Menopausia
Informe de Posicionamiento Terapéutico de estrógenos conjugados/bazedoxifeno (Duavive®) en el tratamiento de los síntomas de la deficiencia de estrógenos en mujeres postmenopáusicas con útero para las que no resulte apropiada una terapia con progestágenos


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO
Informe de Posicionamiento Terap√©utico de estr√≥genos conjugados/bazedoxifeno (Duavive®) en el tratamiento de los s√≠ntomas de la deficiencia de estr√≥genos en mujeres postmenop√°usicas con √ļtero para las que no resulte apropiada una terapia con progest√°genos

IPT, 40/2017. V1

Fecha de publicación: 16 de noviembre de 2017†

La menopausia natural se define como el final de la menstruaci√≥n, haci√©ndose un diagn√≥stico retrospectivo cuando la mujer lleva 12 meses de amenorrea sin que haya una causa patol√≥gica que lo explique. Se produce con una edad media de 51 a√Īos, si bien puede variar seg√ļn la raza y la regi√≥n geogr√°fica. Esto es un reflejo de la depleci√≥n completa o casi completa de la reserva folicular ov√°rica resultando en hipoestrogenemia y elevaci√≥n de los niveles de FSH. La transici√≥n hasta la menopausia, conocida como perimenopausia, en la que se produce una reducci√≥n de la fertilidad, ocurre unos cuatro a√Īos antes de la menopausia y se caracteriza por ciclos irregulares, cambios endocrinol√≥gicos y s√≠ntomas como por ejemplo sofocos. Tras los 12 meses de amenorrea comienza el per√≠odo de postmenopausia con un per√≠odo temprano con una duraci√≥n de unos 4-6 a√Īos y uno tard√≠o que ser√≠a el resto de la vida. (1,2).

Tanto en la perimenopausia como en el per√≠odo temprano postmenop√°usico el s√≠ntoma cardinal son los sofocos, apareciendo en un 75-80% de las mujeres. Tambi√©n aparecen otros como atrofia vaginal, si bien √©ste es m√°s marcado en el per√≠odo tard√≠o, alteraciones del sue√Īo y depresi√≥n. Otros como dolor articular, p√©rdida de memoria, disfunci√≥n sexual, dolor de mamas o migra√Īas no se han asociado de forma clara como consecuencia de la menopausia. (1,2). Las consecuencias a largo plazo del d√©ficit de estr√≥genos abarcan: el descenso de la densidad mineral √≥sea con aumento del riesgo de fracturas osteopor√≥ticas, aumento del riesgo cardiovascular debido a cambios en el perfil lip√≠dico, cambios en la composici√≥n corporal con aumento de la masa grasa y descenso de la masa magra, alteraciones de la piel con disminuci√≥n del col√°geno y alteraciones en el mantenimiento del equilibrio que pueden favorecer las ca√≠das.

El abordaje terap√©utico de la menopausia se centra principalmente en los s√≠ntomas vasomotores y en la atrofia vaginal. Para el tratamiento de los s√≠ntomas vasomotores hay diferentes opciones terap√©uticas dependiendo de la frecuencia e intensidad de los mismos. En el caso de que los s√≠ntomas sean leves el tratamiento puede comenzarse con medidas higi√©nico-diet√©ticas tales como optimizar la dieta, realizar ejercicio regularmente, evitar el consumo de alcohol y de comidas picantes y no fumar. Para las mujeres <60 a√Īos o con <10 a√Īos de evoluci√≥n de menopausia en las que los s√≠ntomas vasomotores sean moderados-graves, el tratamiento con terapia hormonal (TH) ha mostrado un balance beneficio/riesgo positivo cuando el tratamiento es a corto plazo, siempre que no haya contraindicaciones para la misma. La TH puede basarse s√≥lo en estr√≥genos en mujeres sin √ļtero, o en la combinaci√≥n de estr√≥genos/progest√°genos o estr√≥genos/modulador selectivo de los receptores estrog√©nicos (SERM) en mujeres con √ļtero, con el fin de evitar la hiperplasia endometrial inducida por los estr√≥genos.

