Síndrome Hemolítico Urémico atípico
Informe de Posicionamiento Terapéutico de eculizumab (Soliris®) en el síndrome hemolítico urémico atípico


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO PT/V1/19112014

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de Eculizumab (Soliris®) en el S√≠ndrome Hemol√≠tico Ur√©mico at√≠pico

Fecha de publicación: 27 de noviembre de 2014

El S√≠ndrome hemol√≠tico ur√©mico (SHU) se caracteriza por la triada anemia hemol√≠tica no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda, en la que las lesiones subyacentes est√°n mediadas por un proceso de microangiopat√≠a tromb√≥tica (MAT). La mayor√≠a de los casos de SHU (aproximadamente 90%) se asocian con la infecci√≥n ent√©rica de bacterias productoras de toxina Shiga, siendo la m√°s frecuente la infecci√≥n por E. coli serotipo O157:H7 Shiga (STEC: Shiga Toxin Escherichia Coli), o m√°s raramente por otros g√©rmenes productores de verotoxina (VTEC), dando lugar a lo que se conoce como SHU t√≠pico o STEC (VTEC)-SHU. Por contraposici√≥n, se denomina SHU at√≠pico (SHUa) a todo cuadro de SHU no causado por STEC. Esto incluye formas de SHUa primario o gen√©tico causado por desregulaci√≥n del sistema del complemento, y tambi√©n formas de SHUa secundario a m√ļltiples causas. En la actualidad, la mayor√≠a de los autores utilizan la denominaci√≥n SHUa para designar √ļnicamente al SHUa mediado por complemento (1). El SHUa es una enfermedad muy rara con una prevalencia estimada aunque aproximada de 1 caso por 100.000 habitantes (2,3). En un estudio multic√©ntrico internacional de SHUa se ha observado una incidencia de 0,11 casos/mill√≥n de habitantes de entre 0 y 18 a√Īos (4).

El mecanismo patogénico parece depender de un estímulo (por ejemplo una infección respiratoria alta), que causa la activación continua de la vía alternativa del complemento en un individuo susceptible por mutaciones genéticas o anticuerpos anti-proteínas del complemento. Generalmente la triada clínica se precede de un periodo prodrómico de malestar, fiebre, dolor abdominal, náuseas o vómitos, aunque el diagnóstico sólo se suele establecer cuando aparece la triada clásica. El inicio de la clínica suele ser abrupto, aunque en un 20% de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con anemia subclínica, trombocitopenia fluctuante y función renal conservada (4).

El paciente puede presentar de forma permanente un estado inflamatorio y trombótico crónico caracterizado por la activación endotelial y plaquetaria con elevado riesgo de trombosis, insuficiencia renal crónica y otras manifestaciones graves de MAT (fenómenos isquémicos, miocardiopatía, vasculopatía difusa, manifestaciones neurológica, etcétera).

El curso cl√≠nico depende del componente del complemento afecto, ya que mientras pacientes con mutaciones en el factor H, el factor I o ganancia de funci√≥n de C3 y CFB presentan un riesgo elevado de insuficiencia renal terminal o muerte en el primer episodio o tras un periodo de 3 a 5 a√Īos, los pacientes pedi√°tricos afectos de mutaciones en la prote√≠na cofactor de membrana presentan un curso m√°s favorable (5, 6). Sin embargo, es importante destacar que la mortalidad en pacientes pedi√°tricos es superior a la observada en adultos.

Las opciones terap√©uticas son limitadas, basadas inicialmente en medidas de soporte y plasmaf√©resis o infusi√≥n de plasma si esta no est√° disponible; aunque no existen datos de ensayos cl√≠nicos que avalen el uso de estas. Se trata de procedimientos complejos, no carentes de complicaciones como infecciones, trombosis, reacciones al√©rgicas, etc, que en ocasiones debe mantenerse de forma prolongada; aunque la desventaja m√°s importante de este tratamiento es la moderada y variable respuesta hematol√≥gica y la mala respuesta a nivel renal que consigue, que depende en gran medida del componente del sistema alternativo del complemento afecto (7). En casos refractarios es preciso recurrir al trasplante renal o hep√°tico- renal, aunque las recidivas suelen ocasionar fallo del trasplante en un porcentaje muy elevado de pacientes (tasa global de recurrencia del SHUa en el ri√Ī√≥n trasplantado del 60%, con una supervivencia del injerto a los 5 a√Īos del 30%.). La recurrencia post- trasplante no suele responder al tratamiento con plasma habitualmente, y en conjunto el mal pron√≥stico con frecuencia contraindican el trasplante renal (7).

