Mieloma Múltiple
Informe de Posicionamiento Terapéutico de elotuzumab (Empliciti®) en mieloma múltiple


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de elotuzumab (Empliciti®) en mieloma m√ļltiple

IPT, 28/2017. V1

Fecha de publicación: 31 de julio de 2017†

El mieloma m√ļltiple (MM) es una neoplasia de c√©lulas B caracterizada por la proliferaci√≥n en la m√©dula √≥sea de un clon de c√©lulas plasm√°ticas que, generalmente, producen y secretan una paraprote√≠na monoclonal en el suero o en la orina (1). En Europa, su incidencia anual es de aproximadamente 3-5 casos por 100.000 habitantes y tiene una mediana de edad al diagn√≥stico de unos 65-66 a√Īos.

En los √ļltimos a√Īos hemos asistido a grandes avances en el tratamiento de los pacientes con MM, lo que ha resultado en una importante mejor√≠a en su pron√≥stico (2, 3). Esta mejora se ha debido fundamentalmente a la introducci√≥n de f√°rmacos como el inhibidor de proteasomas bortezomib o agentes inmunomoduladores como talidomida o lenalidomida, que fueron aprobados para el tratamiento de estos pacientes hace m√°s de una d√©cada. Los inhibidores de proteasomas o agentes inmunomoduladores en combinaci√≥n con corticoesteroides y f√°rmacos cl√°sicos (antraciclinas o agentes alquilantes) constituyen entre otros la base actual de la terapia de rescate en el MM en reca√≠da. Tras la aprobaci√≥n de estos tratamientos, se han desarrollado recientemente nuevos componentes de estas mismas familias terap√©uticas como el carfilzomib o el ixazomib dentro de los inhibidores de proteasomas o la pomalidomida dentro de los inmunomoduladores, que han demostrado ser √ļtiles en pacientes refractarios a la primera generaci√≥n de f√°rmacos (4). Sin embargo, el MM se sigue considerando una enfermedad incurable, fundamentalmente debido al desarrollo de resistencias y, de hecho, una vez que los pacientes han sido tratados y desarrollan resistencias a estos f√°rmacos el pron√≥stico es muy desfavorable con supervivencias inferiores a un a√Īo (5).

Por eso ha sido necesaria la investigaci√≥n de nuevos f√°rmacos con nuevos mecanismos de actuaci√≥n que puedan ser utilizados en estos pacientes que ya han sido expuestos a estos f√°rmacos ‚Äúconvencionales‚ÄĚ (6). En este sentido, dos grupos farmacol√≥gicos han demostrado eficacia y han sido ya aprobados: el primer f√°rmaco en ser aprobado tras los inhibidores del proteasoma y los inmunomoduladores fue panobinostat, un inhibidor de histona deacetilasas, en combinaci√≥n con bortezomib y dexametasona (7). M√°s recientemente la investigaci√≥n farmacol√≥gica se ha centrado de forma preferente en la inmunoterapia, as√≠ que se han investigado numerosos anticuerpos monoclonales, entre los cuales, el primero en ser aprobado en la UE ha sido elotuzumab, seguido del AcMo anti- CD38 daratumumab (8).

ELOTUZUMAB (EMPLICITI®)

Elotuzumab (previamente HuLuc63) es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 producido mediante tecnología de DNA recombinante en la línea celular de mieloma murino NS0 y que se dirige frente a la glicoproteína de superficie SLAMF7 (Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family 7 - previamente conocida como CS1).

Elotuzumab ha sido aprobado en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con MM que hayan recibido al menos una línea de tratamiento previa.

Elotuzumab se presenta en forma de polvo para concentrado para soluci√≥n para infusi√≥n, que en Espa√Īa estar√° disponible en viales de 400 mg. Se administra tras reconstituci√≥n con agua para inyecci√≥n seguido de diluci√≥n en cloruro de sodio al 0,9% o soluci√≥n de glucosa al 5%. Despu√©s de la reconstituci√≥n cada ml de concentrado contiene 25 mg de elotuzumab.

Se administra en combinación con lenalidomida y dosis bajas de dexametasona hasta progresión o toxicidad inaceptable.

La administración de elotuzumab requiere de premedicación (información disponible en la ficha técnica de elotuzumab).