ESTR√ďGENOS CONJUGADOS/BAZEDOXIFENO (DUAVIVE®)

Duavive® (estr√≥genos conjugados (EC) /bazedoxifeno (BZA)) est√° autorizado para el tratamiento de los s√≠ntomas de la deficiencia de estr√≥genos en mujeres postmenop√°usicas no histerectomizadas (con ausencia de menstruaci√≥n durante al menos 12 meses) para las que no resulte apropiada una terapia con progest√°genos (3).

La dosis recomendada de Duavive® es de 0,45 mg de EC y 20 mg de bazedoxifeno administrados en forma de un √ļnico comprimido por v√≠a oral, una vez al d√≠a.

Aunque se ha utilizado en los ensayos pivotales, no se ha autorizado la dosis más alta de la combinación 0,625 mg de EC / 20 mg de BZA ni la indicación de tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica.

Farmacología

EC/BZA es una combinaci√≥n a dosis fijas de EC y bazedoxifeno, un SERM, lo cual se define como un complejo estrog√©nico con selectividad tisular (TSEC). Los principios activos de los EC son fundamentalmente √©steres sulfatos de estrona, sulfatos de equilina y 17őĪ/ő≤ - estradiol, que sustituyen la p√©rdida de la producci√≥n de estr√≥genos en las mujeres menop√°usicas y alivian los s√≠ntomas menop√°usicos. Los estr√≥genos favorecen el crecimiento del endometrio, por lo que su uso sin oposici√≥n, aumenta el riesgo de hiperplasia y c√°ncer endometriales. La incorporaci√≥n de bazedoxifeno, que act√ļa como antagonista de los receptores estrog√©nicos en el √ļtero, reduce el riesgo de hiperplasia endometrial que comporta el uso de estr√≥genos en las mujeres con √ļtero intacto (3).

Eficacia

Se llevaron a cabo 4 estudios pivotales (303, 305, 306 y 3307) de fase III para evaluar la eficacia y seguridad de EC/BZA conocidos con el acr√≥nimo SMART. En el estudio 303 (SMART 1) (4-7)se evalu√≥ la incidencia de hiperplasia endometrial en mujeres postmenop√°usicas tras un a√Īo de tratamiento. Sin embargo, este estudio no cumpli√≥ con las normas de Buena Pr√°ctica Cl√≠nica, en particular en lo que concierne a la seguridad endometrial lo que ser√° expuesto m√°s adelante en la secci√≥n de seguridad. En el estudio 305 (SMART 2) (4,8), de 12 semanas de duraci√≥n, se evalu√≥ como objetivo primario la eficacia y seguridad de 2 dosis de EC/BZA comparado con placebo para el tratamiento de los s√≠ntomas vasomotores moderados-graves en mujeres menop√°usicas. En el estudio 306 (SMART 3) (4,9), de 12 semanas de duraci√≥n, se evalu√≥ la eficacia en el tratamiento de la atrofia vulvo-vaginal. Por √ļltimo el estudio 3307 (SMART 5) (4,10), de 12 meses de duraci√≥n, se evalu√≥ la incidencia de hiperplasia endometrial en mujeres postmenop√°usicas tras un a√Īo de tratamiento. El estudio SMART 4 utiliz√≥ una formulaci√≥n de comprimidos que no era bioequivalente con el producto finalmente comercializado, por lo que no se consider√≥ un estudio pivotal (4, 11).

