Mieloma Múltiple
Informe de Posicionamiento Terapéutico de daratumumab (Darzalex®) en mieloma múltiple en recaída y refractario


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de daratumumab (Darzalex¬ģ) en mieloma m√ļltiple en reca√≠da y refractario

IPT, 3/2017. V1

Fecha de publicación: 17 de enero de 2017†

El mieloma m√ļltiple (MM) es una neoplasia de c√©lulas Bcaracterizada por la proliferaci√≥n, fundamentalmente en la m√©dula √≥sea, de un clon de c√©lulas plasm√°ticas que en la mayor√≠a de los casos, produce y secreta una paraprote√≠na monoclonal que puede ser detectada en el suero o en la orina (1). Su incidencia anual es de aproximadamente 5 casos por 100.000 habitantes y la mediana de edad de los pacientes afectados es de 65 a√Īos. El pron√≥stico del MM pacientes depende de una gran variedad de factores, entre ellos la edad, el estadio al diagn√≥stico o el perfil citogen√©tico del tumor.

Tradicionalmente (1969-2004), el tratamiento del MM se bas√≥ en la combinaci√≥n de melfal√°n y prednisona, a los que se unir√≠an otros agentes quimioter√°picos como la ciclofosfamida, la vincristina, la adriamicina, el cisplatino, el etop√≥sido o el BCNU (carmustina), entre otros, tanto a dosis convencionales como a altas dosis con el soporte de trasplante aut√≥logo. Los √ļltimos a√Īos, sin embargo, han sido escenario de avances en el tratamiento de los pacientes con MM, con el resultado de una importante mejor√≠a en el pron√≥stico de la enfermedad (2,3). Esta mejora tiene su base en una nueva generaci√≥n de f√°rmacos con diferentes mecanismos de acci√≥n, mayor potencia antitumoral y menor toxicidad como bortezomib, un inhibidor de proteasoma o lenalidomida, un nuevos agente inmunomodulador que sucedi√≥ a talidomida, utilizada para el tratamiento del MM desde hac√≠a m√°s de una d√©cada, y que, en el MM, signific√≥ el inici√≥ de la b√ļsqueda de nuevos mecanismos de acci√≥n antitumoral, aunque un perfil de toxicidad no despreciable limit√≥ su desarrollo cl√≠nico. Tras una d√©cada de desarrollo y uso de estos nuevos tratamientos, emerge con una segunda generaci√≥n de nuevos f√°rmacos con componentes de estas mismas familias terap√©uticas como carfilzomib o ixazomib dentro de los inhibidores de proteasomas o pomalidomida, un nuevo inmunomodulador, todos ellos √ļtiles en pacientes refractarios a bortezomib o lenalidomida (4), formando parte de un futuro repertorio terap√©utico al que se a√Īaden otros f√°rmacos con nuevos mecanismos de acci√≥n. A pesar de que datos recientes demuestran la curaci√≥n operativa de un porcentaje no despreciable (38%) de los pacientes tratados con trasplante aut√≥logo y que alcanzaron Remisi√≥n Completa en la d√©cada de los 90, el MM sigue siendo incurable en una mayor√≠a de casos. Aunque los nuevos esquemas de tratamiento han mejorado dr√°sticamente las medianas de Supervivencia Libre de Progresi√≥n obtenidas en primera l√≠nea de tratamiento - 60 meses en pacientes candidatos a trasplante y 30 meses en no candidatos-, las reca√≠das son frecuentes, circunstancia que, seg√ļn las caracter√≠sticas de la reca√≠da/ progresi√≥n (b√°sicamente precoz o tard√≠a) ensombrece el pron√≥stico y obliga a tratamientos de rescate progresivamente menos eficaces en una secuencia que, con la excepci√≥n de algunos casos con un perf√≠l inmunofenot√≠pico de bajo grado, termina con el agotamiento de los recursos terap√©uticos disponibles (5).

