Subgrupo A10 ? Fármacos usados en diabetes
Informe de Posicionamiento Terapéutico de insulina degludec/liraglutida (Xultophy®) en diabetes mellitus tipo 2


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de insulina degludec/liraglutida (Xultophy¬ģ) en diabetes mellitus tipo 2

IPT, 6/2018. V1

Fecha de publicación: 12 de marzo de 2018†

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una enfermedad cr√≥nica que a largo plazo se asocia a complicaciones multiorg√°nicas, tanto micro como macrovasculares, y cuya prevalencia va aumentando en las √ļltimas d√©cadas. El estudio [email protected] realizado en poblaci√≥n espa√Īola mayor de edad, estim√≥ una prevalencia global en torno a un 13,8 % (1), siendo m√°s frecuente la DM2 (2) en el 90% de los casos.

Un control metabólico deficitario se asocia a un aumento de las complicaciones crónicas, a un aumento de la mortalidad prematura, siendo además una de las primeras causas de ceguera, tratamiento sustitutivo renal (diálisis/trasplante) y amputación no traumática en la población activa de los países occidentales. El tratamiento precoz y multifactorial de la hiperglucemia y del riesgo cardiovascular retrasa la aparición de complicaciones crónicas y mejora la calidad y esperanza de vida de los pacientes con DM (3).

El abordaje terap√©utico de la enfermedad es multidisciplinar, e incluye tanto estrategias farmacol√≥gicas y no farmacol√≥gicas, como medidas para la prevenci√≥n de las comorbilidades y complicaciones a largo plazo (4-7). En el manejo de la DM2 el primer escal√≥n del tratamiento farmacol√≥gico consiste en iniciar tratamiento con metformina (MET), asociado a las modificaciones del estilo de vida, p√©rdida ponderal de un 5-10% del peso y la pr√°ctica regular de ejercicio f√≠sico. Habitualmente, cuando MET, junto con modificaciones del estilo de vida, no son suficientes para lograr un control adecuado‚Ä°, el siguiente escal√≥n consiste en a√Īadir una sulfonilurea (SU). En aquellos pacientes con DM2 que no se logra alcanzar los objetivos de control metab√≥lico a pesar del tratamiento combinado con doble terapia farmacol√≥gica, o en aquellos pacientes con descompensaci√≥n metab√≥lica y cl√≠nica cardinal de diabetes, se inicia terapia farmacol√≥gica con insulina subcut√°nea.

El tratamiento farmacológico se establece de forma escalonada e individualizada, teniendo en cuenta factores intrínsecos del paciente, como su edad, la presencia de comorbilidades asociadas, el grado de control metabólico previo y la presencia o no de otros tratamientos concomitantes (4-7).

IDEGLUDEC/LIRAGLUTIDA (XULTOPHY¬ģ) (10)

Xultophy¬ģ est√° indicado en el tratamiento de adultos con DM2, para mejorar el control gluc√©mico, en combinaci√≥n con medicamentos hipoglucemiantes orales, cuando √©stos, por s√≠ solos o en combinaci√≥n con un agonista del GLP-1 o con insulina basal, no logran un control gluc√©mico adecuado.

Insulina degludec/liraglutida (IDeg/Lira) está disponible en jeringas precargadas multidosis de 3 ml que contienen 300UI de insulina degludec y 10,8 mg de liraglutida (100 UI/ml y 3,6 mg/ml) de administración subcutánea.

La posología recomendada dependerá de las necesidades de cada paciente. Se administra una vez al día, en forma de unidades de dosis (equivalente a 1 UI de insulina degludec y 0,036 mg de liraglutida). La dosis máxima diaria es de 50 unidades de dosis (50 UI insulina degludec y 1,8 mg de liraglutida). Puede utilizarse:

  • A√Īadido a hipoglucemiantes orales, siendo la dosis inicial recomendada de 10 unidades de dosis (10UI de insulina degludec m√°s 0,36 mg de liraglutida). Si se asocia a sulfonilurea debe considerarse la reducci√≥n en la dosis de sulfonilurea.
  • Cambio desde insulina basal, siendo la dosis inicial recomendada de 16 unidades de dosis (16 UI de insulina degludec m√°s 0,6 mg de liraglutida), debiendo interrumpir previamente el tratamiento con insulina basal.

Farmacología (10,11)
La insulina degludec (IDeg) se une específicamente al receptor de insulina humana produciendo los mismos efectos farmacológicos que ésta.

Liraglutida (Lira) es un an√°logo del p√©ptido-1 similar al GLP-1 con una semivida plasm√°tica prolongada, que se une al receptor y al activarlo provoca aumento en la liberaci√≥n de insulina y una disminuci√≥n de la liberaci√≥n de glucag√≥n. Tambi√©n act√ļa retrasando el vaciado g√°strico y reduciendo el peso corporal mediante disminuci√≥n del apetito y de la ingesta cal√≥rica.

La exposición total a IDeg/Lira fue equivalente tras la administración de su combinación en comparación con insulina degludec/liraglutida solas, mientras que la Cmáx fue un 12% superior y un 23% inferior, respectivamente. La exposición a IDeg/Lira aumentó proporcionalmente con la dosis de Xultophy dentro de todo el rango de dosis.

Ambas moléculas se unen en alta proporción a proteínas plasmáticas (>98%).

