Mieloma Múltiple
Informe de Posicionamiento Terapéutico de lenalidomida (Revlimid®) en mieloma múltiple de nuevo diagnóstico en pacientes no candidatos a trasplante


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICOPT-LENALIDOMIDA_MM/V1/18122015

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de lenalidomida (Revlimid®) en mieloma m√ļltiple de nuevo diagn√≥stico en pacientes no candidatos a trasplante

Fecha de publicación: 18 de diciembre de 2015

INTRODUCCI√ďN

El mieloma m√ļltiple (MM) es una enfermedad neopl√°sica que se caracteriza por una proliferaci√≥n clonal de c√©lulas plasm√°ticas derivadas de c√©lulas B de la m√©dula √≥sea (1).

Representa aproximadamente el 10% de los tumores hematol√≥gicos y en torno a un 1% de la totalidad de los tumores malignos. En la Uni√≥n Europea se diagnostican aproximadamente30.000 nuevos casos cada a√Īo, con una tasa anual estandarizada por edad de 3 casos nuevos por cada 100.000 habitantes y a√Īo y una media de edad al diagn√≥stico de 65 a√Īos (2-4).

Las caracter√≠sticas cl√≠nicas del MM son variadas, pero los criterios diagn√≥sticos para el MM sintom√°tico (para diferenciarlo del MM indolente o quiescente y la gammapat√≠a monoclonal de significado incierto o MGUS) han sido actualizados recientemente por el International Myeloma Working Group (IMWG) (5). Estos criterios incluyen la infiltraci√≥n de c√©lulas plasm√°ticas en m√©dula √≥sea ‚Č• 10% o biopsia con plasmocitoma y evidencia de da√Īo org√°nico por el MM (anemia, hipercalcemia, lesiones osteol√≠ticas, osteopenia severa o fracturas patol√≥gicas e insuficiencia renal). Adem√°s, la presencia de ‚Č• 60% de c√©lulas plasm√°ticas clonales en m√©dula √≥sea deber√≠a considerarse MM activo independientemente de la presencia o ausencia de lesi√≥n en √≥rganos diana (5). El da√Īo org√°nico determina la morbilidad progresiva de MM que en √ļltima instancia desembocar√° en mortalidad asociada a infecci√≥n o a destrucci√≥n √≥sea y, menos frecuentemente, a complicaciones neurol√≥gicas e hiperviscosidad.

En cuanto a la estratificación del riesgo, en ausencia de trisomías concurrentes, los pacientes con deleción 17p, translocaciones t(4;14), t(14;16) y t(14;20) pueden ser considerados MM de alto riesgo, y todos los demás se pueden considerar de riesgo estándar (trisomías, t(11;14), t(6;14)) (5).

La tasa de progresión de la enfermedad, está influenciada por el tipo de enfermedad citogenética subyacente, pacientes con translocación t(4;14), deleción 17p y amplificación 1q parecen tener mayor riesgo de progresión de MM quiescente a activo no quiescente (5).

El pron√≥stico depende de una gran variedad de factores, como la edad y estad√≠o de la enfermedad al diagn√≥stico. Seg√ļn el √≠ndice pron√≥stico internacional (ISS por sus siglas en ingl√©s International Staging System) son factores de mal pron√≥stico la hipoalbuminemia (<3,5 g/dL) o la ő≤2-microglobulina elevada al diagn√≥stico, con dos puntos de corte: ‚Č•3,5 y ‚Č• 5,5 mg/l.

En los √ļltimos 20 a√Īos, el uso de altas dosis de melfal√°n seguidas de trasplante aut√≥logo de progenitores hematopoy√©ticos (TAPH) as√≠ como la disponibilidad de nuevos f√°rmacos como los agentes inmunomoduladores e inhibidores del proteasoma hansupuesto un cambio sustancial en el tratamiento del MM (6-9). Este cambio de estrategia terap√©utica ha comportado un aumento de la tasa de remisiones completas con el consecuente aumento de la supervivencia global (6-9).

En pacientes con mieloma m√ļltiple de nuevo diagn√≥stico no candidatos a trasplante (MMND-TNE) el objetivo terap√©utico es el incremento de la supervivencia con calidad de vida. La estrategia terap√©utica seguida hasta hace poco tiempo en estos pacientes era tratamiento combinado de melfal√°n m√°s prednisona (MP) o ciclofosfamida m√°s prednisona. El tratamiento MP obten√≠a un 50% de respuestas parciales (RP), < 5% de respuestas completas (RC), una SLP de 21,1 meses y SG de 34 meses (10). Con reg√≠menes en los que se combinaban agentes alquilantes con prednisona o dexametasona y vincristina con o sin adriamicina, se consigui√≥ aumentar la tasa de respuestas, sin alargar la SG (protocolo M2 del SWOG). Con el r√©gimen que combina vincristina, adriamicina y dexametasona (VAD) se obten√≠a una tasa de respuestas entre el 40 y el 70% (11, 12). Con el esquema que alterna vincristina, carmustina (BCNU), melfal√°n, ciclofosfamida y prednisona (VBMCP) con vincristina, BCNU, adriamicina y dexametasona (VBAD), la tasa de respuestas completas y parciales descrita por el Grupo Espa√Īol de Mieloma (GEM) supera el 70% (13). La disponibilidad de nuevos tratamientos con menor toxicidad ha hecho que estos esquemas de quimioterapia se utilicen cada vez menos.

Las terapias actualmente existentes para MM consisten b√°sicamente en 5 clases de agentes: inhibidores de proteosomas (bortezomib), inhibidores de la histona deacetilasa (panobinostat), inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida, pomalidomida), esteroides y agentes quimioter√°picos (alquilantes, antraciclinas, nitrosoureas, bendamustina). Adem√°s, existe la opci√≥n del TAPH (trasplante aut√≥logo de progenitores hematopoy√©ticos) para aquellos pacientes candidatos al mismo (pacientes <65-70 a√Īos). Aproximadamente el 60% de los pacientes con MMND en Europa no son candidatos para TAPH, para quienes los objetivos y estrategias de tratamiento difieren enormemente (14). El objetivo en cualquier caso es lograr el control de la enfermedad, ya que a d√≠a de hoy no existe cura (15, 16).

