Tuberculosis pulmonar
Informe de Posicionamiento Terapéutico de bedaquilina (Sirturo®)


Informe de Posicionamiento Terap√©utico de bedaquilina (Sirturo¬ģ)

Fecha de publicación: 8 de junio de 2016

La tuberculosis sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo, y su manejo adquiere una dimensi√≥n m√°s compleja con el incremento de las resistencias a los medicamentos antituberculosos usados habitualmente. Actualmente el manejo de estas formas resistentes implica la utilizaci√≥n de medicamentos de segunda l√≠nea (fluoroquinolonas y f√°rmacos inyectables como algunos aminogluc√≥sidos), as√≠ como, en ocasiones, la cirug√≠a resectiva (1-6). Tanto el diagn√≥stico de resistencia como el manejo terap√©utico de la tuberculosis var√≠an en funci√≥n de los medios sanitarios disponibles en cada √°rea. Aunque la incidencia en Europa tiene una tendencia decreciente, se mantiene estable en poblaci√≥n coinfectada por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y muestra una tendencia ascendente en personas de edad avanzada y en inmunodeprimidos por otras causas (no VIH). En Espa√Īa en el a√Īo 2012 se notificaron 6.019 casos de tuberculosis, lo que corresponde a una tasa de incidencia de 13,04 casos por 100.000 habitantes, de los cuales 3866 presentaron cultivos positivos, estim√°ndose que de las 871 cepas analizadas en el Centro Nacional de Microbiolog√≠a, el 4,25 % fueron MDR-TB (tuberculosis resistente al menos a rifampicina e isoniazida (7). En base al escaso n√ļmero de casos notificados de MDR-TB en Espa√Īa, y a que es una patolog√≠a de declaraci√≥n obligatoria, la variabilidad cuantitativa de los pacientes susceptibles a recibir este tratamiento es baja.

El tratamiento est√°ndar de la tuberculosis incluye dos fases, una primera fase intensiva o de inducci√≥n de 2 meses de duraci√≥n en la que se emplea una combinaci√≥n de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol, seguida de una fase de consolidaci√≥n o de continuaci√≥n en la que se mantienen isoniazida y rifampicina durante, al menos de 4 meses m√°s. La tasa de curaci√≥n (√©xito terap√©utico) registrada en el a√Īo 2011 en Espa√Īa en pacientes con tuberculosis pulmonar (TB) es del 73 %, atribuy√©ndose el fracaso de la terapia a la presencia de resistencias a los f√°rmacos antituberculosos, la mala adherencia terap√©utica y a peores resultados en pacientes infectados por VIH debido a peor adherencia, interacciones medicamentosas y deterioro inmunol√≥gico.

En función de la resistencia a los medicamentos antituberculosos podemos clasificar las cepas resistentes en 3 grupos:

  • MDR-TB: tuberculosis resistente al menos a rifampicina e isoniazida.
  • Pre-XDR-TB: MDR-TB, m√°s resistencia a uno de los dos grandes grupos de medicamentos de segunda l√≠nea (fluoroquinolonas e inyectables de segunda l√≠nea), pero no a los dos.
  • XDR-TB: MDR-TB, m√°s resistencia a los dos grandes grupos de medicamentos de segunda l√≠nea, las fluoroquinolonas y los inyectables de segunda l√≠nea).

El tratamiento de la tuberculosis multirresistente debería ser individualizado, debiendo guiarse por los resultados del test de susceptibilidad a fármacos de cada cepa, así como por el historial de fármacos antituberculosos utilizados por el paciente en el pasado. Enestos casos existen diferentes regímenes de mayor duración que incluyen fluoroquinolonas, medicamentos inyectables (aminoglucósidos o capreomicina) y otros antibióticos orales o agentes quimioterápicos de segunda línea (cicloserina, ácido para- aminosalicílico, terizodona, linezolid, etcétera).

BEDAQUILINA(SIRTURO®)

Sirturo® est√° indicado en adultos como parte de un tratamiento combinado de la tuberculosis pulmonar multirresistente (MDR-TB) cuando un r√©gimen de tratamiento efectivo no puede instaurarse por motivos de resistencia y tolerabilidad (8).

Farmacología

Bedaquilina es la primera diarilquinolina que inhibe específicamente a la ATP (adenosina 5’-trifosfato) sintasa micobacteriana, una enzima esencial para la generación de energía en Mycobacterium tuberculosis. La inhibición de la ATP sintasa produce efectos bactericidas para los bacilos tuberculosos tanto en estado de replicación activa como latentes. La actividad bactericida parece dependiente de la concentración del fármaco que se alcanza y el área bajo la curva sería el parámetro que mejor define su eficacia.

