Trastornos de la coagulación
Informe de Posicionamiento Terapéutico de nonacog gamma (Rixubis®) en hemofilia B


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO
Informe de Posicionamiento Terap√©utico de nonacog gamma (Rixubis®) en hemofilia B

IPT, 43/2017. V1

Fecha de publicación: 16 de noviembre de 2017†

La Hemofilia B (deficiencia congénita de factor IX conocida como enfermedad de Christmas) es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X en la que se produce una alteración de la coagulación causada por un defecto en la producción del factor IX.

La prevalencia mundial seg√ļn los datos de la Federaci√≥n Mundial de Hemofilia es de aproximadamente 28.430 casos, esto supone 0,04 casos por 10.000 habitantes (1).

En Europa la prevalencia estimada es de 0,1 casos por 10.000 habitantes siendo considerada una enfermedad huérfana.

La prevalencia en Espa√Īa es de alrededor 387 personas, representando el 13,3% de los pacientes hemof√≠licos. El ratio de Hemofilia A (HA) y Hemofilia B (HB) es de 6.5:1 (2).

El factor IX es una serin-proteasa vitamina K dependiente que se sintetiza en el hígado, y que es sustrato para los factores XI y VII. Cualquiera de estas proteasas activan el factor IX, el cual una vez activado forma un complejo con el factor VIII activado, que a su vez activa el factor X.

El rango normal de actividad es 50 a 150 UI/dL (es decir 50% a 150% de factor endógeno). La severidad de la enfermedad viene determinada por el nivel de factor, siendo los casos más graves aquellos con una actividad <1UI/dl, los moderados aquellos con actividad entre 1 y 5 UI/dl, y los leves los que tienen una actividad en el rango de 5 a 40 UI/dl, habiendo en general una buena correlación entre el fenotipo y el nivel de actividad en plasma.

La deficiencia del factor IX retrasa el proceso de la coagulaci√≥n y causa un sangrado similar a la HA. Los pacientes con HB grave sufren frecuentes y recurrentes sangrados espont√°neos o traum√°ticos tanto a nivel tisular como en las articulaciones que pueden degenerar en artropat√≠as graves. La inflamaci√≥n y el sangrado recurrente en la misma articulaci√≥n terminan da√Īando "articulaciones diana", las cuales se hacen cada vez m√°s fr√°giles y propensas a nuevos sangrados, causando dolor, discapacidad y p√©rdida de calidad de vida. Las complicaciones m√°s graves son las hemorragias a nivel del sistema nervioso central que pueden llevar a la muerte (3).

Actualmente no existe ning√ļn tratamiento curativo de la enfermedad, y el enfoque terap√©utico a d√≠a de hoy es el reemplazamiento del factor ausente (con FIX obtenido de plasma o recombinante), con el objetivo de parar y controlar el sangrado cuando √©ste es manifiesto o bien para prevenir su aparici√≥n a largo plazo.

Los beneficios de la profilaxis en la prevenci√≥n del desarrollo de artropat√≠as, as√≠ como en la reducci√≥n de los sangrados son ampliamente reconocidos, siendo esta una pr√°ctica recomendada por grupos de expertos internaciones y espa√Īoles (1,4). Generalizando, podemos decir que la profilaxis consiste en la administraci√≥n de factor cada 3 o 4 d√≠as con el objetivo de alcanzar un nivel protector en plasma (como m√≠nimo >1UI/dl).

Actualmente existen en el mercado varios productos con FIX concentrado, bien como √ļnico principio activo o formando parte del complejo de protrombina humana. Entre los primeros existen productos plasm√°ticos como BerininP®, Factor IX de Grifols, Immunine®, Mononine®, Octanine® y como √ļnico producto con factor IX recombinante Benefix®. Entre los segundos se encuentra Beriplex®, Octaplex®, Prothromplex®. En Espa√Īa los complejos de protrombina no son una opci√≥n terap√©utica com√ļn para el tratamiento de la HB, puesto que se dispone de productos con factor purificado. Rixubis® ser√≠a el segundo factor IX recombinante en el arsenal terap√©utico de la HB.

NONACOG GAMMA (RIXUBIS®)

El principio activo de Rixubis® es el Nonacog gamma, se trata de una √ļnica cadena de glicoproteina de 415 amino√°cidos, producida por tecnolog√≠a recombinante en c√©lulas de ovario de h√°mster Chino (CHO).

