Sarcoma de tejidos blandos avanzado
Informe de Posicionamiento Terapéutico de eribulina (Halaven®) para liposarcoma irresecable


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de eribulina (Halaven®) para liposarcoma irresecable

IPT, 41/2017. V1

Fecha de publicación: 16 de noviembre de 2017†

Los Sarcomas de Partes Blandas (SPB) constituyen menos del 1% de los c√°nceres en adultos, aunque su frecuencia es notablemente mayor en ni√Īos y adolescentes. Constituye un grupo de m√°s de cien variedades histol√≥gicas cuyo denominador com√ļn radica en originarse a partir de tejidos de origen mesenquimal y/o de sus c√©lulas precursoras. El desconocimiento de las bases moleculares de los subtipos histol√≥gicos y la escasez de medicamentos eficaces para el tratamiento de los SPB han conducido a la utilizaci√≥n de estrategias terap√©uticas estandarizadas, independientemente de la realidad biol√≥gica de los mismos. Sin embargo, durante la √ļltima d√©cada, se ha avanzado de forma considerable en el conocimiento molecular de los SPB (1). En algunos casos, este conocimiento ha dado lugar a tratamientos muy espec√≠ficos, como es el caso de imatinib o sunitinib para el tratamiento de los GIST.

El tratamiento estándar de los SPB se basa en la cirugía con márgenes amplios. En el caso de las extremidades y, en menor medida, de la pared torácica, la cirugía conservadora combinada con radioterapia adyuvante es la práctica habitual. La evidencia sobre la eficacia de la quimioterapia adyuvante basada en doxorubicina e ifosfamida a dosis altas es limitada, pero su recomendación es recogida por la totalidad de guías de práctica clínica, aunque con diferencias entre unas y otras respecto a la selección de casos (2).

La heterogeneidad de los SPB se pone particularmente de manifiesto en el √°mbito de la enfermedad avanzada. Conviven bajo la misma denominaci√≥n sarcomas que pueden ser curados en fase metast√°sica mediante esquemas intensivos y muy bien definidos de quimioterapia (como el sarcoma de Ewing o el rabdomiosarcoma), con otros que resultan virtualmente resistentes a cualquier combinaci√≥n, como el liposarcoma bien diferenciado o los angiosarcomas radioinducidos. Actualmente, la doxorubicina se considera la base del tratamiento de primera l√≠nea de los sarcomas avanzados y el comparador de elecci√≥n para los ensayos cl√≠nicos. No obstante, es cada vez m√°s com√ļn que las gu√≠as incluyan entre las opciones de primera l√≠nea otras posibilidades (3), generalmente basadas en ensayos fase II y a menudo con medicamentos sin indicaci√≥n aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) o la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Entre ellos, se encuentran la trabectedina para el liposarcoma mixoide, los taxanos en el caso de los sarcomas de la vaina nerviosa perif√©rica o el leiomiosarcoma uterino, el imatinib para el cordoma o el tumor desmoide, sunitinib para el sarcoma alveolar de partes blandas, denosumab para el tumor de c√©lulas gigantes del hueso o sirolimus en los pacientes con PEComas. Las opciones gen√©ricas de tratamiento de segunda l√≠nea comprenden ifosfamida, dacarbacina, combinaciones de taxanos y de gemcitabina, doxorubicina liposomal, epirubicina o trabectedina. No existe, en realidad, evidencia s√≥lida para anteponer alguna de estas opciones sobre el resto. La ifosfamida es el medicamento usado tradicionalmente en segunda l√≠nea, aunque se emplea a menudo en primera l√≠nea, combinada con la doxorubicina. Otras opciones en segunda l√≠nea son: la combinaci√≥n de gemcitabina con taxanos o dacarbazina, que son las de aplicaci√≥n m√°s com√ļn en nuestro pa√≠s, al igual que la trabectedina, si bien se debate la actividad de esta √ļltima en otras variedades histol√≥gicas distintas a los liposarcomas y al leiomiosarcoma (los llamados ‚Äúsarcomas L‚ÄĚ). La aprobaci√≥n en la Uni√≥n Europea (UE) y en Espa√Īa de la trabectedina se limita a los pacientes pretratados con doxorubicina e ifosfamida o inadecuados para el tratamiento. Aunque no restringe su empleo a ninguna variedad, la ficha t√©cnica se hace eco de su mayor grado de evidencia en los sarcomas L. Pazopanib es el f√°rmaco m√°s recientemente aprobado para el tratamiento de segunda l√≠nea de los sarcomas, exceptuando los de estirpe lipomatosa.