Por eso es necesaria la investigaci√≥n de nuevos f√°rmacos o combinaciones de f√°rmacos m√°s eficaces, tanto en primera l√≠nea como en terapias de rescate. Debido al orden l√≥gico de la investigaci√≥n cl√≠nica, los resultados de los ensayos basados en esta segunda generaci√≥n de nueva f√°rmacos que eval√ļan eficacia de terapias de rescate para pacientes ya expuestos a bortezomib o lenalidomida (6) preceden a los resultados de otros ensayos cl√≠nicos en 1¬™ l√≠nea, ya actualmente en desarrollo. En esta b√ļsqueda de nuevas dianas terap√©uticas, la inmunoterapia constituye una de las l√≠neas m√°s prometedoras en MM. Este informe eval√ļa los resultados consolidados de daratumumab, un anticuerpo monoclonal (AcMo) anti-CD38 en pacientes con MM en reca√≠da y refractario al tratamiento.

DARATUMUMAB (DARZALEX¬ģ)

Daratumumab est√° indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma m√ļltiple en reca√≠da y refractario al tratamiento, que hayan recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que hayan presentado progresi√≥n de la enfermedad en el √ļltimo tratamiento (7).

Daratumumab se ha autorizado con una aprobación condicional por lo que se espera obtener más información sobre este medicamento.

Daratumumab se administra en forma de perfusión intravenosa tras su dilución con una solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). La dosis recomendada de daratumumab es de 16 mg/kg de peso, administrada conforme a la siguiente pauta posológica: semanalmente en las semanas 1 a 8, cada dos semanas en las semanas 9 a 24 y cada cuatro semanas en las semanas 25 en adelante, hasta la progresión de la enfermedad.

La aparición de reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) puede requerir la interrupción del tratamiento o la reducción de la velocidad de perfusión. Para reducir el riesgo de RRP, la infusión de daratumumab se debe preceder de la administración de corticoides, antipiréticos y antihistamínicos. Para más información consultar el apartado 4.2 Posología y forma de administración de la Ficha Técnica (7).

Farmacología

Daratumumab es un anticuerpo monoclonal (AcM) humano IgG1őļ que se une a la prote√≠na CD38 que se expresa con un nivel alto en la superficie de las c√©lulas tumorales del mieloma m√ļltiple, as√≠ como en otros tipos celulares y tejidos a diversos niveles (8-10).

Daratumumab ha demostrado que inhibe la proliferación in vivo de las células tumorales que expresan la proteína CD38. De acuerdo con estudios in vitro, daratumumab puede utilizar diversas funciones efectoras y causar la muerte de las células tumorales mediada inmunológicamente (7-9).

Eficacia

Actualmente, la evidencia de la eficacia y seguridad de daratumumab en el tratamiento del mieloma m√ļltiple deriva de dos ensayos cl√≠nicos: MMY2002 (fase II) y GEN501 (fase I/II). Por otra parte, existen dos ensayos cl√≠nicos fase III activos, MMY3004 y el MMY3003, en combinaci√≥n con dexametasona y con bortezomib y lenalidomida respectivamente, con fechas previstas de publicaci√≥n en diciembre de 2016 y septiembre de 2017.

Estudio MMY2002

El estudio MMY2002 fue un estudio abierto, multic√©ntrico, fase2 que investig√≥ la eficacia y la seguridad de daratumumab en pacientes con mieloma m√ļltiple que hab√≠a recibido al menos 3 l√≠neas previas de tratamiento (incluyendo un inhibidor de proteosoma (PI) y un agente inmunomodulador (IMiD) o que fuesen refractarios a PI y a un IMiD (8,10).

El estudio se dividió en dos partes. El objetivo de la fase 1 fue seleccionar la dosis óptima y la pauta posológica con la mayor tasa de respuesta global (TRG). El objetivo de la fase 2 fue evaluar la eficacia de la pauta posológica seleccionada en la fase I.

En la primera parte del estudio los pacientes fueron aleatorizados para recibir uno de los siguientes regímenes de tratamiento. Grupo A: daratumumab 16 mg/ kg: ciclo 1 y 2: días 1,8, 15 y 22 (semanal); ciclo 3 a 6: día 1 y 15 (cada 2 semanas); y ciclos 7+: día 1 (cada 4 semanas). Grupo B: daratumumab 8 mg/ kg: ciclo 1+: día 1 (cada 4 semanas). Tras un análisis intermedio a las 8 semanas para evaluar la eficacia, los pacientes del grupo B tuvieronla oportunidad de pasar al grupo A.

En esta parte del estudio se llevó a cabo una aleatorización estratificada de acuerdo con el Sistema Internacional de Estadificación (I, II o III), y el estado refractario (no refractario, refractario a PI o IMiD, o refractario a ambos PI e IMiD).