La IDeg se metaboliza de manera similar a como lo hace la insulina humana siendo todos los metabolitos inactivos. Su semivida de eliminación es de aproximadamente 25 horas. Lira se metaboliza de manera similar al de las grandes proteínas sin que se haya identificado un órgano específico o ruta principal de eliminación. Su semivida de eliminación es de aproximadamente 13 horas.

Eficacia (11-13)
La eficacia y seguridad de IDeg/Lira ha sido evaluada en 2 ensayos clínicos (EC) pivotales (EC 3697 y EC 3912), un estudio realizado para apoyar el cambio de pacientes en tratamiento con un GLP-1 a IDeg/Lira (EC 3851) y dos EC de soporte (EC 3951 y EC3948). Los EC pivotales incluyeron un total de 2.047 pacientes de los cuales 1.034 recibieron IDeg/Lira y 1.023 comparador (611pacientes IDeg y 412 pacientes Lira).

En relación a los EC pivotales EC 3697 y EC 3912 el primero incluyó pacientes naive a insulina y el segundo pacientes que ya habían sido tratados con insulina. La mayoría de los pacientes era de raza blanca (61,9% y 77,4%).

Dise√Īo de los EC pivotales (EC3697 y EC 3912)
La variable principal de eficacia fue el cambio de hemoglobina glicosilada (HbA1c) en relaci√≥n al valor basal. La evaluaci√≥n de la variable principal se hizo en la semana 26.Las variables secundarias incluyeron % pacientes que alcanzaron HbA1c <7% √≥ ‚ȧ6,5%, cambio en el peso corporal, UI insulina/d√≠a utilizadas y riesgo de hipoglucemia (glucemias <56 mg/dl, independientemente de la sintomatolog√≠a) y valores medios deglucemia obtenidos por auto-medici√≥n (con una auto-medici√≥n estructurada de la glucemia de 9 puntos).

Las dosis de IDeg/Lira e IDeg se titularon dos veces a la semana con el objetivo de conseguir glucemias basales en ayunas entre 72-90 mg/dl.

Resultados de eficacia en terapia combinada con antidiabéticos orales (ADO)

Asociado a MET sola ¬Ī Pioglitazona (PIO). Pacientes naive a insulina basal.
El estudio 3697, multic√©ntrico, aleatorizado, abierto en pacientes con DM2 no controlada (HbA1c entre 7-10%) en tratamiento con 1 √≥2 ADO. La edad media fue 55 a√Īos (el 78% en el grupo de edad 40-65 a√Īos) con un √≠ndice de masa corporal (IMC) de 31,3 kg/m2 (87,4 kg) y una evoluci√≥n de la diabetes 6,8 a√Īos. Estudio de no-inferioridad, que compar√≥ la eficacia de IDeg/Lira vs IDeg y de superioridad que compar√≥ IDeg/Lira vs Lira. El margen de no-inferioridad utilizado fue de 0,3% para el IC95% de la diferencia de las medias.

Los tres grupos de tratamiento se asociaron con MET (‚Č•1.500 mg/d√≠a o la dosis m√°xima tolerada) ¬Ī PIO (‚Č•30 mg/d√≠a). En cuanto a las dosis de los f√°rmacos comparados: la dosis m√°xima de IDeg/Lira fue 50 unidades de dosis, no hubo restricci√≥n en la dosis m√°xima en el grupo IDeg y la dosis m√°xima de Lira fue 1,8 mg/d√≠a.

IDeg/Lira se consideró no inferior a IDeg y superior a Lira en elcomparados: la dosis máxima de IDeg/Lira fue 50 unidades de dosis y dosis máxima de IDeg fue de 50 UI.

Tabla 1. Resultados de eficacia de IDeg/Lira vs IDeg y Lira + MET¬Īpioglitazona (EC 3697), semana 26

Variable principalIDeg/Lira
(n=833)
IDeg
(n=413)
Lira(n= 414)
HbA1c
Valor HbA1c Basal(media¬ĪDE)8,3 (¬Ī0,9)8,3 (¬Ī1,0)8,3 (¬Ī0,9)
Variaci√≥n respecto al valor basal(media¬ĪDE)-1,91 (¬Ī1,07)-1,44 (¬Ī1,03)-1,28 (¬Ī1,13)
Diferencia IDeg/Lira-IDeg(95% IC)-0,47 (-0,58;-0,36)aN/PN/P
Diferencia IDeg/Lira-Lira(95% IC)-0,64 (-0,75;-0,53)bN/PN/P
Variable secundaria
% pacientes HbA1c <7%80,6%65,1%60,4%
% pacientes HbA1c <6,5%69,7%47,5%41,1%
Diferencia peso corporal (Kg) IDeg/Lira-IDeg (IC95%)-2,22 (-2,64;-1,80)cN/PN/P
Diferencia peso corporal (Kg) IDeg/Lira-Lira (IC95%)2,44 (2,02;2,86)cN/PN/P
Porcentaje de pacientes con hipoglucemia31,9%38,6%6,8%
Tasa de episodios de hipoglucemia(episodios/100 pacientes/a√Īo)180,2256,722,0
Riesgo de episodios de hipoglucemiaIDeg/Lira-IDeg0,68 (0,53;0,87)eN/PN/P
Riesgo de episodios de hipoglucemiaIDeg/Lira-Lira7,61 (5,17;11,21)fN/PN/P
Descenso medio de UI/día de insulinaIDeg/Lira vs IDeg (IC95%)-14,90 UI (-17,14; -12,66)gN/PN/P

Cambio desde insulina basal

Asociado a MET sola ¬Ī sulfonilureas (SU) o glinidas. Pretratados con insulina.basal (Tabla 2).
El estudio 3912 multic√©ntrico, aleatorizado, doble ciego en pacientes con DM2 no controlada (HbA1c entre 7,5-10%) en tratamiento con insulina basal + MET ¬Ī sulfonilureas o glinidas. La edad media fue de 57,2 a√Īos, el IMC de 33,7 kg/m2 (94 kg) y diabetes de 10,6 a√Īos de evoluci√≥n.

