Psoriasis
Informe de Posicionamiento Terapéutico de apremilast (Otezla®) en psoriasis cutánea y artritis psoriásica


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO PT-APREMILAST/V1/18122015

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de apremilast (Otezla®) en psoriasis cut√°nea y artritis psori√°sica

Fecha de publicación: 18 de diciembre de 2015

La psoriasis es una enfermedad multifactorial, inflamatoria, crónica de la piel que se estima afecta a un 2,5% de la población mundial (1). Se piensa que tiene un origen autoinmune, aunque su etiología exacta no es del todo conocida. Se ha demostrado una predisposición genética, sobre la cual actuarían diversos factores ambientales.

La forma cl√≠nica m√°s frecuente (80%) es la psoriasis en placas (2,3). Esta patolog√≠a se caracteriza por la presencia de placas cut√°neas eritematosas, bien delimitadas, cubiertas por escamas blanquecinas o plateadas y con un engrosamiento en las zonas de piel de dichas placas. Otras localizaciones que pueden verse afectadas son las articulaciones, las u√Īas y las mucosas (3). En cuanto al grado de severidad, la mayor√≠a de pacientes presenta una afectaci√≥n leve, con un 24% de formas moderadas y 9% de formas graves (4). Las formas moderadas-graves (con afectaci√≥n de m√°s del5-10% de la superficie corporal) pueden conllevar deformaciones y/o desfiguraciones que afecten la calidad de vida de los pacientes,con m√°s de un 5% de los mismos experimentando trastornosansioso-depresivos e incluso ideaci√≥n suicida. Asimismo, muchos de los pacientes presentan adem√°s co-morbilidades importantes, comoobesidad, s√≠ndrome metab√≥lico y patolog√≠a cardiovascular.

Con respecto al tratamiento, existen dos modalidades: el tratamiento t√≥pico, reservado para formas leves o asociado a terapias sist√©micas en las formas de mayor gravedad, y el tratamiento sist√©mico. Dentro de los tratamientos sist√©micos convencionales (5) (6), se emplean: metotrexato, retinoides, ciclosporina y psoraleno y luz ultravioleta (PUVA). En los √ļltimos 10 a 15 a√Īos se han incorporado agentes biol√≥gicos que act√ļan sobre distintas dianas terap√©uticas que contribuyen a la patog√©nesis de psoriasis, entre ellos: infliximab, adalimumab y etanercept (inhibidores del factor de necrosis tumoral [TNF]-őĪ), y ustekinumab (anticuerpo monoclonal inhibidor de IL-12 y IL-23) (3,6). Los agentes biol√≥gicos han demostrado su eficacia en el tratamiento de la psoriasis moderada- grave, aunque se asocian a importantes problemas de seguridad (7) (8) (aumento de la tasa de infecciones, infecciones oportunistas, reactivaci√≥n de tuberculosis latente, etc√©tera).

La artritis psoriásica es una espondiloartropatía seronegativa (factor reumatoide negativo), con afectación axial, dactilitis y entesitis, que afecta entre 11% y 42% de pacientes con psoriasis cutánea (9).

La artritis psoriásica es una patología crónica, de evolución progresiva, que se caracteriza por la presencia de inflamación, deformidad y destrucción articular. La evolución de la enfermedad afecta a la calidad de vida y contribuye a la discapacidad laboral de los pacientes (10). Algunos trabajos publicados (11) estiman que el impacto de la artritis psoriásica es comparable a la de artritis reumatoide.<

En su tratamiento se emplean antiinflamatorios no esteroideos o corticoides intraarticulares, f√°rmacos modificadores de laenfermedad (FAMEs) convencionales (metotrexato, leflunomida, sulfasalazina [en artritis psori√°sica], o ciclosporina), con la incorporaci√≥n en la √ļltima d√©cada de agentes biol√≥gicos, en especial anti-TNF őĪ, para las formas resistentes o de afectaci√≥n m√°s grave (6,9). Estos agentes han demostrado una eficacia en la progresi√≥n de la enfermedad, pero no se hallan exentos de problemas de seguridad.