En la fase 2 del estudio los pacientes recibieron daratumumab a la dosis de 16 mg/ kg, previamente seleccionada en la fase 1. Todos los pacientes recibieron medicación preventiva para evitar las RRP.

Se incluyeron pacientes con edad igual o mayor de 18 a√Īos con MM documentado y evidencia de progresi√≥n al r√©gimen de tratamiento m√°s reciente basado en los criterios del International Myeloma Working Group (IMWG), igualmente se exigi√≥ i) respuesta a al menos uno de los reg√≠menes de tratamiento previo, ii) que los pacientes hubiesen recibido un agente alquilante s√≥lo o en combinaci√≥n con otros tratamientos y iii) que previamente hubiesen recibido al menos 3 l√≠neas de tratamiento incluyendo un PI y un IMiD. Adicionalmente, se acept√≥ la inclusi√≥n de pacientes doblemente refractarios a un PI y a un IMiD con estado funcional ECOG < 3.Se excluyeron a los pacientes tratados con daratumumab u otras terapias anti-CD38, a los que hubieran recibido cualquier terapia anti-MM en las dos semanas previas al d√≠a 1 del ciclo 1, tambi√©n a los MM no secretores a menos que los niveles de cadenas ligeras libres en suero (SFLC) estuviesen elevados en la evaluaci√≥n inicial, a los pacientes que hubiesen recibido un transplante alog√©nico o aut√≥logo en las 12 semanas anteriores al d√≠a 1 del ciclo 1 y tambi√©n a los casos tratados con una dosis acumulada de corticosesteroides igual o superior al equivalente a 140 mg de prednisona en las 2 semanas previas al d√≠a 1 del ciclo 1. Otros criterios de exclusi√≥n fueron el diagn√≥stico de otra neoplasia en los 5 a√Īos anteriores al d√≠a 1 del ciclo 1, y la afectaci√≥n neuromen√≠ngea por MM.

La variable principal fue la TRG, definida como la proporci√≥n de pacientes que alcanzaron respuesta parcial (RP) o mejor. Las variables secundarias fueron: la duraci√≥n de la respuesta (DR), definida como tiempo desde la respuesta inicial hasta progresi√≥n de la enfermedad; la supervivencia global (SG), definida como el tiempo desde la administraci√≥n de la primera dosis de daratumumab hasta muerte por cualquier causa; la tasa de beneficio cl√≠nico (TBC), definida como la proporci√≥n de pacientes con respuesta m√≠nima (RM) o mejor; el tiempo hasta respuesta, definida como el tiempo desde la primera dosis de daratumumab hasta la respuesta inicial(RP o mejor); la supervivencia libre de progresi√≥n (SLP), definida como el tiempo desde la primera dosis de daratumumab hasta la muerte o progresi√≥n; y el tiempo hasta progresi√≥n, definida como el n√ļmero de d√≠as desde la primera dosis de daratumumab hasta progresi√≥n.

El análisis principal de eficacia se llevó a cabo en los pacientes que recibieron al menos una dosis de daratumumab. Para el cálculo de la TRG, los pacientes que no pudieron ser evaluables para respuesta se consideraron no respondedores. Para el análisis, los pacientes que pasaron de recibir 8 mg/ kg a 16 mg/ kg se incluyeron en el grupo de 8 mg/ kg. Las evaluaciones de la enfermedad se realizaron en un laboratorio central siguiendo los criterios IMWG.

Se elaboraron las curvas de Kaplan Meyer para el grupo de pacientes que recibió 16 mg/ kg de daratumumab, pero no se hicieron comparaciones estadísticas.

En total se aleatorizaron 124 pacientes en 26 centros en Canad√°, Espa√Īa y Estados Unidos. De estos 18 recibieron daratumumab a 8 mg/ kg y 106 recibieron daratumumab a 16 mg/ kg. La mediana de la edad fue de 64,0 [31-84] a√Īos con un 46,8% de pacientes mayores de 64 a√Īos. El 51,6% de los casos fueron hombres y el 81,5% de raza blanca. Las tasas de ECOG 0,1 y 2 fueron 29,0%, 62,8% y8,1%, respectivamente.