Se presenta en forma de polvo y disolvente para solución inyectable en viales de 250UI, 500UI, 1000UI, 2000UI y 3000UI. Cada vial se disuelve con 5 ml de disolvente para obtener 50 UI, 100 UI, 200 UI, 400 UI y 600 UI de Nonacog gamma por ml de disolvente.

Ha sido autorizado para el tratamiento y profilaxis de sangrado en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita de factor IX) en todas las edades.

Farmacología

El comportamiento farmacocin√©tico (FC) de Rixubis® se ha estudiado en dos ensayos cl√≠nicos; el estudio 250901 en una poblaci√≥n de pacientes previamente tratados (PPT) >12 a√Īos y en el estudio 251101 en ni√Īos <12 a√Īos. El protocolo de estos ensayos respecto a las variables estudiadas, los tiempos de muestreo (se recogieron muestras de sangre durante 72h) y el n√ļmero de pacientes estudiados es acorde a las gu√≠as europeas (5).

En el estudio 250901 un total de 25 pacientes fueron reclutados en un dise√Īo cruzado con Benefix®. Los resultados del estudio mostraron los siguientes valores en el an√°lisis por protocolo (mediana y rango); ABC0-72h (UI*hr/dL) 1108,35(696,07-1571,16), IR (UI/dl:UI/Kg) de 0,88(0,53-1,35), vida media (horas) 24,58(15,83-52,34) y aclaramiento 0,0622(0,0426-0,0912) dL/(Kg.h). Con los resultados obtenidos se demostr√≥ la bioequivalencia entre Rixubis® y Benefix® en los par√°metros estudiados, encontr√°ndose el intervalo de confianza (90%) del ABC0-72h/dosisy del ABC0-72hdentro de los m√°rgenes del 80%-125%.

La evaluación del perfil FC se repitió después de 26+1 semanas en los mismos pacientes que habían sido evaluados en el estudio de FC cruzado, demostrándose la consistencia de los valores de cada variable.

El hecho de ser bioequivalente a Benefix® es una informaci√≥n relevante para conocer qu√© se puede esperar de este producto, dado que el comportamiento FC de un factor de coagulaci√≥n es un par√°metro subrogado de la eficacia del mismo.

Los resultados del estudio en 23 ni√Īos menores de 12 a√Īos mostraron una vida media ligeramente m√°s corta y un aclaramiento ligeramente superior, siendo los valores de las medianas (min-max) 24,48h (21,8h-32,2h) y 0,0935 dL/(Kg.h) (0,069-0,144 dL/(Kg.h)) respectivamente (6).

Eficacia (14)

La eficacia de Ribuxis® ha sido estudiada en tres ensayos cl√≠nicos (250901, 251101 y 251002).

El estudio 250901 es un estudio fase I/III prospectivo, controlado y multic√©ntrico para evaluar la eficacia en profilaxis y en tratamiento a demanda en pacientes > 12 a√Īos afectados de hemofilia B severa (nivel de FIX <1%) o moderadamente severa (nivel de factor < 2%) previamente tratados. Se reclutaron 73 pacientes de los cuales 59 se incluyeron en la evaluaci√≥n de la eficacia en profilaxis y 14 para el estudio de la eficacia a demanda. La dosis profil√°ctica fue 50 UI/kg (rango 40 UI/Kg-60UI/Kg) dos veces a la semana durante 6 meses o ‚Č•50 d√≠as de exposici√≥n (DE). La dosis a demanda es la recomendada por las gu√≠as de pr√°ctica cl√≠nica y la establecida en el core de la FT del factor IX de coagulaci√≥n (8).

En general el nivel necesario para cada paciente se puede calcular seg√ļn la f√≥rmula cl√°sica que tiene en cuenta el peso del paciente, la actividad necesaria y el valor FC de recuperaci√≥n.

Considerando una recuperación del 0,8 [UI/dl]/[UI/kg], el cálculo de dosis sería:

Peso corporal (kg) x aumento deseado de FIX (% o UI/dL) x 1,3 UI/kg).

En relación a las características basales de los pacientes del estudio, el 87,7% presentaban artropatía basal, el 41,1% de los casos tenían afectadas 1-2 articulaciones diana, el 12,3% 3-4 articulaciones diana y el 12,3% tuvieron más de 4 articulaciones diana.

El régimen de tratamiento previo al estudio mostró que el 37% de los pacientes recibían tratamiento sólo a demanda, el 45,2% recibían tratamiento a demanda y en profilaxis y el 17,8% recibían solo tratamiento profiláctico.

