Síndrome del ojo seco
Informe de Posicionamiento Terapéutico de ciclosporina (Ikervis®) en el tratamiento de la queratitis grave


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de ciclosporina (Ikervis¬ģ) en el tratamiento de la queratitis grave

IPT, 39/2017. V1
Fecha de publicación: 19 de octubre de 2017†

El s√≠ndrome del ojo seco (queratoconjuntivitis sicca o xeroftalm√≠a) es una enfermedad multifactorial de las l√°grimas y de la superficie ocular, que ocasiona malestar ocular, problemas visuales e inestabilidad de la pel√≠cula lagrimal con lesi√≥n potencial de la superficie ocular. Todo esto va acompa√Īado de un aumento de la osmolaridad de la l√°grima e inflamaci√≥n de la superficie ocular (1).

Su clasificaci√≥n incluye una forma, por falta de secreci√≥n acuosa (o deficiencia lagrimal) y ojo seco evaporativo (por p√©rdida excesiva de agua). Aunque este √ļltimo es el m√°s frecuente, no son formas mutuamente excluyentes (1). Como consecuencia de la mala lubricaci√≥n de la superficie corneal (2) los pacientes muestran s√≠ntomas de irritaci√≥n, picor, escozor, sensaci√≥n de arenilla, malestar ocular. En funci√≥n de la intensidad de la afectaci√≥n pueden presentarse desde molestias leves y/o epis√≥dicas en situaciones de estr√©s ambiental hasta, en los casos m√°s graves, producir molestias continuas, con fatiga visual grave, ulceraciones y queratinizaci√≥n corneal (3) que interfieren de forma importante en la calidad de vida de los pacientes (4). El diagn√≥stico se basa en la presencia de s√≠ntomas referidos por el paciente y en los hallazgos cl√≠nicos objetivos, si bien no siempre existe correlaci√≥n entre ambos (5). Las pruebas diagn√≥sticas m√°s empleadas incluyen el test de Schirmer, que mide la producci√≥n de l√°grimas; el tiempo de ruptura lagrimal (TBUT en sus siglas en ingl√©s), indicador de la estabilidad de la pel√≠cula lagrimal; y los test de tinci√≥n corneal, que valoran el da√Īo epitelial de la superficie ocular (6).

La prevalencia de la enfermedad oscila entre el 10 y el 20%, aunque en poblaciones orientales se puede elevar a un 33% (7) La prevalencia aumenta con la edad y es m√°s frecuente en mujeres. En Espa√Īa, la prevalencia es del 11% en un estudio realizado en una poblaci√≥n mayor de 40 a√Īos (8).

Las medidas terap√©uticas van encaminadas a aumentar el volumen lagrimal, reducir su osmolaridad y su evaporaci√≥n, y reducir la inflamaci√≥n (9). Debe revisarse la medicaci√≥n t√≥pica y sist√©mica que pueda contribuir a la sequedad ocular, incorporar las estrategias ambientales que reduzcan los factores externos adversos: parpadeo frecuente, en especial durante las actividades que exigen atenci√≥n visual (lectura, uso de pantallas), limitar la exposici√≥n a calefacci√≥n y aire acondicionado, uso de humidificadores, uso de gafas y c√°maras h√ļmedas). En funci√≥n de la gravedad de la enfermedad el tratamiento consistir√° en:

  a)   Las l√°grimas artificiales constituyen el primer escal√≥n y el pilar fundamental del tratamiento. Est√°n disponibles en forma l√≠quida, oleosas o en forma de gel. Suelen incluir celulosa para mantener la viscosidad, un agente dispersante (como polietilenglicol o alcohol polivin√≠lico) para evitar la evaporaci√≥n y un conservante para evitar la contaminaci√≥n. En las formas moderadas-graves se recomienda usar l√°grimas sin conservantes.

  b)   Antiinflamatorios:

‚ÄĘ Ciclosporina t√≥pica: En USA se encuentra disponible a una concentraci√≥n de 0,05% (Restasis¬ģ); indicado para aumentar la producci√≥n de l√°grimas en pacientes con inflamaci√≥n ocular asociada a la queratoconjuntivitis sicca. Se administra dos veces al d√≠a y est√° disponible como medicamento extranjero (10). En Espa√Īa y en la UE la ciclosporina se administra como f√≥rmula magistral a concentraciones entre 0,05% to 2% en forma de emulsiones oft√°lmicas en aceite de oliva o de ricino (11).
‚ÄĘ Corticoides t√≥picos, que se administran a baja dosis durante per√≠odos breves de tiempo por los riesgos asociados de cataratas y glaucoma (9).

  c)   En un escal√≥n posterior se recurre a otras medidas:

‚ÄĘ Estimulantes de la secreci√≥n lagrimal (secretagogos) (colin√©rgicos: la pilocarpina, uso en S√≠ndrome de Sj√∂gren, aunque asociado a efectos adversos sist√©micos; purin√©rgicos no disponible fuera de estudios cl√≠nicos).
‚ÄĘ Tapones lagrimales para ocluir temporal o permanentemente el drenaje lagrimal.
‚ÄĘ Suero aut√≥logo para administrar t√≥picamente en forma de l√°grimas.

  d)   Procedimientos quir√ļrgicos, en caso de ulceraciones corneales o defectos epiteliales persistentes: Tarsorrafia, transplante de membrana mucosa o amni√≥tica (12).