Farmacología

Con respecto al mecanismo de actuaci√≥n, SLAMF7 est√° muy sobreexpresado en c√©lulas de mieloma m√ļltiple as√≠ como en c√©lulas NK, c√©lulas plasm√°ticas normales, y otras c√©lulas inmunes, incluyendo algunas subpoblaciones de c√©lulas T, monocitos, c√©lulas B, y c√©lulas dendr√≠ticas plasmacitoides.

Elotuzumab presenta un doble mecanismo de acción. Por un lado, activa directamente a las células NK a través tanto de SLAMF7 como de los receptores Fc, potenciando de esta manera la actividad anti-mieloma in vitro. Asimismo, al unirse al SLAMF7 de la célula de mieloma, facilita su interacción con las células NK para mediar su destrucción a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) fundamentalmente. En modelos no clínicos, elotuzumab ha demostrado sinergismo cuando se combina con lenalidomida.

Eficacia

La eficacia de elotuzumab en monoterapia en pacientes con MM en reca√≠da se evalu√≥ inicialmente en un estudio fase I que incluy√≥ 35 pacientes. No se alcanz√≥ la dosis m√°xima tolerada a 20 mg/Kg y s√≥lo se demostraron estabilizaciones de la enfermedad en un 26% de los pacientes evaluables (9). Posteriormente, basado en los estudios precl√≠nicos que mostraban sinergismo se evalu√≥ la combinaci√≥n de elotuzumab tanto con bortezomib + dexametasona como con lenalidomida + dexametasona. Con respecto a esta √ļltima combinaci√≥n, que es la que se analiza en el presente informe, inicialmente se llev√≥ a cabo un estudio fase Ib/II (HuLuc63-1703) para pacientes con MM en reca√≠da. En la fase Ib, 28 pacientes recibieron elotuzumab a dosis escaladas (5, 10 y 20 mg/Kg) en combinaci√≥n con la dosis est√°ndar de lenalidomida (25 mg diarios vo x 21 d√≠as de cada ciclo de 28 d√≠as) y dexametasona (40 mg semanales). Ning√ļn paciente experiment√≥ toxicidad limitante de dosis y la dosis m√°xima tolerada fue 20 mg/Kg. Un 82% de los pacientes alcanzaron ‚Č• respuesta parcial (RP) con 1 paciente con respuesta completa (RC) (4%) y 8 pacientes con muy buena respuesta parcial (VGPR) (29%) (10). En la fase 2 de este mismo ensayo, 73 pacientes con MM en reca√≠da tras 1-3 l√≠neas de tratamiento previas, fueron aleatorizados a recibir elotuzumab a dosis de 10 mg/Kg o 20 mg/Kg en combinaci√≥n con las mismas dosis antes mencionadas de lenalidomida y dexametasona. La dosis de 10 mg/Kg demostr√≥ una mayor eficacia tanto en cuanto a tasa de respuestas (92% vs 76% para 10 y 20 mg/Kg respectivamente) como en cuanto a tiempo de supervivencia libre de progresi√≥n (SLP) (32,5 y 25 meses respectivamente) (11). Esto hizo que se adoptara la dosis de 10 mg/Kg para el subsiguiente estudio aleatorizado fase III.

El estudio CA204004 es un ensayo cl√≠nico fase III abierto aleatorizado que compar√≥ la eficacia de elotuzumab en combinaci√≥n con lenalidomida y bajas dosis de dexametasona frente a lenalidomida y dexametasona en pacientes con MM en reca√≠da o refractario (12). El principal criterio de inclusi√≥n fue tener un MM en progresi√≥n tras 1-3 l√≠neas de tratamiento previas. Se excluyeron, entre otros, los pacientes con amiloidosis cardiaca o leucemia de c√©lulas plasm√°ticas. Del total de pacientes incluidos en el estudio, el 48% hab√≠an recibido una l√≠nea de tratamiento previa, el 35,9% hab√≠an recibido dos l√≠neas previas, el 15,8% hab√≠an recibido tres l√≠neas previas, y s√≥lo el 0,3% recibi√≥ m√°s de tres. La exposici√≥n previa a lenalidomida se permit√≠a siempre y cuando el paciente hubiera tenido al menos una RP previa, no fuera refractario a la misma (definido como progresi√≥n bajo tratamiento o en los 9 meses posteriores a la √ļltima dosis), no hubiera recibido m√°s de 9 ciclos, y no hubiera discontinuado este f√°rmaco debido a efectos adversos grado 3 o superior relacionados. El 69,7% de los pacientes hab√≠a recibido bortezomib con anterioridad y el 48% hab√≠a recibido talidomida. S√≥lo el 5,7% de los pacientes hab√≠a recibido lenalidomida previamente. El 35% de los pacientes eran refractarios a su √ļltima l√≠nea previa. Adem√°s, el 41% de los pacientes del ensayo ten√≠an anomal√≠as citogen√©ticas de alto riesgo: 32% del (17p) en al menos un 60% de las c√©lulas, y 9% t (4; 14).

