Mieloma Múltiple
Informe de Posicionamiento Terapéutico de Pomalidomida (Imnovid®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO PT/V1/04022015

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de Pomalidomida (Imnovid¬ģ)

Fecha de publicación: 4 de febrero de 2015

El mieloma m√ļltiple (MM) es una enfermedad neopl√°sica que se caracteriza por una proliferaci√≥n clonal de c√©lulas plasm√°ticas derivadas de c√©lulas B de la m√©dula √≥sea. (1).

Representa aproximadamente el 10% de los tumores hematol√≥gicos y en torno a un 1% de la totalidad de los tumores malignos. En la Uni√≥n Europea se diagnostican aproximadamente30.000 nuevos casos cada a√Īo, con una tasa anual estandarizada por edad de 3 casos nuevos por cada 100.000 habitantes y a√Īo y unamedia de edad al diagn√≥stico de 65 a√Īos (2-4).

Las caracter√≠sticas cl√≠nicas del MM son variadas, pero los criterios diagn√≥sticos m√°s frecuentemente utilizados en la actualidad en el diagn√≥stico del MM sintom√°tico (para diferenciarlo del MM indolente o quiescente y la gammapat√≠a monoclonal de significado incierto o MGUS) son los propuestos por el International Myeloma Working Group (IMWG). Estos criterios incluyen la infiltraci√≥n de c√©lulas plasm√°ticas en m√©dula √≥sea >10% y la presencia en suero de la prote√≠na monoclonal en concentraciones superiores a 3g/dl asociado a signos de da√Īo org√°nico por el MM (anemia, hipercalcemia, lesiones osteol√≠ticas, osteoporosis con fracturas, insuficiencia renal, s√≠ndrome de hiperviscosidad, presencia de amiloidosis y m√°s de dos infecciones bacterianas por a√Īo) (1, 5). Adem√°s, la presencia de da√Īo org√°nico relacionado con el mieloma junto a la presencia de componente M e infiltrado plasmocitario monoclonal ser√≠a suficiente para establecer el diagn√≥stico de mieloma sintom√°tico independientemente de que la cantidad de componente o infiltrado plasmocitario alcance o no el umbral antes se√Īalado. El da√Īo org√°nico determina la morbilidad progresiva de MM que en √ļltima instancia desembocar√° en mortalidad por infecci√≥n junto a destrucci√≥n √≥sea y, menos frecuentemente, con complicaciones neurol√≥gicas e hiperviscosidad.

El pron√≥stico depende de una gran variedad de factores, como la edad y estadio de la enfermedad al diagn√≥stico. Seg√ļn el √≠ndice pron√≥stico internacional (IPSS) son factores de mal pron√≥stico la hipoalbuminemia (<3,5 g/dL) o la ő≤2-microglobulina elevada al diagn√≥stico, con dos puntos de corte: ‚Č•3,5 y ‚Č• 5,5 mg/l.

El tratamiento de referencia aprobado para MM ha sido durante muchos a√Īos la combinaci√≥n de melfal√°n y prednisona, a los que se unir√≠an la ciclofosfamida, vincristina, adriamicina, cisplatino y etop√≥sido.

En los √ļltimos 20 a√Īos, el uso de altas dosis de melfal√°n seguidas de trasplante aut√≥logo de progenitores hematopoy√©ticos (TAPH) as√≠ como la disponibilidad de nuevos f√°rmacos como los agentes inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida) e inhibidores del proteasoma (bortezomib) han supuesto un cambio sustancial en el tratamiento del MM (6-9). Este cambio de estrategia terap√©utica ha supuesto el aumento de la tasa de remisiones completas con el consecuente aumento de la supervivencia global (6-9).

POMALIDOMIDA(IMNOVID®)

Pomalidomida en combinaci√≥n con dexametasona ha sido autorizado en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma m√ļltiple resistente al tratamiento o recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresi√≥n de la enfermedad en el √ļltimo tratamiento (10).

Se dispone de c√°psulas duras de pomalidomida de 1, 2, 3 y 4 mg.

