Sarcoma de tejidos blandos avanzado
Informe de Posicionamiento Terapéutico de pazopanib (Votrient®) en sarcoma de tejidos blandos avanzado


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO PT-PAZOPANIB-SARCOMA/V2/11032015

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de pazopanib (Votrient®) en sarcoma de tejidos blandos avanzado

Fecha de publicación: 11 de marzo de 2015

Pazopanib (Votrient¬ģ) es un inhibidor de quinasas con actividad preferentemente antiangiog√©nica autorizado en la Uni√≥n Europea (UE) para el tratamiento del carcinoma renal avanzado tanto en primera l√≠nea como tras progresi√≥n a otras citoquinas. En agosto de2012, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha aceptado la ampliaci√≥n de su indicaci√≥n para el tratamiento de pacientes adultos con determinados subtipos de Sarcoma de Tejidos Blandos (STB)avanzado que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia para tratar su enfermedad metast√°sica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad ha progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neo-adyuvante y/o adyuvante (1).El siguiente Informe de Posicionamiento Terap√©utico se refiere a esta segunda indicaci√≥n.

Los STB constituyen menos del 1% de los c√°nceres en adultos, aunque su frecuencia es notablemente mayor en ni√Īos y adolescentes. Constituye un grupo de m√°s de cien variedades histol√≥gicas cuyo denominador com√ļn radica en originarse a partir de tejidos de origen mesenquimal y/o de sus c√©lulas precursoras (2).

El desconocimiento de las bases moleculares de los subtipos histol√≥gicos y la escasez de medicamentos eficaces para el tratamiento de los STB han conducido a la utilizaci√≥n de estrategias terape√ļticas estandarizadas, independientemente de la realidad biol√≥gica de los mismos. Sin embargo, durante la √ļltima d√©cada, se ha avanzado de forma considerable en el conocimiento molecular de los STB (2). En algunos casos, este conocimiento ha dado lugar a tratamientos muy espec√≠ficos, como es el caso de imatinib o sunitinb para el tratamiento de los GIST.

La selección del tratamiento farmacológico, depende de los diferentes tipos histológicos que conforman los STB.

El tratamiento estándar de los STB se basa en la cirugía con márgenes amplios. En el caso de las extremidades y, en menor medida, de la pared torácica, la cirugía conservadora combinada con radioterapia adyuvante es la práctica habitual. La evidencia sobre la eficacia de la quimioterapia adyuvante es limitada, pero su recomendación, basada en doxorubicina e ifosfamida a dosis altas, aparece en la totalidad de guías de práctica clínica, aunque con diferencias entre unas y otras respecto a la selección de casos (3).

La heterogeneidad de los STB se pone particularmente de manifiesto en el ámbito de la enfermedad avanzada. Conviven bajo la misma denominación, sarcomas que pueden ser curados en fase metastásica mediante esquemas intensivos y muy bien definidos de quimioterapia (como el sarcoma de Ewing o el rabdomiosarcoma), con otros que resultan virtualmente resistentes a cualquier combinación, como el liposarcoma bien diferenciado o los angiosarcomas radioinducidos.

Actualmente la doxorubicina se considera la base del tratamiento de primera l√≠nea de los sarcomas avanzados y el comparador de elecci√≥n para los ensayos cl√≠nicos. No obstante, es cada vez m√°s com√ļn que las gu√≠as incluyan entre las opciones de primera l√≠neaotras posibilidades (3), generalmente basadas en ensayos fase II y a menudo con medicamentos sin indicaci√≥n aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) o la EMA. Entre ellos, se encuentran la trabectedina para el liposarcoma mixoide, los taxanos en el caso de los sarcomas de la vaina nerviosa perif√©rica o el leiomiosarcoma uterino, el imatinib para el cordoma o el tumor desmoide, sunitinib para el sarcoma alveolar de partes blandas, denosumab para el tumor de c√©lulas gigantes del hueso o sirolimus en los pacientes con PEComas.