ECULIZUMAB(SOLIRIS®)

Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a la proteína C5 del complemento. Se trata de una inmunoglobulina IgG2/4 kappa que consta de regiones constantes humanas y regiones murinas determinantes de complementariedad unidas a regiones ligeras y pesadas variables. Se une específicamente a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, inhibiendo su escisión en C5a y C5b e impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal.

Ha sido autorizado en hemoglobinuria paroxística nocturna(HPN) y en SHUa.

Eculizumab se presenta en forma de concentrado para solución para perfusión de 300 mg (10 mg/ml; vial de 30 ml). Debe diluirse hasta alcanzar una concentración final de 5 mg/ml, utilizándose como diluyente cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) solución para inyección, cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45%) solución para inyección o solución glucosada al 5%.

La pauta posol√≥gica para pacientes adultos en el SHUa (> 18 a√Īos de edad) consiste en una fase inicial de 4 semanas seguida de una fase de mantenimiento. La dosis es mayor a la autorizada en HPN, ya que se ha observado hem√≥lisis e inhibici√≥n incompleta del complemento en pacientes con HPN. El l√≠mite de 35 ¬Ķg/ml se ha considerado el umbral para bloquear la activaci√≥n del complemento, ya que las concentraciones de C5 pueden oscilar entre 70 y 90¬Ķg /ml (eculizumab se une a dos mol√©culas de complemento). La concentraci√≥n diana es por tanto m√°s elevada (50 ¬Ķg/ml).

  • Fase inicial: durante las primeras 4 semanas se administran 900 mg de eculizumab en perfusi√≥n intravenosa semanal de 25-45 minutos de duraci√≥n.
  • Fase de mantenimiento: en la quinta semana se administran 1.200 mg de eculizumab en perfusi√≥n intravenosa de 25-45 minutos, seguidos de 1.200 mg de eculizumab en perfusi√≥n intravenosa de 25-45 minutos cada 14 ¬Ī 2 d√≠as.

En pacientes SHUa pediátricos con peso corporal inferior a 40 kg de peso, la pauta posológica de eculizumab es:

Peso corporal del paciente
Fase Inicial
Fase de Mantenimiento
30 - <40 kg 600 mg semanales x 2 900 mg la 3a semana; después 900 mg cada 2 semanas
20 - < 30 kg 600 mg semanales x 2 600 mg la 3a semana; después 600 mg cada 2 semanas
10 - <20 kg 600 mg semanales x 1 300 mg la 2a semana; después 300 mg cada 2 semanas
5 - <10 kg 300 mg semanales x 1 300 mg la 2a semana; después 300 mg cada 3 semanas

Para pacientes adultos y pediátricos de SHUa se requiere una dosis adicional de eculizumab en caso de tratamiento concomitante con plasmaféresis, intercambio plasmático o infusión de plasma fresco.

Tipo de Intervención PlasmáticaÚltima Dosis de SolirisDosis adicional de Soliris por cada intervención de plasmaPauta de la Dosis adicional de Soliris
Plasmaféresis o intercambio plasmático300 mg300 mg por cada sesión de plasmaféresis o intercambio plasmáticoDentro de los 60 minutos después de cada plasmaféresis o intercambio plasmático
≥600 mg600 mg por cada sesi√≥n de plasmaf√©resis o intercambio plasm√°tico
Infusi√≥n de plasma fresco congelado≥300 mg300 mg por cada unidad de plasma infundida60 minutos antes de cada unidad de plasma fresco infundido

El tratamiento dentro de los ensayos clínicos, se administró de forma prolongada (8).

Eficacia

Para evaluar la eficacia de eculizumab en el tratamiento del SHUa en la evaluaci√≥n inicial de esta indicaci√≥n se utilizaron datos de 37 pacientes procedentes de dos ensayos cl√≠nicos fase II, prospectivos, abiertos, con un √ļnico brazo de tratamiento (C08-002A/B y C08-003A/B). Tambi√©n se recogieron los datos retrospectivamente de 30 pacientes tratados con eculizumab fuera de ensayos cl√≠nicos (C09-001r).