Un total de 646 pacientes fueron aleatorizados a ambas ramas de tratamiento. Se administraron ciclos de 28 días de duración hasta progresión de la enfermedad. Las dosis administradas de cada fármaco fueron:

 •  Lenalidomida: 25 mg vo d√≠as 1-21
 •  Dexametasona: 40 mg vo semanales. En los pacientes aleatorizados a la rama con elotuzumab, la dosis de dexametasona en las semanas con elotuzumab fue de 8 mg iv + 28 mg vo.
 •  Elotuzumab 10 mg/Kg iv d√≠as 1, 8, 15 y 22 durante los ciclos 1 y 2; seguido de d√≠as 1 y 15 a partir del ciclo 3.

Además, todos los pacientes recibieron una premedicación como profilaxis de las reacciones a la infusión como se ha expuesto en el apartado correspondiente.

Las variables principales del estudio fueron la SLP y la tasa de respuestas globales (ORR). Como variables secundarias, se incluy√≥ la supervivencia global (SG), y las tasas de SG tras 1, 2 y 3 a√Īos de tratamiento. Como variables exploratorias, se estudiaron entre otras variables de calidad de vida (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-MY20 y BPI-SF). Los resultados de SLP provienen de un an√°lisis intermedio preespecificado, en el cual se alcanz√≥ la significaci√≥n estad√≠stica prevista en el plan de an√°lisis estad√≠stico (m√≠nimo 326 eventos y un őĪ ‚ȧ 0,045).

La mediana de SLP en el grupo de elotuzumab fue de 19,4 meses (IC95%, 16,6-22,2) frente a 14,9 meses (IC95%, 12,1-17,2) para el grupo control, lo que supone una diferencia de 4,5 meses y un hazard ratio de 0,70 (IC95%, 0,57-0,85), indicando una reducci√≥n relativa del 30% en el riesgo de progresi√≥n de la enfermedad o la muerte (figura 1). Este resultado es similar tanto en pacientes con 1 l√≠nea previa de tratamiento (diferencia de 4 meses y HR=0,71; IC95% (0,54-0,94)) como en los que hab√≠an recibido 2-3 l√≠neas previas (4,5 meses y HR=0,65; IC95% (0,50-0,85)).La tasa de supervivencia libre de progresi√≥n a 1 a√Īo en el grupo elotuzumab fue del 68% (IC95%, 63-73) frente a 56% (IC95%, 50-61) en el grupo control; las tasas a 2 a√Īos fueron del 41% (IC95%, 35-47) y 27% (IC95%, 22-33) y a los 3 a√Īos fueron de 26% (IC 95% 20-31) vs 18% (IC95% 13-2) respectivamente.

Figura 1: Supervivencia libre de progresión de los pacientes tratados con elotuzumab, lenalidomida y dexametasona vs lenalidomida y dexametasona en el ensayo clínico CA204004

N√ļmero de sujetos en riesgo

E-Ld

321

282

240

206

164

133

87

43

12

1

Ld

325

262

204

168

130

97

53

24

7

Las curvas de Kaplan- Meier para SLP se separan hacia el segundo mes y se muestran separadas de manera constante a lo largo de todo el estudio. Este beneficio en la SLP para el grupo elotuzumab se mantuvo en los distintos subgrupos analizados, incluidos los pacientes ‚Č• 65 a√Īos, los refractarios a la √ļltima l√≠nea, aquellos con un International Staging System (ISS) III, con exposici√≥n previa a bortezomib, inmunomoduladores o trasplante aut√≥logo, pacientes con del (17p) o t(4;14) y aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml/min (tabla 1).