LENALIDOMIDA(REVLIMID®)

Lenalidomida est√° autorizado en (17):

Mieloma m√ļltiple

  • en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma m√ļltiple sin tratamiento previo que no son candidatos para un trasplante.
  • en combinaci√≥n con dexametasona en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma m√ļltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo.

Síndromes mielodisplásicos

  • para el tratamiento de pacientes con anemia dependiente de transfusiones debida a s√≠ndromes mielodispl√°sicos de riesgo bajo o intermedio-1 asociados a una anomal√≠a citogen√©tica de deleci√≥n 5q aislada cuando otras opciones terap√©uticas son insuficientes o inadecuadas.

La indicación de lenalidomida objeto del informe es en pacientes adultos con MM de nuevo diagnóstico que no son candidatos para TAPH bien en combinación con dexametasona hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o bien en combinación con melfalán y prednisona seguida de terapia de mantenimiento con lenalidomida hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La dosis inicial recomendada de lenalidomida en combinaci√≥n con dexametasona hasta la progresi√≥n de la enfermedad en pacientescon MMND-TNE es de 25 mg por v√≠a oral una vez al d√≠a en los d√≠as1 al 21 en ciclos repetidos de 28 d√≠as. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por v√≠a oral una vez al d√≠a los d√≠as 1, 8,15 y 22 en ciclos repetidos de 28 d√≠as. Para pacientes ‚Č•75 a√Īos, ladosis inicial de dexametasona es de 20 mg/d√≠a. En pacientes con insuficiencia renal moderada o severa o insuficiencia renal terminalse recomienda ajuste de dosis al incio del tratamiento y durante el tratamiento seg√ļn aclaramiento de creatinina.

La dosis inicial recomendada de lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona seguida de mantenimiento con monoterapia en pacientes con MMND-TNE, es de 10 mg por vía oral una vez al día en los días 1 al 21 en ciclos repetidos de 28 días durante un máximo de 9 ciclos, melfalán 0,18 mg/kg por vía oral los días 1 al 4 de cada ciclo y prednisona 2 mg/kg por vía oral los días 1 al 4 de cada ciclo repetidos de 28 días. Los pacientes que completen9 ciclos o que no sean capaces de completar la terapia de combinación debido a intolerancia, se tratan con 10 mg/día de lenalidomida sola, por vía oral en los días 1-21 de ciclos repetidos de28 días hasta la progresión de la enfermedad.

Se presenta en c√°psulas duras de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg y25 mg.

La posología se mantiene o modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio.

Farmacología

El mecanismo de acci√≥n de lenalidomida se basa en sus propiedades antineopl√°sicas, antiangiog√©nicas, proeritropoy√©ticas e inmunomoduladoras. Espec√≠ficamente, lenalidomida inhibe la proliferaci√≥n de determinadas c√©lulas hematopoy√©ticas tumorales (incluidas las c√©lulas plasm√°ticas tumorales en el mieloma m√ļltiple y las que presentan deleciones en el cromosoma 5), potencia la inmunidad celular mediada por los linfocitos T y por los linfocitos natural killer (NK) y aumenta el n√ļmero de c√©lulas T/NK, inhibe la angiog√©nesis mediante el bloqueo de la migraci√≥n y adhesi√≥n de c√©lulas endoteliales y de la formaci√≥n de microvasos, aumenta la producci√≥n de hemoglobina fetal por las c√©lulas madre hematopoy√©ticas CD34+, e inhibe la producci√≥n de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-őĪ e IL-6) por los monocitos. Lenalidomida se une directamente a cereblon, el cual se une a las prote√≠nas sustrato Aiolos e Ikaros, que son factores de transcripci√≥n linfoides, dando lugar a su ubiquitinaci√≥n y su posterior degradaci√≥n, lo que produce efectos citot√≥xicos e inmunomoduladores (17).

Eficacia

La eficacia cl√≠nica de lenalidomida en pacientes con mieloma m√ļltiple de nuevo diagn√≥stico no candidatos a trasplante (MMND- TNE) se basa principalmente en los resultados de dos estudios fase III: estudio MM-020 (tambi√©n conocido como FIRST) y estudio MM-015 (14).

Estudio MM-020 (14):

Estudio fase III, multic√©ntrico, aleatorizado, abierto, de 3 brazos, dise√Īado con el objetivo de determinar la eficacia y seguridad de lenalidomida en combinaci√≥n con dexametasona a dosis bajas, cuando se administra hasta progresi√≥n de la enfermedad o durante 18 ciclos de 4 semanas en comparaci√≥n con la combinaci√≥n de melfal√°n, prednisona y talidomida durante 12 ciclos de seis semanas, en pacientes con MM no tratados previamente, ‚Č• 65 a√Īos, y si fueran menores de 65 a√Īos, no candidatos a trasplante aut√≥logo de progenitores hematopoy√©ticos.

Los principales criterios de inclusi√≥n en el estudio fueron pacientes con diagn√≥stico reciente de MM sintom√°tico y con enfermedad mensurable (c√©lulas plasm√°ticas monoclonales en la m√©dula √≥sea ‚Č• 10% y/o presencia de plasmocitoma, prote√≠na monoclonal presente en el suero y/o orina, disfunci√≥n de √≥rganosrelacionado con mieloma), √≠ndice de Karnofsky ‚Č•60% y el estadofuncional ECOG de 0, 1 √≥ 2.

El principal criterio de exclusión del estudio fue tratamiento previo para el MM, excepto radioterapia, bisfosfonatos o ciclo corto con esteroides. Tampoco se permitió la participación en el estudio de pacientes con neuropatía de grado 2 o mayor.