La dosis inicial recomendada es de 4 mg de pomalidomida unavez al día por vía oral, en los días 1 al 21 de ciclos repetidos de 28días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día, en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.

La posología se mantiene o modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio.

El tratamiento debe interrumpirse si existe evidencia de progresión de la enfermedad.

Farmacología

En relaci√≥n a su mecanismo de acci√≥n, pomalidomida inhibe la proliferaci√≥n e induce la apoptosis de las c√©lulas hematopoy√©ticas tumorales. Pomalidomida potencia la inmunidad celular mediada por los linfocitos T y por los linfocitos NK e inhibe la producci√≥n de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF őĪ e IL 6) por los monocitos. Tambi√©n inhibe la angiog√©nesis mediante el bloqueo de la migraci√≥n y adhesi√≥n de c√©lulas endoteliales.

Eficacia

En los estudios CC-4047-MM-002 y IFM-2009-02 (11) de fase II, se evalu√≥ la administraci√≥n de pomalidomida en monoterapia o en combinaci√≥n con dosis bajas de dexametasona (MM-002) y la eficacia y seguridad de dos reg√≠menes (21/28 d√≠as) de administraci√≥n de pomalidomida junto a dosis bajas de dexametasona (IFM-2009-02) (12). Estos estudios fueron la base para el dise√Īo y realizaci√≥n del estudio pivotal.

Se evalu√≥ la eficacia y seguridad de pomalidomida (POM) en combinaci√≥n con dexametasona en un ensayo de fase III, multic√©ntrico, aleatorizado (2:1) y abierto (CC-4047-MM-003) (11,13). Se compar√≥ el tratamiento de pomalidomida m√°s una dosis baja de dexametasona (Pom + LD-Dex) frente a una dosis alta de dexametasona sola (HD-Dex), en pacientes adultos con mieloma m√ļltiple en reca√≠da o refractario que ya hab√≠an recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hab√≠an mostrado progresi√≥n de la enfermedad durante el √ļltimo tratamiento.

Los principales criterios de inclusi√≥n en el estudio incluyeron el diagn√≥stico documentado de MM con enfermedad mensurable (prote√≠na-M s√©rica ‚Č• 0,5 g/dL o prote√≠na-M en orina ‚Č•200 mg/24 horas) y el tratamiento previo con al menos dos l√≠neas de terapia frente al MM (la terapia de inducci√≥n seguida por trasplante con consolidaci√≥n/mantenimiento fue considerada una sola l√≠nea) con fallo al menos dos ciclos consecutivos de tratamiento con lenalidomida y bortezomib (solos o en combinaci√≥n) y haber recibido una terapia previa alquilante (ciclofosfamida, melfal√°n, ifosfamida o treosulfan; o que lo hayan recibido como parte del trasplante). No se permiti√≥ la participaci√≥n en el estudio de aquellos pacientes candidatos a trasplante o que presentasen neuropat√≠a perif√©rica grado 2 o mayor. Los pacientes deb√≠an presentar un estado funcional seg√ļn ECOG de entre 0 y 2.

302 pacientes fueron aleatorizados al grupo POM + LD-Dex y153 al grupo de HD-Dex.

Los pacientes del grupo POM + LD-Dex tomaron 4 mg de pomalidomida por v√≠a oral en los d√≠as 1 a 21 en cada ciclo de 28 d√≠as. Se administr√≥ la dosis de LD-Dex (40mg) una vez al d√≠a en los d√≠as 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 28 d√≠as. En el grupo HD-Dex, los pacientes tomaron dexametasona (40 mg) una vez al d√≠a en los d√≠as 1 hasta el 4, 9 hasta el 12 y 17 hasta el 20 en un ciclo de 28 d√≠as. Los pacientes mayores de 75 a√Īos iniciaron el tratamiento con dexametasona 20 mg. Los pacientes continuaron con el tratamiento hasta la progresi√≥n de la enfermedad. A los sujetos aleatorizados en el grupo de tratamiento con HD-Dex, una vez confirmada la progresi√≥n se les ofreci√≥ la posibilidad de recibir pomalidomida como parte de un estudio complementario (CC-4047-MM-003/C). La compa√Ī√≠a se ha comprometido a presentar estos resultados para su evaluaci√≥n.