Las opciones gen√©ricas de tratamiento de segunda l√≠nea comprenden ifosfamida, dacarbacina, combinaciones de taxanos y de gemcitabina, doxorubicina liposomal, epirubicina o trabectedina (3). No existe, en realidad, evidencia s√≥lida para anteponer alguna de estas opciones sobre el resto. La ifosfamida es el medicamento usado tradicionalmente en segunda l√≠nea, aunque se emplea a menudo en primera l√≠nea, combinada con la doxorubicina. Otras opciones en segunda l√≠nea son: la combinaci√≥n de gemcitabina con taxanos o dacarbazina, que son las de aplicaci√≥n m√°s com√ļn en nuestro pa√≠s, al igual que la trabectedina, si bien se debate la actividad de esta √ļltima en otras variedades histol√≥gicas distintas al liposarcoma mixoide y leiomiosarcoma (los llamados ‚Äúsarcomas L‚ÄĚ). La aprobaci√≥n en la UE y en Espa√Īa de la trabectedina se limita a los pacientes pretratados con doxorubicina e ifosfamida o inadecuados para el tratamiento. Aunque no restringe su empleo a ninguna variedad, la ficha t√©cnica se hace eco de su mayor grado de evidencia en los sarcomas L.

PAZOPANIB(VOTRIENT®)

Pazopanib (Votrient®) ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con determinados subtipos de STB avanzado que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia para tratar su enfermedad metast√°sica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad ha progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neo-adyuvante y/o adyuvante (4).

Farmacología

Pazopanib es un inhibidor multiquinasa con biodisponibilidad oral. Act√ļa sobre las tres variedades del receptor del factor de crecimiento v√°sculo-endotelial (VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3), as√≠ como sobre el receptor del factor de crecimiento plaquetario alfa (PDGFőĪ). Adem√°s de esta paninhibici√≥n antiangiog√©nica, tambi√©n act√ļa bloqueando los receptores de stem-cell factor (cKit) y el transmembranario CSF1 de tiros√≠n-quinasa (c-Fms), as√≠ como la quinasa de c√©lulas T inducible por interleucina 2 (ITK) y la prote√≠n- tiros√≠nquinasa espec√≠fica de leucocitos (Lck).

Se trata, pues, de un antiangiogénico multifuncional, no selectivo y de gran potencia biológica. La neoangiogénesis tumoral es un proceso oncogénico básico y una diana terapéutica en la que se basan tratamientos oncológicos firmemente establecidos en la práctica cotidiana, como sucede en los casos del cáncer colorectal, pancreático, mamario o renal. La familia de los receptores para VEGF constituye la principal vía angiogénica en el cáncer humano y su sobreexpresión se observa en la casi totalidad de variedades de STB en los que se ha investigado. Además, se asocia con criterios de agresividad biológica y de progresión como el grado histológico, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. VEGFR es, pues, una diana terapéutica obvia para la investigación clínica en sarcomas. Aunque en menor grado, el papel de PDGFR también está bien documentado en varias clases de STB. Pazopanib resulta ser la primera molécula antiangiogénica que alcanza aprobación en Europa y USA para el tratamiento de los STB.

El estudio farmacol√≥gico se basa en un estudio farmacocin√©tico in vitro, otro farmacodin√°mico in vivo, un estudio espec√≠fico detoxicidad con dosis repetidas en animales de laboratorio y otros tres semejantes enfocados a la toxicidad reproductiva. Todo ello apoya la dosis recomendada de 800 mg en dosis √ļnica diaria. El ensayo fase II VEG2002 sirvi√≥ de plataforma para el estudio farmacocin√©tico y farmacodin√°mico (5).