Los pacientes elegibles fueron aleatorizados (1: 1: 1) a uno de los siguientes 3 grupos de tratamiento:

  • Brazo Rd: Tratamiento con lenalidomida 25 mg/d√≠a por v√≠a oral los d√≠as 1 a 21 m√°s dexametasona 40 mg/d√≠a por v√≠a oral los d√≠as1, 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 d√≠as hasta progresi√≥n de la enfermedad;
  • Brazo Rd18: Tratamiento con lenalidomida 25 mg/d√≠a por v√≠a oral los d√≠as 1 a 21 de un ciclo de 28 d√≠as m√°s dexametasona 40 mg por v√≠a oral los d√≠as 1, 8, 15, y 22 hasta un m√°ximo de 18 ciclos;
  • Brazo MPT: Tratamiento con melfal√°n 0,25 mg/kg/d√≠a por v√≠a oral m√°s prednisona 2 mg/kg/d√≠a por v√≠a oral los d√≠as 1-4 de un ciclo de 42 d√≠as m√°s talidomida 200 mg/d√≠a por v√≠a oral los d√≠as1-42, durante un m√°ximo de 12 ciclos hasta progresi√≥n de la enfermedad o toxicidad intolerable.

La dosis de lenalidomida, melfalán, prednisona y talidomida se ajustaron de acuerdo a la edad, función renal de los pacientes y reserva medular.

En total, 1.623 pacientes fueron incluidos en el estudio, 535 pacientes fueron aleatorizados al grupo Rd, 541 pacientes al grupo Rd18 y 547 pacientes al grupo MPT.

Tabla 1: Resultados del estudio MM-020

Basado en criterios del Grupo Internacional de Trabajo del Mieloma (IMWG)Rd(n=535)Rd18 (n=541)MPT (n=547)
Supervivencia Libre de Progresión (SLP) medida por investigador
Mediana SLP (meses)26,021,021,9
Rd vs. MPT
HR 0,69 (IC95% 0,59; 0,80)
Rd vs. Rd18
HR 0,71 (IC95% 0,61; 0,83)
Rd18 vs. MPT
HR 0,99 (IC95% 0,86; 1,14)
SLP 2 (meses)
Tiempo SLP2 (meses)42,940,035,0
Rd vs. MPT
HR 0,74 (IC95% 0,63; 0,86)
Rd vs. Rd18
HR 0,92 (IC95% 0,78; 1,08)
Rd18 vs. MPT
HR 0,80 (IC95% 0,69; 0,93)
Supervivencia Global (SG)
Mediana SG (meses)58,956,748,5
Rd vs. MPT
HR 0,75 (IC95% 0,62; 0,0)
Rd vs. Rd18
HR 0,91 (IC95% 0,75; 1,09)
Rd18 vs. MPT
HR 0,83 (IC95% 0,69; 0,99)
Mediana seguimiento (meses)40,840,138,7
Respuesta al MM (fecha corte 24/05/2013) (%)
CR (Respuesta Completa)15,1%14,2%9,3%
RPMB (RP Muy Buena))28,4%28,5%18,8%
PR (Respuesta Parcial)31,6%30,7%34,2%
Duración de la respuesta evaluada por investigador
Mediana DR (meses)35,022,122,3

IMWG: International Myeloma Working Group
Rd: Lenalidomida+dexametasona hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Rd18: Lenalidomida+dexametasona hasta un m√°ximo de 18 ciclos (72 semanas) MPT: melfalan+prednisona+talidomida hasta un m√°ximo de 12 ciclos (72 semanas)
La SLP2 (variable de evaluación exploratoria) se definió para todos los pacientes aleatorizados (intención de tratar, ITT) como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el inicio del tratamiento para el mieloma de 3ª línea o la muerte.

La variable principal de eficacia del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP). Entre las variables secundarias se incluyeron la supervivencia global (SG), tiempo hasta la progresión (TP); tipo y duración de la respuesta (DR), tiempo hasta la respuesta (TR); tiempo hasta el inicio de una 2ª línea de tratamiento; o tiempo hasta el inicio de la 3ª línea de tratamiento para el MM o muerte porcualquier causa (SLP2) y calidad de vida (medida a través de distintos cuestionarios EORTC QLQ-C30, QLQ-MY20, EQ-5D)

Los pacientes fueron estratificados incluyendo como estratos de la aleatorizaci√≥n, la edad (‚ȧ 75 vs > 75 a√Īos), el estadio ISS (I y II vs III) y pa√≠s de procedencia.

Las caracter√≠sticas basales relacionadas con la enfermedad y las caracter√≠sticas demogr√°f√≠cas de los pacientes estuvieron bien equilibradas en los 3 brazos. La mediana de edad en los 3 brazos fue de 73 a√Īos, siendo un 34,9% mayores de 75 a√Īos, 41% de los pacientes ten√≠an ISS estadio III, el 21% ECOG PS ‚Č• 2 y el 9% ten√≠a insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina [CLcr] <30 ml/min).

Se realizó un análisis actualizado de la SLP, SLP2, SG y respuesta del mieloma en el que la mediana de tiempo de seguimiento para todos los sujetos que sobrevivieron fue de 45,5 meses. Los resultados del estudio MM-020 así como los análisis por subgrupos de la SLP (análisis final de SLP planeado cuando al menos se produjeran 950 eventos de progresión o muerte) y de la SG se encuentran en la tabla 1 y en la figura 1 y 2, respectivamente (17,18).

Figura 1. An√°lisis de SLP por subgrupos estudio MM-020

Ld: Lenalidomida+dexametasona hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
MPT: melfalan+prednisona+talidomida hasta un m√°ximo de 12 ciclos (72 semanas)
*Values are number of events/number of patients.
†A high-risk cytogenetic profile was defined as translocations (4;14) or (14;16) or deletion 17p.

Estudio MM-015 (14):

Estudio fase III, multic√©ntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 3 brazos de grupos paralelos, en pacientes ‚Č• 65 a√Īos, con creatinina s√©rica < 2,5 mg/dl, dise√Īado para determinar la eficacia y seguridad de lenalidomida en combinaci√≥n con melfal√°n y prednisona con o sin monoterapia de mantenimiento con lenalidomida hasta la progresi√≥n de la enfermedad frente a la administraci√≥n de melfal√°n y prednisona durante un m√°ximo de 9 ciclos.