La variable principal de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) determinada por un comité independiente de revisión de acuerdo con los criterios del International Myeloma Working Group (IMWG) (5,14). Entre las variables secundarias se incluyeron supervivencia global (SG), respuesta global (RG), respuesta objetiva (RO), tiempo hasta la progresión (TP), tiempo hasta la respuesta (TR), duración de la respuesta (DR) y distintos cuestionarios de calidad de vida.

Los pacientes fueron estratificados incluyendo como estratos de la aleatorizaci√≥n: la edad (‚ȧ75 vs. >75 a√Īos), tipo de respuesta previa (refractarios vs. reca√≠das y refractarios vs. refractarios/intolerantes) y n√ļmero de terapias previas (2 vs. >2).

La mayor√≠a de los pacientes fueron hombres (58,9%), de raza blanca (78,5%) y con una mediana de edad de 64 a√Īos (un 8% estuvo por encima de los 75 a√Īos). El 61 % de los sujetos presentaba un estadio III de la enfermedad previo a la entrada en el estudio. La mediana de terapias previas fue de 5, y la mayor√≠a (72%) hab√≠an sido refractarios tanto a lenalidomida como a bortezomib. Hasta un23,3% lo hab√≠an sido a talidomida, lenalidomida y bortezomib. Solo un 3% de los pacientes fue considerado resistente y recidivante. Los pacientes del estudio recibieron profilaxis tromboemb√≥lica.

El análisis final de eficacia (SLP) se llevó a cabo con 267 eventos. Además, se realizó un análisis de SG en septiembre de2012. La mediana de seguimiento fue de 18,1 semanas.

Para la poblaci√≥n por intenci√≥n de tratar (IDT), la mediana del tiempo de SLP seg√ļn revisi√≥n del Independent Review Adjudication Committee (IRAC) basada en los criterios del IMWG fue de 15,7 semanas (IC de 95 %: 13,0; 20,1) en el grupo POM + LD-Dex; la tasa estimada de supervivencia libre de eventos a las 26 semanas fue del 35,99 % (¬Ī 3,46 %). En el grupo HD-Dex, la mediana del tiempo de SLP fue de 8,0 semanas (IC de 95 %: 7,0; 9,0); la tasa estimada de supervivencia libre de eventos a las 26 semanas fue del 12,15 % (¬Ī 3,63%) (*). El tratamiento con POM + LD-Dex produjo una reducci√≥n del riesgo de progresi√≥n o muerte del 55% [HR 0,45 (IC95% 0,35; 0,59)] frente al tratamiento con HD-Dex.

Respecto a la SG, un total de 226 pacientes (74,8 %) del grupo POM + LD-Dex y 95 pacientes (62,1 %) del grupo HD-Dex viv√≠an en el momento de la fecha de corte (7 de septiembre de 2012). La mediana del tiempo de SG no fue alcanzado por el grupo POM + LD Dex, pero podr√≠a esperarse que fuera al menos de 48 semanas, que corresponde al umbral m√°s bajo del IC de 95 %. La mediana del tiempo de SG del grupo HD-Dex fue de 34 semanas (IC de 95 %:23,4; 39,9). La tasa libre de eventos al a√Īo fue del 52,6 % (¬Ī 5,72 %)para el grupo POM + LD-Dex y del 28,4 % (¬Ī 7,51 %) para el grupoHD-Dex. La diferencia en t√©rminos de SG entre los dos grupos detratamiento fue estad√≠sticamente significativa (p <0,001). El tratamiento con POM + LD-Dex produjo una reducci√≥n del riesgo de muerte del 47 % [HR 0,53 (IC 95% 0,37; 0,74)] frente al tratamiento con dosis altas de dexametasona.