Estudio de superioridad, que comparó la eficacia de insulinaIDeg/Lira vs IDeg.

Los dos grupos de tratamiento se asociaron con MET (‚Č•1.500mg/d√≠a o la dosis m√°xima tolerada). En cuanto a los f√°rmacos comparados: la dosis m√°xima de IDeg/Lira fue 50 unidades de dosis y dosis m√°xima de IDeg fue de 50 UI.

IDeg/Lira fue superior a IDeg en la reducción de la HbA1c. Se confirmó la relevancia clínica en la contribución de liraglutida en el control glucémico con IDeg/Lira. No se encontraron diferencias significativas en el riesgo de hipoglucemias.

Tabla 2. Resultados de eficacia de IDeg/Lira + MET vs IDeg + MET (EC 3912), semana 26

Variable principalIDeg/Lira
(n=199)
IDeg
(n=199)
HbA1c
Valor HbA1c Basal(media¬ĪDE)8,7 (¬Ī0,7)8,8 (¬Ī1,18)
Variaci√≥n respecto al valor basal(media¬ĪDE)-1,90 (¬Ī1,09)-0,89 (¬Ī1,18)
Diferencia IDeg/Lira-IDeg(95% IC)-1,05 (-1,25;;-0,84)aN/P
Variable secundaria
% pacientes HbA1c <7%60,3%23,1%
% pacientes HbA1c <6,5%45,2%13,1%
Peso corporal (Kg) en relación a IDeg/Lira (IC95%)-2,51 (-3,21;-1,82)bN/P
Porcentaje de pacientes con hipoglucemiacc2,44 (2,02;2,86)N/P
Tasa de episodios de hipoglucemia(episodios/100 pacientes/a√Īo)153,4263,3
Riesgo de episodios de hipoglucemia IDeg/Lira vs IDeg (IC95%)0,66 (0,39;0,13)dN/P
Descenso medio de UI/día de insulina IDeg/Lira vs IDeg (IC95%)-0,02 UI (-1,8; -1,84)gN/P

ap<0,0001 frente a IDeg/Lira. bp<0,0001 frente a IDeg/Lira. cDefinida como glucemias <56 mg/dl,independientemente de la sintomatología. dNo significativo.

Pacientes en tratamiento con GLP-1 (14)
El estudio 3851 es un estudio multic√©ntrico, aleatorizado, abierto en 438 pacientes con DM2 en tratamiento con dosis m√°ximas de liraglutida (1,8 mg/d√≠a) o exenatida (5 mg dos veces al d√≠a) y MET¬ĪPIO¬ĪSU sin control gluc√©mico y na√Įve al tratamiento con insulina.

Los sujetos fueron aleatorizados a recibir IDegLira o continuar con el tratamiento con el GLP-1, ambos en combinaci√≥n con MET¬ĪPIO¬ĪSU. El objetivo primario fue demostrar la superioridad de IDegLira vs. GLP-1 tras 26 semanas de tratamiento en t√©rminos de descenso de HbA1c.

La edad media fue 58,3 a√Īos con un IMC de 32,9 kg/m2 una HbA1c basal de 7,8% y una evoluci√≥n de la diabetes de aproximadamente 10 a√Īos. Tras 26 semanas de tratamiento se produjo un descenso medio en la HbA1c de 1,3% en el grupo de IDegLira y de 0,3% en el de GLP-1. La diferencia en el descenso de la HbA1c IDegLira vs. GLP-1 fue estad√≠sticamente significativa (-0,94 IC95% [-1,11; -0,78] p<0.001), confirmando la superioridad deIDegLira frente al tratamiento con GLP-1.

Estudios de soporte (EC 3948 y EC 3951)

Asociado a MET.
El estudio 3948 multic√©ntrico, aleatorizado, abierto en pacientes con DM2. Este estudio es la extensi√≥n de otro (NN1250-3643), del que se seleccionaron los pacientes que recibieron IDeg + MET y no alcanzaron HbA1c <7%, tras 104 semanas de tratamiento. Se les randomiz√≥ para recibir asociado a IDeg + MET liraglutida o insulina aspartato (IAsp). Un tercer grupo de tratamiento lo constituyeron los pacientes provenientes del estudio NN1250-3643, que tras 104 semanas de tratamiento s√≠ que alcanzaron HbA1c <7%, y que continuaron con IDeg+MET. La edad media de los pacientes fue de61 a√Īos, con un IMC de 32,2 kg/m2 (95kg) y una evoluci√≥n media de la DM de 12 a√Īos. La HbA1c basal media fue de 7,7%.

La variable principal de eficacia se midió a la semana 26, y fue la diferencia en la reducción de HbA1c en relación a IDeg+IAsp. (Tabla 3). Como variables secundarias se midió % de pacientes que consiguió alcanzar objetivos de HbA1c <7%, cambio del peso corporal.