Tabla 1: An√°lisis por subgrupos de la SLP en el ensayo CA204004

Descripción del subgrupo

E-Ld
N=321
Mediana de la SLP en
meses [95% IC]

Ld
N=325
Mediana de la SLP en
meses [95% IC]

HR [95% IC]

Edad

  < 65 a√Īos

19,4 [15,9; 23,1]

15,7 [11,2; 18,5]

0,74 [0,55;1,00]

Factores de riesgo

  Alto riesgo

14,8 [9,1; 19,6]

7,2 [5,6; 11,2]

0,63 [0,41; 0,95]

  Riesgo est√°ndar

19,4 [16,5; 22,7]

16,4 [13,9; 18,5]

0,75 [0,59; 0,94]

Categoría citogenética

  Presencia de de117p

19,6 [15,8; NE]

14,9 [10,6; 17,5]

0,65 [0,45; 0,93]

  Ausencia de del17p

18,5 [15,8; 22,1]

13,9 [11,1; 16,4]

0,68 [0,54; 0,86]

  Presencia de t(4;14)

15,8 [8,4; 18,4]

5,5 [3,1; 10,3]

0,55 [0,32; 0,98]

  Ausencia de t(4;14)

19,6 [17,0; 23,0]

14,9 [12,4; 17,1]

0,68 [0,55; 0,84]

Estadio ISS

  I

22,2 [17,8; 31,3]

16,4 [14,5; 18,6]

0,61 [0,45; 0,83]

  II

15,9 [9,5; 23,1]

12,9 [11,1; 18,5]

0,83 [0,60; 1,16]

  III

14,0 [9,3; 17,3]

7,4 [5,6; 11,7]

0,70 [0,48; 1,04]

Terapias previas

  L√≠neas de Terapias previas = 1

18,5 [15,8; 20,7]

14,5 [10,9; 17,5]

0,71 [0,54; 0,94]

  L√≠neas de Terapias previas = 2 o 3

18,5 [15,9; 23,9]

14,0 [11,1; 15,7]

0,65 [0,50; 0,85]

  Exposici√≥n previa a talidomida

18,4 [14,1; 23,1]

12,3 [9,3; 14,9]

0,61 [0,46; 0,80]

  Sin exposici√≥n previa a
  inmunomoduladores

18,9 [15,8; 22,2]

17,5 [13,0; 20,0]

0,78 [0,59; 1,04]

  Exposici√≥n previa a bortezomib

17,8 [15,8; 20,3]

12,3 [10,2; 14,9]

0,67 [0,53; 0,84]

  Sin exposici√≥n previa a bortezomib

21,4 [16,6; NE]

17,5 [13,1; 21,3]

0,70 [0,48; 1,00]

Respuesta a terapia

  Recurrentes

19,4 [16,6; 22,2]

16,6 [13,0; 18,9]

0,75 [0,59; 0,96]

  Refractarios

16,6 [14,5; 23,3]

10,4 [6,6; 13,3]

0,55 [0,40; 0,76]

Función reanl

  Valor basal de CrCl < 60 ml/min

18,5 [14,8; 23,3]

11,7 [7,5; 17,4]

0,56 [0,39; 0,80]

  Valor basal de CrCl ‚Č• 60 ml/min

18,5 [15,9; 22,2]

14,9 [12,1; 16,7]

0,72 [0,57; 0,90]

Con respecto al segundo objetivo primario, la tasa de respuesta global fue de 79% (IC95%, 74-83) en el grupo de pacientes que recibi√≥ elotuzumab y de 66% (IC95%, 60-71) en el grupo control (odds ratio para el grupo elotuzumab frente al grupo control, 1,9; IC95%, 1,4-2,8). En la valoraci√≥n de respuesta efectuada por un comit√© independiente, hab√≠a un menor n√ļmero de respuestas completas en el grupo elotuzumab en comparaci√≥n con el grupo control (4,4% vs 7,4%). Sin embargo, la tasa de VGPR o mejor fue favorable al grupo de elotuzumab (33% vs 28%). La mediana de tiempo hasta la mejor respuesta fue id√©ntica en ambos grupos de tratamiento: 2,8 meses. El hecho de alcanzar una respuesta parcial o mejor se asoci√≥ a una mejor supervivencia libre de progresi√≥n respecto a aquellos pacientes con una respuesta menor o enfermedad estable. Las respuestas fueron m√°s duraderas en el grupo de elotuzumab (21 meses; IC95%, 18-27) que en el grupo control (17 meses; IC95%, 15-19).

La mediana de SG del grupo de pacientes que recib√≠an elotuzumab fue de 43,7 meses (IC95% 40,34-NA) frente a los 39,6 meses (IC95% 33,25-NA) del grupo control, que se corresponde con un beneficio de 4,1 meses, y un HR de 0,77 (IC95% 0,61-0,97) (13) (figura 2). No obstante, este an√°lisis es un an√°lisis intermedio que de acuerdo a los criterios especificados en el plan de an√°lisis estad√≠stico no alcanz√≥ el l√≠mite de significaci√≥n (fijado en un őĪ de 0,0109). El an√°lisis final de la SG est√° previsto para 2019.