No existiendo segunda línea estándar de tratamiento, y dependiendo esta, hasta cierto punto de la variedad histológica del sarcoma, de los protocolos locales y del empleo previo de adyuvancia, es difícil elegir un comparador para los ensayos clínicos y en muchos casos se deja al criterio del investigador.

Con la salvedad de algunos de los raros diagn√≥sticos histol√≥gicos con tratamientos espec√≠ficos, no existe ninguna alternativa realmente eficaz para el tratamiento de segunda l√≠nea de los sarcomas avanzados. Por esta raz√≥n, se suelen apreciar como cl√≠nicamente significativos beneficios modestos frente al comparador, ya sea en t√©rminos de supervivencia global (SG), ya de supervivencia libre de progresi√≥n (SLP). Dada la ausencia de tratamientos con gran eficacia en la segunda l√≠nea, el hecho de que la supervivencia de los pacientes con sarcoma diseminado puede prolongarse a√Īos, y la incertidumbre acerca de la influencia que sobre la supervivencia global tiene los tratamientos aplicados en la pr√°ctica cl√≠nica sobre variedades histol√≥gicas concretas, la SLP es aceptada por la mayor√≠a de los expertos e investigadores como un objetivo de investigaci√≥n l√≠cito.

MESILATO DE ERIBULINA (HALAVEN®)

Mesilato de eribulina (Halaven®) es un an√°logo sint√©tico de la halichondrina B, un macr√≥lido de origen marino. Tiene efecto antimit√≥tico sobre las c√©lulas neopl√°sicas al impedir el ensamblaje de la tubulina.

Es activo in vitro frente a una gran variedad de l√≠neas celulares de diversas estirpes. En la UE est√° aprobado para el tratamiento en segunda l√≠nea del c√°ncer de mama avanzado y se comercializa por la compa√Ī√≠a farmac√©utica japonesa Eisai.

En abril de 2016, el Comit√© de Productos Medicinales Humanos (CHMP) de la EMA emiti√≥ una opini√≥n favorable a la solicitud de la compa√Ī√≠a de variaci√≥n tipo II en la ficha t√©cnica, en el sentido de incluir como segunda indicaci√≥n el tratamiento de pacientes adultos con liposarcoma irresecable que hayan recibido quimioterapia previa con antraciclinas, o que no sean apropiados para ello.

Farmacología

Eribulina es un inhibidor no taxano de la din√°mica de los microt√ļbulos que pertenece a la clase de antineopl√°sicos de la halicondrina. Es un an√°logo sint√©tico estructuralmente simplificado de la halicondrina B, un producto natural aislado de la esponja marina Halichondria okadai.

La eribulina inhibe la fase de crecimiento de los microt√ļbulos sin afectar a la fase de acortamiento y secuestra la tubulina en agregados no productivos. La eribulina ejerce sus efectos a trav√©s de un mecanismo antimit√≥tico basado en la tubulina dando lugar al bloqueo del ciclo celular G2/M, la disrupci√≥n de los husos mit√≥ticos y, en √ļltima instancia, la apoptosis celular despu√©s del bloqueo mit√≥tico prolongado(4).

Eficacia

La opinión positiva del CHMP respecto a la inclusión de la indicación de sarcomas se basó en un estudio pivotal fase 3 y dos de apoyo en fase 2 (5).