CICLOSPORINA 0,1% (IKERVIS¬ģ)

Ikervis¬ģ 1 mg/ml colirio en emulsi√≥n (ciclosporina 0,1%) est√° indicado en el tratamiento de la queratitis grave en pacientes adultos con xeroftalm√≠a que no ha mejorado pese al tratamiento con l√°grimas artificiales.

Está disponible en envases unidosis de 0,3 ml para su administración tópica. La dosis recomendada es una gota una vez al día, que se aplicará en el (los) ojo(s) afectados a la hora de acostarse. Tras la administración debe desecharse el excedente de medicamento que quede en el envase (13).

La formulación lleva cloruro de cetalconio como excipiente.

Farmacología

La ciclosporina es un inmunomodulador con propiedades inmunosupresoras y antiinflamatorias, que inhibe la liberación de interleukina-2 durante la activación de las células T, causando una supresión de la respuesta inmune mediada por células (14).

La administración tópica de ciclosporina no produce niveles plasmáticos cuantificables en la mayoría de los pacientes (15). Está contraindicada en infección ocular o periocular activa o sospecha.

La administración conjunta con un colirio que contenga corticoesteroides puede potenciar los efectos de la ciclosporina sobre el sistema inmunitario.

Eficacia


La eficacia de ciclosporina 0,1% en el tratamiento de Síndrome de Ojo Seco grave se apoya dos estudios fase III realizados en adultos, aleatorizados, doble ciego, multicéntricos de 6 meses de duración y controlados con su vehículo.

El estudio pivotal SANSIKA incluyó pacientes con Síndrome de Ojo Seco grave, y una extensión abierta de 6 meses más. El estudio complementario SICCANOVE incluyó pacientes con afectación moderada y grave.

El ensayo pivotal SANSIKA se llevó a cabo en 9 países europeos.

Criterios de inclusión:

‚ÄĘ    mayores de 18 a√Īos
‚ÄĘ    s√≠ndrome de ojo seco :

   ✓ √ćndice de enfermedad de la superficie ocular (OSDI en sus siglas en ingl√©s) ‚Č• 23. Este √≠ndice se presenta en una escala de 0 a 100: de 23 a 32 puntos corresponden a gravedad moderada y de 33 a 100 se considera grave (16).

   ✓Queratitis intensa, definida como puntuaci√≥n de 4 en la escala modificada de Oxford, evaluada mediante tinci√≥n corneal con fluoresce√≠na (CFS en sus siglas en ingl√©s). La escala de puntuaci√≥n abarca de 0 a 5 puntos (17).

   ✓Puntuaci√≥n en el test de Schirmer sin anestesia ‚Č•2 mm y <10 mm/5 min. Este test mide la secreci√≥n lagrimal, un valor mayor de 10 mm corresponde a una secreci√≥n normal (18).

Criterios de exclusión (entre otros):

‚ÄĘ Pacientes con anomal√≠as oculares que pudieran afectar a la superficie ocular o requirieran tratamiento t√≥pico, y aqu√©llos con antecedentes de trauma o infecci√≥n ocular, cirug√≠a refractiva previa o uso de lentes de contacto durante el estudio, entre otros.
‚ÄĘ Tratamiento ocular t√≥pico con: ciclosporina, tacrolimus o sirolimus dentro de los 90 d√≠as anteriores a la vista de selecci√≥n; con corticosteroides, antibi√≥ticos, pilocarpina, antihistam√≠nicos o colirios con cloruro de benzalconio dentro de los 30 d√≠as anteriores a la visita de selecci√≥n. Estos tratamientos fueron prohibidos tambi√©n durante el estudio.
‚ÄĘCualquier cambio en los tratamientos sist√©micos dentro de los 30 d√≠as anteriores a la visita de selecci√≥n o durante el estudio que pudiera afectar al ojo seco (pilocarpina, antihistam√≠nicos, ansiol√≠ticos, beta-bloqueantes, inmunosupresores, etc.).
‚ÄĘ Tambi√©n se excluyeron mujeres embarazadas o en lactancia, pacientes con historia de alergia o c√°ncer en los √ļltimos 5 a√Īos.
‚ÄĘ Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 a recibir una gota de ciclosporina 0,1% (grupo de tratamiento) o de veh√≠culo (grupo control) una vez al d√≠a en cada ojo afectado antes de acostarse. Se permiti√≥ el uso a demanda de l√°grimas.

El objetivo principal del estudio fue demostrar la superioridad de la emulsión de ciclosporina 1 mg/mL sobre el vehículo a los 6 meses de tratamiento. La variable principal de eficacia consistió en la tasa de respondedores en una variable compuesta de signos y síntomas (CFS-OSDI). Se definió respondedor como la mejoría de al menos 2 puntos en la graduación de la CFS y de al menos un 30% en el índice OSDI.