Los principales criterios de inclusi√≥n en el estudio fueron pacientes con diagn√≥stico reciente de MM sintom√°tico y con enfermedad mensurable (c√©lulas plasm√°ticas monoclonales en la m√©dula √≥sea ‚Č• 10% y/o presencia de plasmocitoma, prote√≠na monoclonal presente en el suero y/o orina [prote√≠na-M s√©rica ‚Č• 1,0 g/dL (IgG, IgM y cadenas ligeras-MM), prote√≠na-M s√©rica ‚Č• 0,5 g/dL (IgA-MM), prote√≠na-M s√©rica ‚Č• 0,05 g/dL (IgD-MM) o prote√≠na-M en orina ‚Č• 200 mg/24 horas)], disfunci√≥n de √≥rganos relacionado con mieloma) e √≠ndice de Karnofsky ‚Č•60% (estado funcional).

Figura 2. An√°lisis de SG por subgrupos estudio MM-020

Ld: Lenalidomida+dexametasona hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
MPT: melfalan+prednisona+talidomida hasta un m√°ximo de 12 ciclos (72 semanas)
*Values are number of events/number of patients.
†A high-risk cytogenetic profile was defined as translocations (4;14) or (14;16) or deletion 17p.

El principal criterio de exclusi√≥n del estudio fue tratamiento previo para el mieloma (excepto radioterapia, bisfosfonatos, o un solo ciclo corto de corticoides, y pacientes que hab√≠an recibido plasmaf√©resis, estableci√©ndose un l√≠mite de tiempo para cada una de estas condiciones previo a la aleatorizaci√≥n). Tampoco se permiti√≥ la participaci√≥n en el estudio de pacientes con neuropat√≠a de grado 2 o mayor, o con cualquier condici√≥n m√©dica grave, anomal√≠as delaboratorio (como neutropenia <1.500/mm3, trombopenia <75.000/mm3, Hb < 8 g/dl), mujeres embarazadas o en per√≠odo de lactancia y sujetos con antecedentes de tumores malignos, que nofueran MM, a menos que el paciente hubiera estado libre de laenfermedad durante ‚Č• 3 a√Īos (las excepciones fueron carcinoma de c√©lulas basales de la piel; carcinoma de c√©lulas escamosas de piel;carcinoma in situ de cuello uterino; carcinoma in situ de mama;c√°ncer de pr√≥stata (T1a o T1b)).

Este estudio consistió en 3 fases: una fase de tratamiento doble ciego, una fase abierta de extensión (para los sujetos que progresaban y optasen por tratamiento de segunda línea con lenalidomida), y una fase de seguimiento.

Los pacientes elegibles fueron aleatorizados (1: 1: 1) a uno de los siguientes 3 grupos de tratamiento:

  • Brazo MPR+R: Tratamiento de inducci√≥n con melfal√°n (0,18 mg/kg por v√≠a oral) m√°s prednisona (2 mg/kg por v√≠a oral) d√≠as1-4 y lenalidomida 10 mg/d√≠a por v√≠a oral, d√≠as 1-21 cada 28 d√≠asseguido de tratamiento de mantenimiento con lenalidomida (10 mg/d√≠a d√≠as 1-21 de un ciclo de 28 d√≠as) como agente √ļnico.
  • Brazo MPR+p: Tratamiento de inducci√≥n con melfal√°n (0,18 mg/kg) m√°s prednisona (2 mg/kg) d√≠as 1-4 y lenalidomida 10 mg/d√≠a d√≠as 1-21 cada 28 d√≠a seguido de tratamiento de mantenimiento con placebo.
  • Brazo MPp+p: Tratamiento de inducci√≥n con melfal√°n (0,18 mg/kg) m√°s prednisona (2 mg/kg) d√≠as 1-4 y placebo d√≠as 1-21 cada 28 d√≠as seguido de tratamiento de mantenimiento con placebo.

El tratamiento de inducción se dio hasta 9 ciclos y el tratamiento de mantenimiento se continuó hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En los tres grupos se ofreció tratamiento con lenalidomida 25 mg/día, días 1-21 cada 28 días tras progresión con el mantenimiento asignado.

En total 459 pacientes fueron incluidos en el estudio, 152 pacientes en el brazo MPR+R, 153 pacientes en el brazo MPR+p y154 pacientes en el brazo MPp+p. La variable principal de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP). Entre las variables secundarias se incluyeron la supervivencia global (SG), tiempo hasta la progresión (TP); duración de la respuesta (DR), tiempo hasta larespuesta (TR); tiempo hasta el inicio de una 2ª línea de tratamiento (PFS1); tiempo hasta el inicio de la 3ª línea de tratamiento para el MM o muerte por cualquier causa (PFS2); y distintos cuestionarios de calidad de vida (EORTC QLQ-C30, QLQ-MY24).

Los pacientes fueron estratificados incluyendo como estratos de la aleatorizaci√≥n, la edad (‚ȧ 75 vs > 75 a√Īos) y el estadio ISS (I y II vs III).

Salvo el √≠ndice de Karnofsky, que fue mayor en el grupo de MPp+p que en los otros dos grupos, el resto de datos demogr√°ficos y enfermedades relacionadas con las caracter√≠sticas basales de los pacientes estuvieron bien equilibradas en los 3 brazos; aproximadamente el 50% de los pacientes en cada brazo ten√≠a ISS estadio III y CLcr <60 ml/min. La mediana de edad fue de 71 a√Īos en los brazos MPR+R y MPR+p y 72 a√Īos en el brazo MPp+p, siendo una cuarta parte aproximadamente en los tres brazos mayores de 75 a√Īos (23,7%; 24,2% y 24,7% respectivamente) y mayoritariamente de raza blanca (99,3%, 98,7% y 98,1% respectivamente); un 50,4% fueron mujeres.

La mejora de la SLP en el brazo MPR+R en comparaci√≥n con MPR+p y MPp+p en los pacientes de 65 a 75 a√Īos fue estad√≠sticamente significativa, sin embargo no lo fue en el subgrupo de pacientes mayores de 75 a√Īos.