Tabla 3. Resultados de eficacia de IDeg+Lira vs IDeg+IAsp + MET (EC 3948), semana 26

Variable principalIDeg + Lira
(n=88)
IDeg + I Asp
(n=89)
HbA1c
Valor HbA1c Basal (media)7,73%7,70%
Variación respecto al valor basal-0,74-0,40
Diferencia IDeg+Lira-IDeg+IAsp(95% IC)-0,32% (-0,53;-0,12)N/P
Variable secundaria
% pacientes HbA1c <7%OR (IC95%) IDeg+Lira/IDeg+IAsp58,0%1,87 (0,96;3,64)44,9%
Peso corporal (Kg) IDeg+Lira- IDeg+IAsp (IC95%)-3,75 (-4,70;-2,79)N/P

IDeg+Lira fue estadísticamente superior a IDeg+IAsp en la reducción de la HbA1c, pero la diferencia no fue relevante desde el punto de vista clínico. La disminución de 0,73% en la HbA1c fue menor que en los estudios pivotales, la HbA1c basal fue inferior a la de los estudios pivotales y las dosis de IDeg utilizadas fueron del orden de 60 UI/día, 0,65/UI/Kg/día.No hubo diferencias significativas en el porcentaje de pacientes que alcanzó objetivos de HbA1c inferiores al 7%. En relación al peso corporal, sí se encontraron diferencias significativas en la reducción del peso a favor del grupo que recibió IDeg/Lira.

Tampoco hubo diferencias significativas entre grupos al final del estudio en los valores de glucemia basal en ayunas, ni en los valores obtenidos por auto-monitorización en el perfil de 9 puntos. No hubo hipoglucemias graves en ninguno de los grupos de tratamiento. No se dispone de datos de hipoglucemias confirmadas.

Asociado a SU ¬Ī MET. Pacientes naive a insulina basal.
El estudio 3951 multic√©ntrico, aleatorizado, doble ciego en pacientes con DM2 no controlada (HbA1c entre 7-9%) en tratamiento con SU ¬Ī MET. Estudio de superioridad, que compar√≥ la eficacia de IDeg/Lira vs placebo (Tabla 4). La edad media fue de59,8 a√Īos (29%>65 a√Īos) con un IMC 31,5 kg/m2 y una evoluci√≥n de la diabetes de 9 a√Īos.

Tabla 4. Resultados de eficacia de IDeg/Lira vs placebo + SU ¬Ī MET (EC 3951), semana 26

Variable principalIDeg/Lira
(n=288)
Placebo
(n=146)
HbA1c
Valor HbA1c Basal (media)7,97,9
Variación respecto al valor basal-1,45-0,46
Diferencia en relación a IDeg/Lira (95% IC)-1,02 (-1,18;-0,87)aN/P
Variable secundaria
% pacientes HbA1c <7%79,2%28,8%
% pacientes HbA1c <6,5%64,0%12,3%
Peso corporal (Kg) IDeg/Lira-placebo1,48bN/P
Porcentaje de pacientes con hipoglucemia41,7%17,1%

ap<0,001 frente a placebo. bp<0,001.

Eficacia en poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (‚Č• 65 a√Īos)
La edad media de los pacientes de los ensayos fue menor de 65 a√Īos, la informaci√≥n de esta combinaci√≥n en pacientes mayores de65 a√Īos es limitada y no hay la experiencia en mayores de 75 a√Īos.

Insuficiencia renal
Cuando se utiliza IDeg/Lira en pacientes con insuficiencia renal leve, es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis.

Insuficiencia hep√°tica
Actualmente la experiencia terapéutica con IDeg/Lira en pacientes con insuficiencia hepática es demasiado limitada para recomendar su uso en estos pacientes.

Seguridad (10,11)

Para la evaluación de la seguridad se incluyeron datos de los ensayos clínicos de fase III incluyendo un total de 2.047 pacientes, de los cuales 1.300 recibieron al menos una dosis de IDeg/Lira.

Los efectos adversos (EA) m√°s frecuentes de IDeg/Lira vs. los comparadores con una frecuencia ‚Č• 1% de los pacientes fueron gastrointestinales, siendo los m√°s frecuentes na√ļseas y diarrea; v√≥mitos y aumento de lipasa.

La incidencia de interrupción del tratamiento por EA fue paraIDeg/Lira entre 0,5-3,1%, 1,5-1,9% para IDeg, 5,8% para Lira y1,4% para placebo.

De forma global parece que el perfil de seguridad de IDeg/Lira es similar al de los monocomponentes por separado no habiéndose identificado nuevos eventos adversos con la combinación.Eventos adversos de especial interés

Gastrointestinales
Fueron por lo general leves o moderadas en cuanto a gravedad y transitorias. Se notificaron náuseas en el 8,5% de los pacientes, de carácter transitorio en la mayoría de los casos. La proporción de pacientes que notificaron náuseas por semana en cualquier momento del tratamiento fue inferior al 4%. Se notificaron diarrea y vómitos en el 8,3% y 4,2% de los pacientes, respectivamente.