Ambos ensayos incluyeron pacientes adultos y adolescentes (>12 a√Īos que pesaban m√°s de 40 kg). Los ensayos cl√≠nicos estaban dirigidos a poblaciones con caracter√≠sticas basales y evoluci√≥n diferentes. En el primero se incluyeron pacientes de reciente diagn√≥stico o en reca√≠da, con MAT e insuficiencia renal, resistentes o intolerantes a los tratamientos con plasma; mientras que el segundo reclut√≥ pacientes con SHUa en los que la MAT se hab√≠a podido controlar mediante terapia plasm√°tica de manera cr√≥nica.

No se exigía la presencia de mutaciones determinadas siempre que clínicamente los pacientes fuesen diagnosticados de SHUa (es decir se excluyesen otras etiologías como E coli, tóxico…). Todos los pacientes incluidos en ambos ensayos prospectivos tenían un nivel de ADAMTS-13 por encima del 5%.

Los pacientes recibieron la vacuna antimeningocócica antes de recibir eculizumab o en caso de requerir tratamiento previo a la finalización del periodo de vacunación, recibieron tratamiento profiláctico con antibióticos apropiados hasta 2 semanas después de la vacunación. En todos los ensayos, la dosis de eculizumab fue la recomendada en ficha técnica.

Las variables de eficacia principales fueron el cambio en el recuento de plaquetas desde la situaci√≥n basal y la normalizaci√≥n hematol√≥gica en el ensayo C08-002A/B y el estado libre de MAT en el ensayo C08- 003A/B (definido como ausencia durante al menos12 semanas de: disminuci√≥n en el recuento de plaquetas de> 25% respecto al valor basal, tratamientos plasm√°ticos o nueva di√°lisis) y la normalizaci√≥n hematol√≥gica. Como variables de evaluaci√≥nadicionales se incluyeron la tasa de intervenci√≥n para la MAT, la respuesta completa de la MAT, los cambios en la LDH, la funci√≥n renal y la calidad de vida. Las intervenciones para la MAT se definieron como plasmaf√©resis (PF) / Recambio plasm√°tico (RP) /Infusi√≥n plasma fresco (IPF) o nueva di√°lisis por paciente/d√≠a. La normalizaci√≥n hematol√≥gica se defini√≥ como la normalizaci√≥n del recuento de plaquetas y de los niveles de LDH de manera sostenida mediante ‚Č•2 mediciones consecutivas durante ‚Č•4 semanas. Larespuesta completa de la MAT se defini√≥ como la normalizaci√≥n hematol√≥gica y una reducci√≥n ‚Č•25% de la creatinina s√©rica de forma sostenida en ‚Č•2 mediciones consecutivas durante ‚Č•4 semanas.

Los pacientes SHUa de ambos ensayos recibieron eculizumab durante un mínimo de 26 semanas. Tras completar este periodo detratamiento, la mayoría de los pacientes continuaron recibiendo tratamiento como parte de un estudio de extensión, siendo la mediana de duración del tratamiento inicial de 64-62 semanas (rango de 2 semanas a 90 semanas en el primer estudio; 26-74 semanas en el segundo).

En el ensayo C08-002A/B, 14/17 pacientes (82%) presentaron una normalización del recuento plaquetario de forma sostenida tras26 semanas de tratamiento y 16/17 (94%) tuvieron un recuento mayor de 150.000 plaquetas/mm3. 13/17 pacientes presentaron además normalización hematológica tuvieran o no mutaciones de factores de regulación del complemento o anticuerpos anti factor H. Estos resultados fueron significativos (ANOVA, cambio respecto a los valores basales). También hubo mejoría en la tasa de MAT y en los parámetros de calidad de vida.

Durante el tratamiento con eculizumab mejoró la tasa de filtración glomerular estimada. Cuatro de los cinco pacientes en el ensayo C08-002A/B, que requerían de diálisis a la entrada en el ensayo, suspendieron esta durante el tratamiento con eculizumab, mientras que un paciente la inició en la semana 64.

Existen datos recientes procedentes del congreso anual de la Sociedad Americana de Nefrología en forma de resumen (9) que describen los datos de 13 de los 17 pacientes incluidos inicialmente en el estudio. La mediana de duración de tratamiento para esta actualización fue de 100 semanas (rango de 2 a 186). Cinco pacientes continuaron en tratamiento durante un periodo superior a las 130 semanas. Los datos de esta actualización apoyan los resultados iniciales del estudio, quedando todos ellos recogidos en las tablas 1 y 2.