Se llev√≥ a cabo un estudio fase II de b√ļsqueda de dosis (estudio 203) evaluando como variable secundaria el cambio en el n√ļmero y gravedad de los sofocos durante 4 semanas. Este estudio inclu√≠a un brazo de tratamiento con EC 0,625 mg/ 2,5 mg medroxiprogesterona (MDP). No se observaron diferencias estad√≠sticamente significativas con respecto a dichas variables al comparar los brazos que recibieron EC 0,625 mg/ BZD 10 mg o 20 mg (los resultados favorecieron, siendo incluso num√©ricamente superior los efectos en el al brazo que recibi√≥ EC/MDP, si bien este estudio no fue dise√Īado para hacer comparaciones estad√≠sticas formales (4).

Dise√Īo de los estudios pivotales (4)

Todos los estudios pivotales fase III fueron multic√©ntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. El estudio 305 (SMART 2), fue el √ļnico que ten√≠a como variable principal la incidencia en el n√ļmero e intensidad de los sofocos. En los otros tres estudios pivotales se utiliz√≥ adem√°s un control activo, siendo raloxifeno (303-SMART 1), bazedoxifeno (306-SMART 3) o EC/MDP y bazedozifeno (3307-SMART 5).

No existen ensayos comparativos frente a TH en la evaluación de la reducción de sofocos.

Estudio 305 (SMART 2) (4,8)

Estudio aleatorizado controlado con placebo en el que participaron 332 mujeres postmenop√°usicas de 40-65 a√Īos, con sofocos moderados y graves. Se aleatorizaron a 3 grupos de tratamiento en los que se administr√≥ EC 0,45 mg/BZA 20 mg, EC 0,625 mg/BZA 20 mg o placebo. La duraci√≥n del tratamiento fue de 12 semanas. La variable primaria de eficacia fue el cambio en la semana 4 y 12 del n√ļmero medio de episodios de sofocos moderados y graves (medido como la suma del n√ļmero de sofocos moderados y graves de cada d√≠a / n√ļmero de d√≠as con datos) y de la gravedad de los mismos (medido como la suma de la puntuaci√≥n en la escala de gravedad / n√ļmero de d√≠as con datos). La puntuaci√≥n de la gravedad se calcula de la siguiente forma: n√ļmero de sofocos leves x1 + n√ļmero de sofocos moderados x2 + n√ļmero de sofocos graves x3/n√ļmero total de sofocos. El dise√Īo del estudio fue de superioridad.

Las caracter√≠sticas basales de las pacientes fueron similares en todos los grupos de tratamiento. La edad media fue de aproximadamente 53 a√Īos, la mayor parte de las pacientes incluidas eran de raza blanca (>80%), el IMC fue de alrededor de 26 kg/m2con una media de a√Īos transcurridos desde la √ļltima regla alrededor de 4 a√Īos.

La asociaci√≥n EC/BZA redujo de manera significativa el n√ļmero medio de sofocos moderados y graves de 10,3 a 2,8 a la semana 12 y el placebo de 10,5 a 5,4 (p<0,001). La puntuaci√≥n media de gravedad de los sofocos se redujo de 2,3 a 1,43 y el placebo 2,3 a 2,04 (p<0,001). En la semana 4 tambi√©n hubo diferencias estad√≠sticamente significativas entre el placebo y el tratamiento tanto en la disminuci√≥n del n√ļmero de sofocos como en la intensidad de los mismos.

Los resultados se muestran en la tabla 1.

Estudio 306 (SMART 3) (4,9)

Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado frente a placebo y comparador activo (bazedoxifeno) en el que participaron 664 mujeres postmenop√°usicas de 40-65 a√Īos, con atrofia vulvo-vaginal.

Se aleatorizaron a 4 grupos de tratamiento en los que se administró EC 0,45 mg/BZA 20 mg, EC 0,625 mg/BZA 20 mg, BZA 20 mg o placebo. La duración del tratamiento fue de 12 semanas. La variable primaria de eficacia fue una variable combinada para valorar la eficacia en la atrofia vulvo-vaginal. Dicha variable incluía incremento de células superficiales, descenso de células parabasales, descenso del pH vaginal y mejora en el síntoma más molesto.