APREMILAST(OTEZLA®)

Apremilast, es un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) y actualmente est√° autorizado (12) en:

  • Artritis Psori√°sica: ¬ęApremilast, solo o en combinaci√≥n con otros medicamentos antirreum√°ticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), est√° indicado para el tratamiento de la artitis psori√°sica (APs) activa en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada, o han presentado intolerancia al tratamiento previo con un FAME¬Ľ.
  • Psoriasis: ¬ęApremilast est√° indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas cr√≥nica de moderada a grave en los adultos que no han respondido, tienen contraindicado o no toleran otros tratamientos sist√©micos, incluyendo ciclosporina, el metotrexato (MTX) o psoraleno y luz ultravioleta A (PUVA)¬Ľ.

Apremilast es el primer medicamento de su grupo farmacológico aprobado en las dos indicaciones.

La dosis recomendada es de 30mg, vía oral (v.o.), cada 12h. Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 10mg/día e ir escalando la dosis hasta alcanzar la dosis recomendada tras una semana de tratamiento.

No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada, insuficiencia hepática, o en aquellos con insuficiencia renal leve o moderada. El inicio de tratamiento en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina<30mL/min) debe realizarse con precaución y de forma escalonada, hasta la dosis recomendada de 30 mg/24 horas. (12)

El uso de apremilast est√° contraindicado en mujeres embarazadas.

Farmacología (12) (13)

Apremilast, es un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE-4). La inhibici√≥n de la PDE-4 resulta en un aumento intracelular de los niveles de adenosin-monofostato c√≠clico (AMPc), modulando la expresi√≥n de citokinas inflamatorias (factor de necrosis tumoral [TNF]-őĪ, interleukina [IL]-23, IL-17, entre otras). El AMPc tambi√©n regula los niveles de ciertas citokinas antiinflamatorias, como la IL-10. Se postula que estos mediadores pro y anti-inflamatorios est√°n involucrados en la patog√©nesis de la psoriasis y artritis psori√°sica.

Tras su admninistración v.o., la biodisponibilidad de apremilast es de 73% y se alcanza la concentración plasmática máxima (Cmax) aproximadamente a las 2,5h (Tmax). La administración conjunta con alimentos no parece alterar la farmacocinética de apremilast.

Apremilast se metaboliza de forma extensa, a través de rutas metabólicas mediadas por citocromos (CYP), además de otras no mediadas por los mismos. El principal CYP involucrado es el CYP3A4, con una menor contribución de los CYP1A2 y CYP2A6.

Con respecto a su eliminación, apremilast se excreta mayormente en forma de metabolito inactivo en orina (58%) y heces (39%).

Eficacia (12,13)

Artritis Psori√°sica

La eficacia de apremilast en artritis psori√°sica se basa en 3 ensayos cl√≠nicos, pivotales, aleatorizados, doble-ciego y controlados con placebo (PALACE-1 (14), PALACE-2, y PALACE-3; estos dos√ļltimos estudios a√ļn no han sido publicados), de dise√Īo similar en pacientes adultos con artritis psori√°sica activa (‚Č•3 articulaciones inflamadas y ‚Č•3 articulaciones dolorosas) a pesar del tratamiento previo con FAMEs convencionales o biol√≥gicos (12).

Apremilast se ha evaluado tanto en monoterapia como en terapia combinada con FAMEs.

Como criterio de inclusi√≥n en los estudios, los pacientes deb√≠an presentar ‚Č•3 articulaciones inflamadas y ‚Č•3 articulaciones dolorosas a pesar del tratamiento. Adicionalmente, en el estudio PALACE-3, deb√≠an presentar tambi√©n una lesi√≥n psori√°sica cut√°nea de al menos 2cm de di√°metro.