En el ensayo C08-003A/B, 16/20 pacientes (80%) confirmaron el estado libre de eventos de MAT en la semana 26, que se mantuvo hasta la 40. 18/20 pacientes (90%) presentaron normalizaci√≥n hematol√≥gica. Todos los pacientes presentaron una reducci√≥n r√°pida y sostenida de la actividad del complemento terminal, mejor√≥ la tasa de filtraci√≥n glomerular estimada (TFG) y ning√ļn paciente requiri√≥ una nueva di√°lisis o tratamiento plasm√°tico.

Procedentes del Congreso Anual de la Sociedad Americana de Nefrolog√≠a, se han comunicado tambi√©n los datos en forma de resumen con un seguimiento a tres a√Īos (10). La mediana de duraci√≥n de tratamiento de eculizumab fue de 156 semanas (26-176). La mejor√≠a en la funci√≥n hematol√≥gica se mantuvo a los tres a√Īos (tablas 3 y 4).

En ambos ensayos se observaron efectos similares en pacientes SHUa en tratamiento con eculizumab, con y sin identificación de mutaciones en genes codificadores para proteínas factores de la regulación del complemento.

En el estudio C09-001r se incluyeron un total de 30 pacientes, de los cuales 15 eran pacientes pedi√°tricos (2 meses a 12 a√Īos). En conjunto, los resultados de eficacia fueron consistentes con lo observado en las poblaciones de adultos y adolescentes en los ensayos pivotales. Ninguno de los pacientes pedi√°tricos requiri√≥ di√°lisis nuevamente durante el tratamiento con eculizumab.

Adem√°s, recientemente se presentaron en este mismo congreso anual de la Sociedad Americana de Nefrolog√≠a en forma de resumen los resultados de los ensayos cl√≠nicos C10-003 (11) y del C10-004 (12), que actualmente se encuentran en evaluaci√≥n. El primero, se trata de un ensayo cl√≠nico fase 2, no controlado, prospectivo en pacientes pedi√°tricos. La variable primaria fue el porcentaje de pacientes libre de MTA en la semana 26 (definida como la normalizaci√≥n de la LDH, recuento plaquetario y mejor√≠a de la creatinina ‚Č• al 25%). Se incluyeron 22 pacientes (rango de edad: 1 mes a 17 a√Īos). En la mayor√≠a de los casos se trataba de pacientes de reciente diagn√≥stico (73%). Un 50% de los pacientes precisaban di√°lisis en el momento basal y un 82% presentaban TFG ‚ȧ60mL/min/1,73m2. En la semana 26 el 64% de los pacientes cumplieron la variable primaria, 82% pudieron interrumpir la di√°lisis y ninguno de los pacientes que no la requer√≠a al inicio del estudio la precis√≥ durante este. Todos los pacientes que hab√≠an iniciado tratamiento plasm√°tico pudieron interrumpirlo.

El segundo de estos nuevos ensayos, el C10-004 (12), es un nuevo fase 2, no controlado, que incluy√≥ pacientes ‚Č• 18 a√Īos con SHUa que pod√≠an haber recibido tratamiento previo con terapias plasm√°ticas aunque en esta ocasi√≥n no era un requisito para la inclusi√≥n en el estudio. La variable primaria fue la proporci√≥n de pacientes con respuesta completa en la MAT en la semana 26. Se incluyeron 41 pacientes, de los cuales 30 hab√≠an sido diagnosticados recientemente (mediana desde el diagn√≥stico al inicio del tratamiento de 2 semanas). Seis pacientes no hab√≠an recibido tratamiento plasm√°tico durante el episodio objeto de estudio. En la semana 26, un 73% de los pacientes cumplieron el objetivo primario. Un 59% de los pacientes (24/41 pacientes) requer√≠an di√°lisis en el momento basal, y la mayor√≠a (20 pacientes, 83%), la hab√≠an podido interrumpir en la semana 26. La mejor√≠a media de TFG fue de 26,1mL/min/1,73 m2(IC 95%: 19,8; 32,4; P<0,0001). Dos pacientes que no precisaban di√°lisis al inicio del tratamiento la requirieron a lolargo del estudio.