Tabla 2: resultados del estudio MM-015

Basado en los criterios
Bladé/EBMT
MPR+R (n=152)MPR+p(n=153)MPp+p(n=154)
Supervivencia Libre de Progresión (SLP) evaluada por investigador
Mediana SLP (meses)27,414,313,1
MPR+R vs. MPp+p
HR 0,37 (IC95% 0,27; 0,50)
MPR+R vs. MPR+p
HR 0,47 (IC95% 0,35; 0,65)
MPR+p vs. MPp+p
HR 0,78 (IC95% 0,60; 1,01)
SLP 2 (meses)
Mediana SLP2 (meses)39,727,828,8
MPR+R vs. MPp+p
HR 0,70 (IC95% 0,54; 0,92)
MPR+R vs. MPR+p
HR 0,77 (IC95% 0,59; 1,02)
MPR+p vs. MPp+p
HR 0,92 (IC95% 0,71; 1,19)
Supervivencia Global (SG)
Mediana SG (meses)55,951,953,9
MPR+R vs. MPp+p
HR 0,95 (IC95% 0,70; 1,29)
MPR+R vs. MPR+p
HR 0,88 (IC95% 0,65; 1,20)
MPR+p vs. MPp+p
HR 1,07 (IC95% 0,79; 1,45)
Mediana seguimiento (meses)48,446,350,4
Respuesta al MM evaluada por el investigador (%)
CR (Respuesta Completa)19,7%11,1%5,8%
PR (Respuesta Parcial)59,2%64,7%48,7%
Duración de la respuesta evaluada por investigador
Mediana DR (meses)26,512,412,0
MPR+R vs. MPp+p
HR 0,37, IC95% (0,26; 0,53)
MPR+R vs. MPR+p
HR 0,43, IC95% (0,31; 0,61)

EBMT: European Group for Blood and Marrow Transplant
MPR+R: Melfal√°n + Prednisona + Lenalidomina y terapia de mantenimiento con lenalidomida
MPR+p: Melfal√°n + Prednisona + Lenalidomina y terapia de mantenimiento con placebo
MPp+p: Melfal√°n + Prednisona + Placebo y terapia de mantenimiento con placebo
La SLP2 (variable de evaluación exploratoria) se definió para todos los pacientes aleatorizados(intención de tratar, ITT) como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el inicio del tratamiento contra el mieloma de 3ª línea o la muerte.

El riesgo de progresi√≥n de la enfermedad o muerte se redujo en un 63% en el brazo con lenalidomida en mantenimiento (MPR+R) en comparaci√≥n con el brazo de MPp+p [HR 0,37; IC95% (0,27;0,50)]. La mejor√≠a en la mediana de tiempo entre SLP en los brazosde tratamiento MPR+R (27,4 meses) y MPp+p (13,1 meses) fue de14,3 meses. A los 3 a√Īos despu√©s de la aleatorizaci√≥n, se estima que39% de los sujetos no han progresado o muerto en el brazo MPR+R en comparaci√≥n con el 6% de los sujetos en el brazo MPp+p. A los 4 a√Īos despu√©s de la aleatorizaci√≥n, el 29% de los sujetos en el brazo MPR+R se mantuvo libre de eventos en comparaci√≥n con el 5% de los sujetos en el brazo MPp+p. Sin embargo, este aumento en la SLP no se tradujo en una diferencia estad√≠sticamente significativa en la SG en el brazo MPR+R vs MPp+p [HR 0,95; IC95% (0,70; 1,29)] si bien el porcentaje de eventos no fue lo suficientemente maduro (35%). La tasa de SG a 5 a√Īos estimada fue de 47% para MPR+R y44% para el brazo MPp+p.

En un análisis de la SLP, SLP2 y SG (fecha de corte de abril de2013) en el que la mediana de tiempo de seguimiento para todos los sujetos que sobrevivieron fue de 62,4 meses. Los resultados del estudio MM-015 (17, 19), así como los análisis de subgrupos para laSLP, se presentan en la tabla 2 y figura 3.

Figura 3. An√°lisis de SLP (MPR+R vs MP) por subgrupos. Estudio MM-015

Seguridad

El perfil de seguridad de lenalidomida en pacientes con MMND, se ha obtenido fundamentalmente de los estudios fase III, MM-015 y MM-020 (14). Las diferencias en las caracter√≠sticas de los pacientes, el dise√Īo de los estudios y los reg√≠menes de dosis, as√≠ como la duraci√≥n del tratamiento justifican que los datos de seguridad de los dos estudios se presenten por separado.

En el estudio MM-020, las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia (‚Č•5%) con lenalidomida en combinaci√≥n con dosis bajas de dexametasona (Rd y Rd18) que con MPT, fueron neumon√≠a (9,8%) e insuficiencia renal (6,3%) (10). Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con Rd o Rd18 en comparaci√≥n con MPT fueron: diarrea (45,5%), fatiga (32,8%), dolor de espalda (32%), astenia (28,2%), insomnio (27,6%), erupci√≥n (24,3%), disminuci√≥n del apetito (23,1%), tos (22,7%), pirexia (21,4%) y espasmos musculares (20,5%). Las toxicidades hematol√≥gicas fueron: neutropenia grado 4 (8,5% en los brazos Rd y Rd18 vs 15% en el brazo MPT), neutropenia febril grado 4 (0,6% en Rd y Rd18 vs 0,7% en el brazo MPT), trombocitopenia grado 3 o 4 (8,1% vs 11,1%, respectivamente). En el brazo de Rd hubo mayor frecuencia de infecciones que con MPT y m√°s infecciones graves de grado 3-4 en el brazo Rd en comparaci√≥n con Rd18 y con MPT.

En el brazo Rd, las reacciones graves que provocaron interrupción o discontinuación del tratamiento fueron las infecciones (28,8% y 3,4% respectivamente). Las reducciones de dosis se debieron a eventos hematológicos (10,7%).

En los primeros 6 meses de tratamiento es cuando se produjeron la mayor parte de eventos adversos, entre los que hay que destacar eventos cardiacos (infarto de miocardio y cardiopat√≠a isqu√©mica),con el esquema de tratamiento Rd. Sin embargo, la frecuencia de cataratas fue superior en el 2¬ļ a√Īo de tratamiento (9,6%).