La variable principal de eficacia en los 3 estudios fue el porcentaje de pacientes en cada grupo de tratamiento con apremilast (dosis de 20 mg y 30 mg dos veces al día) que alcanzaron mejoría de al menos el 20% en la escala del Colegio Americano de Reumatología (American College of Rheumatology, [ACR 20]) a la semana 16).

Otras variables secundarias de eficacia incluidas fueron: ACR20 (semana 24), ACR50/70 (semanas 16 y 24), mejor√≠a en la escala de actividad de la enfermedad DAS-28-PCR (‚ÄúDisease Activity Scale [DAS]28 C-reactive protein [CRP]‚ÄĚ), proporci√≥n de pacientes que alcanzaron los criterios de respuesta de la artritis psori√°sica (APsCR), adem√°s de variables de calidad de vida: valoraci√≥n del √ćndice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluaci√≥n de la Salud (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire: [HAQ- DI], valoraci√≥n del resumen del componente f√≠sico y mental de la encuesta de salud SF-36, versi√≥n 2 (‚ÄúShort Form Health Survey version 2‚ÄĚ [SF-36v2]), y evaluaci√≥n Funcional de la Terapia de Enfermedades Cr√≥nicas-Fatiga [Functional Assessment of Chronic Illness Therapy‚ÄďFatigue: FACIT-F]).

Aquellos pacientes que en la semana 16 no hubiesen presentando una mejor√≠a de al menos un 20%, se consideraron no respondedores. En el caso de los pacientes asignados a placebo, los no respondedores se re-aleatorizaron nuevamente (1:1) a apremilast 20 mg/12h o 30 mg/12h. En la semana 24, los pacientes que a√ļn segu√≠an en placebo se cambiaron a apremilast (20 mg o 30 mg), cada 12 horas.

Un total de 1.493 pacientes se aleatorizaron a placebo, apremilast 20 mg o apremilast 30 mg (administrados v.o. cada 12 horas). La media de puntuaci√≥n PASI (‚ÄúPsoriasis Area and Severity Index‚ÄĚ, escala que mide la afectaci√≥n cut√°nea) basal fue de 18,5, la media de afectaci√≥n basal de la superficie corporal (‚Äúbody surface area‚ÄĚ [BSA]) de los pacientes era del 22%, con 58,5% de pacientes con una puntuaci√≥n de PGA (‚ÄúSubject‚Äôs assessment of pain‚ÄĚ, valoraci√≥n del dolor por el propio individuo) de 3 y un 33,5% con una puntuaci√≥n PGA de 4.

En los estudios, un 34,8% de los pacientes recibieron apremilast en monoterapia y un 65,2% recibieron apremilast en combinación con dosis estables de otros FAME, entre los cuales los más frecuentes fueron: MTX 54,5%, sulfasalazina (9%) y leflunomida (7,4%). No se permitía tratamiento concomitante con biológicos (por ejemplo, anti-TNF alfa).

Los principales resultados de eficacia se resumen en la tabla 1.

El tratamiento con apremilast produjo mejorías estadísticamente significativas en los signos y síntomas de la artritis psoriásica, como determinaron los criterios de respuesta ACR20, en comparación con el placebo, en la semana 16. Entre los pacientes que inicialmente fueron aleatorizados al tratamiento con 30 mg de apremilast dos veces al día, las tasas de respuesta ACR20/50/70 se mantuvieron hasta la semana 52.

En los tres estudios, las mejor√≠as en la escala de actividad de la enfermedad (DAS28-PCR) y la proporci√≥n de pacientes que alcanz√≥los criterios PsARC (Psoriatic Arthritis response criteria) modificados fueron mayores en el grupo de apremilast, en comparaci√≥n con placebo en la semana 16 (valor p nominal p<0,0004, valor p ‚ȧ0,0017, respectivamente). Estas mejor√≠as se manten√≠an en la semana 24. Entre los pacientes que segu√≠an con el apremilast al que fueron aleatorizados al comienzo del estudio, la puntuaci√≥n DAS28-PCR y la respuesta PsARC se mantuvieron hasta la semana 52.