En los ensayos clínicos realizados mencionados más arriba, el tratamiento se mantuvo de forma prolongada. Sin embargo, existen datos recientemente presentados en forma de resumen (13), de un estudio unicéntrico independiente en el que en un intento de mejorar la calidad de vida de los pacientes, minimizar el riesgo de reacciones adversas, reducir el desarrollo de anticuerpos neutralizantes y minimizar el coste del tratamiento, se interrumpió el tratamiento a los pacientes en remisión estable tratados con eculizumab, realizándose un seguimiento estrecho de microhematuria en tira reactiva en domicilio 3 veces por semana. Durante un periodo acumulativo de 59 meses, 3 de los 11 pacientes que interrumpieron el tratamiento recayeron. Las recaídas ocurrieron precozmente (2 meses), y tras reintroducir el tratamiento los pacientes experimentaron una recuperación completa y una normalización de la creatinina.

Seguridad

Los datos de seguridad del medicamento en esta indicación se basaban en los de 37 pacientes incluidos en ensayos clínicos y los 30 del estudio retrospectivo; a los que se unen ahora los 41 procedentes del estudio C-10-004. Además, se dispone de los datos de eculizumab en HPN.

En los estudios iniciales de la indicación que nos ocupa, prácticamente todos los pacientes tratados con eculizumab presentaron un acontecimiento adverso (AA), de los que un 43% fue considerado relacionado con el tratamiento por el investigador. 54% de los pacientes presentaron un AA grave (AAG) en los dos primeros estudios, 5 de ellos en relación con infecciones (dos infecciones respiratorias de vías altas, infección por varicela, gastroenteritis y diarrea por C difficile y 5 presentaron un AAG relacionado con el tratamiento. Hubo tres AAG relacionados con el Sistema Nervioso Central (crisis convulsiva, leucoencefalopatía e hipertensión). Los 4 AAG relacionados con el fármaco fueron hipertensión (HTA) acelerada, hipertensión y peritonitis. También hubo dos AAG de origen cardiogénico (bradicardia y derrame pericárdico).

Un 73% de los pacientes presentaron trastornos gastrointestinales, siendo los más frecuentes diarrea (32%), vómitos (22%), náusea (19%), y dolor abdominal (11%). Otros acontecimientos adversos frecuentes fueron cefalea (30%), anemia (24%) e hipertensión (24%). Se detectaron infecciones en 65% de los pacientes (rinofaringitis 22%, infección respiratoria de vías altas19% e infección del tracto urinario (ITU) (16%). Alteraciones generales y del sitio de administración en 51%. Alteraciones del sistema musculo-esquelético y del sistema nervioso en 41%. Alteraciones vasculares en 41%, alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas en 30%.

En el estudio retrospectivo, 22/30 pacientes experimentaron un AA. 57% presentaron infecciones, siendo las más frecuentes las infecciones de vías aéreas superiores, rinofaringitis y gripe, trastornos gastrointestinales en el 40% de los pacientes, siendo los más frecuentes diarrea (27%) y vómitos (23%). También se detectó dolor abdominal (10%), trastornos del estado general (37%), tos (23%) y congestión nasal (13%).

El perfil de AA de eculizumab en HPN es similar (los m√°s frecuentes fueron las infecciones, cefalea, nauseas, estre√Īimiento, mialgias, dolor en extremidades, dolor cervical, fiebre, astenia, s√≠ndrome pseudogripal y epistaxis.

Aunque no hubo muertes en los ensayos cl√≠nicos tras el seguimiento inicial, s√≠ ocurrieron en los pacientes cuyos datos se recogieron para el estudio retrospectivo (una muerte en una paciente de 13 a√Īos secundaria a una angioplastia carotidea con disecci√≥n secundaria, y un paciente de 47 a√Īos, con disfunci√≥n multiorg√°nica por reacci√≥n injerto contra hu√©sped. Adem√°s, se notific√≥ una muerte no relacionada con el eculizumab en la extensi√≥n del estudio C08-003.

En cuanto a las infecciones por N meningitidis, no hubo casos en los ensayos clínicos, aunque sí casos postautorización. En el estudio C10-004, se detectaron dos casos de infección meningocócica, pese a lo cual uno de los pacientes continuó en tratamiento.