En el estudio MM-015, las reacciones adversas graves observadas con mayor frecuencia (‚Č•5%) en el brazo MPR+R o MPR+p en comparaci√≥n con MPp+p fueron neutropenia febril (6%) y anemia (5,3%) (17). Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia con los grupos de tratamiento MPR+R o MPR+p en comparaci√≥n con el brazo MPp+p fueron: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70%), leucopenia (38,8%), estre√Īimiento (34%), diarrea (33,3%), erupci√≥n cut√°nea (28,9%), pirexia (27%), edema perif√©rico (25%), tos (24%), disminuci√≥n del apetito (23,7%), y astenia (22%). Neutropenia grado 4 (34,1% en los brazos MPR+R y MPR+p vs 7,8% en los pacientes tratados con MPp+p), neutropenia febril grado 4 (1,7% en MPR+R/MPR+p vs0% en del brazo MPp+p, trombocitopenia grado 3 y 4 (40,4% enMPR+R/MPR+p vs 13,7% en los pacientes tratados con MPp+p).

En la fase de mantenimiento los eventos m√°s comunes fueron de tipo hematol√≥gico, sobre todo en los grupos de lenalidomida en comparaci√≥n con el grupo control (MPp+p). Las infecciones fueron el evento adverso no hematol√≥gico m√°s com√ļn, seguido de eventos tromboemb√≥licos, que ocurrieron en un 3% de pacientes tratados con lenalidomida frente al 1% del grupo placebo. En la fase de mantenimiento de MPR+R, la aparici√≥n de nuevos eventos adversos de grado 3-4 fue muy baja (del 0 al 6%). La tasa anual de tumores primarios invasivos de aparici√≥n secundaria fue del 7% con MPR+R,7% con MPR+p, y del 3% con MPp+p, no significativo en ning√ļn caso (19).

En los ensayos cl√≠nicos de pacientes con MMND-TNE (mieloma multiple de nuevo diagn√≥stico no candidato a trasplante), se ha observado un aumento de 4,9 veces la tasa de incidencia de segundas neoplasias malignas primarias (SNMP) hematol√≥gicas (leucemia mieloide aguda y s√≠ndromes mielodispl√°sicos) en pacientes que recibieron lenalidomida en combinaci√≥n con melfal√°n y prednisona hasta la progresi√≥n (1,75% personas-a√Īo) en comparaci√≥n con melfal√°n en combinaci√≥n con prednisona (0,36% personas-a√Īo) y un aumento de 2,12 veces en la tasa de incidencia de SNMP de tumores s√≥lidos en los pacientes que recibieron lenalidomida (9 ciclos) en combinaci√≥n con melfal√°n y prednisona (1,57% personas-a√Īo) en comparaci√≥n con melfal√°n y prednisona (0,74% personas-a√Īo). En el ensayo MM 020, la frecuencia de SNMP fue del 6% en el brazo Rd18 y del 3% en el brazo Rd, pero los pacientes tratados con MPT presentaron una discreta mayor incidencia de leucemia mielobl√°stica aguda y s√≠ndrome mielodispl√°sico (2%), que los pacientes tratados con Rd o Rd18 (< 1% en cada grupo). Los pacientes tratados con MPT parecen tener un mayor riesgo de desarrollar SNMP hematol√≥gica (0,78% personas-a√Īo) que los pacientes tratados con Rd o Rd18 (0,16% personas-a√Īo). Se debe tener en cuenta el riesgo de aparici√≥n de SNMP antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida (17), aunque el beneficio asociado al tratamiento en este caso supera el riesgo.

En pacientes con MMND-TNE hubo una mayor tasa de intolerancia (efectos adversos de grado 3 o 4, efectos adversos graves, interrupci√≥n) en pacientes >75 a√Īos, ISS estad√≠o III, estado funcional ECOG >2 o CLcr < 60 ml/min cuando lenalidomida se administra en combinaci√≥n.

La catarata se ha reportado con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron lenalidomida en combinación con dexametasona especialmente cuando se utiliza durante un tiempo prolongado.

En general, el tratamiento a largo plazo con lenalidomida fue bien tolerado. Así, la mayor parte de los efectos adversos se observaron durante los primeros 18 meses de tratamiento, a excepción de las infecciones que permanecieron estables y laincidencia de cataratas que aumentó en los pacientes tratados más allá de los 18 meses.

DISCUSI√ďN

En el momento actual las combinaciones de melfal√°n y prednisona (MP) bien con talidomida o bortezomib en pacientes con mieloma m√ļltiple de nuevo diagn√≥stico no candidatos a trasplante (MMND-TNE) se pueden considerar como el est√°ndar de tratamiento.

Se ha estudiado la eficacia de diferentes combinaciones de lenalidomida en pacientes con MMND-TNE que no han recibido tratamiento previo (estudios MM-020 y MM-015) (14).

En el estudio FIRST (MM-020) la combinación de lenalidomida con dexametasona administrada hasta progresión (Rd) mostró ser superior, en términos de SLP, a la combinación de melfalán más prednisona y talidomida hasta un máximo de 12 ciclos (MPT) (26 vs21,9 meses) y a la combinación de lenalidomida con dexametasona hasta un máximo de 18 ciclos (Rd18) (26 vs 21 meses), con un perfil de toxicidad manejable (18). El grupo tratado con Rd mostró sersuperior al grupo tratado con MPT (58,9 vs 48,5 meses) en términos de SG, con diferencias estadísticamente significativas (HR 0,75). Sería interesante disponer de comparaciones directas del tratamiento de lenalidomida hasta progresión frente al tratamiento hastaprogresión con talidomida o bortezomib.

En el an√°lisis de subgrupos del estudio MM-020 se observa que el beneficio de Rd no fue num√©ricamente consistente en pacientes con un perfil de alto riesgo citogen√©tico o con peor estado funcional (ECOG 1-2). En pacientes con riesgo citogen√©tico bajo (82%), se obtiene un HR de 0,69; frente al HR de 1,23 en pacientes con riesgo citogen√©tico elevado, si bien el tama√Īo de muestra del subgrupo de alto riesgo citogen√©tico (43+47) limita la solidez de las conclusiones. En cuanto al estado funcional ECOG (ECOG PS), los pacientes con ECOG PS 0 (29%) se asocian a un HR de 0,54 vs 0,81 y 0,80 con ECOG PS 1 y ECOG PS 2 respectivamente. Parece por tanto, que el riesgo citogen√©tico junto con el estado funcional podr√≠a influir a la hora de maximizar el beneficio, aunque debido al car√°cter exploratorio inherente al an√°lisis de subgrupos, es dif√≠cil establecer recomendaciones. En Rd, las reacciones graves que provocaron interrupci√≥n o discontinuaci√≥n del tratamiento fueron las infecciones (28,8% y 3,4% respectivamente); las reducciones de dosis se debieron a eventos hematol√≥gicos (10,7%).