Tabla 1: Resumen de resultados de eficacia en Artritis psori√°sica (12)

ACR 20
Sem. 16

ACR 50
Sem. 16

ACR 70
Sem. 16

PALACE 1

Placebo ¬Ī FAME (N=168)

19,0%

6,0%

1,2%

Apremilast 30 mg/12h ¬Ī
FAMEs (N=168)

38,1%**

16,1%*

4,2%

PALACE 2

Placebo ¬Ī FAMEs (N=159)

18,9%

5%

0,6%

Apremilast 30 mg/12h ¬Ī
FAMEs (N=162))

32,1%*

10,5%

1,2%

PALACE 3

Placebo ¬Ī FAMEs (N=169)

18,3%

8,3%

2,4%

Apremilast 30 mg/12h ¬Ī
FAMEs (N=167)

40,7%**

15%

3,6%

An√°lisis agrupado

Placebo ¬Ī FAMEs (N=496)

18,8%

6,5%

1,4%

Apremilast 30 mg/12h ¬Ī
FAMEs (N=497)

37,0%**

13,9%**

3,0%

* p‚ȧ 0,01, apremilast frente a placebo. **p‚ȧ 0.001, apremilast frente a placebo.aN√ļmero de pacientes aleatorizados y tratados.

Con respecto a la puntuaci√≥n HAQ-DI, los pacientes inicialmente asignados a 30mg/12h experimentaron un cambio desde la basal a la semana 52 de tratamiento de -0,333, seg√ļn una an√°lisis agrupado de los 3 ensayos pivotales (12,13).

Los resultados del resto de variables secundarias en los 3 estudios pivotales fueron consistentes.

Psoriasis en placa

La eficacia de apremilast en psoriasis en placa se basa en 2 ensayos cl√≠nicos fase III, aleatorizados, doble-ciego y controlados con placebo (estudios ESTEEM-1 y ESTEEM-2). En estos estudios se utiliz√≥ apremilast en monoterapia. En la actualidad existe un ensayo fase III en marcha (13) en el que se compara apremilast con etanercept y placebo, pero los resultados a√ļn no est√°n disponibles.

La variable principal en ambos estudios fue la proporci√≥n de pacientes que alcanzaron una respuesta seg√ļn el √ćndice de Gravedad y √Ārea afectada de Psoriasis 75 (PASI-75, ‚ÄúPsoriasis Area and Severity Index‚ÄĚ) en la semana 16, siendo la variable secundaria principal la proporci√≥n de pacientes con una puntuaci√≥n en la valoraci√≥n global del m√©dico (sPGA, ‚Äústatic Physician Global Assessment‚ÄĚ) de 0 (aclaramiento) o 1 (leve) , con al menos una reducci√≥n de dos puntos desde el inicio hasta la semana 16.

El dise√Īo de los dos estudios es similar hasta la semana 32. Ambos constan de 3 fases diferenciadas, las dos primeras comunes: una fase inicial (16 semanas) controlada con placebo, en la que los pacientes eran aleatorizados (2:1) a 30 mg de apremilast dos veces al d√≠a o a placebo y una fase de mantenimiento (semana 16 hasta la32), en la que todos los pacientes recibieron 30 mg de apremilast dos veces al d√≠a (fase de mantenimiento). La tercera fase, o fase de retirada del tratamiento aleatorizado (semanas 32-52), es diferente enambos estudios.

En el estudio ESTEEM-1, los pacientes (originalmente aleatorizados a apremilast) que lograron una disminución de al menos el 75 % en la puntuación del PASI (PASI-75), fueron reasignaron aleatoriamente en la semana 32 a placebo o a 30 mg de apremilast dos veces al día. Aquellos pacientes reasignados a placebo (semana 32) y que perdieron la respuesta PASI-75, volvieron a recibir tratamiento activo (hasta la semana 52).