Pancreatitis aguda
La pancreatitis ha sido identificada como un problema de seguridad asociado a los agonistas del GLP-1. Se comunicaron 5 sospechas de eventos de pancreatitis en los ensayos clínicos fase III de los que finalmente sólo se confirmaron dos, 1 con Lira y otro con IDeg. El uso de Lira se asoció con un incremento promedio, en relación a niveles basales de enzimas pancreáticas (lipasa y/o amilasa) del 11% y 21%. En ausencia de otros síntomas de pancreatitis aguda estos incrementos no fueron predictivos de pancreatitis aguda.

Hipoglucemia
El porcentaje de pacientes que experimentaron episodios de hipoglucemia confirmados fue 31,9% en el brazo de IDeg/Lira,38,6% en el de IDeg y un 6,8% en el de Lira en el estudio 3697. En el estudio 3912 la proporción de pacientes que experimentaron episodios de hipoglucemia fue similar (aproximadamente 24%) en ambos brazos de tratamiento (IDeg/Lira e IDeg). El porcentaje fuemás elevado en el estudio 3951, 41,7% en el brazo de IDegLira y17,1% en el brazo placebo, en el que los pacientes recibíanMET+SU como tratamiento de base.

La tasa de hipoglucemia grave, (aquella que requiere la asistencia de otra persona para la administraci√≥n de glucosa, glucag√≥n u otra intervenci√≥n) por paciente/a√Īo de exposici√≥n (porcentaje de pacientes) fue de 0,01 (2 pacientes de un total de 825) en el caso de IDeg/Lira, 0,01 (2 pacientes de un total de 412) en el caso de IDeg y0 (0 pacientes de un total de 412) en el caso de Lira.

Seguridad cardiovascular
En los ensayos fase III se observó un aumento medio de la frecuencia cardíaca (de 2 a 3 lpm). No se han determinado los efectos clínicos a largo plazo de este aumento de la frecuencia cardiaca.

En el desarrollo cl√≠nico de Lira las tasas de eventos card√≠acos en el grupo de Lira fue comparable al grupo placebo y ligeramente superior al de los comparadores activos (12). No obstante se dispone de los datos del estudio que eval√ļa la seguridad cardiovascular de Lira a largo plazo en pacientes con DM2 y riesgo cardiovascular (LEADER TRIAL). En dicho estudio se incluyeron 9.340 pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida (4.668 recibieron liraglutida y 4.672 placebo, asociados ambos a tratamiento est√°ndar).

Se evaluaron pacientes con riesgo cardiovascular con o sin antecedentes de enfermedad cardiovascular. El tiempo medio de seguimiento fue de 3,8 a√Īos.

Su objetivo principal fue demostrar en primer lugar la no inferioridad de Lira frente a placebo con respecto a eventos cardiovasculares mayores (muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal) y posteriormente la superioridad. La razón de riesgos (HR) para la variable primaria fue de 0,87 (IC 95% 0,78; 0,97) comparado con placebo. Los resultados de las variables que forman parte de los eventos cardiovasculares mayores (MACE) por separado fueron para la muerte cardiovascular HR 0,78 (IC 95% 0,66;0,93), para infarto de miocardio no mortal HR 0,88 (IC 95% 0,75;1,03) y para ictus no mortal se obtuvo un HR0,89 (IC 95% 0,72; 1,11). Este resultado demostró la no inferioridad y la superioridad estadística (p=0,01) frente a placebo (15).

En el caso de IDeg se llevó a cabo un metaanálisis incluyendo 16 ensayos clínicos controlados con distintos comparadores. Se midieron eventos cardiovasculares mayores (MACE) incluyendo muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal e ingresos hospitalarios por angina inestable. De forma global el HR fue cercano a 1 (1,10 (IC95% 0,68; 1,77). Sin embargo cuando se excluía del análisis la variable ingresos hospitalarios por angina inestable aumentaba el riesgo de MACE asociado a IDeg con un HR 1,39 IC95% (0,76;2,57) (10). Posteriormente se ha llevado a cabo una nueva actualización de los resultados de seguridad cardiovascular excluyendo del análisis la variable ingresos hospitalarios por anginainestable. En este caso se observó un HR de 1,67 IC 95% (1,01-2,75), alcanzando la significación estadística (16,17).

El estudio DEVOTE eval√ļa la seguridad cardiovascular de IDeg vs insulina glargina (IGlar), en pacientes con DM2 y riesgo cardiovascular. Se incluyeron 7.637, de los cuales 3.818 recibieron IDeg y 3.819 IGlar, administradas 1 vez/d√≠a y asociadas a tratamiento estandar. Se evaluaron pacientes con alg√ļn factor de riesgo cardiovascular o con antecedentes de enfermedad cardiovascular o renal. El tiempo medio de seguimiento fue de 1,9 a√Īos. Su objetivo principal fue demostrar la no inferioridad de IDeg frente a IGlar con respecto a eventos cardiovasculares mayores (muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal). La raz√≥n de riesgos (HR) para la variable primaria fue de 0,91 (IC 95%0,78; 1,06) comparado con IGlar. Este resultado demostr√≥ la no inferioridad (p<0,001) de IDeg frente a IGlar (18).

La experiencia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de clase I y II seg√ļn la New York Heart Association (NYHA) es limitada y, por lo tanto, IDeg/Lira se debe utilizar con precauci√≥n. No existe experiencia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de clase III y IV seg√ļn la NYHA y, por lo tanto, IDeg/Lira no se recomienda en estos pacientes.