Figura 2: Supervivencia global de los pacientes tratados con elotuzumab, lenalidomida y dexametasona vs lenalidomida y dexametasona en el ensayo clínico CA204004.

N√ļmero de sujetos en riesgo

E-Ld

321

308

296

283

264

242

224

210

191

152

84

23

5

Ld

325

298

278

255

237

222

208

193

174

134

69

22

3

Las tasas a 1, 2 y 3 a√Īos de supervivencia global asociadas al tratamiento con elotuzumab en combinaci√≥n con lenalidomida y dexametasona fueron del 91%, 73%, y 60% respectivamente, comparadas con 83%, 69%, y 53% respectivamente, observadas con el tratamiento con lenalidomida y dexametasona.

En el análisis preespecificado de la SG en función de las líneas de tratamiento previas, en pacientes que habían recibido 1 línea previa de tratamiento, el beneficio en supervivencia presenta un HR =0,92 (IC95% 0,66-1,29), con una diferencia entre medianas de 1,9 meses. En los que habían recibido 2 líneas previas, obtuvo un HR =0,73 (IC95% 0,49-1,10) y un aumento de 0,9 meses. En los que habían recibido 3 líneas previas, el beneficio mostró un HR=0,56 (IC95% 0,34-0,92), con 16,9 meses de aumento.

No se observaron cambios significativos en las variables exploratorias de calidad de vida.

Seguridad

Un total de 635 pacientes fueron tratados en el ensayo CA204004. La duración media del tratamiento fue de 17 meses en el grupo de elotuzumab y 12 meses en el grupo control. La tasa de discontinuación del tratamiento fue de 65% y 79% respectivamente, siendo la causa más frecuente la progresión de la enfermedad en ambos grupos. Se notificó una incidencia del 65% y del 57% de efectos adversos graves en el grupo de elotuzumab y el grupo control respectivamente. En el grupo de elotuzumab, el 34% de los pacientes tuvieron neutropenia grado 3/4, en comparación con el 44% para el grupo control. La incidencia de linfopenia grados 3/4 fue del 77% y el 49%, respectivamente. No hubo diferencias en la incidencia de alteraciones cardiacas o renales grados 3/4.

La incidencia proporcional de infecciones fue superior en el grupo de elotuzumab (81%) respecto al grupo control (74%), aunque √©sta se igual√≥ cuando se tuvo en cuenta el tiempo de exposici√≥n al f√°rmaco (tasa de incidencia: 197 eventos por 100 pacientes y a√Īo). La tasa de incidencia de infecci√≥n por herpes zoster fue superior en el grupo de elotuzumab (4,1 vs 2,2 eventos por 100 pacientes-a√Īo). Aparte del herpes zoster, no se detect√≥ ning√ļn otro aumento relevante en la incidencia de otro tipo de infecciones oportunistas.

Un 2% de pacientes murió en cada rama debido a efectos adversos. En el grupo de elotuzumab 2 pacientes murieron por infecciones, 1 por embolia pulmonar, 1 por cáncer gastro-intestinal y 1 por síndrome mielodisplásico. En el grupo control 5 pacientes murieron por infecciones y 1 por una embolia pulmonar.

Se notificaron reacciones a la infusi√≥n en 33 pacientes (10%) que recibieron elotuzumab. Estas fueron grado 1 o 2 en 29 pacientes; grado 3 en 4 pacientes y ning√ļn paciente tuvo una reacci√≥n de grados 4 o 5. La mayor√≠a de estas reacciones a la infusi√≥n (70%) se produjeron con la primera dosis de tratamiento. La infusi√≥n de elotuzumab se interrumpi√≥ en 15 pacientes (5%) durante una media de 25 minutos (rango 5 a 70, con 18 interrupciones). Todas las reacciones a la infusi√≥n se resolvieron y permitieron continuar el tratamiento excepto en 2 pacientes (1%) que interrumpieron el tratamiento debido las mismas.

Un 6,9% de los pacientes desarrolló segundas neoplasias malignas primarias en el grupo elotuzumab frente al 4,1% en el grupo control. Las segundas neoplasias malignas primarias están asociadas a la exposición a lenalidomida, lo cual se hace extensivo a pacientes tratados con elotuzumab en combinación con lenalidomida y dexametasona.