Las caracter√≠sticas basales de las pacientes fueron similares en todos los grupos de tratamiento. Basalmente el s√≠ntoma m√°s molesto fue el dolor durante el coito en los grupos de EC/BZA y sequedad vaginal en los otros dos grupos de tratamiento. La edad media fue de aproximadamente 56 a√Īos, la mayor parte de las pacientes incluidas eran de raza blanca (>90%), el IMC fue de alrededor de 25 kg/m2 con una media de a√Īos transcurridos desde la √ļltima regla alrededor de 7 a√Īos.

En los grupos de EC/BZA se observó un incremento estadísticamente significativo con el tratamiento frente al placebo en el porcentaje de células vaginales superficiales y una disminución estadísticamente significativa en las células parabasales en la semana 12. Sin embargo no hubo diferencias estadísticamente significativas en el descenso del pH vaginal ni en la mejora de los síntomas vulvovaginales más molestos.

Calidad de vida (4)

En el estudio 305 se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a calidad de vida, medida con la escala MENQOL, en dos de los cinco parámetros incluidos en dicha escala para la dosis EC 0,45/BZA 20 mg.

En el estudio 3307 se observaron ciertas mejoras en comparación con placebo que fueron más marcadas con la dosis alta de EC.

Tabla 1. Estudio 305 (SMART 2)

Semana 12
Variable primaria

Diferencia vs. basal media
ajustada (DE)

N√ļmero medio de sofocos
moderados y graves

EC 0,45 mg/ BZA 20 mg
(n=122)

-7,63 (0,36)*

EC 0,625 mg/ BZA 20 mg
(n=125)

-8,05 (0,35)*

Placebo (n=63)

-4,92 (0,48)

Gravedad de los sofocos

EC 0,45 mg/ BZA 20 mg
(n=122)

-0,87 (0,08)*

EC 0,625 mg/ BZA 20 mg
(n=125)

-1,21 (0,08)*

Placebo (n=63)

-0,26 (0,11)

*Valor p vs. placebo p<0,001.

Seguridad

Para evaluar la seguridad se incluyeron los datos agrupados de los cinco estudios fase III así como los resultados de los estudios fase I y II.

Se evalu√≥ la seguridad de la combinaci√≥n de EC/BZA en 4.868 mujeres postmenop√°usicas que participaron en 5 ensayos fase 3. De ellas, 1.585 recibieron tratamiento con EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg y 1.241 recibieron placebo. Se evalu√≥ la exposici√≥n prolongada a la combinaci√≥n de EC/BZA durante un periodo de hasta 2 a√Īos; 3.322 mujeres estuvieron expuestas a dicha combinaci√≥n durante al menos 1 a√Īo, y 1.999 mujeres estuvieron expuestas durante 2 a√Īos.

El efecto adverso que se notific√≥ con mayor frecuencia fue el dolor abdominal, que afect√≥ a m√°s del 10% de las pacientes de los ensayos cl√≠nicos. Otros efectos adversos frecuentes fueron candidiasis vulvovaginal, estre√Īimiento, diarrea, n√°useas, espasmos musculares y elevaci√≥n de triglic√©ridos, cefalea, artralgia, mialgia, dolor de espalda y de extremidades, nasofaringitis y gripe.

Eventos adversos de especial interés

Riesgo de c√°ncer

Con respecto a los ensayos cl√≠nicos llevados a cabo con EC/BZA la duraci√≥n de exposici√≥n fue muy corta y el n√ļmero de mujeres expuestas fue demasiado peque√Īo como para extraer conclusiones al respecto. Sin embargo hay datos del uso de cada uno de los monocomponentes por separado.

En el desarrollo de EC/BZA no se observó un aumento de la densidad mamaria en las pruebas de imagen pero esto no se considera una variable subrogada válida para medir el riesgo de cáncer de mama. Actualmente el riesgo de cáncer de mama para la combinación EC/BZA es desconocido.

