes evaluados. Los efectos adversos más comunes fueron reacciones en el lugar de inyección y reacciones asociadas a la inyección. La mayoría fueron leves y autolimitados y ninguno se evaluó como grave. Los eventos reportados incluyeron pirexia (5,6%), eritema en el lugar de inyección (5,6%), escalofríos (4,2%), irritabilidad (4,2%) y vómitos (4,2%). No se identificaron casos de anafilaxia.

Si se excluyen las reacciones en el lugar de inyección, se presentaron 50 acontecimientos adversos relacionados con el medicamento en 29/71 pacientes. Entre éstos se incluyen posibles efectos de calcificación ectópica: depósitos en el ojo (9,9%), depósito conjuntival (8,5%), nefrolitiasis (4,2%), así como dolor en las extremidades (4,2%).

registraron 183 eventos adversos graves no fatales en 32 (45,1%) pacientes. Los acontecimientos adversos graves no fatales presentados en >5% de los pacientes fueron craneosinostosis (11,3%), neumon√≠a (7,0%) y trastorno respiratorio (5,6%). M√°s del 92% de los eventos adversos graves no fatales fueron reportados en pacientes ‚ȧ4 a√Īos.

Todas estas observaciones corresponden a hallazgos clínicos característicos de la HPP.

En cuanto a los parámetros de laboratorio sólo se observó neutropenia (1,4%) relacionada con la asfotasa alfa.

Algunos pacientes muestran un aumento de peso desproporcionado respecto a la talla.

Los acontecimientos adversos graves y las muertes registradas durante los estudios se han descrito en detalle y se han atribuido, principalmente, a la HPP subyacente, aunque no hay pruebas suficientes para descartar una relación causal entre la exposición a asfotasa alfa y un riesgo aumentado de, craneosinostosis o de calcificación ectópica.

No obstante, los estudios presentados sugieren que √©sta √ļltima puede ser m√°s probable si asfotasa alfa se administra a una dosis superior a 6 mg / Kg / semana (mayor que la dosis recomendada).

El análisis de inmunogenicidad no ha dado lugar a ninguna preocupación especial.

Se observó la posible necesidad de suplementos de vitamina D, como consecuencia de la exposición a asfotasa alfa.

No hay datos en mujeres embarazadas, en lactancia, en insuficiencia renal, insuficiencia hep√°tica, en pacientes no cauc√°sicos y en pacientes de edad avanzada.

La craneosinostosis, la calcificación ectópica y los errores de medicación se han identificado en el Plan de Gestión de Riesgos como importantes riesgos potenciales.

DISCUSI√ďN

La asfotasa alfa está autorizada como tratamiento de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes con HPP de inicio pediátrico, para tratar las manifestaciones óseas de la enfermedad.

Es una enzima de reemplazo para suplementar la actividad de la FANET. Se piensa que ejerce su acción promoviendo la mineralización del esqueleto en pacientes con HPP de inicio pediátrico.

La presentación clínica es muy variable, desde la forma perinatal generalmente mortal después del nacimiento, la forma infantil con una mortalidad del 50% durante la infancia, hasta variantes más leves del adulto con fracturas por osteoporosis y osteomalacia (6).

Hasta ahora el manejo clínico de la HPP era principalmente de soporte y sintomático, es decir, asistencia respiratoria, control de las convulsiones, intervención ortopédica y medicamentos para el dolor (11). El enfoque terapéutico es tan heterogéneo como la enfermedad, y en general los resultados son bastante limitados.

La aparición de convulsiones se asocia con la acumulación de PLP en pacientes con HPP perinatal e infantil que son piridoxina sensibles y pueden ser tratadas con vitamina B6. Sin embargo, hay pacientes refractarios y en algunos casos la vitamina B6 no es capaz de controlarlas (2).

El uso de bisfosfonatos y de la hormona paratiroidea como tratamiento de la patología ósea se ha evaluado recientemente (12-16). El uso de los bisfosfonatos no se recomienda, se ha observado que podrían ser perjudiciales ya que son análogos de Pi, disminuyen el recambio óseo, y pueden inhibir FA mediante la unión a Zn2+ y Mg2+ (1, 2,14). El uso de la hormona de PTH se ha asociado en algunos pacientes adultos con mejoras en el dolor óseo y recuperación de pseudofracturas y uniones no óseas. La respuesta a la PTH puede variar dependiendo de la mutación del gen FANET (1, 2,15, 16).

Los tratamientos con zinc, magnesio y piridoxal 5'-fosfato se observó que no tenía beneficio significativo a largo plazo (1).

El uso de antiinflamatorios no esteroideos mostró mejorar significativamente las características clínicas de HPP de la infancia, especialmente en lo que se refiere al dolor y la inflamación secundaria metabólica que provoca la enfermedad (2,7). Se debe tener en cuenta que el uso de antiinflamatorios no es igualmente efectivo en todos los pacientes con HPP y pueden producir posibles complicaciones de la función renal y otros riesgos para la salud (11, 17, 18, 19) Por otra parte, los antiinflamatorios no se dirigen a la causa subyacente de HPP, no han sido estudiados adecuadamente para su uso en pacientes con HPP y no tienen la aprobación para su uso en estos pacientes.