Como variables secundarias se midió el OSDI y la graduación de la CSF de forma independientemente y otras variables como: puntuación en el test de Schirmer, uso de lágrimas artificiales, tiempo de ruptura lagrimal, expresión de HLA-DR de la superficie conjuntival (valora el grado de inflamación), la puntuación en la escala analógica visual de síntomas (VAS) y la calidad de vida mediante el cuestionario NEI-VFQ-25.

La eficacia se analiz√≥ en el ‚Äúojo de estudio‚ÄĚ (aqu√©l en la peor situaci√≥n). En caso de igualdad se eligi√≥ el ojo derecho.

Resultados

El estudio incluy√≥ un total de 245 pacientes (154 en el brazo de ciclosporina 0,1% y 91 en el brazo de veh√≠culo), en su mayor√≠a mujeres (85,3%, 73,2% postmenop√°usicas), con una edad media de 61,3 a√Īos. Casi todos los pacientes (97,6%) sufr√≠an una afectaci√≥n bilateral, y un 37,6% presentaba S√≠ndrome de Sj√∂gren.

En el momento de la aleatorización los pacientes presentaban una puntuación basal de 4 en CFS y una puntuación de en el índice OSDI de 61,44 en el grupo de ciclosporina 0,1% y 58,77 en el grupo control. La valoración con la escala analógica visual (VAS) fue de 55,6 mm vs 54,5 mm, respectivamente.

Variable principal

A los 6 meses, 44 pacientes (28,6%) de los pacientes tratados con ciclosporina 0,1% y 21 pacientes (23,1%) tratados con vehículo cumplieron los criterios de respuesta. La diferencia entre ambos grupos no fue estadísticamente significativa (p=0.326).

Variables secundarias

No se encontraron diferencias significativas en las tasas de respondedores de los tres par√°metros analizados (siguiendo la misma definici√≥n que para la variable primaria): CFS (51,9% vs 45,1%; p=0,346), OSDI (39,6% vs 39,6%; p=0,939), ni en la escala anal√≥gica visual de s√≠ntomas (mejor√≠a ‚Č•30% respecto a medida basal: 31,2% vs. 37,4%; p=0,302).

Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos cuando se evaluó el cambio medio respecto a la medida basal para CSF (-1,76 vs -1,42; p=0,037), pero no para el índice OSDI: -13,6 vs. -14,1;) ni para la escala analógica visual de síntomas (-12,1 vs -12,2).

Figura 1.- Cambio en la puntuación CSF y OSDI durante estudio SANSIKA.



Además del efecto sobre los signos y síntomas, en el estudio pivotal se evaluaron otros aspectos:
‚ÄĘ    La puntuaci√≥n del test de Schirmer (sin anestesia) fue similar en los dos grupos al inicio del estudio (3,7 vs 3,9 mm/5 min), y en ambos se detect√≥ una mejor√≠a a los 6 meses del per√≠odo de tratamiento (+2,2 vs +1,5 mm/5 min; no significativa).
‚ÄĘ    El uso de l√°grimas artificial era similar entre ambos grupos en el momento de la inclusi√≥n (mediana de uso: 9,2 vs 10,2 gotas/d√≠a/ojo). Durante el ensayo hubo una reducci√≥n progresiva en los dos grupos (mediana de uso entre el 3¬ļ y 6¬ļ mes: 4,4 gotas vs 5,4 gotas/d√≠a/ojo; diferencia no significativa)
‚ÄĘ   El tiempo de ruptura lagrimal medio al inicio estuvo acortado en ambos grupos (3,3 vs 3,5 segundos), que experimentaron una mejor√≠a durante el per√≠odo de tratamiento. Las diferencias a los 6 meses (+0,75 vs +0,30) no fueron significativas.
‚ÄĘ    En cuanto a la reducci√≥n de la inflamaci√≥n de la superficie ocular, detectada mediante la expresi√≥n del ant√≠geno leucocitario humano HLA-DR (por citolog√≠a de impresi√≥n) se observ√≥ diferencia significativa a favor de ciclosporina 0,1% a los 6 meses (P=0,021) en el n√ļmero de unidades arbitrarias de fluorescencia (AUF) pero no en el n√ļmero de c√©lulas que expresaron el ant√≠geno.
‚ÄĘ    Respecto a la calidad de vida, la puntuaci√≥n en el cuestionario NEI-VFQ-25 al inicio fue de 71,9 vs 74,0, respectivamente y el cambio experimentado por ambos grupos fue similar (+4,1 vs +4,0)
‚ÄĘ    La compa√Ī√≠a realiz√≥ una serie de an√°lisis post-hoc en el que se obtuvieron los siguientes resultados:
‚ÄĘ   Tasa de respondedores CSF-OSDI (definiendo mejor√≠a en CSF como incremento de 3 grados): 18,8% vs 7,7% (p=0,016)
‚ÄĘ   Tasa de respondedores CSF (definiendo mejor√≠a en CSF como incremento de 3 grados) 35,6% vs 14,5% (p=0,001)
‚ÄĘ   Evaluaci√≥n de la osmolaridad lagrimal: al inicio, el 22,1% vs 23,1% de los pacientes presentaban una osmolaridad > 308 mOsm/L (media al inicio: 331,0 vs 321,5 mOsm/L). A los 6 meses el cambio fue de -26,7 vs -16,7 mOsm/L (p=0,048).