La hipertensión es consecuencia de la insuficiencia renal progresiva, y el 89% de los pacientes estaban en tratamiento antihipertensivo previo a la inclusión. En los pacientes con HPN, se han detectado reducciones significativas de tensión arterial diastólica (TAD) y tensión arterial sistólica (TAS), en probable relación con la inhibición del complemento y el consecuente aumento de óxido nítrico (NO). En los ensayos clínicos que nos ocupan, un 35% experimentó un AA relacionado con la HTA, incluyendo 6 AAG. La mayoría de estos AA fueron considerados no relacionados con la medicación de estudio, aunque dos casos de HTA acelerada y un caso de HTA grave fueron consideradas relacionadas con el medicamento. No hubo aumentos de las enzimas hepáticas durante el tratamiento.

El perfil de seguridad en los pacientes pediátricos parece similar al de la población adulta, con algunas particularidades (mayor incidencia de fiebre, taquicardia, eventos oculares y diarrea).

El 41% de los pacientes habían padecido un trasplante renal antes de entrar en el estudio, sin que se detectaran cambios en el estado del trasplante durante el tratamiento.

DISCUSI√ďN

Para la autorizaci√≥n de la indicaci√≥n de eculizumab en el SHUa se realizaron inicialmente dos ensayos cl√≠nicos no aleatorizados y un estudio retrospectivo. El n√ļmero total de pacientes incluidos en los ensayos cl√≠nicos fue de 37. Los dos ensayos estaban dirigidos a poblaciones con diferente tiempo de evoluci√≥n de la enfermedad, el C08-002A/B a pacientes refractarios a tratamientos plasm√°ticos y el C08-003A/B a pacientes en fase cr√≥nica sometidos a tratamientos plasm√°ticos. Actualmente se encuentran en evaluaci√≥n los datos de un estudio posterior de dise√Īo similar si bien los pacientes presentaban un diagn√≥stico reciente de SHUa. Tambi√©n se est√° evaluando un ensayo cl√≠nico en pacientes pedi√°tricos.

La bajísima prevalencia de la enfermedad hace imposible la realización de ensayos clínicos controlados al uso. Los datos del primer ensayo (C08-002A/B) revelaron un aumento significativo del recuento plaquetario y una mejoría de la función renal durante el tratamiento, que además se mantuvo en el tiempo. También se detectó normalización hematológica en un porcentaje elevado de pacientes. Los resultados de variables secundarias fueron concordantes (normalización de LDH, tasa de intervención para la MAT, mejoría de función renal etc…).

En cuanto al segundo estudio, el 003, también se detectaron mejoría en la tasa de intervención de MAT de forma sostenida y de normalización hematológica, así como del resto de variables secundarias (similares a las del estudio 002).

Asimismo, se demostr√≥ beneficio en los pacientes sobre los que se recabaron datos para el estudio retrospectivo C09-001. En este estudio se incluy√≥ un porcentaje significativo de pacientes pedi√°tricos. Este hecho es especialmente relevante, pues la enfermedad es m√°s prevalente en ni√Īos y es en este grupo de pacientes en los que puede considerarse m√°s necesario.

Datos recientes de los dos √ļltimos ensayos cl√≠nicos realizados desde la autorizaci√≥n de la indicaci√≥n de SHUa complementan los resultados de los primeros, en pacientes pedi√°tricos y en pacientes con diagn√≥stico reciente de SHUa que pod√≠an o no haber recibido tratamiento previo con tratamientos plasm√°ticos. Los resultados en estas dos poblaciones son concordantes con los hallazgos previos y demuestran un beneficio cl√≠nico como tratamiento del brote agudo.

En cuanto al perfil de seguridad no parece especialmente desfavorable, teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad de la que se trata. Los AA más frecuentes fueron infecciones menores, síntomas generales y digestivos, y otros en los que es difícil discriminar si se trata de empeoramiento de síntomas basales como el agravamiento de la hipertensión, alteraciones hematológicas, insuficiencia renal etc. Los acontecimientos adversos graves se relacionaron con el sistema inmune, especialmente las infecciones graves que se produjeron en 5 pacientes.