Estudios con trasplantes de células de la médula ósea y del hueso sugieren que pueden proporcionar células precursoras para formar osteoblastos FANET que pueden mejorar la mineralización, sin embargo son datos preliminares y en estudio. Otros tratamientos propuestos incluyen los anticuerpos anti-esclerostina y la terapia génica dirigida a inactivar la expresión del gen PC-1, un gen antagonista del gen de FANET. De hecho, se ha demostrado en ratones que la inactivación del gen Pc-1-en ratones knock-out para FANET permite restaurar el fenotipo normal de los huesos (7).

El tratamiento con vitamina D debe evitarse si no se demuestra un raquitismo carencial, pues predispone a hipercalcemia, calcificaciones metast√°ticas e hipercalciuria (8).

La asfotasa alfa ha demostrado mejorar la estructura ósea, en pacientes con HPP y se ha asociado a un aumento del crecimiento en algunos pacientes.

El grupo de edad en el que la eficacia del medicamento se ha demostrado de forma m√°s convincente es el grupo de edad de 5 a 12 a√Īos en el estudio ENB 006-09 / 008-10 mediante la puntuaci√≥n en la impresi√≥n global de cambio radiogr√°fico, el cambio en la histolog√≠a √≥sea (grosor y volumen osteoide y el tiempo de mineralizaci√≥n) y la ganancia en crecimiento.

En el estudio de soporte ENB 002-08 / 003-08 realizado en pacientes de 0,5 a 35 meses se observaron mejorías en la impresión global radiográfica del cambio a las 24 semanas mientras que la ganancia en crecimiento era más dudosa, probablemente reflejando que en estos pacientes más jóvenes la enfermedad es más grave y con mayor tasa de comorbilidad.

El estudio el pivotal ENB 006-09 sugiere que los sujetos expuestos a asfotasa alfa mostraron una aparente recuperación del crecimiento y una mejoría durante los primeros 6 meses de exposición y que se mantuvo durante el curso del tratamiento. Por el contrario, los controles históricos no mostraron cambios. Se mostraron mejoras en la fisiopatología del hueso que se consideraron clínicamente relevantes.

Los an√°lisis de los estudios de soporte ENB 002-08 / 003-08 y ENB 010/10 han descrito que en m√°s de la mitad de los pacientes expuestos a asfotasa alfa se pudo retirar la ventilaci√≥n asistida, pero los datos son heterog√©neos y el n√ļmero de pacientes peque√Īo para poder extraer conclusiones en cuanto al beneficio cl√≠nico. En el estudio epidemiol√≥gico ENB11-10 la historia natural de los pacientes no tratados HPP sugiere una alta mortalidad en aquellos pacientes que requieren ventilaci√≥n.

En el estudio de soporte ENB 009-10, realizado en pacientes de 13 a 66 a√Īos no se demostr√≥ eficacia cl√≠nica y los resultados de biopsias √≥seas fueron dif√≠ciles de interpretar por dificultades asociadas con la t√©cnica de biopsia, el peque√Īo n√ļmero de pacientes y porque la dosis de exposici√≥n a asfotasa alfa recibida fue menor que las actualmente recomendadas. Por otra parte, tambi√©n hubo una falta de datos convincentes de una posible mejora en la fisiopatolog√≠a √≥sea.

En relaci√≥n a los pacientes adultos (‚Č•18 a√Īos), los datos disponibles son muy limitados, sin que se disponga de informaci√≥n relativa a la dosis √≥ptima ni a la pauta de administraci√≥n, por lo que el laboratorio deber√° realizar adicionalmente un estudio de farmacocin√©tica y dosis-respuesta de dosis as√≠ como explorar la evidencia del beneficio cl√≠nico en esta poblaci√≥n.

Se ha observado una ganancia en crecimiento con el uso de asfotasa alfa en algunos pacientes. Dicha ganancia podría ser debida a la especial atención prestada a la variable de crecimiento en estos estudios. Sin embargo, estrategias anteriores (por ejemplo, reemplazo de plasma, teriparatida, trasplante de médula ósea) no han demostrado eficacia clínica similar en esta variable.

Estos datos deben de evaluarse en el contexto de varias incertidumbres metodológicas. Durante el curso de los estudios clínicos, se realizaron cambios en los objetivos principales, especialmente respecto a la variable principal. Además, se realizaron cambios en la dosis del fármaco del estudio y criterios de inclusión/exclusión de los pacientes durante su ejecución en base a los datos observados.