Eficacia

El primer ensayo cl√≠nico que analiza la eficacia de pazopanib en STB es el ensayo fase II VEG20002, no aleatorizado, abierto y de rama √ļnica (6). En funci√≥n de √©ste, se dise√Ī√≥ el ensayo cl√≠nico pivotal fase III VEG110727 (5,7), cuyos resultados positivos condujeron a la solicitud de ampliaci√≥n de indicaci√≥n a la EMA. Se trata de un ensayo aleatorizado 2:1 doble ciego, controlado con placebo, que analiz√≥ como variable principal la supervivencia libre de progresi√≥n (SLP) y como variables secundarias la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta y la duraci√≥n de la respuesta. El reclutamiento fue m√°s r√°pido de lo esperado, lo que permiti√≥ aumentar el tama√Īo muestral previsto hasta 369 sujetos, incrementando as√≠ la potencia del estudio hasta un 95% para detectar un HR de 0,63 respecto a la SLP y hasta un 90% para detectar un HR m√≠nimo de 0,67 para la SG.

Se incluyeron pacientes con STB metast√°sico con progresi√≥n tras un m√°ximo de cuatro l√≠neas previas de quimioterapia para la enfermedad avanzada, incluyendo obligatoriamente las antraciclinas. Deb√≠an haber transcurrido un m√°ximo de 6 meses desde la √ļltima quimioterapia para enfermedad avanzada y 12 meses desde la √ļltima quimioterapia adyuvante. Se excluyeron los pacientes con estado funcional mayor o igual a 2, pacientes con GIST (debido a la existencia de alternativas terap√©uticas), liposarcomas (en este caso a causa de la falta de eficacia observada en el ensayo fase II) y otras histolog√≠as: rabdomiosarcoma, sarcomas esquel√©ticos (de estirpe √≥sea o condral), sarcomas de Ewing/PNET, dermatofibrosarcoma protuberans, sarcoma inflamatorio miofibrost√°tico, mesotelioma maligno y tumores mesod√©rmicos de √ļtero. La estratificaci√≥n se realiz√≥ teniendo en cuenta el estado funcional y el n√ļmero de l√≠neas de quimioterapia recibidas. La evaluaci√≥n de la respuesta fue independiente, centralizada y ciega.

En el momento del an√°lisis, un 96% de los sujetos aleatorizados a placebo hab√≠an abandonado el estudio y 63% hab√≠an muerto, debido a la progresi√≥n de la enfermedad, frente al 68% y 56%, respectivamente, de los asignados al pazopanib. Las caracter√≠sticas de los pacientes se ajustaron a las encontradas en la pr√°ctica cl√≠nica: edad media de 55 a√Īos, met√°stasis pulmonares en la mayor√≠a de ellos, una tercera parte con met√°stasis en m√°s de tres lugares anat√≥micos y con progresi√≥n de enfermedad tras unos cuatro meses despu√©s de la √ļltima quimioterapia. El tipo histol√≥gico mayoritario era leiomiosarcoma (n= 158), seguido de sarcoma sinovial (n= 38), pleom√≥rfico (n= 31) o indiferenciado (n= 20). Los tratamientos previos m√°s comunes inclu√≠an doxorubicina (98%), ifosfamida (70%), docetaxel (28%), gemcitabina (34%), trabectedina (16%) y dacarbazina (15%). El √ļnico tratamiento dirigido incluido entre los recibidos previamente eran los inhibidores de mTor, pero con un uso testimonial (4%).

En el an√°lisis por intenci√≥n de tratar, seg√ļn la revisi√≥n radiol√≥gica independiente, la rama de tratamiento con pazopanib se benefici√≥ de modo significativo en la SLP. En la poblaci√≥n total, la mediana de SLP de pazopanib comparado con placebo fue de 20 vs7 semanas (HR 0,35 [IC: 0,26; 0,48]) (ver gr√°fica 1). En el an√°lisis por subrupos, en los pacientes con leiomiosarcoma y otros STB, la SLP aument√≥ respecto a la poblaci√≥n total: 20,1 vs 8,1 semanas (HR0,37) para leiomiosarcoma y 20,1 vs 4,3 semanas (HR 0,39) paraotros STB, disminuyendo en los pacientes con sarcoma sinovial,

Se realiz√≥ un an√°lisis por subgrupos de importancia cl√≠nica (edad, estado funcional, n√ļmero de l√≠neas de quimioterapia recibidas previamente, histolog√≠a y grado), con el resultado de que la ventaja de pazopanib en t√©rminos de SLP se manten√≠a en todos ellos.