Hasta la autorizaci√≥n de eculizumab no exist√≠a ning√ļn medicamento autorizado en una enfermedad como el SHUa. Los pacientes deb√≠an ser tratados con medidas de soporte y tratamiento plasm√°tico (1,4). Recientemente se ha llevado a cabo una revisi√≥n del tratamiento recibido por 71 pacientes pedi√°tricos antes de la autorizaci√≥n de eculizumab. A pesar del tratamiento con plasma, al mes de la enfermedad un 17% de los ni√Īos permanec√≠a en di√°lisis, un 17% no hab√≠an alcanzado la remisi√≥n hematol√≥gica, y un 32% presentaron complicaciones relacionadas con el acceso central necesario para la realizaci√≥n de plasmaf√©resis (19). El uso de estos tratamientos tampoco se basa en ensayos cl√≠nicos sino en la experiencia y en las opiniones de expertos (14,15,16). Se trata de procedimientos que deb√≠an realizarse inicialmente de forma diaria. Son complejos, costosos, sujetos a complicaciones, y no pod√≠an evitar que un elevado porcentaje de pacientes se viera abocado a di√°lisis o trasplante renal, procedimientos igualmente complejos y con complicaciones inherentes. Adem√°s, no existen datos sobre la magnitud del beneficio de los tratamientos plasm√°ticos a largo plazo; ya que de hecho, la activaci√≥n del complemento parece persistir tras estos, al igual que tras el trasplante renal. La mejor√≠a de la MAT parece ser exclusivamente transitoria, siendo el riesgo de recurrencia del 50-100 % tras el trasplante, y la p√©rdida del injerto del 80-90 % cuando esto sucede con independencia de que los pacientes reciban o no plasmaterapia (7). Se recomendaba igualmente la realizaci√≥n de tratamientos plasm√°ticos preventivos (17), aunque la recurrencia post-trasplante no parece responder al tratamiento plasm√°tico y suele conllevar la r√°pida p√©rdida del injerto en una gran mayor√≠a de los pacientes.

Es innegable por tanto que nos encontramos en una situación que requiere de tratamientos adicionales, y que los datos del desarrollo de eculizumab en esta indicación se encuentran condicionados por la bajísima prevalencia de la enfermedad. Debe reconocerse que la realización de un ensayo clínico aleatorizado con el mejor tratamiento disponible carecería de la potencia estadística necesaria para encontrar diferencias significativas. En este mismo sentido, debe tomarse en consideración el curso progresivo y predecible de la enfermedad en caso de no instaurarse tratamiento.

La ausencia de brazo control determina igualmente la selección de las variables y el análisis estadístico con medidas repetidas; si bien debe reconocerse que las variables pueden considerarse clínicamente relevantes e indicadoras de beneficio clínico; especialmente la tasa de procedimientos para la MAT, al igual que el porcentaje de pacientes implicados. Además, se ha demostrado beneficio en una variable de indudable beneficio clínico en enfermedades de estas características, la calidad de vida, aun teniendo en cuenta que se trata de un estudio abierto sin brazo control con las implicaciones que esto supone. En este sentido es necesario mencionar que las variables principales son lo suficientemente objetivas y no están sujetas a los sesgos inherentes a los estudios abiertos.

Eculizumab puede considerarse un nuevo estándar de tratamiento para pacientes con un episodio agudo de MAT causado por SHUa debido a su capacidad de detener la activación desregulada de la vía alternativa del complemento, evitando así la microangiopatía y preservando la función renal de los pacientes afectos. En este sentido, pacientes que presentan un primer episodio de MAT por SHUa sin una franca mejoría de la función renal durante los tratamientos plasmáticos iniciales, pacientes con recaídas por SHUa y pacientes no tributarios a realizar terapia plasmática por problemas en accesos vasculares (1, 14), pueden verse beneficiados del uso de eculizumab. Algunos autores incluso recomiendan su uso precoz en pacientes con alto riesgo de recidiva tras el trasplante (4).

En cuanto a la interrupción del tratamiento en aquellos pacientes estabilizados, si bien los datos recogidos en los estudios son escasos y aunque en los ensayos clínicos realizados el tratamiento se empleó de forma prolongada, recientemente se han presentado datos en forma de resumen en el Congreso Nacional de la ASN, en los que se evaluó la interrupción del tratamiento en pacientes con enfermedad estable. La monitorización se realizó de forma exhaustiva (incluyendo la realización de tiras reactivas en domicilio), la mayoría de los pacientes no recayeron y los que lo hicieron presentaron una buena respuesta a la reintroducción del tratamiento. Por tanto, la interrupción del tratamiento con eculizumab deberá ser contemplada de manera individualizada considerando el beneficio esperado en cada paciente (especialmente en pacientes con predisposición genética de elevado riesgo de recidiva, historia de recurrencias precoces y graves) frente el riesgo de mantener el tratamiento de manera prolongada pese a tener un buen control del SHUa.