Tabla 1: An√°lisis variable principal del estudio SANSIKA

Ciclosporina
0,1%

Vehículo

p

Variable primaria compuesta
Respuesta CFS-OSDI 6 m

Respondedores, n (%)
No respondedores, n (%)

N= 154

44 (28,6)<
110 (71,4)

N= 91

21(23,1)
70 (76,9)




0,326

Respuesta CSF 6 meses
Respondedores, n (%)
No respondedores, n (%)

N= 154
80 (51,9)
74 (48,1)

N= 91<
41 (45,1)
50 (54,9)



0,346

Respuesta OSDI 6 meses
Respondedores, n (%)
No respondedores, n (%)

N= 154
61 (39,6)
90 (60,4%)

N= 91
36 (39,6)
90 (60,4%)



0,939

De los 208 pacientes que finalizaron la fase controlada del estudio SANSIKA, 207 entraron en la extensión abierta, en la que todos recibieron ciclosporina 0,1% durante 6 meses adicionales.

La tasa de respondedores a los 12 meses en el grupo Ciclosporina 0,1%/ ciclosporina 0,1% fue de 39,1% y de 38,0% en los tratados con veh√≠culo/ ciclosporina 0,1%. La respuesta CFS a los 12 meses fue 65,6% vs 54,4%; en el √≠ndice OSDI la respuesta fue mayor en los primeros 6 meses que en la √ļltima fase de tratamiento.

Una vez finalizado el estudio SANSIKA (estudio de 12 meses), se pidió a los pacientes que entrasen en un estudio posterior a este. Se trataba de un estudio abierto, no aleatorizado, de un solo brazo y de una extensión de de 24 meses del estudio SANSIKA.

Los pacientes pudieron recibir Ciclosporina 0.1% en caso de experimentar un empeoramiento de su queratitis.

El objetivo principal del estudio fue evaluar la duración de la mejora tras finalizar el tratamiento con ciclosporina 0,1% una vez que el paciente había mejorado (esto es, un incremento de al menos 2 grados en la escala de Oxford modificada).

Se incluyeron 67 pacientes (el 37,9 % de los 177 pacientes que finalizaron el estudio SANSIKA). Tras el periodo de 24 meses de duración, el 61,3 % de los pacientes incluidos en la población principal de eficacia no sufrió una recidiva de acuerdo con las puntuaciones CFS. El porcentaje de pacientes que sufrió una recidiva grave de la queratitis fue del 35 % y del 48 % en pacientes tratados con ciclosporina 0,1% durante 12 meses y 6 meses respectivamente en el estudio

Bas√°ndose en el primer cuartil (no se pudo calcular la mediana debido al bajo n√ļmero de recidivas), el tiempo hasta la recidiva (vuelta a CFS de grado 4) fue ‚ȧ 224 d√≠as y ‚ȧ 175 d√≠as en pacientes tratados con ciclosporina 0,1% durante 12 y 6 meses respectivamente. Los pacientes pasaron m√°s tiempo en CFS de grado 2 (mediana de 12,7 semanas/a√Īo) y grado 1 (mediana de 6,6 semanas/a√Īo) que en CFS de grado 3 (mediana de 2,4 semanas/a√Īo) y CFS de grados 4 y 5 (mediana de 0 semanas/a√Īo).

Durante la evaluación de los síntomas de xeroftalmía mediante la escala visual analógica (EVA) se observó un empeoramiento de las molestias del paciente desde el momento en que se suspendió el tratamiento por primera vez hasta su reinicio, con la excepción del dolor, que se mantuvo relativamente bajo y estable. La mediana global de la puntuación de la EVA aumentó entre el momento en que se interrumpió el tratamiento por primera vez (23,3 %) y el momento en que se reinició (45,1 %).

No se observaron cambios significativos en otros criterios de valoración (tiempo de ruptura de la película lagrimal, la prueba de tinción con verde de lisamina y prueba de Schirmer, NEI-VFQ y EQ-5D) a lo largo del estudio de ampliación.

El ensayo clínico Fase III SICCANOVE se llevó a cabo en 5 países europeos.

Criterios de inclusión:
‚ÄĘ    Mayores de 18 a√Īos
‚ÄĘ     S√≠ndrome de Ojo Seco con al menos un s√≠ntoma de intensidad moderada grave (quemaz√≥n, sensaci√≥n de cuerpo extra√Īo, picor, sequedad de ojos, dolor, visi√≥n borrosa, sensaci√≥n pegajosa, fotofobia),
‚ÄĘ    Queratitis de moderada a grave, definida como una puntuaci√≥n en la CSF entre 2 y 4 seg√ļn la escala modificada de Oxford
‚ÄĘ    Test de Schirmer sin anestesia entre ‚Č•2 mm y <10 mm/5 min
‚ÄĘ    Puntuaci√≥n > 4 en la tinci√≥n del verde de lisamina.