La administraci√≥n de lenalidomida en combinaci√≥n con dexametasona hasta progresi√≥n de la enfermedad (Rd) parece que no tiene efecto negativo en el tratamiento de segunda l√≠nea, tal como indican los datos de SLP2 del estudio MM-020, pero en qu√© medida el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida afecta a la actividad de la terapia de √ļltima l√≠nea es todav√≠a una cuesti√≥n abierta. Para bortezomib, en caso de utilizarse en primera l√≠nea, las alternativas de segunda l√≠nea incluyen inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida, pomalidomida) a la fecha de la realizaci√≥n del presente informe.

Lenalidomida en combinaci√≥n con dexametasona de forma continua (Rd), se considera un r√©gimen de tratamiento m√°s eficaz que la administraci√≥n de 18 ciclos de lenalidomida y dexametasona (Rd18), dado que el r√©gimen continuo (Rd) se asoci√≥ con una reducci√≥n en el riesgo de progresi√≥n o muerte (HR 0,70), en comparaci√≥n con 18 ciclos (Rd18) y una duraci√≥n m√°s larga de la respuesta hasta laprogresi√≥n. Este beneficio se observa en todos los subgrupos de respuesta, siendo m√°s significativo en los pacientes con ‚Č•VGPR (muy buena respuesta parcial) [HR 0,46 Rd vs Rd18]. La mediana de tiempo hasta el inicio de una segunda l√≠nea de tratamiento fue de 39,1 meses vs 28,5 meses, con Rd y Rd18respectivamente. Esto podr√≠a ser una ventaja cl√≠nicamente relevante, especialmente para los pacientes de edad avanzada, en los que una respuesta a la terapia de rescate en el momento de la primera reca√≠da puede ser dif√≠cil de lograr.

Del an√°lisis de las curvas de SLP del estudio MM-020 se desprende que el beneficio es mayor en aquellos pacientes que contin√ļan el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida (ver figura 4).

Figura 4. Supervivencia libre de progresión del estudio MM-020 (14)

Por otro lado, en el estudio MM-015 (17) lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona seguido de terapia de mantenimiento con monoterapia con lenalidomida (MPR+R) también ha mostrado mayor SLP (27,4 meses) que la inducción con melfalán y prednisona (MP) (13,1 meses) y que melfalán, prednisona y lenalidomida (MPR) (14,3 meses) en ambos casos sin terapia de mantenimiento, sin embargo, el aumento en la SLP no se traduce en un aumento de la SG estadísticamente significativo.

En el an√°lisis de subgrupos del estudio MM-015 se observa que MPR+R podr√≠a no mejorar la SLP en comparaci√≥n con MP en pacientes >75 a√Īos. En cuanto a la seguridad, la tasa de abandonos debido a eventos adversos fue del 12% en el brazo MPR vs 4% en el brazo MP. Los eventos hematol√≥gicos m√°s comunes de grado 4 durante la fase de iniciaci√≥n para MPR y MP incluyeron neutropenia (31% vs 7%), trombocitopenia (7% vs 4%) y anemia (2% vs 2%). Los eventos adversos no hematol√≥gicos de grado 3 √≥ 4 m√°s frecuentes fueron infecciones (5% vs 3%), dolor √≥seo (5% vs 1%) y fatiga (3% vs 1%).

Adicionalmente, los resultados del ensayo SO232 del Southwest Oncology Group (SWOG) (20) que incluía pacientes no candidatos para trasplante y del ensayo E4A03 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (21) que incluía pacientes adultos mayores con MM demostraron que lenalidomida más dexametasona a dosis bajas es un régimen bien tolerado y eficaz en estos grupos de pacientes.

La eficacia de bortezomib en MMND se demostr√≥ en un ensayo cl√≠nico fase III, MMY-3002 VISTA(Velcade as Initial Standard Treatment: Assessment with melphalan and prednisone) (22), que compar√≥ la combinaci√≥n bortezomib, melfal√°n y prednisona (MPV) con la combinaci√≥n melfal√°n y prednisona (MP) en pacientes con mieloma m√ļltiple no tratados previamente hasta un m√°ximo de 9 ciclos. Este estudio mostr√≥ que a√Īadir bortezomib a melfal√°n y prednisona (MPV) mejoraba la SLP (18,3 vs 14 meses) [HR 0,61, IC95% (0,49; 0,76)] y la SG (56,4 vs 43,1 meses) [HR 0,695; IC95% (0,567; 0,852)] frente a MP (este beneficio en la SG de 13,3 meses se observ√≥ en la mayor√≠a de los subgrupos excepto en el grupo conalteraciones citogen√©ticas de alto riesgo) (23), con un perfil de toxicidad manejable (neutropenia G3-4 en el 40% de los casos y trombopenia c√≠clica y reversible (37%), toxicidad gastrointestinal (20%) y la neuropat√≠a perif√©rica (13%) reversible en 2/3 de los casos si se hace un manejo adecuado de la misma, fatiga (12%) y neutropenia (11%) (24). La neuropat√≠a se puede reducir con la administraci√≥n semanal de bortezomib en lugar de bisemanal y si se utiliza la v√≠a subcut√°nea (25).

Se ha estudiado la eficacia y seguridad de diferentes combinaciones de bortezomib en pacientes MMND-TNE, que no han recibido tratamiento previo, algunas de ellas todavía en estudio (25-27).

No existen comparaciones directas ni indirectas ajustadas entre el tratamiento de lenalidomida en combinación con dexametasona hasta progresión de la enfermedad (Rd) y esquemas basados en bortezomib como para determinar la mejor estrategia de tratamiento. Si bien en términos de SLP el esquema Rd vs MPV es mejor, no podemos afirmar que sea superior.