CONCLUSI√ďN

El SHUa es una enfermedad grave con un curso desfavorable en la mayoría de ocasiones. El tratamiento con eculizumab puede mejorar o estabilizar la función renal, los parámetros hematológicos y los síntomas sistémicos (calidad de vida). Los resultados son convincentes, por su magnitud y robustez, en una población con una enfermedad grave, de incierto pronóstico y carente de alternativas farmacológicas de tratamiento.

El objetivo principal del tratamiento sería disminuir la mortalidad relacionada con SHUa y evitar el desarrollo deinsuficiencia renal terminal, por lo que su uso estaría indicado fundamentalmente durante el episodio agudo de microangiopatía trombótica en los siguientes casos:

  • Pacientes adultos que presentan un primer episodio de SHUa: una vez se haya confirmado el diagn√≥stico, salvo en aquellos casos en los que se observe una franca mejor√≠a de la funci√≥n renal con las primeras sesiones de terapia plasm√°tica administrada desde el momento de la admisi√≥n hasta la confirmaci√≥n diagn√≥stica de SHUa. Si durante este intervalo de tiempo, y a pesar de la terapia plasm√°tica (TP), se observara un r√°pido deterioro de la funci√≥n renal, podr√≠a iniciarse tratamiento con eculizumab seg√ļn criterio cl√≠nico, que deber√≠a reconsiderarse tras el diagn√≥stico de confirmaci√≥n.
  • En el episodio de debut en pacientes pedi√°tricos se recomienda seguir la misma pauta de actuaci√≥n anterior, siempre que, a criterio cl√≠nico, la TP sea factible. En caso contrario podr√° iniciarse tratamiento con eculizumab, que deber√° reconsiderarse tras disponer de todos los elementos necesarios para el diagn√≥stico de certeza.
  • Pacientes adultos y ni√Īos ya diagnosticados de SHUa que presenten un nuevo episodio. En pacientes que hayan respondido previamente de forma satisfactoria a la TP con un periodo prolongado libre de recidiva, podr√≠a valorarse el uso de TP.
  • El uso de eculizumab puede considerarse en pacientes candidatos a trasplante renal con alto riesgo de recidiva. La estimaci√≥n del riesgo deber√° realizarse individualmente, teniendo siempre en cuenta, entre otros factores, el tipo de mutaci√≥n presente en cada paciente (las mutaci√≥nes de factor H, gen CFH/CFHR1 h√≠brido anormal y mutaci√≥n ganancia de funci√≥n de C3 se asocian con un riesgo particularmente elevado de recidiva).

Una vez estabilizado el paciente, la interrupción del tratamiento con eculizumab deberá ser contemplada de manera individualizada en función de la mutación existente y la evolucion clínica de cada enfermo, valorando el balance beneficio-riesgo de mantener o retirar el tratamiento.

Sería deseable que el tratamiento con eculizumab pudiese ser evaluado caso por caso y quedase restringido a unidades con experiencia.

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Aitana Calvo
Farmac√≥loga cl√≠nica y onc√≥loga m√©dica. Hospital GeneralUniversitario Gregorio Mara√Ī√≥n. Madrid

Comunidad Autónoma de Andalucía

Grupo Técnico de Utilidad de Medicamentos de la Comunidad de Madrid

Programa de Evaluación, Seguimiento y Financiación de Tratamientos Farmacológicos de Alta Complejidad del CatSalut

√Ālvaro Urbano
Hematólogo. Hospital Universitari Clínic Barcelona

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular y la Sociedad Espa√Īola de Hematolog√≠a y Hemoterapia, la Sociedad Espa√Īola de Nefrolog√≠a, la Asociaci√≥n Espa√Īola de Nefrolog√≠a Pedi√°trica y la Asociaci√≥n S√≠ndrome Hemol√≠tico Ur√©mico at√≠pico han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Este protocolo fármaco-clínico ha sido elaborado a petición de laComisión Interministerial de Precios.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.