Gráfica 1: Supervivencia libre de progresión estimada mediante la curva de Kaplan-Meier

Sin embargo, no se observan diferencias estadísticamente significativas en la SG (gráfica 2). La mediana estimada de SG fue de 12,6 meses en la rama de pazopanib y 10,7 meses en la rama de placebo. El hazard ratio ajustado fue de 0,87 (p=0,256).

Gr√°fica 2: Supervivencia global estimada mediante la curva de Kaplan- Meier

Un 72% de los sujetos de placebo recibió otro tratamiento tras la progresión, mientras que esto solo sucedió en un 54% de los casos tras progresión a pazopanib.

La diferencia en la tasa de respuesta global entre las dos ramas fue del 4% (IC 95% 2,3-7,91) seg√ļn la evaluaci√≥n independiente. La mediana de duraci√≥n de la respuesta fue de 38,9 semanas. Como en el caso de otros tratamientos inhibidores de quinasas, la tasa de respuesta en t√©rminos de volumen result√≥ muy baja (4% de respuestas parciales con pazopanib; ninguna en el caso de placebo), poniendo de manifiesto la importancia de la estabilizaci√≥n de la enfermedad en esta clase de tratamientos (54% frente al 27% del placebo).

Con relaci√≥n a las variables exploratorias de calidad de vida, se llevaron a cabo la recogida de datos seg√ļn los cuestionarios de8¬™ semana (47%-28% vs 63%-55% de los pacientes cumplimentaron los cuestionarios en la semana 8¬™ y 12¬™ para placebo y pazopanib respectivamente) no mostr√≥ diferencias estad√≠sticamente significativas entre los grupos de tratamiento, si bien, hubo diferencias notables en diarrea, p√©rdida de apetito, nauseas, v√≥mitos y fatiga a favor del grupo placebo. Los datos del cuestionario EQ-5D no mostraron diferencias significativas.

Seguridad

En el ensayo pivotal, el 99% de los pacientes en el brazo de pazopanib y el 89% del brazo placebo comunicaron efectos adversos (EAs) en la práctica totalidad de individuos experimentales (99%), pero también en el 89% de los que consumieron el placebo, reflejando cuántos de los EAs debieron deberse, en realidad, a los síntomas de la enfermedad.

Los EAs m√°s comunes en los pacientes tratados con pazopanib fueron fatiga (65%), diarrea (59%), n√°useas (56%), disminuci√≥n de peso (48%), hipertensi√≥n (42%), disminuci√≥n del apetito (40%) y cambios de color del cabello (39%). En el grupo de placebo los m√°s comunes fueron fatiga (48%), n√°useas (22%), dolor relacionado con el tumor (21%), dolor musculoesquel√©tico (20%), disminuci√≥n del apetito (19%), disnea (17%), estre√Īimiento (17%) y diarrea (15%). En comparaci√≥n, los s√≠ntomas directamente relacionados con el tumor y algunos s√≠ntomas constitutivos se produjeron con una frecuencia similar en el grupo de pazopanib en comparaci√≥n con el grupo placebo (dolor relacionado con el tumor 29%, dolor musculoesquel√©tico 23%, disnea 20%, estre√Īimiento 14%).

En cuanto a su gravedad, 49% de los EAs acaecidos en la rama de pazopanib alcanzaron el grado 3 y 10% el grado 4 (frente al 19% y el 6% en la rama de placebo). Los más frecuentes fueron cansancio, dolor relacionado con el tumor, hipertensión, disminución del apetito, disnea y diarrea. Sólo hubo un caso dudoso de muerte relacionada con EAs severos en el grupo de pazopanib (fallo multiorgánico).