Inmunogenicidad
El 5-8% de los pacientes incluidos en los estudios pivotales tratados con IDeg/Lira desarrollaron anticuerpos anti-insulina en las26-52 semanas después de empezar el tratamiento. Ninguno de estos casos tuvo actividad neutralizante.

El 0,5-3% desarrollaron anticuerpos anti-liraglutida, 5 demostraron actividad neutralizante. Durante el programa de desarrollo de LIRA se desarrollaron anticuerpos anti-liraglutida en un 8,6% de los pacientes, si bien este desarrollo de anticuerpos no se asoció con una disminución de la eficacia.

Reacciones en el lugar de inyección
Se han notificado reacciones en la zona de inyección (como hematoma, dolor, hemorragia, eritema, nódulos, hinchazón, cambio de color, prurito, calor y abultamiento en el lugar de inyección) en el3,0% de los pacientes tratados con IDeg/Lira. Estas reaccionesfueron por lo general leves y transitorias y normalmente desaparecen durante el tratamiento continuado.

Hipersensibilidad
Se han notificado reacciones alérgicas (manifestadas por signos y síntomas tales como urticaria (0,3% de los pacientes tratados con IDeg/Lira), sarpullido (0,8%), prurito (0,6%) y/o hinchazón facial (0,2%) asociadas al uso de IDeg/Lira. Durante la comercialización de liraglutida, se han notificado pocos casos de reacciones anafilácticas con síntomas adicionales tales como hipotensión, palpitaciones, disnea y edema. Las reacciones anafilácticas pueden ser potencialmente mortales.

Neoplasias
Se notificaron 48 eventos en 43 (2,1%) sujetos en los estudios3697 y 3912. De estos finalmente se confirmaron 24. En el estudio3951 se notificaron 3 eventos. No se notific√≥ ning√ļn c√°ncer medular de tiroides. Hubo un caso de adenocarcinoma de p√°ncreas metast√°sico.

Se han notificado acontecimientos adversos tiroideos, que incluyen aumento de calcitonina en sangre, bocio y neoplasia tiroidea, en ensayos clínicos con Lira, especialmente en pacientes con enfermedad tiroidea pre-existente y, por lo tanto, IDeg/Lira se debe utilizar con precaución.

Eventos adversos graves/muertes
La incidencia de eventos adversos graves en los ensayos fase III fue de 2,3%, 1,9% y 3,4% para IDeg/Lira, IDeg y LIRA respectivamente en el ensayo 3697, mientras que en el estudio 3951 se comunicaron eventos adversos graves en <1%.

El n√ļmero de muertes notificadas durante los ensayos fase III fueron dos en el grupo que recibi√≥ IDeg/Lira, clasificadas como de origen cardiovascular.

Poblaciones no estudiadas
No se ha estudiado el cambio a IDeg/Lira desde dosis de insulina basal > 40 unidades.

No se ha estudiado el cambio desde agonistas del receptor deGLP-1, si bien hay un estudio en marcha para evaluarlo.

No se ha estudiado IDeg/Lira en combinación con inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), glinidas o insulina prandial.

La informaci√≥n en pacientes mayores de 65 a√Īos es muy limitada. Los ensayos cl√≠nicos no incluyeron pacientes no obesos.

Combinación de pioglitazona e insulinas
Cuando pioglitazona fue utilizada en combinación con insulinas, se notificaron casos de insuficiencia cardiaca, especialmente en pacientes con factores de riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca. Esto se debe tener en cuenta si se considera el tratamiento combinado de pioglitazona e IDeg/Lira. Si se utiliza esta combinación, se debe vigilar en los pacientes la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si tiene lugar cualquier deterioro de los síntomas cardiacos.

DISCUSI√ďN

IDeg/Lira (Xultophy¬ģ) est√° autorizado en el tratamiento de adultos con DM2, para mejorar el control gluc√©mico, en combinaci√≥n con medicamentos hipoglucemiantes orales, cuando √©stos, por s√≠ solos o en combinaci√≥n con insulina basal, no logran un control gluc√©mico adecuado (10).

IDeg/Lira es la primera combinación a dosis fijas de un GLP-1 con insulina basal.

Para poder posicionar a IDeg/Lira en el tratamiento actual de laDM2, es necesario considerar su perfil de eficacia y de seguridad,sus resultados sobre la morbi-mortalidad asociada a la diabetes y seguridad a largo plazo, adem√°s de factores dependientes del paciente, como edad, presencia de comorbilidades asociadas, el grado de control gluc√©mico previo y la presencia o no de otros tratamientos concomitantes. Actualmente MET sigue siendo el primer escal√≥n en el tratamiento cuando las medidas diet√©ticas y acompa√Īadas de ejercicio no logran un control gluc√©mico (4-7).

Los ensayos cl√≠nicos realizados hasta el momento frente a comparadores activos eval√ļan la eficacia de IDeg/Lira en la disminuci√≥n de la HbA1c en relaci√≥n al valor basal (variable subrogada).

Los dos estudios pivotales han demostrado el efecto aditivo de los monocomponentes en t√©rminos de reducci√≥n adicional de HbA1c. Fueron ensayos realizados en pacientes con una edad media de 55-58 a√Īos. La HbA1c al inicio de 8,3% (¬Ī0,9) y 8,8% (¬Ī0,7%), con un IMC de 31,3 kg/m2 (¬Ī5,1) y 33,7 kg/m2 (¬Ī5,7). El tiempo de evoluci√≥n de la diabetes fue de 6,8 a√Īos y de 10,6 a√Īos.