Los pacientes incluidos fueron previamente multitratados y altamente refractarios, con una mediana de 5 [2-14] l√≠neas de tratamiento previas. El 80% de los pacientes hab√≠a recibido previamente un TAPH. Los tratamientos previos incluyeron bortezomib (99%), lenalidomida (99%), pomalidomida (63%) y carfilzomib (50%). En el momento de la inclusi√≥n en el estudio, el97% de los pacientes eran refractarios a la √ļltima l√≠nea de tratamiento, el 95% doble refractarios a un IP y a un f√°rmaco IMID,el 77% refractarios a agentes alquilantes, el 63% refractarios apomalidomida y el 48% refractarios a carfilzomib.

En el momento del análisis, la mediana de la duración del seguimiento fue de 19,1 meses para el grupo que recibió 8 mg/ kg y de 14,7 meses para el grupo que recibió 16 mg/ kg. La tabla 1 describe los resultados de eficacia del análisis intermedio previsto basado en la evaluación realizada por el Comité de Revisión Independiente (CRI).

Tabla 1. Resultados de eficacia evaluados por el CRI para el estudio MMY2002

18 (17,0)36 (34,0
Criterios de valoración de la eficaciaDARZALEX 16 mg/kg
N = 106
Tasa de respuesta global1 (TRG: RCe+RC+RPMB+RP) [n (%)]IC del 95% (%)31 (29,2)
(20,8; 38,9)
     Respuesta completa estricta (RCe) [n (%)]3 (2,8)
     Respuesta completa (RC) [n]0
     Respuesta parcial muy buena (RPMB) [n (%)]10 (9,4)
     Respuesta parcial (RP) [n (%)]
Tasa de Beneficio Clínico (TRG + RM) [n (%)]
Mediana de la Duración de la Respuesta [meses (IC del 95%)7,4 (5,5; NE)
Mediana del Tiempo hasta la Respuesta [meses (intervalo)]1 (0,9; 5,6)

1 Criterio de valoración principal de la eficacia (criterios del Grupo de trabajo internacional sobre el mieloma) IC = intervalo de confianza; NE = no estimable; RM = respuesta mínima.

La mediana del tiempo a progresi√≥n en el grupo de pacientes que recibi√≥ daratumumab a 16 mg/ kg fue de 3,71 meses (IC 95%:2,79‚Äď5,39). La tasa de pacientes libres de progresi√≥n de enfermedad a los 6 meses fue 37,4% (IC 95%: 27,6 ‚Äď 47,2). La mediana de SLPfue de 3,65 meses (IC 95%: 2,76 ‚Äď 4,63) y la SLP a 6 meses fue del36,7% (IC 95%: 27,0%‚Äď46,4%). La mediana de SG, fue de 17,48 meses (IC 95%: 13,67‚ÄďNE) mientras que la SG a los 6 meses alcanz√≥ el 81,8% (IC 95%: 73,0% ‚Äď 88,0%) (Figura 1).

Figura 1. Supervivencia Global en el estudio MMY2002 (análisis por intención de tratar)

El an√°lisis de subgrupos mostr√≥ un TRG similar para todos los subgrupos analizados, independientemente del tipo de tratamiento previo; tambi√©n el tiempo hasta la primera respuesta y su duraci√≥n fue similar, con medianas de un mes (0,9‚Äď 5,6 meses), y 7,4 meses, en cada caso.

Estudio GEN 501

El estudio GEN 501 fue un ensayo fase 1/2, abierto, multic√©ntrico, no aleatorizado y de seguridad, dividido en 2 partes. Una fase de escalado de dosis y una fase 2 de un s√≥lo brazo con m√ļltiples cohortes, basada en las dosis establecidos en la primera parte (8,11).

En la fase 2 del ensayo se incluyeron pacientes diagnosticados de mieloma m√ļltiple sintom√°tico con un estado funcional ECOG 0‚Äď 2, una estimaci√≥n de esperanza de vida superior a 3 meses y un MM refractario a 2 o m√°s l√≠neas de tratamiento previas, incluyendo inhibidores de proteasoma, agentes inmunomoduladores, quimioterapia o trasplante aut√≥logo.

Los principales criterios de exclusi√≥n fueron un transplante alog√©nico previo, valores de laboratorio alterados (citopenias, creatinina elevada, perfil bioqu√≠mico hep√°tico anormal, serolog√≠as positivas para hematitis B/C), la utilizaci√≥n de corticoesteroides a dosis superiores a 10 mg de prednisona o equivalente, antecedentes o coincidencia de otra neoplasia, afectaci√≥n neuromen√≠ngea por MM, otras enfermedades cerebrovasculares, enfermedad pulmonar obstructiva cr√≥nica, asma, neuropat√≠a motora o sensorial grado ‚Č• 3, infecci√≥n severa no controlada, serolog√≠a positiva para hepatitis B o VIH y enfermedad cardiaca relevante.