En relación al cáncer de ovario se observaron dos casos con EC/BZA de 4.868 pacientes. El volumen ovárico no se vio afectado en ninguno de los grupos de tratamiento. El riesgo de cáncer de ovario es desconocido y se ha incluido en el plan de gestión de riesgos.

Seguridad endometrial

En el estudio 303 (SMART 1) (4) no hubo casos de hiperplasia/malignidad en el primer a√Īo con la dosis EC/BZA comercializada (hubo un caso con EC 0,625mg/BZA 20 mg) y 2 casos en el segundo a√Īo con la dosis EC/BZA comercializada (otro caso con EC 0,625 mg/BZA 20 mg), lo que fue una se√Īal de riesgo en relaci√≥n con la seguridad a largo plazo. Debe tenerse en cuenta que estos datos proceden de un estudio que no cumpli√≥ las normas de Buena Pr√°ctica Cl√≠nica debido al manejo inadecuado de la informaci√≥n relativa a las biopsias endometriales cuyos resultados durante el estudio eran conocidos por el laboratorio titular.

Se llev√≥ a cabo el estudio 3307 (SMART 5) (4,10), un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y comparadores activos (EC/MDP y BZA 20 mg), de un a√Īo de duraci√≥n, en el que participaron 1.886 mujeres postmenop√°usicas de 40-65 a√Īos. Se aleatorizaron a 5 brazos de tratamiento en los que se administr√≥ EC 0,45 mg/BZA 20 mg, EC 0,625 mg/BZA 20 mg, BZA 20 mg, EC 0,45 mg/MDP 1,5 mg o placebo. La variable primaria de eficacia fue la incidencia de hiperplasia endometrial tras un a√Īo de tratamiento. Estudio en el que se requer√≠a que el l√≠mite superior del IC 95% fuese ‚ȧ2%.

La tasa de amenorrea fue similar a placebo en los dos grupos de EC/BZA tras un a√Īo de tratamiento, siendo significativamente menor en el brazo de tratamiento de EC/MDP. El perfil de manchado y sangrado fue significativamente mejor en las mujeres que recibieron EC/BZA vs. EC/MDP.

Las caracter√≠sticas basales de las pacientes fueron similares en todos los grupos de tratamiento. La edad media fue de aproximadamente 54 a√Īos, la mayor parte de las pacientes incluidas eran de raza blanca (alrededor de un 90%), el IMC fue de alrededor de 26 kg/m2con una media de a√Īos transcurridos desde la √ļltima regla alrededor de 4, 75 a√Īos.

Considerando la definición de hiperplasia endometrial confirmada por al menos dos patólogos, se observó un caso de hiperplasia endometrial en cada uno de los grupos de EC/BZA y en el de placebo a los 12 meses. No se observaron casos de hiperplasia endometrial en los grupos de BZA 20 mg ni en EC/MDP. En todos los grupos de tratamiento el límite superior del IC 95% fue < 2% excepto en el grupo de BZA 20 mg.

Los resultados del estudio 3307 se encuentran en la tabla 2.

No se observ√≥ ning√ļn caso de carcinoma endometrial en este estudio.

Cabe resaltar que en el ensayo 3307 (SMART 5), en el mes 12 se produjo un incremento del grosor endometrial con respecto al basal estadísticamente significativo en todos los grupos con tratamiento activo siendo de 0,17 mm en el grupo de EC 0,45 mg/BZA 20 mg, 0,09 mm en el grupo placebo y 0,78 mm en el de EC 0,45 mg /MDP 1,5 mg.

En dicho estudio, de algunos casos clasificados como ‚Äúotros‚ÄĚ no se obtuvo m√°s informaci√≥n. Adem√°s, en este mismo estudio hubo 4 pacientes con un engrosamiento ‚Č•4 mm en los que no se hizo biopsia porque los pacientes rechazaron su realizaci√≥n y en otros 8 pacientes no se llev√≥ a cabo ni biopsia ni ECO transvaginal, por lo que hubo 12 pacientes en los que el resultado en cuanto a la seguridad endometrial es dudoso.