Para talidomida, se ha publicado un metaan√°lisis de 6 ensayos cl√≠nicos randomizados que incluyen datos de 1.685 pacientes con MMND >65 a√Īos (28) que compara MP con MPT (MP m√°s talidomida), en el que la adici√≥n de talidomida a MP se asocia con una mejora significativa en la SLP [HR 0,68, IC95% (0,61; 0,76)]20,3 meses con MPT vs 14,9 meses con MP. En cuanto a SG la diferencia no fue estad√≠sticamente significativa [HR 0,82, IC95% (0,66; 1,02)], 39,3 meses con MPT vs 32,7 meses con MP. La ventaja en SG s√≥lo se confirm√≥ en 3 de los 6 ensayos incluidos en elmetaan√°lisis. En cuanto a las reacciones adversas, se observ√≥ una incidencia aumentada de trombosis venosa profunda (6-12%), neuropat√≠a perif√©rica grado 3 o superior (6-20%) e interrupciones prematuras debido a toxicidad.

Recientemente se han presentado los resultados del ensayo HOVON 87-NMSG 18, en el que se comparó MPT vs MPR, en ambos casos con mantenimiento con el IMID correspondiente. La suspensión del tratamiento por efectos adversos fue mayor en el brazo de talidomida, con una mediana de mantenimiento del tratamiento de 5 meses, por 16 meses con lenalidomida. Pese a ello, no se apreciaron diferencias significativas en supervivencia libre de progresión ni supervivencia global. Lenalidomida presentó más efectos adversos grado 3-4 hematológicos, y menos neurológicos (29).

Lenalidomida tiene un perfil de toxicidad más seguro que talidomida y la tolerancia es mejor, siendo su principal efecto secundario la mielosupresión, especialmente la neutropenia que puede aparecer en un tercio de los pacientes en grado 3 o superior y fenómenos tromboembólicos, en general son de intensidad leve o moderada, y pueden tratarse adecuadamente con un ajuste de la dosis y/o asociando fármacos antitrombóticos.

Por la elevada incidencia de eventos tromboembólicos, con lenalidomida y talidomida, se deberá prescribir tratamiento tromboprofiláctico (AAS, HBPM) si no hay contraindicación. Con bortezomib se recomienda profilaxis de herpes zoster.

Se ha publicado una revisión sistemática, en la que se realiza una comparación indirecta entre los tratamientos del MM basados en talidomida frente a bortezomib. En resumen, los autores manifiestan que entre ambos hay diferencias en acontecimientos adversos grados3-4 y en RC, pero no la hay en SG, SLE, MRT, TVP, VGPR ni en PR (30). No habiendose publicado hasta la fecha comparaciones indirectas de tratamientos basados en lenalidomida vs bortezomib.

La administración de lenalidomida y talidomida es por vía oral y bortezomib se administra por vía intravenosa o subcutánea, lo cual podría ser un factor más a tener en cuenta a la hora de seleccionar el tratamiento.

Bendamustina asociada a prednisona tiene indicaci√≥n en primera l√≠nea del mieloma m√ļltiple (estad√≠o II con progresi√≥n o estad√≠o III deDurie-Salmon), en >65 a√Īos, no candidatos a autotrasplante de c√©lulas progenitoras, con neuropat√≠a cl√≠nica que impida el uso de talidomida o bortezomib (31), y aunque su uso es infrecuente, podr√≠a estar indicado en pacientes mayores con estadios avanzados de la enfermedad que no sean candidatos a trasplante y no se puedan emplear las otras alternativas disponibles. Los principales efectos adversos incluyen mielosupresi√≥n y reacciones al√©rgicas.

Las comparaciones entre los estudios son difíciles debido a las diferencias en las poblaciones de pacientes, la duración del tratamiento y el uso de regímenes de mantenimiento. El ensayo clínico con lenalidomida MM-020 reclutó a una población de mayor edad y con peor pronóstico que los ensayos con otros fármacos.

Se debe tener en cuenta que en personas mayores de 75 a√Īos el beneficio se puede perder al combinar los tratamientos con prednisona y que la exposici√≥n al melfal√°n se asocia a un riesgo incrementado de mielodisplasia o leucemia aguda. En este subgrupo se debe tener precauci√≥n, as√≠ como en aquellos pacientes con Clcr <60 ml/min. En estos casos, bortezomib no precisa ajuste de dosis seg√ļn filtrado glomerular (22), a diferencia de lenalidomida (17).

CONCLUSI√ďN

Las combinaciones de lenalidomida (lenalidomida con dexametasona y lenalidomida con melfal√°n m√°s prednisona seguido del tratamiento continuado con lenalidomida en monoterapia) hasta progresi√≥n o toxicidad inaceptable, aportan beneficio, especialmente en supervivencia libre de progresi√≥n, frente a la combinaci√≥n de talidomida con melfal√°n y prednisona o melfal√°n y prednisona respectivamente en pacientes adultos con mieloma m√ļltiple sin tratamiento previo que no son candidatos para un trasplante aut√≥logo.

Las comparaciones indirectas parecen mostrar que lenalidomida presenta mayor supervivencia libre de progresión que bortezomib. Sin embargo, con los datos disponibles no es posible concluir que las combinaciones con lenalidomida sean superiores a las combinaciones de bortezomib. En la elección del tratamiento se deberán considerar la tolerabilidad y efectos adversos propios de cada alternativa.

CONSIDERACIONES FINALES DELGCPT

La elección entre las combinaciones de lenalidomida y las de bortezomib deberán considerar criterios de eficiencia.

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GRUPO DEEXPERTOS

(Por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía

Grupo de Evaluación de Novedades Terapéuticas en Oncología de la Comunidad de Madrid.

Subdirección General de Posicionamiento Terapéutico y Farmacoeconomía. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Conselleria de Sanitat. Valencia.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Hematolog√≠a y Hemoterapia, Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Asociaci√≥n de Linfoma, Mieloma y Leucemia y la Fundaci√≥n Josep Carreras han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.