Algunos EAs se sometieron a un escrutinio particular por haberse relacionado previamente con pazopanib y considerarse potencialmente peligrosos: hepatotoxicidad, miocardiopatía, neumotórax y tromboembolismo venoso. Las alteraciones hepáticas fueron infrecuentes, exclusivamente bioquímicas y reversibles con la suspensión del tratamiento. Los casos de insuficiencia cardíaca mostraron un ligero incremento en la rama de pazopanib, pero todos ellos estaban relacionados con situaciones preexistentes (casi siempre tratamiento con antraciclinas) y pudieron ser manejados con medidas convencionales hasta la recuperación total o parcial. En la totalidad de los ensayos clínicos con pazopanib, se han comunicado8 casos de neumotórax, que podrían ser debidos a la necrosis de metástasis pulmonares periféricas con afectación pleural y, por lo tanto, ligados a la respuesta. Todos los casos se pudieron solucionarcon las medidas habituales para esta complicación. En cuanto al tromboembolismo venoso, un efecto adverso de clase ligado a los antiangiogénicos, el análisis identificó que todos los casos fatales estuvieron vinculados a la progresión de la enfermedad, pese a unligero exceso de incidencia en la rama experimental (5% frente a3%) (5).

Como medidas indirectas de seguridad, pero globales y vinculadas a la práctica clínica, las mediciones de calidad de vida, aunque peores en la rama de tratamiento, no alcanzaron la significación estadística. Por otra parte, la dosis diaria media de pazopanib (700 mg/día) se aproximó mucho a la teórica (800 mg/día), mientras que la tasa de retirada por decisión del paciente en la rama de tratamiento no superó el 5%.

DISCUSI√ďN

El posicionamiento terap√©utico de pazopanib en el √°mbito de los STBs avanzados debe considerarse sin perder de vista la enfermedad de que se trata. No s√≥lo es un diagn√≥stico raro, juvenil en muchos casos, y sujeto a escasas opciones terap√©uticas reales; adem√°s, est√° atomizado en infinidad de subvariedades respecto a las cuales el conocimiento biol√≥gico crece y se modifica casi de mes en mes. Esta circunstancia propicia una revoluci√≥n del paradigma de tratamiento en el que los profesionales se alejan cada vez m√°s de las quimioterapias ‚Äúde amplio espectro‚ÄĚ y procuran ajustar sus elecciones terap√©uticas al sarcoma particular de que se trate, en base a la racionalidad emp√≠rica. Esta aspiraci√≥n choca en la pr√°ctica con dificultades en el dise√Īo de los ensayos cl√≠nicos que, o por demasiado cl√°sicos s√≥lo perpet√ļan el status quo o, por demasiado innovadores, se granjean dificultades regulatorias.

Pazopanib se apoya en la base biológica de la neoangiogénesis tumoral y el papel de VEGFR, que ha resultado muy fructífera en otros diagnósticos tumorales, pero que permanecía sin representación en los STB.

El fundamento emp√≠rico descansa en un √ļnico ensayo cl√≠nico fase III (VEG110727) frente a placebo, con un tama√Īo muestral (n=369) aceptable en el terreno de los STBs. El dise√Īo es adecuado enaspectos clave como el equilibrio entre la inclusi√≥n de una variedad de sarcomas, la exclusi√≥n selectiva y racional de algunos subtipos (como los liposarcomas), la estratificaci√≥n seg√ļn criterios cl√≠nicamente relevantes, el reclutamiento de una poblaci√≥n con caracter√≠sticas semejantes a las observadas en la pr√°ctica cl√≠nica o el an√°lisis espec√≠fico y detallado de la toxicidad.

La SLP se triplic√≥ en el grupo experimental, que dobl√≥ respecto a placebo el n√ļmero de sujetos que obtuvieron una estabilizaci√≥n cl√≠nicamente √ļtil, y ello en todos los subgrupos tanto histol√≥gicos como pron√≥sticos. Estos resultados m√°s que duplicaban el objetivo considerado como relevante a la hora de calcular el tama√Īo muestral.