Por lo tanto, la seguridad endometrial a largo plazo es desconocida y es por esto que fue incluida como riesgo potencial en el plan de gestión de riesgos.

Tabla 2. Estudio 3307

Grupos de
tratamiento

n

N√ļmero de
pacientes con
hiperplasia

Incidencia de
hiperplasia mes
12 (%)

LS
IC95%

EC 0,45 mg/ BZA
20 mg

335

1

0,30

1,65

EC 0,625 mg/ BZA
20 mg

368

1

0,27

1,50

BZA
20 mg

169

0

0,00

2,16

EC 0,45 mg/
MDP 1,5 mg

149

0

0,00

1,33

Placebo

354

1

0,28

1,56

Eventos tromboembólicos venosos

Se incluyeron cualquier trombosis venosa profunda periférica, tromboembolismo pulmonar o cualquier otra trombosis venosa grave.

Se produjeron 6 eventos en 4.868 pacientes que recibieron EC/BZA. Esto result√≥ en una incidencia de 0,69 por 1.000 mujeres / a√Īo (IC 95% 0,00; 1,49), con un RR con respecto a placebo de 0,48 (IC 95% 0,13; 1,77). Tambi√©n est√° descrito un aumento del riesgo con estr√≥genos y con BZA como monoterapia as√≠ como con la combinaci√≥n de estr√≥genos/progest√°genos.

En los ensayos no se ha mostrado un aumento de riesgo tromboemb√≥lico respecto a placebo, pero la duraci√≥n de la terapia es de 2 a√Īos y √ļnicamente 850 mujeres recibieron la dosis autorizada.

En el ensayo de tratamiento de la osteoporosis con bazedoxifeno (promedio de edad = 66,5 a√Īos), el √≠ndice de TEV por 1.000 mujeres-a√Īos durante el periodo de estudio de 3 a√Īos fue de 2,86 en el grupo con BZA (20 mg) y de 1,76 en el grupo con placebo, y durante el periodo de estudio de 5 a√Īos fue de 2,34 en el grupo con BZA (20 mg) y de 1,56 en el grupo con placebo. Tras 7 a√Īos, el √≠ndice de TEV por 1.000 mujeres-a√Īos fue de 2,06 en el grupo con bazedoxifeno 20 mg y de 1,36 en el grupo con placebo (3).

El tromboembolismo se ha identificado como riesgo importante en el plan de gestión de riesgos.

Eventos cardíacos y cardiovasculares

Bas√°ndose en el n√ļmero de mujeres expuestas, la duraci√≥n del tratamiento y la ausencia de datos en mujeres de edad avanzada no es posible llegar a una conclusi√≥n respecto al riesgo de eventos card√≠acos, cardiovasculares ni cerebrovasculares en mujeres tratadas con EC 0,45 mg/BZA 20 mg con respecto a placebo o a la combinaci√≥n de EC 0,45 mg/MDP 1,5 mg. Estas patolog√≠as se han incluido como riesgo potencial importante en el plan de gesti√≥n de riesgos.

Otros

En el estudio 303 no se observaron diferencias en la aparición de dolor mamario/tensión mamaria entre los brazos de tratamiento. En el estudio 3307 la incidencia de mujeres con dolor mamario/tensión mamaria fue similar en los grupos que recibieron EC 0,45 mg/BZA 20 mg o placebo, y fue significativamente superior en las que recibieron EC 0,45 mg/MDP 1,5 mg.

Efectos adversos graves

No hubo diferencias significativas en cuanto a la incidencia de efectos adversos graves en los grupos que recibieron EC/BZA 20 mg o placebo. En t√©rminos absolutos hubo un mayor n√ļmero de algunos efectos adversos graves en el grupo de tratamiento activo con respecto a placebo. √Čstos fueron enfermedad coronaria arterial, dolor tor√°cico, colecistitis y colelitiasis, biopsia de endometrio alterada e hiperplasia endometrial, ictus y AIT, trombosis venosa profunda. No obstante, hay que tener en cuenta que la exposici√≥n puede haber sido insuficiente tanto en poblaci√≥n estudiada como en tiempo de seguimiento para detectar este tipo de efectos.