El objetivo principal del estudio fue demostrar la superioridad de la emulsión de ciclosporina 0,1% sobre el vehículo al final del estudio (mes 6). Se analizó una co-variable primaria de eficacia compuesta por una variable objetiva (signos) en la que se midió el cambio medio en CSF con respecto a la medida basal y por otra subjetiva (síntomas) que consistió en el cambio medio en la puntuación global de molestias oculares no relacionadas con la instilación del medicamento respecto al valor basal.
Los pacientes recibieron ciclosporina 0,1% o veh√≠culo en el ‚Äúojo de estudio‚ÄĚ (el m√°s afectado, o en caso de igualdad, el derecho). La administraci√≥n de l√°grimas artificiales estaba permitida hasta un m√°ximo de 6 veces al d√≠a.

Resultados

Se incluyeron 496 pacientes, de los que 7 se excluyeron de la poblaci√≥n de an√°lisis. Un total de 241 pacientes recibieron ciclosporina 0,1% y 248 pacientes recibieron Veh√≠culo. De los 489 pacientes (poblaci√≥n de an√°lisis principal), el 84,5% fueron mujeres, la mayor√≠a menop√°usicas (71,2%, 294/413). La edad media de la poblaci√≥n fue 57,6 a√Īos en el grupo de ciclosporina 0,1% vs 58,8 a√Īos en el grupo de veh√≠culo. Alrededor del 36% ten√≠an S√≠ndrome de Sjogren.

El cambio medio en CSF a los 6 meses con respecto a la medida basal mostró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en favor de ciclosporina (cambio medio respecto del nivel basal de -1,05 vs -0,82; p=0,009). En el cambio medio respecto al nivel basal de las molestias oculares evaluadas mediante una escala analógica visual (-12,82 vs -11,21) no se encontraron diferencias estadísticamente significativas.

El cambio en la tinci√≥n del verde de lisamina fue algo mayor en el grupo de ciclosporina que en el de veh√≠culo durante todo el ensayo (-2,37 vs -2,18; p= 0,048). Asimismo, el porcentaje de respondedores en s√≠ntomas oculares (reducci√≥n de ‚Č•25% en disconfort ocular medido por VAS) fue de 50,21% vs 41,94% (p= 0,048).

No se observaron diferencias significativas entre los grupos en el test de Schirmer, TBUT, tasa de respuesta completa en CSF, índice OSDI y en la evaluación de la eficacia por el investigador.

Se llev√≥ a cabo una serie de an√°lisis (post-hoc) en los que se evalu√≥ la eficacia estratificando la poblaci√≥n seg√ļn la gravedad de los pacientes:
‚ÄĘ    Pacientes con CSF ‚Č• 3 y OSDI ‚Č• 23 (50% de la poblaci√≥n de ensayo; n = 246). Se detectaron diferencias estad√≠sticamente significativas a favor de ciclosporina en el porcentaje de pacientes:
      -  respondedores en signos (incremento de CSF‚Č•2 );
      -  respondedores en ambos: signos (incremento de CSF‚Č•2 ) y s√≠ntomas (incremento del 30% en √≠ndice OSDI); y
      -  respondedores en signos (incremento de CSF‚Č•2) y s√≠ntomas (mejor√≠a en el √≠ndice OSDI 7,3 puntos en pacientes con OSDI= 23- 32 y 13,4 puntos en pacientes con OSDI ‚Č•33)
‚ÄĘ    Pacientes con CSF‚Č•4 (enfermedad grave). Representan el 17% poblaci√≥n de estudio (n=85). Se identificaron diferencias estad√≠sticamente significativas a favor de ciclosporina en:
      -  la mejor√≠a de la CFS con respecto a la medida basal fue -1,47 vs -0,69 (p=0,002).
      -  porcentaje de respondedores en signos (incremento de CSF‚Č•2) y s√≠ntomas (incremento de 30% OSDI) fue 32,56% vs 7,14% (p=0,003).
      -  en la tinci√≥n del verde lisamina y en el test de Schirmer.
‚ÄĘ    Pacientes con CSF ‚Č• 2 (pacientes con enfermedad moderada), que representaban el 36% de la poblaci√≥n del ensayo (n=178) se observaron diferencias estad√≠sticamente significativas a favor de ciclosporina en el porcentaje de pacientes que experimentaron respuesta completa (CFS = 0).

Tabla 2: An√°lisis variable principal SICCANOVE

Variable primaria
compuesta
Cambio a 6 m CFS-VAS

Ciclosporina
0,1%

Vehículo

p

Cambio en CSF
Media ¬Ī SD
Mediana (Rango)

N = 241
-1,05 ¬Ī 0,98
-1,0 (-4,0; 2,0)

N = 248
-0,82 ¬Ī 0,94
-1,0 (-3,0; 1,0)

0,009

Cambio en disconfort
ocular (VAS)

Media ¬Ī SD
Mediana (Rango)

N = 238
-12,82 ¬Ī 18,59
-12,50 (-62,1;
42,3)

N = 245
-11,21 ¬Ī 19,35
-8,54 (-74,8;
43,0)

0,808

Meta-an√°lisis con los datos de los estudios SANSIKA y SICCANOVE

La compa√Ī√≠a realiz√≥ este meta-an√°lisis utilizando la misma variable, an√°lisis y metodolog√≠a que en el estudio SANSIKA.