Si bien no se permiti√≥ el tratamiento con pazopanib, a un gran n√ļmero de pacientes se les ofreci√≥ la posibilidad de recibir nuevas l√≠neas de tratamiento tras la progresi√≥n, siendo esto m√°s frecuente en la rama placebo. Por este motivo, el hecho de que las diferencias en SG fueran menores a las esperadas pudo deberse a una diluci√≥n del efecto observado atribuible a las l√≠neas de tratamiento subsiguientes a la progresi√≥n, aunque tambi√©n podr√≠a deberse a la existencia de un fen√≥meno de rebote al descontinuar el tratamiento con pazopanib.

Por √ļltimo, la toxicidad era la esperada y conocida en un medicamento ya empleado en otras indicaciones. Las medidas cl√≠nicamente significativas de toxicidad (baja tasa de abandonos considerando la l√≠nea de tratamiento y ajuste entre la dosis te√≥rica y la real) hablan en favor de la posibilidad de uso prolongado del medicamento.

No existe comparación directa con las escasas alternativas para el tratamiento de segunda línea de los STBs, ni es previsible que existan en el futuro inmediato, dadas las peculiaridades de infrecuencia y variedad del diagnóstico. La comparación indirecta resulta especialmente inadecuada en este contexto, dadas las diferencias sustanciales entre los ensayos clínicos que fundamentan los distintos tratamientos y que llegan al punto de la inclusión de variedades histológicas en unos que están excluidas en otros.

Existen alternativas para el tratamiento de segunda y sucesivas l√≠neas en los STBs. La raz√≥n para recomendar sistem√°ticamente la ifosfamida tras el uso de las antraciclinas es tan solo hist√≥rica, dado que se trata de la √ļnica alternativa activa disponible durante las dos pasadas d√©cadas. Se trata de un medicamento t√≥xico, particularmentehistol√≥gica concreta y el equilibrio previsible entre eficacia y toxicidad.

La utilizaci√≥n de gemcitabina con dacarbazina o docetaxel se basa en ensayos cl√≠nicos independientes de peque√Īo tama√Īo (8, 9) y si bien su uso no est√° recogido por las agencias reguladoras, la calidad de los datos y su recomendaci√≥n en las gu√≠as cl√≠nicas (10) hacen necesaria su consideraci√≥n como un comparador para el posicionamiento. As√≠ y a pesar de las limitaciones de la comparaci√≥n, el tratamiento de gemcitabina en combinaci√≥n parece ofrecer resultados similares en cuanto a SLP y SG que pazopanib. En cuanto a seguridad, si bien el perfil de pazopanib y el de gemcitabina en combinaci√≥n son diferentes, existen incertidumbres en cuanto a la tolerabilidad comparada entre estas alternativas.

Otros medicamentos, como el imatinib y el sunitinib, han mostrado eficacia en unos tipos de sarcomas muy específicos como son los sarcomas que afectan al estroma gastrointestinal y el dermatofibrosarcoma.

Trabectedina es el √ļnico medicamento aprobado en la UE para el tratamiento de segunda l√≠nea de los STB antes de la aprobaci√≥n de pazopanib. El registro se bas√≥ en un ensayo cl√≠nico que comparaba dos pautas del mismo medicamento (infusi√≥n de 3 horas vs infusi√≥n de 24 horas) en pacientes con liposarcoma y leiomiosarcoma y otras variedades que progresaron a doxorubicina e ifosfamida (11). La rama de 24 horas no obtuvo ventaja de supervivencia global, pero prolong√≥ el tiempo de progresi√≥n desde 2,3 hasta 3,7 meses. La mediana de supervivencia alcanzaba 13,9 meses y el 60% de los pacientes permanecieron vivos tras un a√Īo de tratamiento. Las circunstancias excepcionales de la aprobaci√≥n tuvieron en cuenta la ausencia de agentes aprobados para la indicaci√≥n propuesta y resaltaba el aparente mayor beneficio cl√≠nico en los sarcomas L (leiomiosarcoma y liposarcoma). El uso cl√≠nico y las investigaciones posteriores han puesto de manifiesto que la actividad de trabectedina es muy elevada en determinados subtipos de STB, particularmente el liposarcoma mixoide (12). Por otro lado, el posicionamiento de trabectedina frente a pazopanib en los liposarcomas no es discutible, puesto que s√≥lo el primer medicamento est√° indicado en esta histolog√≠a.