En un primer estudio pivotal, en pacientes na√Įve a insulina y en tratamiento con MET¬Īpioglitazona, IDeg/Lira demostr√≥ ser no inferior a IDeg y superior a Lira en el control de la HbA1c, consiguiendo diferencias en la reducci√≥n de HbA1c de -0,47% y -0,64%, respectivamente. Sin embargo los resultados obtenidos se consideraron moderadamente relevantes desde el punto de vistacl√≠nico.

El segundo estudio pivotal evalu√≥ pacientes tratados con insulina basal + MET ¬Ī sulfonilureas o glinidas y mal controlados. Se sustituy√≥ la insulina basal de la que part√≠an por IDeg/Lira + MET o IDeg + MET. IDeg/Lira demostr√≥ ser superior a IDeg en el control de la HbA1c, consiguiendo diferencias en la reducci√≥n de HbA1c de-1,05%.

Uno de los estudios de soporte, a pesar de sus limitaciones, resulta de inter√©s cl√≠nico porque compara estrategias terap√©uticas incluidas en el mismo escal√≥n terap√©utico en l√≠nea con las recomendaciones de las gu√≠as de a√Īadir un GLP1 a pacientes tratados con insulina basal (5). Se compara IDeg + Insulina R√°pida (IAsp) o IDeg + GLP1, en pacientes en los que la HbA1c no hab√≠a sido controlada con IDeg + MET. La diferencia en la reducci√≥n en la HbA1c fue cl√≠nicamente no relevante e inferior a la obtenida en los EC pivotales (-0,32%), a pesar de que la mayor√≠a de los pacientes recibieron m√°s de 60 UI de IDeg al d√≠a, que supera la dosis m√°xima de 50 UI que es posible administrar en la combinaci√≥n a dosis fija de IDeg/Lira. Se trataba de pacientes con DM2 de m√°s larga evoluci√≥n,12 a√Īos, en los que es esperable una menor respuesta a Lira debido a la disminuci√≥n de la reserva pancre√°tica. Por otro lado las cifras departida de HbA1c eran de 7,7%, bastante m√°s bajas que en otrosensayos, por lo que el margen de mejora es menor. De hecho, un abordaje conservador en pacientes con DM2 de 12 a√Īos deevoluci√≥n, un valor de HbA1c de 7,7% se podr√≠a considerar aceptable (17), si bien es cierto que pacientes j√≥venes pod√≠a estar justificado el esfuerzo terap√©utico a√Īadiendo otro antidiab√©tico con el fin de conseguir niveles m√°s bajos de HbA1c.

Los resultados obtenidos en relación al efecto sobre el peso corporal no son consistentes a lo largo de los estudios. Sin embargo se podría considerar que IDeg/Lira tiene efecto neutro comparado con el incremento de peso de IDeg en monoterapia. Por otro lado, la reducción de peso con IDeg/Lira es menor que la observada con Lira en monoterapia.

En cuanto al perfil de seguridad, uno de los efectos asociados a su mecanismo de acción son los trastornos gastrointestinales, debido al retraso en el vaciamiento gástrico siendo frecuentes las náuseas y vómitos. Estos, al igual que en el resto de GLP-1, son transitorios.

Debido a la combinación con insulina basal la frecuencia de episodios de hipoglucemia es superior en comparación con laadministración de GLP-1 en monoterapia y menor que cuando se administra IDeg en monoterapia, siendo la frecuencia más alta cuando se combinó IDeg/Lira con MET + SU.

Si bien es cierto que durante el desarrollo de IDeg/Lira sólo se ha notificado un caso de adenocarcinoma de páncreas metastásico, los efectos de los GLP-1 sobre las células pancreáticas a largo plazo se desconocen. Tras la publicación del estudio de Butler et al (19), la EMA llevó a cabo en el 2013 una revisión sobre el riesgo de desarrollar pancreatitis o cambios celulares en el páncreas asociado al uso de agonistas GLP-1 e IDPP-4. No se identificó un aumento del riesgo, sin embargo los efectos sobre las células pancreáticas a largo plazo se desconocen (20, 21). Es por esto que está incluido como un riesgo potencial de clase en los planes de gestión de riesgos para IDeg/Lira (11).

La seguridad cardiovascular tanto de de Lira como de IDeg ha sido estudiada en pacientes con riesgo cardiovascular establecido, en los estudios LEADER y DEVOTE, respectivamente. Lira redujos las tasas de eventos cardiovasculares y muerte por cualquier causa, en relación al placebo. IDeg fue no inferior a IGlar en cuanto al desarrollo de eventos cardiovasculares (15,18).

En el tratamiento de la DM2, la pr√°ctica cl√≠nica habitualmente lleva a a√Īadir f√°rmacos de forma escalonada con la finalidad de no exponer a los pacientes a dos nuevos medicamentos simult√°neamente, cuando es posible el control gluc√©mico con s√≥lo uno de ellos. Para aquellos pacientes que no logran alcanzar los objetivos de glucemia a pesar del tratamiento con doble terapia, el tercer escal√≥n consiste en a√Īadir un tercer f√°rmaco o iniciar insulinoterapia. La elecci√≥n del f√°rmaco a a√Īadir se realizar√° de manera individualizada, escalonada y teniendo en cuenta las caracter√≠sticas del paciente y el momento evolutivo de la enfermedad (4-7). En este sentido un paciente sin control gluc√©mico adecuado con MET o MET+ADO no ser√≠a candidato a un tratamiento con la combinaci√≥n IDeg/Lira.