Durante los a√Īos 2011 y 2015, en el estudio pivotal (6) se aleatorizaron 594 sujetos adultos (1:1, abierto) entre las ramas de Eribulina (1,4 mg/m2 como infusi√≥n IV de 2 a 5 minutos en los d√≠as 1¬ļ y 8¬ļ de un ciclo de 21 d√≠as) y, como comparador, dacarbacina (a una dosis inicial de 800, 1000 o 1200 mg/m¬≤ seg√ļn criterio del investigador, en el d√≠a 1¬ļ de un ciclo de 21 d√≠as). Se incluyeron casos de sarcoma avanzado de grado intermedio y alto de la variedad liposarcoma (en cualquiera de sus subtipos) y de la variedad leiomiosarcoma. Se excluy√≥ cualquier otro tipo histol√≥gico de sarcoma. Los sujetos de investigaci√≥n deb√≠an haber recibido tratamiento previo con al menos dos reg√≠menes sist√©micos para el SPB (que incluyera antraciclinas, a no ser que estuvieran contraindicadas, y entre los cuales se contabilizaba como r√©gimen la adyuvancia o neoadyuvancia si la progresi√≥n se produc√≠a dentro de los 6 meses tras su finalizaci√≥n), estar en situaci√≥n de progresi√≥n dentro de los 6 meses previos a la aleatorizaci√≥n y no presentar un estado general de salud peor que PS 2. La SG era el objetivo principal mientras que la SLP era un objetivo secundario, entre otros.

La edad media de los pacientes fue de 55,7 a√Īos y la gran mayor√≠a (> 95%) presentaba un PS 0 √≥ 1. Una tercera parte (33,8%) eran liposarcomas. Casi todos (99%) hab√≠an recibido dos o m√°s reg√≠menes previos de quimioterapia, incluso uno de cada diez hab√≠a sido tratado con cuatro o m√°s esquemas de tratamiento. La mitad de ellos (52%) jam√°s hab√≠a llegado a estabilizarse con los tratamientos anteriores. Los esquemas administrados previamente, adem√°s de las antraciclinas, inclu√≠an gemcitabina (53%), ifosfamida (50%), trabectedina (48%), docetaxel (42%) y pazopanib (7,7%).

La SG result√≥ ser mayor en la rama experimental (13,5 meses en la rama de Eribulina vs. 11,5 meses en la de dacarbacina), alcanzando el nivel predeterminado de significaci√≥n estad√≠stica [p= 0,0169 / HR= 0,768 (0,618 ‚Äď 0,954)]. No se observaron, en cambio, diferencias en la SLP entre ambos tratamientos, as√≠ como tampoco en la tasa de respuesta objetiva.

Porcentajes similares de pacientes en ambos brazos recibieron tratamiento posterior a la progresión, ya fuera cirugía o quimioterapia. Un porcentaje algo mayor de los pacientes randomizados a eribulina (23,2% frente a 19,5%) recibieron radioterapia tras la progresión. Salvo en el empleo de dacarbacina, los esquemas de quimioterapia posteriores también fueron semejantes en ambas ramas.

El análisis por subgrupos predeterminados mostró que toda la significación estadística dependía del subgrupo de los sarcomas adipocíticos (15,6 meses en la rama de Eribulina vs. 8,4 meses en la rama de dacarbacina) (HR= 0,511), mientras que se perdía en el de los leiomiosarcomas. El grupo de los sarcomas adipocíticos, considerado de forma aislada, sí que mostró un beneficio estadísticamente significativo en cuanto a la SLP (2,9 meses en la rama de Eribulina vs. 1,7 meses en la rama de dacarbacina) (p= 0,0015 / HR= 0,521) (figuras 1 y 2). El beneficio en SG se objetivó en los pacientes con ECOG basal de 0 y con dos o más tratamientos previos para SPB (figura 3). Si bien pueden existir dudas en cuanto al efecto en SG en pacientes con ECOG 1, se observó un beneficio en SLP para este subgrupo de pacientes (figura 1). Debe a su vez tenerse en cuenta que el estado ECOG no fue un criterio de estratificación. Los pacientes con ECOG superiores a 1 estuvieron infrarrepresentados en el estudio.