En la parte 1 de escalada de dosis, 10 cohortes recibieron dosis de 0,005 a 24 mg de daratumumab por kg de peso corporal, con un dise√Īo 1+3 en las 2 cohortes con dosis inferiores, y 3 + 3 en cada uno de las 8 restantes. Ante un evento t√≥xico limitante de dosis en un paciente de las primeras 2 cohortes, o en uno de los tres casos que se incluyeron en las siguientes 8 cohortes, tres pacientes adicionales fueron tratados con la misma dosis. En esta fase todos los pacientes recibieron una predosis (el 10% de la dosis completa sin superar los 10 mg) antes de la dosis completa prevista. Despu√©s de la primera dosis completa, y un per√≠odo de lavado de 3 semanas para evaluaciones de seguridad y farmacocin√©tica, se administr√≥ una segunda predosis, seguida de seis infusiones completas semanales, cumpliendo un per√≠odo total de tratamiento de 8 semanas.

En la 2a fase del ensayo cl√≠nico, daratumumab se administr√≥ a dosis de de 8 mg/ kg y 16 mg/ kg, con esquemas diferentes. En los programas A, B y C, los pacientes fueron tratados con daratumumab a 8 mg/ kg en ocho infusiones semanales seguidas de infusiones dos veces al mes durante 16 semanas. En los programas D y E, los pacientes fueron tratados con daratumumab a 16 mg/ kg; despu√©s de un per√≠odo de lavado de 3 semanas para permitir la recogida de datos farmacocin√©ticos, se trataron semanalmente durante 7 semanas y posteriormente dos veces al mes durante 14 semanas. Los pacientes recibieron el tratamiento hasta progresi√≥n o antes si que se produjeron eventos t√≥xicos inmanejables. En los esquemas A y B los pacientes recibieron una predosis √ļnica de daratumumab de 10 mg antes de la primera infusi√≥n. En el esquema D la predosis fue opcional, aunque no fue utilizada.

La variable principal de eficacia fue la TRG. Las variables secundarias evaluadas fueron el tiempo hasta respuesta, el tiempo hasta mejor respuesta (tiempo desde la primera dosis de daratumumab hasta RP o mejor), la reducción de la proteína M en suero u orina, la reducción en la proporción de células plasmáticas de la médula ósea, la TBC, el tiempo hasta progresión y la SLP, DR y SG. La definición de las variables fue la misma que en el estudio MMY 2002.

Se llevó a cabo un análisis de estadística descriptiva con presentación de intervalos de confianza al 95%.

La parte 2 del estudio incluy√≥ un total de 72 pacientes de los cuales 30 recibieron daratumumab a 8 mg/ kg y 42 a 16 mg/ kg. La mediana de la edad de los pacientes fue de 61,0 a√Īos (40,2% ‚Č• 65 a√Īos), con una puntuaci√≥n ECOG de 0, 1, 2 en el 25,0%, 70,8% y4,2%, respectivamente y una mediana de 4 l√≠neas de tratamiento previas. El 74% de los pacientes hab√≠a recibido previamente un TAPH. Los tratamientos previos incluyeron bortezomib (100%),lenalidomida (95%), pomalidomida (36%) y carfilzomib (19%). En el momento de la entrada en el ensayo el 76% de los pacientes eran refractarios a la √ļltima l√≠nea de tratamiento, el 64% eran refractarios a un IP y a un IMiD, el 60% eran refractarios a agentes alquilantes,el 36% eran refractarios a pomalidomida y el 17% eran refractarios a carfilzomib.

Con daratumumab a 16 mg/ kg la TRG fue del 36%, con una tasa de respuestas completas (RC) del 5% y la misma proporci√≥n de Muy Buenas Respuesta Parciales (MBRP). La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 1 mes (intervalo: de 0,5 a 3,2). En el tiempo de observaci√≥n no se alcanz√≥ la mediana de la duraci√≥n de la respuesta (IC 95%: 5,6‚Äď NE). Tras una mediana de seguimiento de15,2 meses tampoco se hab√≠a alcanzado la mediana de SG (IC del95%: 19,9 meses; NA, pacientes vivos: 74%).