En el estudio ESTEEM-2, fueron los pacientes (originalmente aleatorizados a apremilast) con una disminución del 50 % en la puntuación (PASI-50) los que se reasignaron aleatoriamente a placebo o a 30 mg de apremilast dos veces al día. Aquellos pacientes que perdieron el 50 % de la mejoría en el PASI alcanzada en la semana 32, volvieron a recibir tratamiento con 30 mg de apremilast dos veces al día.

En ambos estudios, los pacientes que no alcanzaron la respuesta designada en el PASI en la semana 32, o que fueron inicialmente aleatorizados a placebo, siguieron con apremilast hasta la semana 52.

Se incluyeron un total de 1257 pacientes con psoriasis moderada o grave, una afectaci√≥n basal de la superficie corporal (BSA) de‚Č•10%, una puntuaci√≥n PASI ‚Č•12, un sPGA) ‚Č•3 (moderado o grave),que eran candidatos a fototerapia o terapia sist√©mica.

La puntuación PASI media fue de 19,07 (mediana 16,80); un70% de pacientes presentaban una puntuación sPGA basal de 3 (moderado) y 29,8% una puntuación sPGA basal de 4 (grave); la afectación de BSA basal fue 25,19% (mediana 21%). El 30% depacientes habían recibido previamente fototerapia y el 54% había recibido terapia sistémica convencional o biológica. El 18% de pacientes tenía además historia previa de artritis psoriásica.

Los principales resultados de eficiacia en psoriasis se resumen en la tabla 2.

Tabla 2: Resumen de resultados de eficacia en psoriasis en placa (12)

ESTEEM 1

ESTEEM 2

Placebo

30 mg/12h
APR*

Placebo

30 mg/12h
APR*

N√ļmero

282

562

137

274

PASIc 75, n (%)

15 (5,3)

186 (33,1)

8 (5,8)

79 (28,8)

sPGAd de aclaramiento o mínimo, n (%)

11 (3,9)

122 (21,7)

6 (4,4)

56 (20,4)

PASI 50, n (%)

48 (17,0)

330 (58,7)

27 (19,7)

152 (55,5)

PASI 90, n (%)

1 (0,4)

55 (9,8)

2 (1,5)

24 (8,8)

Porcentaje de cambio en BSAe, media¬Ī DE

-6,9¬Ī38,9

-47,8¬Ī38,4

-6,1¬Ī47,5

-48,4¬Ī40,7

Cambio en prurito EVAf (mm), media¬Ī DE

-7,3¬Ī27,08

-31,5¬Ī32,4

-12,2¬Ī30,94

-33,5¬Ī35,46

Cambio en DLQIg, media¬Ī DE

-2,1 ¬Ī 5,69

- 6,6¬Ī 6,66

-2,8¬Ī 7,22

-6,7¬Ī 6,95

Cambio en SF-36 MCSh, media¬Ī DE

-1,02¬Ī9,161

2,39¬Ī9,504

0,00¬Ī10,498

2,58¬Ī10,129

* p< 0.0001 para apremilast vs placebo, excepto en ESTEEM 2 PASI 90 y Cambio en SF-36 MCS, donde p=0.0042 y p=0.0078, respectivamente.aFAS (Full Analysis Set) = Conjunto de an√°lisis completo.bLOCF (Last Observation Carried Forward) = √öltima observaci√≥n disponible.cPASI = √ćndice de gravedad y √°rea de la psoriasis.d sPGA = Evaluaci√≥n global est√°tica del m√©dico.eBSC = √Ārea de superficie corporal.fEVA = Escala visual anal√≥gica; 0 = nada, 100 = mucho.g DLQI (Dermatology Life Quality Index) = √ćndice de calidad de vida en dermatolog√≠a; 0 = no impacto, 30 = m√°ximo impacto.hSF-36 MCS = Cuestionario de salud abreviado de 36 √≠tems para el estudio de los resultados m√©dicos, resumen del componente mental.