Es un fármaco con alta unión a proteínas, cuya biodisponibilidad se incrementa significativamente al administrarse con alimentos y que se elimina predominantemente por heces.

Se administra vía oral, con una dosificación en la fase intensiva del tratamiento de 400 mg al día durante 2 semanas, y posteriormente se reduce a 200 mg, 3 veces por semana hasta completar 24 semanas de tratamiento. La bedaquilina se debe utilizar en combinación con al menos tres medicamentos frente a los cuales se haya demostrado la sensibilidad in vitro frente a la cepa del paciente y que preferentemente, no se hayan utilizado previamente en el enfermo. Si no se dispone de los resultados de los análisis in vitro, se puede iniciar el tratamiento con bedaquilina en combinación con al menos otros cuatro medicamentos frente a los que la cepa del paciente es probablemente sensible.

Como en cualquier régimen alternativo a los fármacos de primera línea, se recomienda administrar bedaquilina mediante un tratamiento observado directamente (TOD).

La bedaquilina no se debe utilizar en pacientes con enfermedad hepática severa (Child-Pugh C) y se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa que requieren diálisis.

Debido al riesgo potencial de reacciones adversas asociado a un aumento de la exposición sistémica, no se recomienda la administración conjunta prolongada de bedaquilina y de inhibidores moderados o potentes de la CYP3A4 durante más de 12 semanas.

Eficacia

El desarrollo cl√≠nico de bedaquilina ha incluido 4 estudios fase II, el C-202 de b√ļsqueda de dosis, el C-208 con sus dos subestudios (etapa 1 y 2) y el estudio C-209 (9).

Estudio C208: es un estudio fase II, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego en el que se eval√ļa la eficacia antituberculosa y la seguridad de bedaquilina en pacientes con diagn√≥stico de TB y cultivo de esputo positivo para Mycobacterium tuberculosis multirresistente. Se excluyeron pacientes cuya enfermedad se hab√≠a tratado previamente con f√°rmacos de segunda l√≠nea o que presentaban resistencia a 3 de las 5 clases de medicamentos indicados para MDR-TBC. Tambi√©n fueron excluidos del estudio pacientes coinfectados por VIH con CD4<300, tuberculosis complicada o que presentaran manifestaciones extrapulmonares o neurol√≥gicas graves. Asimismo, se excluyeron pacientes que presentaban los siguientes criterios electrocardiogr√°ficos: arritmias,prolongaci√≥n marcada del intervalo QT/QTc (ej. QTcF>450 ms), historia de factores de riesgo torsadog√©nico o el uso concomitante de medicaciones que pudieran prolongar el intervalo QT/QTc.

Los principales datos demogr√°ficos fueron los siguientes, El 63,1% eran varones, con una mediana de edad de 34 a√Īos, el 35 % eran de raza negra y el 15 % VIH positivos. Se observ√≥ cavitaci√≥nunilateral en par√©nquima pulmonar en un 58 % de los pacientes, y bilateral en un 16 %. En los pacientes con cepas cuyo antibiograma se ampli√≥ para estudiar tanto f√°rmacos de primera como de segunda l√≠nea el 76 % (84/111) estaban infectados fundamentalmente por unacepa MDR-TB y el 22 % (24/111), por una cepa pre-XDR-TB. 3/111 estaban infectados por una cepa XDR-TB (estos 3 pacientes se excluyeron del an√°lisis por mITT).

Los pacientes se trataron en una primera fase intensiva durante 2 semanas con una dosis de bedaquilina de 400 mg/día y en una segunda fase de mantenimiento de 6 semanas (estadio 1) o 22 semanas (estadio 2) con 200 mg tres veces en semana, asociada a un régimen de base de 5 medicamentos que preferiblemente debía incluir kanamicina, ofloxacino, etionamidal, pirazinamida y cicloserina/terizidona, en línea con las recomendaciones de la OMS, similar en todos los pacientes desde el inicio del estudio hasta completar 18-24 meses. Sin embargo, este régimen podía modificarse por razones de intolerancia o por aparición de resistencias. El régimen finalmente utilizado fue el recomendado en la mayoría de los casos, sin diferencias significativas al inicio del estudio.