Figura 1: SLP por tratamiento en los sarcomas adipocíticos

Figura 2: SG por tratamiento en los sarcomas adipocíticos

Figura 3: SG y SLP seg√ļn estado ECOG

ECOG PS0

ECOG PS1

Histology

Hazard Ratio
Overall
Survival

Hazard Ratio
Progression-free
Survival

Histology

Hazard Ratio
Overall
Survival

Hazard Ratio
Progression-free
Survival

ADI

0.313

0.584

ADI

0.842

0.551

LMS

0.745

0.967

LMS

1.248

1.437

ADI = adipocytic sarcoma, ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, LMS= leiomyosarcoma
Source: T_D90Q11-1 and T_D90Q11-2.

Los dos estudios de apoyo consist√≠an en sendos ensayos cl√≠nico fase II de Eribulina en pacientes con sarcoma avanzado pretratado de varias histolog√≠as (estudios E7389-E044-207 / E7389-J081-217), el segundo de ellos limitados a pacientes japoneses. Los resultados de estos estudios no a√Īaden datos concluyentes para este an√°lisis.

Seguridad

El perfil de seguridad de Eribulina ya hab√≠a sido estudiado con ocasi√≥n de los ensayos cl√≠nicos en c√°ncer de mama. Los principales efectos adversos del f√°rmaco inclu√≠an neutropenia, anemia, neuropat√≠a, emesis, diarrea, estre√Īimiento, fatiga y dolor musculoesquel√©tico. Los datos de seguridad presentados por la compa√Ī√≠a respecto a los pacientes con sarcoma se basaron en el an√°lisis conjunto de los 404 pacientes incluidos en el ensayo fase III y en los dos ensayos fase II.

En esencia, la toxicidad observada en los pacientes de sarcoma no difirió de la ya conocida. Un 67% de los sujetos tratados con Eribulina sufrieron efectos adversos grado 3 o mayor, de los cuales un 33,6% fueron considerados serios y un 4,4% resultaron fatales (frente al 56,3%, 31,7% y 1,3%, respectivamente, en el caso de la dacarbacina). La dosis hubo de ser modificada en la mitad de los sujetos (47.3%), y en el 7,5% de los casos se retiró el tratamiento.

Considerados individualmente, los efectos adversos importantes más comunes fueron la neutropenia (43,8%), la neuropatía periférica (36,7%), la astenia (61,5%) y los dolores musculoesqueléticos (15,5%). En general, todos estos efectos adversos fueron algo más frecuentes (en torno al 10%) en el brazo de la eribulina, respecto al de la dacarbacina. No existe información específica de la toxicidad en ancianos.

DISCUSI√ďN

La EMA ha aprobado la extensi√≥n de la indicaci√≥n de eribulina para el tratamiento de los pacientes con sarcoma lipog√©nico avanzado o metast√°sico, en segunda o ulterior l√≠nea, en base a un estudio pivotal que inclu√≠a lipo y leiomiosarcomas y que hab√≠a sido avalado por un Scientific Advice previo que, en particular, consider√≥ adecuados el dise√Īo abierto, la selecci√≥n de la dacarbacina como comparador, as√≠ como las posibilidad de tres niveles de dosis de esta, a juicio del investigador, bajo el control de una estratificaci√≥n espec√≠fica.

La poblaci√≥n del estudio se limitaba a adultos y reflejaba las condiciones de esta clase de pacientes en el √°mbito cl√≠nico real. La media de tiempo transcurrido desde el diagn√≥stico era ya de tres a√Īos y, en ese tiempo, la mayor parte de los enfermos hab√≠an recibido varias l√≠neas de tratamiento (incluyendo gemcitabina, ifosfamida, trabectedina, docetaxel y pazopanib) a las que la mitad de los sujetos de investigaci√≥n no hab√≠an respondido. La gran mayor√≠a de los casos mostraban enfermedad diseminada a los pulmones, lo que es el caso m√°s com√ļn en esta clase de pacientes.