Ning√ļn subgrupo obtuvo valores de TRG significativamente distintos al resultado para la serie global. La TRO fue del 30%, 28% y 29%, en los pacientes refractarios a PI/IMiD, a pomalidomida y a carfilzomib, en cada caso.

Se ha publicado un an√°lisis combinado MMY2002 yGEN501incluyendo los 94 pacientes que recibieron daratumumab a16 mg/kg en ambos estudios. En este subgrupo la tasa de respuesta global (ORR) alcanz√≥ el 31,1% y la mediana de SG 20,07 meses (IC95% 16,62 ‚Äď NE).

Seguridad

Los resultados de seguridad de daratumumab en monoterapia derivan de tres ensayos clínicos abiertos que en conjunto incluyeron156 pacientes con MM en recaída y refractarios tratados con daratumumab a 16 mg/ kg. La mediana de la duración del tratamiento con daratumumab fue de 3,3 meses, y el tratamientomás prolongado se había mantenido durante 20 meses (8, 10, 11).

Durante el tratamiento con daratumumab los efectos secundarios m√°s frecuentes fueron fatiga (38%), nauseas (26%), anemia (25%), neutropenia (22%), dolor de espalda (21%), tos y trombopenia (20%), y reacciones relacionadas con la perfusi√≥n (48%). Estas √ļltimas incluyeron (‚Č• 5% en todos ellos): congesti√≥n nasal, tos, escalofr√≠os, rinitis, irritaci√≥n de la garganta, sensaci√≥n disnea, n√°useas, broncoespasmo (2,6%), hipertensi√≥n (1,3%) e hipoxia (1,3%).

La mediana del tiempo hasta la aparición de una reacción fue de1,5 horas (intervalo: de 0,02 a 9,3 horas). La mediana de la duración de la perfusión para la primera, la segunda y subsiguientesperfusiones fue de 7,0, 4,6 y 3,4 horas respectivamente. Ladisminución del tiempo de perfusión indica que daratumumab fue bien tolerado en lo que respecta a las RRP.

Otras reacciones adversas de interés son infecciones y neoplasias secundarias. Las reacciones adversas grado 3-4 que se dieron de forma más frecuente fueron anemia (17%), trombocitopenia (14%), neutropenia (12%), linfopenia (6%), neumonía (6%), hipertensión (4%), dolor de espalda (2%) y cansancio (2%). Entre los 156 pacientes que recibieron 16mg/ kg de daratumumab, el 32% experimentó acontecimientos adversos graves. Los más comunes fueron neumonía (6%), deterioro físico general (3%), fiebre (6%) e hipercalcemia (3%). El 2% falleció a causa de un acontecimiento adverso y el 22,4% por progresión de la enfermedad. Un 4% de los pacientes discontinuaron el tratamiento a causa de los acontecimientos adversos.

En el an√°lisis intermedio del estudio MMY3003 el 47,7% de los pacientes presentaron RRP. Los efectos adversos grado 3 o 4 m√°s comunes durante el tratamiento fueron neutropenia (51,9% vs. 37%, en el grupo experimental y control respectivamente), trombocitopenia (12,7 vs. 13,5%) y anemia (12,4% vs. 19,6%). En el estudio MMY3004 el 45% de los pacientes en el grupo de daratumumab presentaron alguna RRP y entre los efectos adversos grado 3-4 la trombopenia se produjo en el 45,5% de los pacientes del grupo tratado con daratumumab frente al 32,9% en el grupo control, los porcentajes de neutropenia fueron 2,8% y 4,2%, respectivamente.

DISCUSI√ďN

Los tratamientos disponibles para el MM han progresado de forma considerable en los √ļltimos a√Īos. Actualmente, se acepta para el tratamiento inicial de la enfermedad el empleo de PI y/ o IMiD, seguido de transplante de c√©lulas autologas (ASCT) en los casos en los que sea posible. En Europa, bortezomib, talidomida y lenalidomida son los f√°rmacos m√°s utilizados en reg√≠menes de combinaci√≥n para el tratamiento del MM. El inhibidor de proteosoma carfilzomib y el anticuerpo monoclonal elotuzumab ambos en combinaci√≥n con lenalidomida y dexametasona fueron aprobados para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma m√ļltiple que hayan recibido al menos una terapia previa (12, 13). El objetivo de estas terapias es el control de la enfermedad ya que la mayor√≠a de los pacientes terminan recayendo.