La variable compuesta CFS/OSDI al mes 6 se evaluó en:

‚ÄĘ    En la poblaci√≥n combinada de 734 pacientes (SANSIKA n=245 y SICCANOVE n=489).
‚ÄĘ    En la poblaci√≥n con S√≠ndrome de Ojo Seco grave (CFS=4 y OSDI ‚Č•23), formada por la poblaci√≥n incluida en el estudio SANSIKA y un subgrupo de los pacientes incluidos en el estudio SICCANOVE (ciclosporina 0,1% n=39; veh√≠culo n= 35).

La tasa de respondedores en signos y síntomas fue mayor en el grupo de ciclosporina 0,1% que en el que recibió vehículo, siendo las diferencias estadísticamente significativas, tanto en la población global (FAS) como en la que presentaba enfermedad grave.

En el subgrupo de pacientes con enfermedad grave por Síndrome de Sjögren (n= 130), la tasa de respondedores fue 23,4% para ciclosporina 0,1% y 9,4% para el vehículo (OR= 3,04; IC95% 1,13- 9,50; p=0,036), frente a una tasa de 19,2% y 11,6%, respectivamente (no significativa) en el análisis de la población global.

La medida de la expresión HLA-DR en la superficie conjuntival por citología de impresión (que se realizó en todos los pacientes del SANSIKA y en un subgrupo de 70 pacientes del estudio SICCANOVE) demostró que la inflamación fue más elevada en los pacientes más graves (grado 4) en comparación con los de grado 3 y 2 al inicio del estudio. La expresión del HLA DR y se redujo significativamente en mayor medida s en el grupo de ciclosporina 0,1% con que en el de vehículo a los 6 meses.

Figura 2: Meta-an√°lisis de la variable compuesta respuesta CFS/OSDI

Seguridad

Los datos de seguridad se basan fundamentalmente en la información proporcionada por los 602 pacientes que recibieron alguna dosis de ciclosporina durante todo el desarrollo clínico. La exposición a largo plazo incluyó 396 pacientes expuestos a ciclosporina 0,1% durante al menos 6 meses y 114 durante al menos 12 meses.

Los pacientes fueron predominantemente mujeres (439; 84,4%), la mayor√≠a postmenop√°usicas (71,3%). La edad media de la poblaci√≥n incluida fue 59,3 a√Īos; el 35% de los pacientes ten√≠an m√°s de 65 a√Īos y s√≥lo el 12% de los pacientes m√°s de 75 a√Īos. El 53,5% de los pacientes (278) presentaban una enfermedad grave (tinci√≥n corneal con fluoresce√≠na grado 4 y 5) y un tercio de los pacientes (34,6%) ten√≠an S√≠ndrome de Sj√∂gren.

En el conjunto de los estudios Fase III los efectos adversos relacionados con la medicación se produjeron en mayor proporción con ciclosporina 0,1% que con el vehículo (35,9% vs 20,3%; RR= 1,767; IC95%=1,38-2,27). Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron de tipo ocular (35,1% con ciclosporina vs 17,6% con vehículo) y fueron más graves en el grupo de ciclosporina 0,1% (21,7% vs 10,6%; RR= 2,11; IC95%=1,46-3,04).

Los acontecimientos adversos m√°s frecuentes fueron las reacciones oculares: 46,7% de los pacientes (n= 243), en los que en el 38,7% (201 pacientes) se consideraron relacionadas con el medicamento.

Las reacciones adversas oculares comunicadas con mayor frecuencia fueron dolor ocular (19%), irritación ocular (17,8%), aumento del lagrimeo (6,2%), hiperemia ocular (5,5%), hiperemia conjuntival (2,5%), eritema palpebral (1,7%), y visión borrosa, edema palpebral, (1,3%).

Con menor frecuencia se comunicaron edema conjuntival, trastorno lagrimal, secreci√≥n ocular, prurito ocular, irritaci√≥n conjuntival, conjuntivitis, sensaci√≥n de cuerpo extra√Īo en los ojos, dep√≥sito ocular, queratitis, blefaritis, descompensaci√≥n corneal, chalazi√≥n, infiltrados corneales, cicatriz corneal, prurito palpebral, iridociclitis.

En el 28,1% de los pacientes se comunicaron reacciones adversas sistémicas con una frecuencia similar en el grupo de ciclosporina y en el de vehículo. La más frecuentemente relacionada con ciclosporina fue cefalea.

Un total de 42 pacientes (10,6%) abandonaron el tratamiento debido a un acontecimiento adverso ocular, frente al 7,1% de los pacientes que recibieron vehículo.

Durante el desarrollo del producto, se produjo un cambio de fomulación, sustituyendo uno de los excipientes (cloruro de benzalconio, 0,02%) por cloruro de cetalconio (0,005%). El primero se utilizó en el estudio SICCANOVE y en el estudio fase IIa, y el cloruro de cetalconio se utilizó en el estudio SANSIKA y en el fase IIb. En general, la incidencia de reacciones adversas fue similar en los dos estudios principales, con una menor incidencia de acontecimientos oculares graves en el estudio en el que los pacientes estuvieron expuestos a cloruro de cetalconio comparado con cloruro de benzalconio. La tasa de abandonos fue similar entre ambos estudios.