El tratamiento con apremilast produjo una mejoría significativa de la psoriasis en placas de moderada a grave con respecto a placebo, como demostró la proporción de pacientes con respuesta PASI-75 en la semana 16. La mejoría clínica determinada por las respuestas en sPGA, PASI-50 y PASI-90 se demostró también en la semana 16. Además, se demostró el beneficio del tratamiento con apremilast en el resto de variables (prurito, enfermedad ungueal, afectación del cuero cabelludo y medidas de calidad de vida).

Seguridad (12,13)

La mayoría de las reacciones adversas notificadas durante el desarrollo clínico de apremilast fueron de intensidad leve a moderada, mientras 6,8% (dosis 20mg/12h) y 8,1% (dosis30mg/12h) de pacientes notificaron reacciones adversas graves. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron diarrea (15,7%) y náuseas (13,9%). Otras reacciones adversas notificadas incluyeron infecciones del aparato respiratorio superior (8,4%), cefalea (7,9%) y cefalea tensional (7,2%).

Con respecto a las reacciones adversas que motivaron la suspensión del tratamiento durante las primeras 16 semanas de tratamiento fueron diarrea (1,7%) y náuseas (1,5%). La incidencia global de reacciones adversas graves fue baja y no se identificó afectación órgano-específica.

Reacciones adversas de interés (2)

En el desarrollo cl√≠nico, un total de 4089 pacientes recibieron al menos una dosis de apremilast, incluyendo aquellos aleatorizados inicialmente a apremilast y los que fueron inicialmente asignados a placebo, y posteriormente se les asign√≥ a tratamiento activo con apremilast. La mayor√≠a de los pacientes eran varones (54,3%), de raza blanca (93,5%), con una mediana de edad de 49 a√Īos (rango entre 18 y 85 a√Īos). La mediana de peso fue de 85Kg, con unamediana de √≠ndice de masa corporal (IMC) de 29,30 kg/m2.

Eventos cardiovasculares

Con respecto a eventos cardiovasculares mayores (infarto, ictus no letal, muerte de origen cardiovascular o muerte s√ļbita) notificados en los estudios, los resultados agrupados indicaron que el porcentaje de pacientes que notificaron alguno de estos eventos fue similar para ambas dosis de apremilast (0,3%) y ligeramente superior al grupo placebo (0,1%), sin observarse un efecto dosis- dependiente.

La mayoría de los pacientes con eventos cardiovasculares mayores (MACE) tenían 2 ó más factores de riesgo y co- morbilidades.

Infecciones

La incidencia de infecciones oportunistas sistémicas fue baja (0,1% en los grupos de placebo y apremilast 20 mg/12 horas, <0,1% en el grupo apremilast 30 mg/12 horas). La incidencia de infecciones no oportunistas no sistémicas fue similar (0%, 0,1% y 0,1%, para placebo, apremilast 20 mg/12 horas y apremilast 30 mg/12 horas, respectivamente).

Con respecto a las infecciones graves, las infecciones no oportunistas sistémicas se notificaron en 0,3% del grupo placebo,0,5% del grupo apremilast 20 mg/12 horas y 0,8% del grupo apremilast 30 mg/12 horas.

Tuberculosis

No se notific√≥ ning√ļn caso de reactivaci√≥n de tuberculosis latente en los estudios cl√≠nicos que condujeron a la autorizaci√≥n de apremilast en las dos indicaciones actuales.

Eventos psiqui√°tricos

En los estudios pivotales fase III; 1,2% de los pacientes tratados con apremilast (ambas dosis) refirió depresión (placebo 0,5%). Ninguno de ellos fue de intensidad grave ni motivó la retirada del estudio.