Con respecto a los datos de calidad de vida, no hubo cambios significativos respecto al estado basal en la intensidad del dolor (p=0,87) ni en la interferencia del dolor (p= 0,81) entre el grupo de elotuzumab y el grupo control. Seg√ļn el cuestionario EORTC QLQ-C30, el dolor y la fatiga fueron los s√≠ntomas con los valores basales m√°s altos reportados por los pacientes. No hubo ning√ļn deterioro significativo en la calidad de vida relacionada con la salud con la adici√≥n de elotuzumab a la combinaci√≥n de lenalidomida y dexametasona; los cambios medios respecto a la l√≠nea basal fueron similares para ambos grupos, y los pacientes que recibieron elotuzumab mantuvieron, en general, la calidad de vida.

No se requiere ajuste de dosis de elotuzumab en pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl = 60-89 ml/min), moderada (CrCl = 30-59 ml/min), grave (CrCl <30 ml/min) o enfermedad renal en etapa terminal que requiere di√°lisis.

DISCUSI√ďN

En a√Īos recientes varios estudios aleatorizados han demostrado que la adici√≥n de un tercer f√°rmaco al est√°ndar de lenalidomida y dexametasona supone una mejora en la eficacia de dicha combinaci√≥n. Este ha sido el caso del inhibidor de proteasoma carfilzomib (14) y el anticuerpo monoclonal elotuzumab, f√°rmaco al que se refiere el presente informe de posicionamiento terap√©utico. Esta situaci√≥n ha originado un debate sobre si la combinaci√≥n de lenalidomida y dexametasona debe seguir siendo considerada un est√°ndar en esta situaci√≥n, dado que ha sido superada por las tripletas mencionadas previamente.

El estudio fase III analizado demuestra que la adición de elotuzumab mejora la eficacia de lenalidomida y dexametasona, con respecto a los dos objetivos primarios del estudio: la supervivencia libre de progresión (19,4 vs 14,9 meses) y la tasa de respuestas globales (79% vs 66%). El hecho de tratarse de un ensayo abierto podría ser una limitación, aunque la existencia de un comité independiente de evaluación, ciego contribuye a minimizar este potencial sesgo.

Esta ventaja en la SLP parece suficientemente uniforme en todos los subgrupos de interés, incluyendo los pacientes mayores, los expuestos previamente a inhibidores del proteasoma, IMiDs o trasplante o los que tienen insuficiencia renal moderada. También en pacientes considerados de mal pronóstico como son aquellos con citogenética de alto riesgo o ISS-III, que son considerados como una población con especial necesidad de nuevos tratamientos efectivos.

Debido a los criterios de inclusi√≥n del ensayo, no se dispone de informaci√≥n acerca de la eficacia de esta combinaci√≥n en alg√ļn paciente con enfermedad previamente m√°s tratada, como son aquellos pacientes tras una 3¬™ l√≠nea de tratamiento o aquellos previamente refractarios a lenalidomida.

Estos resultados positivos en el retraso en la progresi√≥n del mieloma, podr√≠an traducirse en una mayor supervivencia para aquellos pacientes tratados con la triple terapia, si bien el beneficio podr√≠a aumentar en tanto m√°s l√≠neas previas de tratamiento hayan recibido. El an√°lisis de estos subgrupos (1, 2 o m√°s de 2 l√≠neas previas) fue preespecificado, si bien la interacci√≥n es dudosa. En cuanto a la plausibilidad biol√≥gica, el menor beneficio en supervivencia en los pacientes con menor n√ļmero de l√≠neas previas, podr√≠a deberse a mayores opciones de tratamientos disponibles post- progresi√≥n. Adem√°s, debido a la mayor expectativa de vida para los pacientes con menos l√≠neas previas de tratamiento, esa relativa ausencia de beneficio en SG en aquellos con solo una l√≠nea previa, podr√≠a estar tambi√©n asociada a un menor seguimiento de los pacientes, sobre todo teniendo en cuenta que el an√°lisis final no estar√° disponible hasta 2019. En relaci√≥n a la interacci√≥n, √©sta es dudosa y en cuanto a la consistencia, a falta de otros estudios de eficacia que aporten datos de an√°lisis por subgrupos, no se puede confirmar. En definitiva, la aplicabilidad de este an√°lisis de subgrupos podr√≠a considerarse dudosa.