El estudio alcanz√≥ su objetivo primario con una reducci√≥n del riesgo de muerte del 23% en el brazo experimental. Dada la actividad del f√°rmaco observada en estudios no controlados previos, y teniendo en cuenta su mecanismo de acci√≥n inespec√≠fico, era de esperar que la eficacia fuese semejante en los dos grupos histol√≥gicos considerados. Sin embargo y de forma sorprendente, no fue as√≠. El an√°lisis preespecificado de subgrupos mostr√≥ que toda la eficacia observada suced√≠a a expensas del tercio de sujetos con liposarcoma, en cualquiera de sus variedades, mientras que los enfermos con leiomiosarcoma no obten√≠an ventaja alguna. El beneficio en t√©rminos de SG llegaba a duplicar el del grupo control en el caso de los liposarcomas, alcanzando una supervivencia media superior al a√Īo y medio (18 meses), mientras que esta s√≥lo superaba en poco al semestre (8 meses) en el caso de la dacarbacina. Adem√°s, la SLP, que no mostraba diferencias significativas en el an√°lisis global, alcanzaba el umbral de la significaci√≥n estad√≠stica cuando los sarcomas lipog√©nicos se consideraban de forma aislada. Este beneficio es cl√≠nicamente significativo y supone un avance terap√©utico de valor real en una situaci√≥n con pocas opciones terap√©uticas, como es la de los enfermos de liposarcoma diseminado tras un primer fracaso terap√©utico, usualmente sujetos j√≥venes y con buen estado general.

Por otra parte el análisis de subgrupos del estudio pivotal no permitió obtener datos concluyentes sobre el beneficio de la eribulina en SG en pacientes con estadio funcional 1. Adicionalmente en pacientes en estadiaje 2 y 3, se disponía de muy pocos pacientes o estos se excluyeron del estudio respectivamente. Con el objeto de determinar el beneficio de eribulina en el subgrupo de pacientes con liposarcoma se realizó un subanálisis de los estudios de soporte fase II (Estudios E7389-E044-207 / E7389-J081-217) que a pesar de indicar una tendencia a reducir el riesgo de muerte tampoco permitió demostrar claramente el beneficio de eribulina en este subgrupo. Sin embargo, si bien pueden existir dudas en cuanto al efecto en SG en pacientes con ECOG 1, se observó un beneficio en SLP para este subgrupo de pacientes (figura 1). Debe a su vez tenerse en cuenta que el estado ECOG no fue un criterio de estratificación. El perfil de seguridad de eribulina ya es conocido gracias a los estudios realizados para obtener la aprobación en cáncer de mama. No se trata de un fármaco inocuo, pues una tercera parte de los sujetos de investigación sufrió efectos adversos serios que condujeron a la reducción de la dosis en casi la mitad de ellos. Sin embargo, las suspensiones fueron raras y los efectos indeseables fueron sólo un 10% más infrecuentes en la rama control. Ni el ensayo pivotal ni los estudios de soporte han revelado cuestiones de seguridad específicas en la población de los enfermos con sarcoma. En general, los efectos adversos severos fueron raros y no impactaron de forma significativa en la intensidad o cumplimentación del tratamiento.

Eribulina se sit√ļa junto a otras alternativas para el tratamiento de segunda l√≠nea de los liposarcomas avanzados y metast√°sicos, algunas de ellas cl√°sicas (como la ifosfamida o la dacarbacina), otras incorporadas durante los √ļltimos a√Īos (gemcitabina, combinaciones de gemcitabina o trabectedina). Pazopanib es un f√°rmaco recientemente aprobado para el tratamiento de los SPB, pero excluyendo a los liposarcomas.

Es difícil, si no imposible, establecer una prioridad o secuencia de estos tratamientos en ausencia de comparaciones directas entre ellos. La ifosfamida habrá sido ya usada en la mayoría de los casos, bien durante la adyuvancia, bien en combinación con antraciclinas para la primera línea de tratamiento de la enfermedad avanzada. Cuando no es así, constituye una opción válida de tratamiento en segunda línea. No obstante, se trata de un tratamiento muy tóxico y engorroso. Aunque nunca ha sido específicamente ensayado, los datos no controlados muestran una tasa de respuesta baja en los liposarcomas. Algo semejante sucede con la gemcitabina, ya sea como monoterapia, ya combinada con taxanos, dacarbacina o vinorelbina. No sólo los datos sobre su verdadero valor en los SPB son discutibles, si no que los liposarcomas suelen constituir el subgrupo con peor respuesta en casi todos los ensayos (7).