La mediana de edad de los 73 pacientes reclutados fue 33 a√Īos (rango 12-59 a√Īos), tres pacientes tuvieron 12,13 y 15 a√Īos.

La duración del estudio fue 22 meses, desde Julio de 2010 hasta mayo de 2012, encontrándose situados en Bulgaria, Ucrania y Rusia los centros con más pacientes reclutados.

El estudio 251101 es un fase II/III prospectivo, no controlado multic√©ntrico, dise√Īado para estudiar la eficacia y seguridad en poblaci√≥n pedi√°trica. Se reclutaron a 23 pacientes, 11 menores de 6 a√Īos (rango 1,8 a 6 a√Īos) y 12 entre 6 y 11a√Īos, ambos inclusive. Cuatro de los pacientes mayores de 6 a√Īos ya manifestaban artropat√≠a en el momento del screening. Seis pacientes presentaban una actividad basal entre 1%-2%, en el resto la actividad fue <1%. La pauta profil√°ctica fue 50 UI/kg (rango de 40-80 UI/kg) dos veces a la semana, y dependiendo de la recuperaci√≥n de factor y de la respuesta individual se permit√≠a un ajuste de dosis y de frecuencia. El tratamiento en caso de sangrado estaba guiado por el juicio m√©dico en cada caso en concordancia con la siguiente f√≥rmula:

 •  C√°lculo de la dosis: peso corporal (Kg) x aumento deseado de FIX (% o UI/Kg) x 1.4 UI/kg.

 •  La duraci√≥n del estudio fue desde diciembre de 2011 hasta mayo del 2013.

El estudio 251002 es un estudio fase III, prospectivo, abierto, no controlado dise√Īado para evaluar la seguridad y la eficacia de Rixubis® en 30 pacientes sometidos a cirug√≠a (procesos menores y mayores). Todos los pacientes ten√≠an que haber participado en los estudios anteriores o en un estudio en marcha (251001). En caso de cirug√≠a mayor la actividad del factor deb√≠a ser superior al 80%- 100% hasta el cierre de la herida. Si la duraci√≥n de la cirug√≠a era superior a 4 horas se permit√≠a a√Īadir dosis adicionales. La pauta de tratamiento fue la establecida en la FT de estos productos (5).

Se estudiaron 14 pacientes, 13 de los cuales habían sido previamente tratados en el estudio 250901. En 11 casos fueron cirugías mayores (7 ortopédicas) y 3 fueron cirugías menores.

Eficacia en profilaxis

Las variables estudiadas para la prevenci√≥n de eventos de sangrados fueron: la tasa anualizada de sangrados (TAS), el consumo de factor (n√ļmero de infusiones, consumo ajustados al peso por mes y por a√Īo) y el n√ļmero de episodios de sangrados (ES) entre las 24-48 horas subsiguientes a una infusi√≥n.

De los pacientes del estudio 250901, 56 (76,7%) tuvieron 50 o m√°s DE. De los 56 pacientes en la cohorte en profilaxis la media de DE fue 56,3 (+/- 7,2). La TAS media fue de 4,26 en la cohorte de pacientes en profilaxis y 33,87 en la cohorte con tratamiento a demanda (ver tabla 1). En la cohorte de los pacientes en profilaxis la tasa de sangrados espont√°neos fue de 1,72 +/-3,26, dato comparable a la tasa de los ES originados por un traumatismo (1,70 +/-2,80). De 56 pacientes en profilaxis, 22 no tuvieron ning√ļn sangrado.

Tabla 1: Resultados de eficacia de Rixubis® en profilaxis en adultos y adolescentes



Para la población total en profilaxis (n=59) la mediana de la dosis por infusión profiláctica fue de 50,49 UI/kg, y la mediana de infusiones a la semana fue 1,8 (1,5-1,92).

Los resultados en los ni√Īos que estuvieron en profilaxis al menos tres meses mostraron una TAS media de 2,7. Nueve pacientes (39,11%) no tuvieron ning√ļn sangrado (ver tabla 2). La mayor√≠a de los ES fueron consecuencia de un traumatismo siendo la TAS media de 2,4, mientras que la tasa media de sangrados espont√°neos fue de 0,2.

Eficacia en el control del sangrado

Las variables estudiadas fueron el n√ļmero de infusiones para controlar el sangrado, la respuesta hemost√°tica y el consumo de factor por evento ajustado al peso.