Durante los estudios fase III 31 pacientes (4%) presentaron un acontecimiento grave. En dos casos se consideró relacionado con el tratamiento, uno con el vehículo (agudeza visual reducida) y otro con ciclosporina (descompensación epitelial de la córnea), que se resolvió en un mes sin secuelas.

Con respecto al riesgo del incremento de la presi√≥n intraocular, la monitorizaci√≥n realizada en ambos ensayos fase III mostr√≥ que las presiones intraoculares se mantuvieron estables en ambos grupos de tratamiento y solo unos pocos pacientes (6/741) tuvieron una presi√≥n intraocular por encima del l√≠mite normal en algunas ocasiones, sin que en ning√ļn caso el incremento fuera mantenido.

La formulación oleosa puede producir visión borrosa con la instilación, y por ello se recomienda administrar el colirio al acostarse, para reducir el impacto.

En principio la administración tópica resulta en una baja exposición sistémica al medicamento, por lo que se considera que el riesgo de interacciones es limitado. No obstante, la administración concomitante con corticoides tópicos podría potenciar el efecto inmunosupresor de la ciclosporina.

DISCUSI√ďN

Ikervis¬ģ (ciclosporina al 0,1%) est√° indicado en el tratamiento de la queratitis grave en pacientes adultos con xeroftalm√≠a que no ha mejorado pese al tratamiento con l√°grimas artificiales.

La aproximaci√≥n terap√©utica en el S√≠ndrome de Ojo Seco se basa en el alivio y control de los signos y s√≠ntomas. Para ello las l√°grimas artificiales son el primer escal√≥n terap√©utico y han de emplearse en todos los casos, junto con las medidas ambientales y de higiene palpebral. El resto de las opciones terap√©uticas se emplean seg√ļn el tipo y gravedad de la afectaci√≥n. Para las formas moderadas-graves se recomiendan los tratamientos dirigidos al control de la inflamaci√≥n, entre los que se encuentran los corticoides y la ciclosporina. Este uso est√° recogido en las gu√≠as terap√©uticas de referencia (19) (20) (21).

En Espa√Īa no se encuentra autorizado ning√ļn colirio de ciclosporina por lo que se utilizan formulaciones magistrales, a diferentes concentraciones. Restasis¬ģ (ciclosporina 0,05%) est√° disponible como medicamento extranjero. Por tanto, Ikervis¬ģ representa el primer colirio de ciclosporina disponible comercialmente y que permite la administraci√≥n oft√°lmica de ciclosporina una vez al d√≠a.

En los estudios fase III ciclosporina 0,1% no demostr√≥ superioridad frente al veh√≠culo (grupo control) en la variable principal combinada que eval√ļa la mejor√≠a de signos y s√≠ntomas en pacientes con ojo seco. S√≥lo en el meta-an√°lisis que incluy√≥ la poblaci√≥n con mayor gravedad y en los an√°lisis posteriores seleccionando la poblaci√≥n m√°s grave se alcanz√≥ significaci√≥n estad√≠stica en esta variable combinada.

En el an√°lisis por separado de cada una de las variables que constituyen la variable combinada se observaron diferencias estad√≠sticamente significativas a favor de ciclosporina 0,1% en el da√Īo de la superficie ocular (variable objetiva que mide los signos). La magnitud del efecto fue modesta, del orden de -0,35 (SANSIKA) y -0,23 (SICCANOVE) en una escala que abarca de 0 a 5 puntos. En la variable de los s√≠ntomas no se observ√≥ mejor√≠a con ciclosporina 0,1% en comparaci√≥n con el veh√≠culo.

La compa√Ī√≠a realiz√≥ an√°lisis post-hoc de cada uno de los estudios estratificando la poblaci√≥n por gravedad. En estos an√°lisis los resultados fueron m√°s favorables a ciclosporina 0,1% y la magnitud del efecto mayor en los pacientes m√°s graves. Sin embargo, el car√°cter post-hoc de estos an√°lisis limita la robustez de los resultados.

En el meta-análisis realizado con los datos del estudio SANSIKA y SICCANOVE, la tasa de respondedores fue superior con ciclosporina 0,1%. El beneficio se observó en la reducción de los síntomas y de los signos, y tanto en la población total como en la que presentaba enfermedad grave.

Con respecto al efecto antinflamatorio de ciclosporina, en ambos estudios se observó una reducción significativa del marcador de inflamación del epitelio conjuntival (HLA-DR). Si bien, se podría esperar que la reducción de la inflamación superficial resultara en una mejoría en la calidad y la cantidad de lágrimas producidas no se observó mejoría significativa de ciclosporina en comparación con el vehículo en el volumen de lágrimas (test de Schirmer), ni tampoco en el tiempo de ruptura de la película lagrimal. El análisis de la osmolaridad lagrimal mostró una reducción significativamente mayor en los tratados con ciclosporina 0,1%. Sin embargo, el carácter post-hoc de este análisis limita la robustez de los resultados.