La trabectedina es el √ļnico otro medicamento, aparte de la eribulina, con actividad espec√≠ficamente demostrada para los liposarcomas (8). En estudios no controlados y seg√ļn los an√°lisis de subgrupos, parece que podr√≠a ser m√°s activa frente a los liposarcomas con traslocaciones espec√≠ficas (9) y, en particular, contra la variedad de liposarcoma mixoide / de c√©lulas redondas. No obstante, presenta algunos inconvenientes frente a la eribulina: ha de ser administrada en infusi√≥n continua de 24 horas y requiere la instalaci√≥n de una v√≠a venosa central; no ha demostrado efecto sobre la supervivencia global; por √ļltimo, su regulaci√≥n en la UE requiere la administraci√≥n previa de ifosfamida o su contraindicaci√≥n.

CONCLUSI√ďN

Eribulina ofrece una alternativa de tratamiento para los enfermos con liposarcoma de grado intermedio y alto, en cualquiera de sus variedades, inoperables o metastásicos, tras progresar al menos a una primera línea que incluya antraciclinas, a no ser que estas estén contraindicadas. En el ensayo clínico principal, la diferencia en cuanto a SG es de 7,2 meses respecto a dacarbazina y de 1,2 meses en SLP en estos pacientes (diferencias estadísticamente significativas). La eficacia de eribulina ha sido demostrada en pacientes con ECOG 0. Hay incertidumbre en el beneficio en SG en pacientes con ECOG 1, si bien se observa un potencial beneficio en términos de SLP.

Se recomienda que los pacientes adultos con liposarcoma avanzado (inoperables y metastásicos) sean tratados con eribulina o trabectedina teniendo en cuenta la necesidad del uso previo de antraciclinas en ambos y adicionalmente de ifosfamida en caso de trabectedina, salvo contraindicaciones. La utilización de eribulina o trabectedina no excluye el uso posterior del fármaco no utilizado en las situaciones en las que el paciente lo requiera.

Se considera que cualquiera de estos dos fármacos debe ser priorizado frente a otras alternativas terapéuticas con menos evidencia de eficacia.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Tras realizar el análisis farmacoeconómico, no se considera necesario modificar el posicionamiento.

REFERENCIAS

1. Fletcher, C. (2002). World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of Soft Tissue and Bone. Lyon: IARC Press.

2. The ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii102‚Äďiii112, 2014.

3. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. Soft Tissue Sarcoma.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/sarcoma.

4.http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002084/WC500105112.pdf

5.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_- _Variation/human/002084/WC500209241.pdf

6. Nielsen OS, Judson I, van Hoesel Q, et al. Effect of High-Dose Ifosfamide in advanced soft tissue sarcomas. A multicentre phase II study of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J cancer 2000; 36(1): 61.

7. Para una discusión actualizada de la evidencia sobre los regímenes de gemcitabina en SPB se recomienda consultar el capítulo Systemic Treatment of Metastatic Soft Tissue Sarcoma en www.uptodate.com

8. Demetri GD, von Meheren M, Jones RL, et al. Efficacy and safety of trabectedin or dacarbacine for metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma after failure of conventional chemotherapy: results of a phase III randomized multicenter clinical trial. J Clin Oncol 2016: 34(8): 786.

9. Kawai A, Araki N, Sugiura H, et al. Trbectedin monotherapy after standard chemotherapy versus best supportive care in patients with advanced, translocation-related sarcoma: a randomised, open-label phase 2 study. Lancet Oncol. 2015 Apr; 16(4): 406.

GRUPO DEEXPERTOS
(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Ricardo Cubedo

Servicio de Oncología. Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid.

Servei de Salut. Conselleria de Salut, Família i Benestar Social del Govern Balear.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

† Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 7 de febrero de 2017

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.