Vasculitis

Se notificaron 3 casos de vasculitis: un paciente con artritis (0,1%) en el grupo de placebo y 2 pacientes (0,1%) en el de apremilast 30 mg/12 horas (en un paciente con psoriasis y otro paciente con artritis psori√°sica).

Hipersensibilidad

Se notificaron en un total de 19 pacientes, 17 tratados con apremilast, 1 tratado con placebo y un paciente adicional que sufrió dos reacciones de hipersensibilidad (una durante el periodo placebo y otra durante el tratamiento con apremilast). En 16 de los pacientes tratados con apremilast, que experimentaron una reacción de hipersensibilidad, se identificó una etiología alternativa.

Gastrointestinales

Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas y diarrea, la mayoría de intensidad leve-moderada. La mayoría de las reacciones adversas gastrointestinales notificadas ocurrieron durante las primeras 2 semanas de tratamiento y fueron de gravedad leve- moderada, con un 0,3% de intensidad grave. Se pudo observar una relación dosis-efecto con respecto a la incidencia de estas reacciones adversas y también para las reacciones adversas que produjeron suspensión del tratamiento (<2% produjeron la suspensión del tratamiento).

Cefalea y cefalea tensional

La mayoría de las reacciones adversas de cefalea y cefalea tensional aparecieron en las primeras 2 semanas de tratamiento y se resolvieron dentro de las 4 primeras semanas de tratamiento. La mayoría de ellas fueron de intensidad leve-moderada.

Cambios en el peso corporal

El descenso medio de peso observado en pacientes tratados con apremilast hasta 52 semanas fue de aproximadamente 2 kg, con14,3% de pacientes que experimentaron una pérdida entre 5-15% del peso corporal y 5,7% con una pérdida mayor del 10%.

El cambio medio en los pacientes tratados con placebo desde el inicio del tratamiento hasta la semana 16 fue +0,11 kg. En los pacientes tratados con apremilast 20 mg la reducción media del peso fue -0,88 kg, mientras que en los tratados con la dosis de 30mg fue de -1,24 kg. (13)

La pérdida de peso fue motivo de suspensión del tratamiento en0,1% de pacientes.

Tumores

Se notificaron un total de 43 neoplasias en los estudios: 6 casos en tratados con placebo (4 tumores de piel (no melanoma) y 2 tumores sólidos), 11 casos en los tratados con apremilast 20mg (1 neoplasia hematológica, 5 tumores de piel (no melanoma) y 5 tumores sólidos) y 26 casos en los tratados con apremilast 30mg (18 tumores de piel (no melanoma) y 8 tumores sólidos). La mayoría de los pacientes presentaban factores de riesgo predisponentes, como historia familiar, antecedentes de neoplasia previa o exposición a agentes que aumentan el riesgo de aparición de tumores. Asimismo, la mayoría de los casos se notificaron en los primeros seis meses de tratamiento con la medicación del estudio.

Poblaciones especiales

No se observaron diferencias en el perfil de seguridad en los pacientes de edad avanzada, en comparaci√≥n con los menores de 65 a√Īos.

Con respecto a la seguridad en pacientes con insuficiencia renal leve, el perfil de seguridad observado es comparable al de los pacientes con función renal normal.

La seguridad (y eficacia) de apremilast no se ha establecido en pacientes menores de 18 a√Īos.

En los estudios clínicos de psoriasis o artritis psoriásica, no se evaluó la seguridad de pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, ni en pacientes con insuficiencia hepática (12).

DISCUSI√ďN

Apremilast es el primer inhibidor de la PDE4 autorizado en dos indicaciones: el tratamiento de la psoriasis en placa crónica y de la artritis psoriásica.