Debe tenerse en cuenta tambi√©n la ausencia de un grupo de control adecuado. S√≥lo un estudio (estudio ENB 009-10) incluy√≥ un grupo de control sin tratamiento. Los estudios abiertos, no controlados con placebo, se asocian con un riesgo elevado de sesgo a favor del f√°rmaco del estudio. Por ello, se requiere una interpretaci√≥n cuidadosa de los datos presentados. Existe incertidumbre acerca de los posibles efectos desfavorables de la asfotasa alfa, debido al bajo tama√Īo muestral de la poblaci√≥n estudiada (s√≥lo 71 pacientes expuestos) y de la propia patolog√≠a, ya que en s√≠ misma la HPP est√° asociada a una alta mortalidad y podr√≠a enmascarar los efectos adversos causados por el medicamento.

Los efectos adversos más frecuentes son reacciones en el lugar de la inyección y reacciones asociadas a la inyección, generalmente de intensidad leve a moderada.

Se ha observado un aumento de peso desproporcionado como consecuencia de la exposición al medicamento.

Se han observado casos de craneosinostosis o calcificaci√≥n ect√≥pica en pacientes tratados con asfotasa alfa. Teniendo en cuenta que ambos efectos pueden ocurrir durante la historia natural de HPP, no es posible establecer el papel causal de la asfotasa alfa en estos casos. Adem√°s existe la incertidumbre de si la asfotasa alfa podr√≠a tener efectos beneficiosos en otros tejidos afectados en pacientes con HPP como el cerebro y el ri√Ī√≥n. A este respecto se necesitan m√°s datos a largo plazo de los ensayos cl√≠nicos en marcha.

Se desconoce si el estrés metabólico producido por el tratamiento con asfotasa alfa podría conducir a una deficiencia de vitamina D e hiperparatiroidismo secundario.

La comercialización de asfotasa alfa se ha autorizado en circunstancias excepcionales ya que la HPP es un trastorno metabólico raro, grave y potencialmente mortal. El laboratorio deberá establecer un registro observacional, longitudinal, prospectivo, a largo plazo de pacientes con HPP para recoger información sobre la epidemiología de la enfermedad, incluyendo los resultados clínicos y de la calidad de vida, y para evaluar los datos de seguridad y eficacia en pacientes tratados con asfotasa alfa.

Por el momento ning√ļn otro medicamento ha sido aprobado para esta indicaci√≥n.

CONCLUSI√ďN

La asfotasa alfa est√° autorizada para el tratamiento de sustituci√≥n enzim√°tica a largo plazo en pacientes con HPP de inicio pedi√°trico, para tratar las manifestaciones √≥seas de la enfermedad, no habiendo ning√ļn otro medicamento autorizado en esta indicaci√≥n.

En pacientes menores de 13 a√Īos, el tratamiento con asfotasa alfa puede asociarse a una mejora radiol√≥gica e histol√≥gica de la estructura √≥sea, que sugieren una mejor√≠a en el curso de la enfermedad respecto de lo esperable en base a datos de controles hist√≥ricos. Tambi√©n se ha observado una mejor√≠a en el crecimiento siendo un efecto no consistente en todos los pacientes. Debe valorarse la respuesta del paciente al tratamiento en el contexto de la tolerabilidad del medicamento.

Los resultados presentan mayor grado de incertidumbre en los pacientes de 13 a 18 a√Īos y en pacientes adultos donde no se ha podido concluir un beneficio del tratamiento con asfotasa alfa. Si bien en los pacientes adolescentes ser√≠a justificable un intento terap√©utico en base a un potencial efecto beneficioso sobre la talla, este deber√≠a estar condicionado a un seguimiento de la respuesta y evaluaci√≥n de la continuidad de los efectos adversos.

En los pacientes adultos ser√° necesario disponer de datos procedentes de los estudios en marcha, que permitan determinar su beneficio.

Los datos disponibles con asfotasa alfa son limitados y el medicamento ha sido autorizado en circunstancias excepcionales.

Asfotasa alfa debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con desórdenes metabólicos u óseos.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

La Direcci√≥n general de Cartera B√°sica de Servicios del SNS y Farmacia ha emitido la resoluci√≥n de no financiaci√≥n para Strensiq® (asfotasa alfa).

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS (por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Gema Ariceta.

Servicio de Nefrología Pediátrica del Hospital Vall d' Hebron, Barcelona.

Programa de Armonización Farmacoterapéutica del Servicio

Catal√°n de la Salud

Los miembros del Consejo asesor y de la Comisión de armonización en el ámbito de la atención primaria y comunitaria pueden consultarse en la página web www.gencat.cat/catsalut

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular y la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa√Īola de Endocrinolog√≠a Pedi√°trica, la Sociedad Espa√Īola de Ginecolog√≠a y Obstetricia, la Sociedad Espa√Īola de Neonatolog√≠a , la Asociaci√≥n Espa√Īola de Nefrolog√≠a Pedi√°trica, la Federaci√≥n Espa√Īola de Enfermedades Raras y la Sociedad Espa√Īola de Ortopedia Pedi√°trica han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

†Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 1 de diciembre de 2015

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.