La elección de la terapia tras la recaída dependerá de parámetros como la edad del paciente, su estado funcional, las comorbilidades, el tipo de tratamiento previo, su eficacia y tolerancia, las opciones de tratamiento que queden disponibles y sobre todo la duración de la respuesta previa, que en muchos casos condiciona la posibilidad o no de intentar retratamientos con fármacos ya utilizados. En cualquier caso, los pacientes sometidos ya a varias líneas de tratamiento previas y/o refractarios a PI y a IMiD presentan un pronóstico muy pobre y es difícil que vuelvan a tener una remisión duradera de la enfermedad.

En este contexto, en los pacientes que han recibido al menos 2 terapias previas, incluyendo bortezomib y un IMiD y que presentanrecaídas precoces o enfermedad refractaria, pomalidomida en combinación con dexametasona y en menor medida panobinostat (en combinación con bortezomib y dexametasona) son dos alternativas a considerar (14, 15). Recientemente, carfilzomib ha sido incorporado al arsenal terapéutico para el tratamiento de pacientes refractarios o en recaída tratados al menos con una línea previa (16).

Los pacientes incluidos en los ensayos cl√≠nicos con daratumumab hab√≠an agotado la mayor√≠a de las opciones de tratamiento descritas anteriormente, disponiendo de escasas o nulas posibilidades terap√©uticas. En esta fase de la enfermedad las alternativas son escasas, b√°sicamente poliquimioterapia y esteroides con medianas de supervivencia inferiores a un a√Īo (5). Los pacientes no s√≥lo fueron refractarios a bortezomib y lenalidomida, sino que en gran medida tambi√©n fueron refractarios a nuevas terapias. El 63% eran refractarios a pomalidomida y el 48% a carfilzomib, lo cual, con los datos actualmente disponibles posicionar√≠a a daratumumab fases muy avanzadas de tratamiento.

En un estudio abierto fase III (n=315) se evalu√≥ la administraci√≥n de carfilzomib en monoterapia comparado con la administraci√≥n de dosis bajas de corticosteroides con la administraci√≥n opcional de ciclofosfamida en pacientes en reca√≠da y refractarios que hab√≠an recibido ‚Č• 3 l√≠neas previas de tratamiento. Es importante tener en cuenta que carfilzomib no est√° indicado para su administraci√≥n en monoterapia en este tipo de pacientes por lo que no puede ser considerado un comparador de daratumumab. Sin embargo, merece la pena el an√°lisis de este estudio para trata de valorar la magnitud del efecto de daratumumab (17).

En este ensayo cl√≠nico todos los pacientes hab√≠an recibido un agente alquilante, bortezomib, un IMiD y un corticosteroide. Un total de 66,3% hab√≠an recibido un transplante previo. Un total de99,7% de los pacientes fueron refractarios al r√©gimen previo de tratamiento. El estudio no demostr√≥ diferencias en supervivencia, la variable principal, estad√≠sticamente significativas entre carfilzomib y el brazo comparador. La mediana de la SG, fue de 10,2 meses (IC95%: 8,4 ‚Äď 14,4) en el brazo de carfilzomib frente a 10,0 meses (IC95%: 7,7 ‚Äď 12,0) en el brazo control (HR= 0,975, IC 95%: 0,769 ‚Äď1,249), aunque carfilzomib si mejor√≥ la tasa de respuesta globales y la duraci√≥n de la respuestas. Si observamos los resultados delestudio anterior con los del ensayo cl√≠nico MMY2002, daratumumab podr√≠a tener un perfil de eficacia superior dado que la mediana de SG para el estudio con daratumumab fue de 17,48 meses (IC 95%: 13,67 ‚Äď NE). Por otro lado en el estudio GEN 501,tras una mediana de duraci√≥n de seguimiento de 15,2 meses no se alcanz√≥ la mediana de SG para daratumumab siendo el l√≠mite inferior del IC 95% 19,9 meses. Sin embargo, hay que tener en cuenta las limitaciones intr√≠nsecas a una comparaci√≥n de resultados de distintos ensayos cl√≠nicos cuyos criterios de inclusi√≥n no fueron exactamente similares.