La respuesta hemost√°tica se basaba en una escala aceptada internacionalmente que considera cuatro grados de respuesta; excelente, buena, escasa y ninguna (ver tabla 3).

Tabla 2: Resultados de eficacia de Rixubis® en profilaxis en poblaci√≥n pedi√°trica



En el estudio 250901 hubo 249 episodios de sangrado; 115 durante el tratamiento profil√°ctico y 134 en los pacientes a demanda. Del total de episodios de sangrado 197 ocurrieron en las articulaciones y 52 en otros lugares anat√≥micos (tejidos blandos, m√ļsculos, cavidad corporal, y otros). Del total, 163 se clasificaron como moderados, 71 como menores y 15 como mayores. La mayor√≠a (153; 61,4%) se resolvieron con una √ļnica infusi√≥n, el 23,3% con dos infusiones y el 15,3% con al menos tres infusiones. Siete de los 15 episodios mayores (46,7%) necesitaron m√°s de tres infusiones. Los resultados de la respuesta hemost√°tica y el consumo por evento aparecen en la tabla 4.

En los ni√Īos hubo 26 episodios de sangrado tratados con Rixubis®, 23 consecuencia de un traumatismo, 2 espont√°neos y en un caso desconocido; 7 se produjeron en las articulaciones y 19 en otros lugares anat√≥micos. Atendiendo a su gravedad, 15 ES fueron calificados como menores, 9 como moderados y 2 como mayores. La mayor√≠a fueron tratados con 1 o 2 inyecciones, y la eficacia hemost√°tica result√≥ ser excelente o buena en el 96% de los ES.

Todas las variables de eficacia aparecen reflejadas en la tabla 4.

Eficacia en cirugía

Las variables estudiadas fueron la eficacia hemost√°tica intraoperatoria y postquir√ļrgica seg√ļn una escala de cuatro categor√≠as (excelente, buena, escasa y ninguna) (ver tabla 5), la p√©rdida de sangre intraoperatoria, y la p√©rdida de sangre postoperatoria hasta el momento de retirar el drenaje (si la cirug√≠a no requiere drenaje, transcurridas 72 horas), y el volumen de producto trasfundido.

Tabla 3. Escala para la evaluación hemostática de los episodios de sangrado

Tabla 4: Resultados de eficacia de Rixubis® en el tratamiento de los episodios de sangrado

* ES: Episodios de Sangrado

Se presentan los datos de 14 cirugías, 11 mayores de las cuales 7 eran ortopédicas (10 fueron evaluadas) y 3 menores.

Durante el periodo intraoperatorio la media de dosis consumida fue 188 UI/Kg (rango 134-296 UI/kg) en 10 cirugías mayores, 200UI/kg (rango 147-296 UI/Kg) en 6 cirugías ortopédicas y 132 UI/kg (rango 55-203 UI/kg) en 3 cirugías menores.

Durante el periodo postquir√ļrgico la cantidad de producto consumido fue 1.264 UI/Kg (rango 415-2,965 UI/kg) en 10 cirug√≠as mayores, 1487UI/Kg(rango 829-2965 UI/Kg) en 6 cirug√≠as ortop√©dicas y 291 UI/kg (rango 55-601 UI/kg) en 3 cirug√≠as menores.

En todos los pacientes que tuvieron una cirug√≠a mayor, se hizo un estudio PK, y cada paciente recibi√≥ la dosis necesaria seg√ļn su recuperaci√≥n individual. A nivel intraoperatorio la eficacia hemost√°tica fue excelente en todas las cirug√≠as, a nivel postquir√ļrgico se clasific√≥ en todas las operaciones como excelente o buena (ver tabla 6).

Tabla 5. Eficacia hemost√°tica en la profilaxis quir√ļrgica

Los requerimientos transfusionales de plasma fresco congelado y de concentrados de hemat√≠es intraoperatorios fueron de media 725,3 ml (520-1225 ml), requiri√©ndose los mismos hasta en cuatro ocasiones. En el periodo postquir√ļrgico, se infundieron 575 ml en una ocasi√≥n.