El estudio se dividió en dos subestudios, realizados en dos etapas consecutivas

  • Etapa 1: se aleatorizaron a 47 sujetos en una proporci√≥n 1:1 a bedaquilina frente a placebo durante 8 semanas,
  • Etapa 2: se aleatorizaron a 160 sujetos en proporci√≥n 1:1 a bedaquilina frente a placebo durante 24 semanas.

El seguimiento de los pacientes fue de al menos 12 meses tras el primer cultivo negativo.

La variable primaria fue el tiempo hasta la conversión del cultivo de esputo durante el tratamiento con bedaquilina o placebo.

Se obtiene un tiempo hasta la conversión de los cultivos de 83 frente a 125 días a favor de bedaquilina con una HR 2.44 [(1.57,3,80) IC95 %, p<0,0001]. La tasa de conversión de cultivos de bedaquilina frente a placebo en la semana 24 fue del 79 % vs. 58 %(p = 0,008), y al final del estudio del 62 % vs. 44 % (p = 0,035). Las tasas de conversión a las 120 semanas en la población mITT, hay un62 % (41/66) en el grupo bedaquilina frente a 44 % (29/66) en el grupo placebo.

Las tasas de respuesta en funci√≥n del n√ļmero de f√°rmacos activos (en base a los an√°lisis de sensibilidad) indican que las m√°ximas tasas de conversi√≥n en el grupo de bedaquilina a las 24 semanas se obtuvieron al utilizar bedaquilina en combinaci√≥n con al menos tres f√°rmacos activos: 85,4 % cuando se combin√≥ con ‚Č•3 antituberculosos activos frente a 61,5 % cuando se combin√≥ con <3 antituberculosos activos. Las mayores tasas de conversi√≥n se obtuvieron cuando bedaquilina se combin√≥ con ‚Č•3 antituberculosos activos que inclu√≠an FQ e inyectables.

Estudio C-209: es un estudio abierto, fase IIb que evaluó la seguridad, tolerabilidad y eficacia de 24 semanas de tratamiento con bedaquilina (como parte de un tratamiento individualizado en 233 pacientes con baciloscopia positiva en esputo en los 6 meses previos a la selección. Este estudio incluye pacientes de categorías de resistencia MDR-TB, pre-XDR- y XDR-TB. Se utilizó el mismo esquema de tratamiento del brazo de bedaquilina del estudio C-208Etapa 2, en función de los patrones de sensibilidad obtenidos en los estudios in vitro, lo que permitió optimizar dicho régimen desde elinicio Los criterios de inclusión y exclusión fueron similares a losdel estudio C208, excepto que el estudio C209 incluyó pacientes con tratamiento previo a MDR-TB o XDR-TB.

Tabla 1. Tasas de conversi√≥n en semana 24 por n√ļmero de f√°rmacos activos en el r√©gimen de fondo (mITT)

N¬ļ de medicamentos activos al inicio del tratamiento BDQ/RFPlacebo/RF
NN ( %) NN ( %)
Estudio C208, etapa 2
‚Č•3 f√°rmacos4135 (85.4)4627 (58.7)
< 3 f√°rmacos138 (61.5)115 (45.5)
Estudio C209
‚Č•3 f√°rmacos9280 (87.0)
< 3 f√°rmacos7249 (68.1)

BQ: Bedaquilina; RF. Régimen de fondo optimizado

Los resultados obtenidos parecen ser superiores a los del estudio C-208 Etapa 2, con un tiempo hasta la conversión del cultivo de 57 días, si bien se deben tener en cuenta las limitaciones de este tipo de comparaciones. En la semana 24, se observó conversión del cultivo de esputo en 163/205 (79,5 %) de los pacientes. Las tasas de conversión en la semana 24 fueron más altas (87,1 %; 81/93) en los pacientes con MDR-TB, del 77,3 % (34/44) en los pacientes con pre- XDR-TB, y más bajas (55,6 %; 20/36) en los pacientes con XDR- TB. Al igual que se observa en el estudio C208, Las tasas de respuesta fueron mayores en los pacientes en los que se utilizó bedaquilina en combinación con al menos tres fármacos activos (ver tabla 1).

Resistencias: la bedaquilina presentó una baja tasa de aparición de resistencias. Durante todo el desarrollo clínico, sólo 2 pacientes de los 14 en los que fracasó el tratamiento por persistencia de los cultivos habían desarrollado resistencia (definida como incremento de la CMI de al menos 4 veces respecto a la basal). Por otra parte la aparición de resistencias de novo a cualquier medicamento incluido en el régimen terapéutico en el grupo de bedaquilina fue de 2/10 pacientes frente a 16/31 pacientes en el grupo placebo.