Como se ha mencionado en la introducción, el MM se sigue considerando una enfermedad incurable y las alternativas terapéuticas son limitadas y en la actualidad, se basan fundamentalmente en la utilización de diferentes generaciones de inhibidores del proteasoma y de fármacos inmunomoduladores. Elotuzumab se basa en un mecanismo de acción diferente a los fármacos mencionados con indicación en primera línea en la actualidad. Presenta ambos mecanismos, ya que su diana está expresada tanto en las células NK (siendo activadas por su interacción), como en las células plasmáticas (lo que las hace especialmente sensibles a la actuación del sistema inmune).

En cuanto al perfil de seguridad, la adición de elotuzumab a lenalidomida y dexametasona, supuso un incremento en el porcentaje de efectos adversos graves (65% vs 57%), si bien este aumento no parece traducirse en una tolerabilidad preocupante.

Con respecto a su posicionamiento frente a otras alternativas terap√©uticas disponibles para una poblaci√≥n de pacientes similar, estas se pueden diferenciar en 2 grupos: unas basadas fundamentalmente en inhibidores del proteasoma sin f√°rmacos inmunoduladores como bortezomib + dexametasona, carfilzomib + dexametasona o bortezomib + dexametasona + panobinostat (aunque este √ļltimo tiene una indicaci√≥n ligeramente diferente al ser pacientes que han recibido al menos dos l√≠neas de tratamiento previas); la segunda opci√≥n es la combinaci√≥n de un inhibidor del proteasoma con un f√°rmaco inmunomodulador como es el esquema carfilzomib + lenalidomida + dexametasona o el de bortezomib + talidomida + dexametasona.

Respecto a la combinaci√≥n de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona, en el ensayo cl√≠nico fase III abierto (estudio ASPIRE), la administraci√≥n de carfilzomib en combinaci√≥n con lenalidomida y dexametasona (CLd) en pacientes con MM en reca√≠da que han recibido al menos un tratamiento previo, ha mostrado prolongar la SLP en 8,7 meses respecto a la combinaci√≥n de lenalidomida con dexametasona (Ld) (CLd: mediana de 26,3 meses vs 17,6 meses en el grupo con Ld (HR 0,69; IC95%: 0,57- 0,83), un r√©gimen de tratamiento est√°ndar tras reca√≠da (15). Si bien, la forma de las curvas podr√≠a sugerir que la diferencia de medianas no es el mejor indicador del beneficio real en SLP del brazo CLd respecto al brazo Ld. Las tasas de supervivencia global a 24 meses fueron 73,3% y 65% en los grupos tratados con CLd o Ld respectivamente (HR 0,79; IC95%: 0,63-0,99) ( 15). Los pacientes reclutados en este estudio se caracterizaban por representar a una poblaci√≥n de 64 a√Īos, (rango de 31-91 a√Īos), con un 56% de varones y un estado funcional ECOG de 1 en el 48%. La mediana de tiempo desde el diagn√≥stico fue de 3 a√Īos, con una mediana desde la √ļltima reca√≠da de 2 meses. Aproximadamente un 12,1% de los pacientes fue considerado de alto riesgo (subtipos gen√©ticos t (4;14), t(14;16), o deleci√≥n de 17p en ‚Č•60% de las c√©lulas plasm√°ticas). Los sujetos hab√≠an recibido de 1 a 3 l√≠neas de tratamiento previas (mediana de 2), que inclu√≠an tratamiento previo con bortezomib (66%), talidomida (44%) y lenalidomida (20%). Un 56% hab√≠a recibido trasplante previo. El 30% era refractario al √ļltimo tratamiento.

En el estudio del elotuzumab, un 35% era refractario al √ļltimo tratamiento recibido. La mediana de tratamientos previos fue de 2, incluyendo el trasplante en el 55%. El 41% de los pacientes fue considerado de alto riesgo (subtipos gen√©ticos t (4;14), t(14;16), o deleci√≥n de 17p en ‚Č•60% de las c√©lulas plasm√°ticas).
En ambos estudios, que comparan elotuzumab o carfilzomib con un control com√ļn (lenalidomida m√°s dexametasona), la distribuci√≥n de pacientes fue bastante similar en cuanto a rango de edad, estadio de la enfermedad al inicio del estudio y caracter√≠sticas de la enfermedad. El n√ļmero de l√≠neas previas de tratamiento recibidas, es tambi√©n muy parecido, a excepci√≥n del porcentaje de pacientes que han recibido 3 l√≠neas previas (el 15,8% en el estudio con elotuzumab y el 24% en el estudio con carfilzomib). Cabe destacar que en el estudio con carfilzomib se excluye a los pacientes que han progresado durante los 3 primeros meses de tratamiento con lenalidomida y, si esta fue la l√≠nea m√°s reciente, se excluy√≥ a los que hab√≠an progresado a cualquier tiempo. Se permiti√≥ un 7,2% de pacientes refractarios a lenalidomida. En el estudio con elotuzumab se excluy√≥ a los refractarios a lenalidomida, permitiendo la inclusi√≥n s√≥lo de aquellos que hab√≠an progresado tras 9 meses de la √ļltima dosis. Existe tambi√©n diferencia en los pacientes que hab√≠an recibido lenalidomida previamente (el 19,8% en el estudio con carfilzomib vs el 5,7% en el estudio con elotuzumab).