Seguridad

La informaci√≥n sobre seguridad se obtuvo de 99 pacientes expuestos a Rixubis®; 23 ni√Īos (11 menores de 6 a√Īos, 12 entre 6 y 12 a√Īos) y 73 pacientes adultos o adolescentes reclutados en el estudio 250901 y 14 pacientes sometidos a cirug√≠a, de los cuales 3 no hab√≠an sido reclutados en ning√ļn estudio previo. La media de la exposici√≥n fueron 46,9 d√≠as en los pacientes mayores y 53,6 d√≠as en los ni√Īos. La mayor√≠a de los pacientes (80,8%) tuvieron alg√ļn acontecimiento adverso, report√°ndose un total de 337, casi todos no graves (327/337) y no relacionados con Rixubis¬ģ (331/3327). Los acontecimientos m√°s frecuentes fueron infecciones leves, trastornos gastrointestinales leves, artralgias y test inmunol√≥gicos alterados. Se notificaron 10 acontecimientos adversos graves (8,1%) pero no se relacionaron con Rixubis¬ģ.

Tabla 6: Resultados de eficacia de Rixubis® en cirug√≠a

a. Pérdida de sangre comparada a media y máxima prevista por el cirujano
b. En el momento de dar de alta en el hospital
c. Pérdida de sangre hasta la retirada del drenaje

En 5 de los 99 pacientes, todos ellos > 12 a√Īos, se notificaron reacciones adversas relacionadas con Rixubis®, tales como alteraciones del gusto (2 casos), dolor en las extremidades (1 caso), resultados an√≥malo de test immunol√≥gicos (anticuerpos anti-rFurin positivos, dos casos) y anemia hemorr√°gica (1 caso).

Rixubis® tienen un perfil de seguridad conocido y no muy diferente a los otros productos autorizados, no se ha detectado ninguna se√Īal inesperada y el producto es tolerado durante una administraci√≥n cr√≥nica durante el tiempo que se ha estudiado (hasta 83 DE).

Rixubis® est√° contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes y tambi√©n a las prote√≠nas de h√°mster (el producto puede contener trazas de estas prote√≠nas).

No se han detectado eventos tromboemb√≥licos ni reacciones al√©rgicas graves, as√≠ como tampoco se ha notificado el desarrollo de inhibidores. A√ļn as√≠ el desarrollo de anticuerpos inhibidores es un riesgo muy importante que continua en estudio tras la autorizaci√≥n del medicamento (estudio de extensi√≥n 251001). La ficha t√©cnica del producto incorpora informaci√≥n suficiente sobre este riesgo y su manejo.

En principio no hay ning√ļn dato que indique que el perfil de seguridad en los ni√Īos pueda ser diferente de los adultos y se asumen las mismas advertencias y reacciones adversas. Rixubis® fue bien tolerado en los 23 ni√Īos tratados durante una media de 53,6 (+/-6,11) DE. Se registraron 48 acontecimientos adversos en 17 pacientes (73,9%), ninguno fue considerado relacionado con Rixubis®. Hubo 4 acontecimientos adversos graves (hemorragia subcut√°nea, fractura de f√©mur, infecci√≥n de cat√©ter y hemartrosis) en 3 ni√Īos entre 6 y 12 a√Īos, todas se resolvieron durante el estudio.

Puesto que no hay datos en poblaci√≥n geri√°trica la dosis en pacientes mayores de 65 a√Īos debe ser individualizada.

Dos pacientes se retiraron del estudio 250901 por reacciones adversas graves pero no relacionadas con Rixubis®, tambi√©n un ni√Īo discontinu√≥ el tratamiento con Rixubis® en el estudio de pediatr√≠a, pero en este caso fue porque los tutores consideraron que la eficacia era insuficiente.

DISCUSI√ďN

Rixubis® es el segundo factor IX recombinante en el tratamiento de la Hemofilia B. El primero y ampliamente conocido es Benefix® que fue autorizado en el a√Īo 1997. Ambos productos se obtienen de una l√≠nea celular de ovario de h√°mster chino (CHO) y consisten en una cadena √ļnica de 415 amino√°cidos. No se ha estudiado la eficacia y seguridad comparada entre estos dos productos ya que no es un requisito para obtener la autorizaci√≥n de este tipo de productos, dada adem√°s la dificultad de estos estudios en una enfermedad hu√©rfana, pero el desarrollo cl√≠nico de Rixubis® es acorde a los requisitos establecidos en las gu√≠as europeas (5-9).