En relación al impacto sobre la calidad de vida, debe tenerse en cuenta que los síntomas de ojo seco a menudo no correlacionan bien con los signos, pero se consideran importantes en el diagnóstico y tratamiento del ojo seco, tal como aparecen en la propia definición de la enfermedad (21). Esta discrepancia se ha atribuido a los cambios producidos sobre las terminaciones nerviosas corneales, la osmolaridad y la presencia de inflamación (4) Los pacientes incluidos en el estudio pivotal se encontraban en un estadio grave, con presencia de síntomas constantes y que limitaban su actividad (índice OSDI de 60 aproximadamente). Ambos grupos experimentaron mejoría, aunque con una diferencia irrelevante entre ellos (-12,8 puntos en el grupo de ciclosporina 0,1% vs -11,21 puntos los que recibieron el vehículo). En el caso de una enfermedad grave, como la propuesta en la indicación, se ha descrito una diferencia mínima clínicamente relevante de 7,3 a 12,4 puntos, lejos de la establecida en este ensayo (1,5 puntos) (22). Por otro lado, no se puede descartar un posible papel del propio vehículo en los pacientes con síntomas moderados (23).

Globalmente, el efecto observado durante los primeros 6 meses de tratamiento se mantuvo durante el per√≠odo de 6 meses posterior, aunque el n√ļmero de pacientes seguidos fue limitado.

Los problemas de seguridad más importantes asociados a la ciclosporina son locales (oculares) y relacionados con la instilación del medicamento (dolor, irritación, hiperemia, lagrimeo). En general son efectos conocidos y transitorios pero dada la elevada incidencia de alguno de ellos (dolor en el 19% e irritación en el 17% de los pacientes) podrían condicionar la adherencia al tratamiento.

No se dispone de una comparaci√≥n directa con la formulaci√≥n magistral de 0,05% utilizada habitualmente ni la disponible en USA Restasis¬ģ.

El caso de descompensación corneal descrito en el grupo de ciclosporina 0,1% ha sido incluido en la ficha técnica (sección 4,8) y reflejado en el Plan de Manejo de Riesgos como importante riesgo potencial.

El S√≠ndrome de Ojo Seco es una enfermedad cuya prevalencia aumenta con la edad (en mujeres < 50 a√Īos 5,7% frente a 9,8% en ‚Č•75 a√Īos; en varones de 50-54 a√Īos 3,9% frente a 7,7% en ‚Č•80 a√Īos) una de las limitaciones es el n√ļmero reducido de pacientes por encima de los 65 y de los 75 a√Īos. (24, 25). La media de edad en los estudios ha sido 60-62 a√Īos en el SANSIKA y 57-58 en el SICCANOVE. El n√ļmero de pacientes mayores de 75 a√Īos incluidos en los estudios es reducido por lo que no se conoce si el tratamiento con cicloporina 0,1% podr√≠a suponer alg√ļn tipo de riesgo para esta poblaci√≥n. De los an√°lisis de los estudios no se desprende un incremento del riesgo en ancianos.

La administración tópica limita la exposición sistémica al medicamento y también el riesgo de reacciones adversas sistémicas. Por la naturaleza del principio activo debe vigilarse la posibilidad de desarrollar infecciones oportunistas y considerar el potencial carcinógeno de la ciclosporina (26). Con respecto al primer evento se han descrito algunos casos de infecciones oculares (un caso de queratitis bacteriana y un caso de herpes zoster oftálmico). Ante este riesgo, su uso está contraindicado en los pacientes con sospecha o presencia de infección ocular y es un acontecimiento que será específicamente monitorizado dentro del Plan de Manejo de Riesgos.

Durante el desarrollo no se detect√≥ ning√ļn caso de neoplasias. Teniendo en cuenta la necesidad de administrar cr√≥nicamente la ciclosporina este riesgo debe tenerse en cuenta durante el tratamiento, en especial los relacionados con la c√≥rnea, la conjuntiva y la zona cut√°nea periocular.

CONCLUSI√ďN

La ciclosporina 0,1% vía oftálmica representa una opción estandarizada autorizada en el tratamiento de la queratitis grave en pacientes adultos con xeroftalmía que no ha mejorado pese al tratamiento con lágrimas artificiales.

La eficacia de ciclosporina 0,1% se basa fundamentalmente en una modesta mejora del da√Īo epitelial producido en la superficie corneal, la inflamaci√≥n y la osmolaridad lagrimal (puestos de manifiesto mediante an√°lisis post-hoc y de subgrupos, as√≠ como de algunas variables secundarias de eficacia, en los que seleccionaron a los pacientes m√°s graves), sin que se hayan observado mejoras relevantes en cuanto al control de los s√≠ntomas de la enfermedad.

Los efectos adversos asociados a la instilación del medicamento más frecuentes son dolor e irritación.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Una vez obtenida la resoluci√≥n de financiaci√≥n de Ikervis¬ģ (ciclosporina 0,1%) no se considera necesario modificar este informe de posicionamiento terap√©utico.

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GRUPO DE EXPERTOS
(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios
Comité de medicamentos Sacyl

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oftalmolog√≠a, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y la Asociaci√≥n Espa√Īola de Ojo Seco han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

† Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 19 de enero de 2017

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.