Con una mediana de seguimiento de 10 meses se alcanz√≥ el n√ļmero de eventos necesarios para la evaluaci√≥n final del an√°lisis de supervivencia (SG 12,7 vs. 8,1 meses, HR=0,74; p=0,028) y se proporcionan resultados actualizados de SLP. La mediana de SLP fue 4,0 meses (IC95%: 3,6-4,7) vs. 1,9 meses (IC95%: 1,9-2,2), para los grupos POM + LD-Dex y HD-Dex, respectivamente (HR: 0,48; IC95%: 0,39-0,60) (13).

En general, las demás variables secundarias también mostraron un beneficio para el brazo de pomalidomida.

Los resultados de subgrupos en SLP seg√ļn IRAC y basado en criterios del IMWG (sexo, raza, edad, ECOG, tipo de respuesta previa, n√ļmero de terapias previas, factores pron√≥stico) fueron concordantes con el resultado en la variable primaria, mostrando un efecto positivo de POM + LD-Dex versus HD-Dex. Esta concordancia tambi√©n se encontr√≥ en los subgrupos de especial inter√©s, tales como: refractarios a lenalidomida, bortezomib, lenalidomida y bortezomib, lenalidomida y talidomida o lenalidomida, bortezomib y talidomida.

Sobre la base de los resultados finales en SLP y los datos preliminares de SG, el comité de monitorización de datos del estudio, recomendó que los pacientes tratados en el brazo de HD-Dex pasaran a recibir pomalidomida con o sin dexametasona.

Por el momento no se dispone de resultados completos sobre la calidad de vida de los pacientes incluidos en el estudio.

Los resultados del estudio de soporte CC-4047-MM-002 estuvieron en línea con los del estudio pivotal en términos de SLP (mediana de SLP 16,6 semanas).

Seguridad

En el estudio aleatorizado CC-4047-MM-003, un total de 302 pacientes con mieloma m√ļltiple en reca√≠da y refractario fueron tratados con 4 mg de pomalidomida administrada una vez al d√≠a durante 21 d√≠as en cada ciclo de 28 d√≠as, en combinaci√≥n con una dosis baja semanal de dexametasona.

La mediana de duración del tratamiento con pomalidomida fue de 12,4 semanas, con una mediana de 3 ciclos.

El grupo tratado con pomalidomida y dosis bajas de dexametasona tuvo un porcentaje mayor de pacientes con efectos adversos (EA) y efectos adversos graves (EAG) que condujeron a discontinuaciones, reducciones e interrupciones de dosis (discontinuaciones por EA: 9,7% vs. 5,4%; discontinuaciones por EAG: 6,7% vs. 5,4%; reducciones por EA: 33% vs. 23,5%; interrupciones por EA: 64,3% vs. 43,6% para POM + LD-Dex vs. HD-Dex, respectivamente). Las infecciones (neumonía) y trastornos renales (fallo renal) fueron los EA más frecuentes como causa de discontinuación para POM + LD-Dex, las cuales podrían ser atribuidas a la progresión de la enfermedad.

El 60,7% de los pacientes del brazo POM + LD-Dex experimentaron un efecto adverso grado 3-4 frente al 43% en el grupo de HD-Dex. El porcentaje de pacientes con al menos un efecto adverso grave fue similar entre grupos (50-51%).

A fecha de 7 de septiembre de 2012, un 12,7% de los pacientes en el grupo de POM + LD-Dex y un 14,1% de pacientes en el grupo de HD-Dex murieron durante el periodo de tratamiento (muertesocurridas tras la administraci√≥n del f√°rmaco y hasta 30 d√≠as despu√©s de la √ļltima dosis).

Las reacciones adversas observadas notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos han sido las citopenias y trastornos del sistema linfático, incluyendo anemia (45,7 %), neutropenia (45,3 %) y trombocitopenia (27 %); trastornos generales, incluyendo fatiga (28,3 %), pirexia (21 %) y edema periférico (13 %); e infecciones e infestaciones incluyendo neumonía (10,7 %). Las reacciones adversas relacionadas con neuropatía periférica fueron notificadas en el 12,3 % de los pacientes y las reacciones adversas de embolismo o tromboembolismo venoso (TEV) fueron notificadas en el 3,3 % de los pacientes.

Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes estaban relacionadas con trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo neutropenia (41,7%), anemia (27%) y trombocitopenia (20,7%); hubo neumonías en el 9%; y trastornos generales como fatiga (4,7 %), pirexia (3 %) y edema periférico (1,3 %). La reacción adversa grave observada notificada con mayor frecuencia fue la neumonía (9,3 %). Otras reacciones adversas graves observadas notificadas incluyen neutropenia (2,0 %), trombocitopenia (1,7 %) y reacciones adversas de TEV (1,7 %). Cabe destacar que hubo neutropenia febril grado 3 o superior en el 10% de los pacientes tratados con POM + LD-Dex, frente a menos del 1% de los tratados con HD-Dex.

Se observó que las reacciones adversas tendían a ocurrir con mayor frecuencia dentro de los primeros 2 ciclos de tratamiento con pomalidomida.

De manera general, el perfil de toxicidad de pomalidomida junto con dexametasona parece caracterizarse por los EAs hematol√≥gicos (anemia, neutropenia y neutropenia febril) y la aparici√≥n de astenia, infecciones, estre√Īimiento y diarrea. Podr√≠a existir un menor efecto mielosupresor que con lenalidomida y menor estre√Īimiento, astenia y neuropat√≠a que con talidomida. Los efectos cut√°neos normalmente asociados con lenalidomida y talidomida parecen igualmente ser menos frecuentes con pomalidomida.

DISCUSI√ďN

La asociación de pomalidomida junto a dosis bajas de dexametasona en pacientes resistentes al tratamiento previo o recidivantes que hayan recibido al menos dos tratamientos anteriores, incluyendo lenalidomida y bortezomib, ha mostrado ser superior a dosis altas de dexametasona en términos de SLP y SG.

La mayor expectativa de vida para el grupo tratado con pomalidomida fue demostrada incluso considerando que un 50% de los pacientes tratados con HD-Dex recibieron pomalidomida tras mostrar progresión a dexametasona. Los sujetos tratados con POM + LD-Dex tuvieron una duración del tratamiento mayor en comparación a los tratados con HD-Dex (medianas de 12,4 y 8 semanas para LD-Dex y HD-Dex respectivamente), lo cual intuitivamente refuerza la idea de una mayor eficacia del tratamiento con pomalidomida a la vez que una toxicidad aceptable.

Las terapias actualmente existentes para MM consisten b√°sicamente en 6 clases de agentes: inhibidores de proteosomas (bortezomib), inmunomoduladores (talidomida y lenalidomida), esteroides, alquilantes, antraciclinas y en menor medida nitrosoureas. Adem√°s, existe la opci√≥n del TAPH para aquellos pacientes candidatos al mismo. Aunque actualmente no existe una terapia com√ļnmente aceptada como tratamiento de 1¬™ l√≠nea, es aceptado el empleo de bortezomib o inmunomoduladores en el tratamiento inicial de los pacientes con MM, seguido del trasplante si es adecuado. Tras el TAPH se podr√≠a considerar recibir una terapia demantenimiento, mayoritariamente basada en inmunomoduladores y/o inhibidores de proteosomas. Lamentablemente, la mayor√≠a de los pacientes est√°n avocados a la reca√≠da, disminuyendo la duraci√≥n de la respuesta en la medida del n√ļmero de tratamientos recibidos. A la hora de elegir el tratamiento para aquellos pacientes con MM refractario o en reca√≠da, son varios los factores a considerar, como las terapias previas recibidas, la edad, condici√≥n f√≠sica, la presencia o no de enfermedad extramedular, perfil citogen√©tico, etc. El objetivo en cualquier caso es lograr el control de la enfermedad, ya que a d√≠a de hoy no existe cura (15,16).