A√ļn as√≠ la compa√Ī√≠a ha realizado un estudio de FC comparando el perfil de ambos productos, y ha demostrado la bioequivalencia en las principales variables analizadas. En los factores de coagulaci√≥n una recuperaci√≥n y una vida media dentro de lo esperable denotan una pauta posol√≥gica que va a variar poco de las recomendaciones ampliamente establecidas.

Seg√ļn los datos de ficha t√©cnica, mientras que la recuperaci√≥n en plasma de Benefix® (10) es 0,73% de la actividad normal en pacientes mayores de 12 a√Īos, la de Rixubis® es 0,7% en los ni√Īos y en el resto de la poblaci√≥n 0,8% (6). Este comportamiento en plasma no supone ninguna diferencia cl√≠nicamente importante entre los productos para el manejo de las hemorragias. Seg√ļn el ensayo 250901 que compara la FC entre los dos factores, la vida media de Benefix® es 27,09 horas excepto en los ni√Īos que tiene un mayor aclaramiento y una vida media m√°s corta. En Rixubis® la vida media es de 26,3 horas y tambi√©n los datos indican un mayor aclaramiento en los ni√Īos (especialmente menores de 6 a√Īos). Estos datos tampoco trascienden en un diferente manejo de los pacientes en profilaxis. De manera que las dosis en profilaxis de los productos son pr√°cticamente iguales, Rixubis¬ģ no ha aportado ninguna novedad en el abordaje de los pacientes en ninguno de los contextos cl√≠nicos estudiados.

Rixubis® no tiene datos de FC en infusi√≥n continua, por tanto no puede usarse con este r√©gimen de administraci√≥n. Solamente Mononine® tiene informaci√≥n disponible a este respecto en la ficha t√©cnica (11).

Rixubis® ha demostrado ser eficaz en profilaxis con una TAS de 4,26 en pacientes adultos y adolescentes y 2,7 en los ni√Īos. La eficacia hemost√°tica en el tratamiento de sangrados ha mostrado buenos resultados tanto en la poblaci√≥n adulta como en la adolescente, ya que la resoluci√≥n de los sangrados fue excelente en el 41% de los casos y buena en el 55%. La mayor√≠a de lo sangrados se resolvieron con una √ļnica inyecci√≥n (61,4%), aunque el 23,3% necesitaron dos infusiones y un porcentaje peque√Īo (15.3%) necesit√≥ tres administraciones. Estos resultados son comparables a los publicados con otros productos conteniendo FIX (tanto plasm√°ticos como recombinantes) (12-13). Se obtuvieron buenos resultados tambi√©n en los ni√Īos, ya que 15 de un total de 26 episodios de sangrado se controlaron con una inyecci√≥n, 8 con dos inyecciones y tres con tres o m√°s inyecciones. Rixubis¬ģ tambi√©n demostr√≥ ser eficaz en cirug√≠a, con una buena respuesta hemost√°tica, aunque en cirug√≠a mayor 4 pacientes necesitaron un aporte adicional de derivados de sangre. De manera que es posible concluir que en el tratamiento a demanda, en cirug√≠a y en profilaxis, la eficacia y seguridad ha quedado demostrada, sin embargo no existen datos en Immunotolerancia (ITI), en poblaci√≥n geri√°trica (no se incluyeron pacientes mayores de 65 a√Īos en los ensayos cl√≠nicos), ni en pacientes na√Įve (no tratados previamente), as√≠ como tampoco existendatos en pacientes con enfermedad hep√°tica cr√≥nica grave.

Uno de los problemas m√°s importantes que se vio en el desarrollo de este producto fue la variabilidad en los ensayos de potencia, dando diferentes resultados seg√ļn los reactivos utilizados en el ensayo de coagulaci√≥n de una etapa (algunos reactivos dieron resultados hasta 40% por encima de la potencia marcada), lo cual tiene repercusi√≥n en la monitorizaci√≥n cl√≠nica. Este hallazgo no es una novedad y existen datos en la literatura que reportan la variabilidad en la determinaci√≥n de la potencia de tanto el FVIII como del FIX (14-16), de tal manera que tanto en Rixubis® como en todos los productos que se autoricen a partir de ahora se incorpora una advertencia al respecto en la ficha t√©cnica y la informaci√≥n necesaria para el adecuado seguimiento de la actividad del factor en el manejo de los pacientes por su m√©dico (17).