Una comparaci√≥n entre la eficacia de trabectedina y pazopanib en otras histolog√≠as, resultar√≠a de inter√©s, particularmente en el caso de los leiomiosarcomas, dada su relativa frecuencia y la indicaci√≥n de ambos medicamentos para esta variedad de sarcomas. No obstante, las √ļnicas comparaciones posibles son indirectas, basadas en grupos peque√Īos y/o en poblaciones no equiparables, por lo que existen incertidumbres a la hora de resaltar posibles diferencias en los perfiles de seguridad de ambos medicamentos, aparte de las ventajas de un tratamieno oral frente a otro intravenoso. As√≠, la duraci√≥n de la exposici√≥n al medicamento fue de 8,4 semanas en el caso de trabectedina frente a 19,3 en el caso de pazopanib. Las reducciones de dosis por causa de toxicidad fueron necesarias en el33% de los pacientes tratados con la pauta de infusi√≥n en 24 horas, y en el 32% de sujetos asignados a la rama experimental en el ensayopivotal de pazopanib. Pero, mientras que en el caso de trabectedina se realizaron reducciones de segundo (22%) y tercer nivel (4%), en el de pazopanib todas ellas fueron de primer escal√≥n y m√≠nimas (la dosis mediana diaria fue de 794,21 mg sobre un m√°ximo te√≥rico de800 mg). Por otro lado, la suspensi√≥n de tratamiento debida a toxicidad fue del 20% en el caso de pazopanib, pero solo del 8% en los pacientes tratados con trabectedina 24h, reflejando, seguramente, el mayor nivel de reducci√≥n de dosis y una elevada incidencia de retrasos en los ciclos (56%).

As√≠ pues, no es posible realizar una recomendaci√≥n basada en la evidencia sobre la preferencia de trabectedina o pazopanib para el tratamiento de segunda l√≠nea de los STBs, aparte de los liposarcomas, present√°ndose ambos medicamentos como opcionesalternativas y aceptables. No obstante, podr√≠an mencionarse algunas diferencias: la aprobaci√≥n de pazopanib no est√° limitada por el tipo de agente o n√ļmero de l√≠neas empleado, y presenta una administraci√≥n oral.

CONCLUSI√ďN

Pazopanib es una alternativa válida para el tratamiento de enfermos con STB avanzado que hayan progresado al menos a una línea de quimioterapia previa. Se excluyen los sarcomas adipocíticos, el rabdomiosarcoma, los sarcomas esqueléticos (de estirpe ósea o condral), el GIST y los sarcomas de Ewing/PNET.

Pazopanib se presenta como una alternativa terapéutica a gemcitabina en combinación, si bien se dispone de una mayor evidencia de datos con pazopanib. En el tratamiento de los leiomiosarcomas en segunda línea, pazopanib sería una alternativa terapéutica a trabectedina. Asimismo, pazopanib puede constituir una opción terapéutica en tercera línea, tras la administración de las anteriores alternativas.

REFERENCIAS

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Ricardo Cubedo
Servicio de Oncología. Hospital Universitario Puerta de Hierro,Madrid

Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Conselleria de Sanitat. Valencia.
Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el Grupo de Coordinaci√≥n del Posicionamiento Terap√©utico.

Este protocolo fármaco-clínico ha sido elaborado a petición de laComisión Interministerial de Precios.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.