En la primera recaída, se recomienda utilizar un fármaco o una combinación diferente a la ya usada en la terapia de inducción, a no ser que la remisión fuese lo suficientemente duradera como para considerar el re-tratamiento con el mismo régimen. En este sentido, tanto bortezomib como talidomida y lenalidomida forman la base del tratamiento en estos pacientes (15,16). En las segundas y subsecuentes recaídas y una vez los pacientes ya han sido expuestos a bortezomib e inmunomoduladores, las opciones de tratamiento son realmente muy limitadas y entre los pacientes que llegan a ser refractarios a bortezomib y refractarios o no elegibles para talidomida y lenalidomida, la esperanza de vida alcanza una mediana de 9 meses (16,17). En este tipo de pacientes, las altas dosis de dexametasona han demostrado ser un tratamiento eficaz en el pasado (18-21).

La poblaci√≥n reclutada en el estudio pivotal (pacientes con una mediana de 5 terapias previas, entre ellas un alquilante) representa un conjunto de pacientes con no muchas alternativas disponibles, dado que la mayor√≠a (72%) eran refractarios tanto a lenalidomida como a bortezomib mientras que un 23,3% lo fueron a talidomida, lenalidomida y bortezomib. Todos ya hab√≠an sido tratados con corticosteroides e incluso alrededor de un 65-67% de los pacientes hab√≠an recibido un TAPH. Cerca de un 80% de los pacientes fueron refractarios y progresaron en los siguientes 60 d√≠as tras el tratamiento con lenalidomida y bortezomib y un 95,6% fue refractario a la √ļltima terapia recibida. Todo ello, en conjunto, apoya el uso de dexametasona como tratamiento comparador en el estudio principal. Adem√°s, en los pacientes aleatorizados a recibir pomalidomida, tras la progresi√≥n, la mayor√≠a recibi√≥ dexametasona (8,3%), ciclofosfamida (6,0%) y bendamustina (5,3%) como tratamiento subsecuente tras pomalidomida.

En resumen, podemos afirmar que debido a las pocas alternativas disponibles en los pacientes refractarios a lenalidomida y bortezomib, el uso de pomalidomida en este tipo de pacientes es relevante y significativo, habiendo demostrado un beneficio clínico tanto en SLP y SG.

CONCLUSI√ďN

El uso de pomalidomida en combinaci√≥n con dexametasona est√° indicado en el tratamiento de los pacientes con mieloma m√ļltiple resistente al tratamiento o recidivante. Se consideran resistentes los pacientes que han progresado durante el tratamiento o en los 60 d√≠as tras la √ļltima dosis.

Para considerar indicado el f√°rmaco, el paciente debe haber recibido al menos 2 l√≠neas de tratamiento previo, con un m√≠nimo de2 ciclos cada una y debe haber sido expuesto de forma necesaria a lenalidomida, bortezomib y un agente alquilante. Cuando existeprogresi√≥n en el √ļltimo tratamiento, su uso se considera cl√≠nicamenterelevante, no existiendo alternativa disponible a fecha de elaboraci√≥n de este informe.

En aquellos pacientes que hubiesen obtenido una respuesta a lenalidomida o bortezomib y la recaída se produjese mas allá de los6 meses tras la finalización del tratamiento, se valorará el re- tratamiento con el mismo fármaco antes de administrar pomalidomida.

El uso previo de talidomida quedará a discreción de cada centro.

Por √ļltimo se√Īalar que a pesar de que se excluyeron pacientescon mieloma oligosecretor o no secretor, es razonable esperar un beneficio cl√≠nico para este tipo de pacientes al ser tratados con pomalidomida.

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GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Agencia de Evolución de Tecnologías Sanitarias de Andalucía

Cristina Castilla Llorente
Servicio de Hematología y Oncología Médica.Hospital Universitario Morales Meseguer, Murcia.

Programa de Armonización Farmacoterapéutica del Servicio Catalán de la Salud

Los miembros del Consejo asesor y de la Comisión farmacoterapéutica en el ámbito hospitalario pueden consultarse en la página webwww.gencat.cat/catsalut

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Hematolog√≠a y Hemoterapia y el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el Grupo de Coordinaci√≥n del Posicionamiento Terap√©utico.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.