Las incertidumbres de seguridad dada el escaso n√ļmero de pacientes estudiados y el tiempo de seguimiento hacen necesario continuar con la investigaci√≥n en un estudio a largo plazo (251001) cuyos resultados finales se esperan en 2016. El objetivo principal es continuar con el estudio del riesgo de desarrollo de inhibidores aumentado el n√ļmero de d√≠as de exposici√≥n (m√≠nimo 100 DE) y el de pacientes.

Por otro lado, en los planes de farmacovigilancia previstos por la compa√Ī√≠a se encuentra la participaci√≥n en los Registros Europeos m√°s importantes como EUHASS y el PedNet para detectar cualquier se√Īal de seguridad, y recopilar informaci√≥n en pacientes na√Įve.

Los excipientes de Benefix® son sacarosa, glicina, L-histidina, cloruro de sodio y polisorbato 80, Rixubis® no contiene glicina pero contiene adem√°s de los mencionados cloruro c√°lcico y manitol.

En relaci√≥n al disolvente, el de Benefix® es una soluci√≥n de cloruro de sodio en jeringa precargada, mientras que el de Rixubis® es agua para preparaciones inyectables en viales de 5 ml.

Con respecto a los productos que tiene FIX obtenido de plasma, aunque no est√° directamente estudiado es posible que igual que profilaxis. De manera que las dosis en profilaxis de los productos son pr√°cticamente iguales, Rixubis® no ha aportado ninguna ocurre con Benefix® la recuperaci√≥n en plasma con Rixubis® sea novedad en el abordaje de los pacientes en ninguno de los contextos m√°s baja que con otros FIX plasm√°ticos, pero sin trascendencia en dosis o intervalos de dosificaci√≥n, ya que Rixubis® no se diferencia de los FIX plasm√°ticos a este respecto.

CONCLUSI√ďN

Rixubis¬ģ representa una opci√≥n de tratamiento en pacientes con hemofilia B previamente tratados. El desarrollo cl√≠nico de este producto no ha demostrado ninguna ventaja respecto al arsenal terap√©utico existente hoy en d√≠a para esta enfermedad.

No existen datos de eficacia y seguridad en inmunotolerancia ni en pacientes na√Įve.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

La elección de tratamiento entre nonacog gamma y las alternativas deberá basarse en criterios de eficiencia.

REFERENCIAS

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8. Guideline on core SmPC for human plasma derived and recombinant coagulation factor IX products (EMA/CHMP/BPWP/1625/99 Rev. 2).

9. Guideline on the declaration of the quantitative composition / potency labelling of biological medicinal products that contain modified proteins as active substance (EMA/CHMP/BWP/85290/2012).

10. Ficha técnica o resumen de las características del producto de Benefix. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000139/WC500020390.pdf

11. Ficha técnica o resumen de las características del producto de Mononine. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/60312/FT_60312.pdf

12. Lambert et al. Reformulated BENEFIX: efficacy and safety in previously treated patients with moderately severe to severe haemophilia B. Haemophilia 2007;13: 233-243.

13. Serban et al. Clinical efficacy, safety and pharmacokinetic properties of the plasma-derived factor IX concentrate Haemonine in previously treated patients with severe haemophilia B. Haemophilia 2012; 18:175-181.

14. Hubbard AR, Dodt J, Lee T, Mertens K, Seitz R, Srivastava A, Weinstein M, on behalf of the Factor VIII and Factor IX Subcommittee of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Recommendations on the potency labelling of factor VIII and factor IX concentrates. J Thromb Haemost. 2013;11:988-9.

15. Dodt J, Hubbard AR, Wicks SJ, Gray E, Neugebauer B, Charton E, Silvester G. Potency determination of factor VIII and factor IX for new product labelling and postinfusion testing: challenges for caregivers and regulators. Haemophilia 2015; 1 - 7.

16. Monitoring of modified factor VIII and IX products. Kitchen S et al. Haemophilia. 2014; 20:S4(36-42).

17. Workshop report: Characterisation of new clotting factor concentrates (FVIII, FIX) with respect to 587 potency assays used for labelling and testing of post infusion samples, 28-29 November 2013 588 (EMA/135928/2014).

GRUPO DE EXPERTOS
(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

M¬™ Teresa √Ālvarez Rom√°n

Médico Adjunto del Servicio de Hematología. Hospital Universitario La Paz.

Servicio Aragonés de Salud

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Trombosis y Hemotasia, la Sociedad Espa√Īola de Hematolog√≠a y Hemoterapia y la Federaci√≥n Espa√Īola de Hemofilia han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

†Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 9 de febrero de 2016

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.