Aunque no hay datos suficientes para confirmar este hallazgo, los an√°lisis llevados a cabo muestran que las cepas con sensibilidad reducida a bedaquilina tienden a ser menos susceptibles a clofazimina. Esto debe confirmarse durante el ensayo C209, actualmente en marcha.

Seguridad

La tasa de acontecimientos adversos fue similar entre bedaquilina y placebo con un 97,5 % y 95,1 %, mientras que bedaquilina presentó mayor proporción de acontecimientos adversos graves (6,9 % vs. 1,9 %), sin una diferencia clara en cuanto a los acontecimientos adversos notificados. En ambos grupos la retirada del estudio debida a acontecimientos adversos fue similar (5,1 % vs.6,2 %) (9).

Los acontecimientos adversos en la población expuesta a bedaquilina en los estudios C-208 y C-209 más frecuentes fueron gastrointestinales, principalmente náuseas (38 %) y vómitos (25 %), y se presentaron adicionalmente artralgia (33 %), cefalea (28 %), hiperuricemia (22,5 %) incremento de las transaminasas (5 %) y anemia (6 %).

El incremento en las transaminasas fue modesto cuantitativamente (grado 1-2), con retorno a los valores basales tras la finalización del tratamiento.

La bedaquilina mostró tanto en preclínica como en pacientes expuestos un incremento del intervalo QTc en torno 15,7 ms, presentando un solo caso de QT>500 ms, sin sintomatología asociada. El 26,6 % de los pacientes tratados con bedaquilina frente a 8,6 % del grupo tratado con placebo tuvieron valores de QTcF por encima de 450 ms. La magnitud de prolongación del QTcF fue mayor en los pacientes tratados al mismo tiempo con clofazimina. Por otra parte, los pacientes tratados con bedaquilina presentaron una mayor tasa de mortalidad en el estudio C-208 con un 11,8 % (12 pacientes) frente al 3,8 % (4 pacientes) en el grupo placebo. Sin embargo estas muertes no parecieron relacionarse con el medicamento (infarto de miocardio a los 4 meses de la retirada, intoxicación alcohólica, cirrosis pre-existente, shock séptico secundario a peritonitis, accidente cerebrovascular y 6 casos de progresión de la tuberculosis tras retirada del tratamiento).

DISCUSI√ďN

La MDR-TB es un problema con limitada repercusi√≥n desde el punto de vista cuantitativo en Espa√Īa, pero de gran relevancia cl√≠nica y epidemiol√≥gica. Dado que el tratamiento actual de la tuberculosis resistente a m√ļltiples f√°rmacos implica un tratamiento combinado con una duraci√≥n de hasta 18-24 meses totales empleando f√°rmacos con actividad antituberculosa de diferente clase (preferiblemente inyectables, fluoroquinolonas y bacteriost√°ticos de segunda l√≠nea), con administraci√≥n diaria con una tasa de mortalidad para MDR-TB del 15 % en el a√Īo 2009, y con una tasa de p√©rdida del seguimiento de los pacientes del 28 %, la OMS considera esta patolog√≠a como una necesidad m√©dica sin cubrir, debido a la falta de estrategias que permitan simplificar, acortar la duraci√≥n y mejorar el perfil de seguridad de los reg√≠menes terap√©uticos as√≠ como incrementar las opciones de tratamiento con f√°rmacos de segunda l√≠nea. La bedaquilina aporta un enfoque distinto al tratamiento de esta entidad al ser una nueva mol√©cula con actividad frente a cepas tanto en estado de replicaci√≥n activa como latentes.

Los datos de eficacia en el estudio fase IIb C-208 mostraron una mejora significativa en los tiempos de conversión del esputo y una mejor tasa de respuesta al comparar con placebo (diferencia de 42 días y del 18 % al final del estudio, respectivamente). El estudio presenta ciertas limitaciones metodológicas, como la existencia de leves diferencias en cuanto a las características basales de los grupos de bedaquilina y placebo en este estudio (en cuanto a la proporción de pacientes VIH 10 % vs. 20 %; hipoalbuminemia grado 2, 20 % vs. 36 %), aunque el impacto de esas diferencias no fue relevante al evaluar las tasas de conversión en base al grado de hipoalbuminemia.