Por otro lado, en el estudio equivalente fase III con pomalidomida +/- dexametasona y una poblaci√≥n de pacientes an√°loga a la incluida en los estudios de daratumumab, pomalidomida mas dexametasona obtuvo una tasa de respuesta del31% de las que el 1% fue RC y el 5% MBRP; en este ensayo la mediana de PFS alcanz√≥ 4,3 meses y la SG 12,7 (CI 95%: 10,4‚Äď15,5]. Por su parte, daratumumab obtuvo una TRG del 29,2%, 6% de RC, MBRP en el 9,4% de los casos (MMY2002), si bien, los pacientes previamente refractarios a pomalidomida, obtuvieron un tasa de respuestas del 28% ‚Äď 33% (MMY2002 y GEN501) con una mediana de la duraci√≥n de 7,4 meses. Como ya se ha referido condaratumumab la mediana de SG en el estudio MMY2002 alcanz√≥ los 17,48 meses.

Daratumumab ha recibido una autorización condicional. Los ensayos clínicos considerados para la autorización fueron dosensayos fase II, abiertos y carentes de comparador en los que la variable principal fue la TRG. Estos estudios mostraron resultadosfinales de los estudios fase III activos, MMY3004 y el MMY3003, en combinación con dexametasona y con bortezomib y lenalidomida respectivamente. Estos ensayos clínicos, cuya fecha de publicación se estima para diciembre de 2016 y septiembre de 2017 representan el compromiso del titular de autorización de comercialización con el CHMP para mostrar evidencia de la eficacia y seguridad de daratumumab en combinación en líneas anteriores de tratamiento.

CONCLUSI√ďN

Daratumumab ha sido estudiado en monoterapia en eltratamiento de pacientes adultos con mieloma m√ļltiple en reca√≠da yrefractario al tratamiento, que han recibido previamente un inhibidordel proteasoma y un agente inmunomodulador y que han presentadoprogresi√≥n de la enfermedad en el √ļltimo tratamiento. Los pacientesincluidos en los estudios hab√≠an recibido m√ļltiples l√≠neas previas detratamiento (mediana 4 y 5) presentando alta refractariedad. Lospacientes hab√≠an agotado las opciones est√°ndar de tratamiento comoagentes alquilantes, ASCT, bortezomib y lenalidomida, y adem√°sfueron en gran medida refractarios a nuevas terapias comopomalidomida (63% de los casos) y carfilzomib (48%).

Daratumumab recibió una autorización condicional decomercialización basada en dos estudios fase I/ II y II abiertos sincomparador que muestran resultados preliminares para estemedicamento. La variable principal de eficacia TRG mostró tasas derespuesta que, unidas a los resultados de las variables secundariasduración de la respuesta, SLP, y SG, podrían considerarse relevantesen la práctica clínica, dado el pobre pronóstico de los pacientes enesta fase de la enfermedad.

Entre las reacciones adversas asociadas a daratumumab, quealcanzaron grado 3-4, las más frecuentes fueron: anemia (17%),trombocitopenia (14%), neutropenia (12%), linfopenia (6%),neumonía (6%) e hipertensión (4%). El 32% de los pacientesexperimentó acontecimientos adversos graves. Además, esimportante recordar la incertidumbre que existe en relación a laeficacia y seguridad de daratumumab en pacientes no controlados anivel cardiaco, pulmonar e infeccioso, al haberse excluido estaspoblaciones de los ensayos clínicos.

En conclusión, teniendo en cuenta la carencia de alternativas terapéuticas para estos pacientes, daratumumab puede ser considerado en pacientes que hayan utilizado previamente o que no sean candidatos al resto de tratamientos disponibles.

El posicionamiento de daratumumab en líneas anteriores de tratamiento no podrá valorarse hasta no disponer de los resultados del ensayo clínico fase 3 y hasta que estos resultados no hayan sido previamente evaluados por las autoridades regulatorias.

CONSIDERACIONES FINALES DELGCPT

Tras la decisión de financiación y precio, no se han identificado aspectos que puedan modificar el posicionamiento de daratumumab.

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GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía

Comunidad Autónoma de Castilla La Mancha

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Hematolog√≠a y Hemoterapia, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Asociaci√≥n Espa√Īola de afectados por Linfoma, Mieloma y Leucemia y la Comunidad Espa√Īola de Pacientes con Mieloma M√ļltiple han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

† Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 13 de diciembre de 2016

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

[email protected]

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.