La eficacia de apremilast se ha evaluado en varios estudios fase III, controlados con placebo. Dichos estudios se llevaron a cabo en pacientes con psoriasis y afectaci√≥n moderada-grave (70% sPGA basal de 3, aproximadamente 30% con sPGA basal de 4), y enpacientes con artritis psori√°sica y afectaci√≥n moderada-grave (925 con un sPGA basal ‚Č•3). La mayor√≠a de los pacientes con psoriasis hab√≠an sido tratados previamente (30% hab√≠a recibido fototerapia,54% terapia sist√©mica convencional o biol√≥gica) y aproximadamente la mitad de los pacientes con AP hab√≠a recibido terapia sist√©mica previa.

En los dos estudios pivotales realizados en psoriasis, entre el28,8%-33,1% de pacientes tratados con apremilast alcanzaron unPASI75 a la semana 16 de tratamiento, en comparación con 5,3%-5,8% de los tratados con placebo.

En los tres ensayos pivotales realizados en artritis psoriásica, entre el 32,1%-40,7% de pacientes tratados con apremilast alcanzaron un ACR20 a la semana 16 de tratamiento, en comparación con 18,3%-19,0% de los tratados con placebo. No se dispone de datos que valoren mejora o retraso en la progresión de la enfermedad.

La elecci√≥n del tratamiento en pacientes con psoriasis en placa cr√≥nica con afectaci√≥n moderada a grave (candidatos a tratamiento sist√©mico seg√ļn las gu√≠as de pr√°ctica cl√≠nica) y/o artritis psori√°sica debe realizarse de forma individualizada, teniendo en cuenta las caracter√≠sticas del paciente y el curso/momento evolutivo de la enfermedad. Entre los aspectos cl√≠nicos a considerar se incluye, de forma determinante, la eficacia de las alternativas disponibles, as√≠ como su perfil de seguridad y diferencias en las pautas y v√≠as de administraci√≥n.

La falta de datos comparativos directos entre apremilast y otros tratamientos activos (sistémicos convencionales o biológicos) supone una limitación para poder caracterizar la eficacia relativa de apremilast frente a las alternativas existentes en la actualidad.

Teniendo en cuenta las limitaciones inherentes de las comparación indirecta no ajustada, la eficacia de apremilast parece ser más modesta que la de los agentes biológicos actualmente autorizados (15-18). Por lo tanto, apremilast no parece ser una alternativa adecuada en aquellos casos en los que, atendiendo a la gravedad de la enfermedad o su impacto en el paciente, el uso de un fármaco biológico pudiera ser la mejor opción terapéutica, ya que en ese escenario se dispondría de medicamentos biológicos de elevada eficacia y rapidez de acción.

Con respecto a la seguridad, de forma cualitativa, el perfil observado es similar al de otros inhibidores de la PDE4 (19), con trastornos GI como reacción adversa más frecuente, sin observarse hasta la fecha un perfil excesivamente inmunosupresor.

Por lo general, la mayoría de reacciones adversas notificadas fueron de intensidad leve-moderada, con un porcentaje bajo de ellas motivando la suspensión del tratamiento.

CONCLUSI√ďN

Apremilast es el primer inhibidor de la PDE4 autorizado en el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis en placas crónica y/o artritis psoriásica.

En base al modesto perfil de eficacia observado hasta la fecha, apremilast constituye una opción de tratamiento oral en pacientes que no responden a la terapia sistémica convencional, cuando otras alternativas disponibles no sean adecuadas.

CONSIDERACIONES FINALES DELGCPT

Tras el an√°lisis coste/eficacia, no se han identificado aspectos que puedan modificar el posicionamiento de apremilast.

REFERENCIAS

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GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía

Concepción Payares
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid.

Programa de Armonización Farmacoterapéutica del ServicioCatalán de la Salud
Los miembros del Consejo asesor y de la Comisión farmacoterapéutica en el ámbito hospitalario pueden consultarse en la página webwww.gencat.cat/catsalut.

Arantxa Sancho López
Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA.Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta deHierro, Madrid.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Reumatolog√≠a, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Academia Espa√Īola de Dermatolog√≠a y Venereolog√≠a y la Asociaci√≥n de Pacientes de Psoriasis y Familiares han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.