Los resultados comparados de manera indirecta en t√©rminos de SLP y atendiendo al HR, no sugieren diferencias sustanciales en el beneficio entre uno y otro triplete (carfilzomib HR 0,69 y elotuzumab HR 0,70). En el caso del carfilzomib un 55% de los pacientes estaba libre de progresi√≥n a los 24 meses, mientras que para elotuzumab este porcentaje es del 41%, manteniendo pr√°cticamente la misma relaci√≥n a los 36 meses (36,7% vs 26%). No obstante, las medidas a intervalos temporales fijos conllevan sesgos impl√≠citos que, a√Īadidos a los problemas de una comparaci√≥n indirecta no ajustada y al distinto comportamiento del grupo control en ambos estudios, impiden llegar a conclusiones definitivas. La terapia con carfilzomib muestra una ORR del 87% y elotuzumab, del 78,5%. En la evaluaci√≥n de la profundidad de la respuesta, se observa una tasa de sCR+CR+VGPR del 70% con carfilzomib y del 33% con elotuzumab. Queda por dilucidar si la presencia de elotuzumab en sangre podr√≠a haber interferido significativamente con la determinaci√≥n de inmunoglobulina G al valorar la tasa de respuesta. Las tasas de SG a los 2 y 3 a√Īos son similares.

Dentro de las opciones disponibles en pacientes que hayan recibido al menos una línea de tratamiento, parece pues razonable evaluar el posicionamiento de elotuzumab y carfilzomib. Así y con las necesarias cautelas de este tipo de comparaciones indirectas, los datos en términos de SLP y SG no parecen indicar grandes diferencias entre carfilzomib y elotuzumab, si bien es dudoso que elotuzumab llegue a ser similar a carfilzomib en TRG y profundidad de la respuesta.

Las dem√°s opciones terap√©uticas o bien se reservar√≠an para l√≠neas posteriores o ser√≠an de elecci√≥n en aquellos pacientes en los cl√≠nicamente relevante. Elotuzumab a√Īade al tratamiento con lenalidomida y dexametasona m√°s efectos adversos graves (9%), linfopenia grado 3-4 (un 28% m√°s) y reacciones infusionales leves- moderadas (10%), entre otros.

No se conoce su eficacia en pacientes refractarios a lenalidomida (progresi√≥n bajo tratamiento o en los 9 meses posteriores a la √ļltima dosis), ni en los que, habi√©ndola recibido, no han obtenido al menos respuesta parcial. Tampoco disponemos de datos en pacientes que han recibido m√°s de 9 ciclos de dicho f√°rmaco. No se recomienda su uso en pacientes que han sufrido previamente toxicidad de grado 3 o superior con lenalidomida.

La elección entre este tratamiento y otros tratamientos aprobados para una indicación similar, deberá tener en cuenta las características individuales del paciente, especialmente el tipo de recaída y la duración de la respuesta y los tratamientos previos recibidos, fundamentalmente en cuanto a su efectividad y toxicidad previas.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

La Direcci√≥n general de Cartera B√°sica de Servicios del SNS y Farmacia ha emitido la resoluci√≥n de no financiaci√≥n para Empliciti® (elotuzumab).

REFERENCIAS



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20.   AEMPS. Informe de Posicionamiento Terap√©utico de Pomalidomida (Imnovid¬ģ). PT/V1/01022015. Disponible en:http://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-pomalidomida-imnovid.pdf

GRUPO DE EXPERTOS
(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía

Enrique María Ocio San Miguel
Hospital Universitario de Salamanca

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Hematolog√≠a y Hemoterapia, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

†Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 13 de septiembre de 2016

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.