En el caso de la introducci√≥n de la insulina basal de forma precoz, √©sta tiene como objetivo conseguir un control gluc√©mico adecuado lo antes posible (7). Sin embargo puede existir cierto rechazo por parte de algunos m√©dicos y pacientes debido a la percepci√≥n de una mayor complejidad en el tratamiento asociado a la idea de un mayor riesgo de hipoglucemia y la ganancia de peso. En aquellos pacientes ya en tratamiento con insulina basal sin control gluc√©mico adecuado habr√≠a dos posibilidades de intensificaci√≥n. Una de ellas ser√≠a a√Īadir insulina preprandial y la otra a√Īadir un agonista GLP-1. Los datos comparativos entre estas dos estrategias son escasos. En la elecci√≥n de uno u otro tratamiento pueden considerarse el riesgo de hipoglucemia, el peso del paciente o la afectaci√≥n sobre la vida diaria del n√ļmero de administraciones.

En el caso de un paciente tratado con IDeg y Lira se podría simplificar el tratamiento con la combinación, con el fin de mejorar el cumplimiento y evitar un pinchazo. Habría que considerar que, en el caso de pacientes que necesitasen una dosis de insulina superior a50 UI, como se ha visto en uno de los ensayos de soporte, sería necesario el uso de IDeg como monofármaco para realizar ajustes dedosis sin aumentar la dosis de Lira.

Poblaciones especiales
No hay datos concluyentes para hacer recomendaciones en pacientes de edad avanzada ‚Č•75 a√Īos, con insuficiencia renal moderada o grave o con insuficiencia hep√°tica.

CONCLUSI√ďN

La combinación IDeg/Lira ha demostrado un efecto aditivo de sus componentes, sin que suponga ventajas en lo que se refiere a control de HbA1c frente a alternativas que comparten escalón terapéutico.

En relación a la seguridad, no se encontraron efectos adversos inesperados, en relación a los monocomponentes, presentando un perfil de seguridad comparable a éstos.

En base al perfil de eficacia, IDeg/Lira, podría considerarse una opción de tratamiento en pacientes adultos con DM2 en las siguientes situaciones:

  • Pacientes en tratamiento con MET¬ĪADO asociada a un GLP-1 sin control gluc√©mico en los que se plantea la insulinizaci√≥n con una insulina basal de acci√≥n prolongada y no se puede hacer con una insulina NPH.
  • Pacientes en tratamiento con MET¬ĪADO+insulina basal sin adecuado control gluc√©mico para los que la introducci√≥n de Lira como agonista GLP-1 sea considerada la opci√≥n m√°s adecuada de tratamiento frente a la adici√≥n de insulina preprandrial.
  • Pacientes en tratamiento con MET+Lira+IDeg, para los que se considere la simplificaci√≥n de tratamiento, en pacientes con dosis de IDeg inferiores de 50 UI.

Se ha de tener en cuenta que se deber√°n suspender los ADO (excepto MET), con el fin de evitar terapias cu√°druples.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

La Direcci√≥n general de Cartera B√°sica de Servicios del SNS y Farmacia ha emitido la resoluci√≥n de no financiaci√≥n para Xultophy¬ģ (IDeg/Lira).

REFERENCIAS

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  8. G√≥mez Huelgas R, D√≠ez-Espino J, Formiga F, Lafita Tejedor J, Rodr√≠guez Ma√Īas L, Gonz√°lez-Sarmiento E, Men√©ndez E, Sangr√≥s J; en nombre del Grupo de Trabajo para el Documento de Consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el anciano. Med Clin (Barc). 2013 Feb 2;140(3):134.e1-134.e12.
  9. Guía de Práctica Clínica Diabetes tipo 2, septiembre 2013.Osakidetza. Disponible en:http://www.osakidetza.euskadi.eus/r85pkgpc01/es/contenidos/informacion/gpc_diabetes/es_present/versiones_previas.html Acceso
  10. Ficha t√©cnica autorizada de Xultophy¬ģ. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002647/human_med_001802.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
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  17. NDA de Insulin Degludec and Insulin Degludec/Aspart.Disponible en:http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM327015.pdf (Consultado 04/11/2014).
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  21. Noel R.A., et al. Increased Risk of Acute Pancreatitis and Biliary Disease Observed in Patients With Type 2 Diabetes A retrospective cohort study. Diabetes Care 2009; 32 (5):834‚Äď838.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comité de Medicamentos de Sacyl

Todos los expertos han realizado una declaraci√≥n de conflictos de inter√©s.El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Diabetes, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

†Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 15 de enero de 2018

‚Ä°Objetivos de HbA1c.: Pacientes j√≥venes y reci√©n diagnosticados sin comorbilidad:< 6,5%. Pacientes < 70 a√Īos, sin complicaciones ni comorbilidades y con menos de 10 a√Īos de evoluci√≥n: <6,5-7,5%; > 70 a√Īos, con complicaciones o comorbilidades avanzadas, con m√°s de 10 a√Īos de evoluci√≥n: <7,5-8,5% (5,8,9)

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

[email protected] Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.