En el estudio C-209, obtuvo resultados superiores que el estudio pivotal, probablemente debido a que el régimen de base no era el mismo para todos los pacientes, individualizándose y optimizándose en base a los análisis de sensibilidad in vitro (levofloxacino, capreomicina, ácido paraminosalicílico entre otros), lo que podría explicar parcialmente los mejores resultados obtenidos. Sin embargo, esto se asemeja en mayor medida a la práctica clínica real y se considera que el estudio C209 apoya los resultados obtenidos en el estudio controlado C208.

Debido a que la bedaquilina debe usarse en combinación con otros antituberculosos activos y que no todos los antituberculosos de segunda línea tienen la misma eficacia, se solicitó un análisis de las tasas de conversión a las 24 semanas en función del régimen de base utilizado o de su sensibilidad confirmada. Este análisis indica que bedaquilina debe usarse al menos con otros 3 antituberculosos con sensibilidad confirmada, de los cuales al menos uno debe ser una fluoroquinolona o un medicamento inyectable.

El perfil de seguridad parece favorable con las limitaciones de la escasa poblaci√≥n expuesta, a la espera de confirmar el perfil de seguridad con los resultados del ensayo cl√≠nico fase III STREAM. Dado que el r√©gimen que incluye bedaquilina logra acortar el tiempo de exposici√≥n y que la toxicidad parece ser principalmente gastrointestinal, con una proporci√≥n de retirada por efectos secundarios del 5,1 % de la poblaci√≥n expuesta a bedaquilina en el estudio C-208, que fue del 3,4 % en el estudio C-209. En los pacientes tratados ser√° necesario un control electrocardiogr√°fico para descartar el riesgo de prolongaci√≥n del intervalo QT y de arritmias. Queda por dilucidar y confirmar los datos de mortalidad, resoluci√≥n cl√≠nica de la tuberculosis y tasa de reca√≠da en los pacientes expuestos a bedaquilina, de modo que se realizar√° un seguimiento de 2 a√Īos tras completar el tratamiento a los pacientes del ensayo fase III STREAM.

CONCLUSI√ďN

Se recomienda la utilizaci√≥n de bedaquilina en combinaci√≥n con otros medicamentos antituberculosos √ļnicamente bajo la prescripci√≥n y supervisi√≥n de un experto en el tratamiento de la TB y en r√©gimen de TOD especialmente cuando:

  • no sea posible instaurar un tratamiento est√°ndar con 4 f√°rmacos de segunda l√≠nea de diferente clase, incluyendo un medicamento inyectable y una quinolona con pirazinamida.
  • en el caso de pre-XDR-TB a la que se a√Īade resistencia a fluoroquinolonas.
  • en el caso de XDR-TB cuando no se dispone de al menos cuatro medicamentos de segunda l√≠nea con sensibilidad confirmada.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

La Direcci√≥n General de Cartera B√°sica de Servicios del SNS y Farmacia ha emitido la resoluci√≥n de no financiaci√≥n para bedaquilina (Sirturo¬ģ).

REFERENCIAS

1. Global tuberculosis report 2013. WHO.

2. Treatment of tuberculosis: guidelines ‚Äď 4th ed.WHO/HTM/TB/2009.420

3. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 2011 update. WHO.

4. Gonz√°lez-Mart√≠n J. et al. Documento de consenso sobre diagn√≥stico, tratamiento y prevenci√≥n de la tuberculosis. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(5):297.e1‚Äď297.e20.

5. Alcaide F., Santín M. Tuberculosis multiresistente. Programa Externo de Control de Calidad SEIMC. 2007. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008;26 Supl 13:54-60

6. Navas E., Moreno S. Tuberculosis multirresistente y extremadamente resistente. Rev Esp Sanid Penit 2010; 12: 91-98.

7. Centro Nacional de Epidemiolog√≠a. Instituto de de Salud Carlos III. Informe epidemiol√≥gico sobre la situaci√≥n de la tuberculosis en Espa√Īa. A√Īo 2012. Madrid 2013. Disponible enhttp://www.isciii.es/ISCIII/es/contenidos/fd-servicios-cientifico-tecnicos/fd-vigilancias-alertas/fd- enfermedades/TB_Informe_2012_CNE_8abril2014.pdf (acceso febrero 2015).

8. Ficha Técnica de Sirturo disopnible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002614/WC500163209.pdf

9. EPAR de Sirturo disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002614/WC500163215.pdf

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Servicio Aragonés de Salud

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Enfermedades Infecciosas y Microbiolog√≠a Cl√≠nica, Sociedad Espa√Īola de Neumolog√≠a y Cirug√≠a Tor√°cica, Sociedad Espa√Īola de Medicina Interna, Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.