Seguridad en poblaciones especiales

Los datos en mujeres mayores de 65 a√Īos son escasos. No se ha estudiado el uso de EC/BZA en pacientes mayores de 75 a√Īos, insuficiencia hep√°tica o renal, ni en menopausia prematura.

DISCUSI√ďN

La instauración de TH tiene como objetivo el alivio de los síntomas vasomotores y de otros asociados a la menopausia (12). El tratamiento de elección de la atrofia vulvovaginal es el tratamiento tópico con estrógenos a bajas dosis.

En el abordaje terap√©utico de los s√≠ntomas asociados a la menopausia se ha de empezar con una evaluaci√≥n individualizada. La decisi√≥n de iniciar TH se debe basar en la intensidad de los s√≠ntomas, la edad, tiempo desde el comienzo de la menopausia, el riesgo de osteoporosis, de enfermedad coronaria, de c√°ncer de mama y endometrio, y el de tromboembolismo. Tambi√©n se deber√° tener en cuenta si la mujer tiene √ļtero (se asociar√°n progest√°genos) o por el contrario est√° histerectomizada (se utilizar√°n estr√≥genos en monoterapia). En cuanto a la edad, subestudios del estudio WHI determinaron que el beneficio de la TH supera los riesgos en aquellas mujeres menores de 60 a√Īos y con un tiempo de evoluci√≥n de la menopausia inferior a 10 a√Īos. Los sofocos han de ser moderados o graves y se tendr√° en cuenta la influencia de √©stos en la calidad de vida de la paciente para asumir los riesgos del tratamiento. A su vez se ha de hacer una evaluaci√≥n del riesgo basal del resto de condiciones con el fin de decidir si el beneficio supera el riesgo. En cualquier caso siempre se ha de prescribir la menor dosis efectiva y durante el menor tiempo posible, haciendo evaluaciones peri√≥dicas de la mujer. (12,13).

Para poder posicionar EC 0,45 mg/BZA 20 mg en relación a otras TH disponibles, nos basamos en los resultados principalmente de un estudio (305-SMART 2) considerado como el pivotal para la indicación de tratamiento de los síntomas vasomotores. La eficacia de EC 0,45 mg/BZA 20 mg para el tratamiento de los síntomas vasomotores fue evaluada frente a placebo en dicho estudio mostrándose la superioridad frente a éste.

La atrofia vaginal fue evaluada en el estudio 306 demostrándose la superioridad vs. placebo en el aumento de células vaginales superficiales y disminución de células parabasales, si bien no se alcanzó la significación estadística en los cambios de pH y en el alivio del síntoma más molesto con la dosis de EC 0,45 mg/BZA 20 mg. Por otro lado, hay que tener en cuenta que el tratamiento de elección de la atrofia vaginal se hace con estrógenos tópicos, y no hay datos comparativos de EC 0,45 mg/BZA 20 mg frente a éstos.

En los estudios 303 y 3307 se constató un aumento significativo del grosor endometrial con respecto a placebo (0,17 mm vs. 0,09 mm en el estudio 3307), con todas las dudas expuestas en la sección de seguridad.

En Espa√Īa hay diversas combinaciones de estr√≥genos con progest√°genos autorizados para el tratamiento de los s√≠ntomas asociados a la menopausia. As√≠ las combinaciones autorizadas son de administraci√≥n oral son: EC/MDP, estradiol hemihidrato/norestisterona, estradiol valerato/acetato de ciproterona, estradiol valerato/dienogest, estradiol valerato/norgestrel; o en parches como estradiol hemihidrato/noretisterona.

La eficacia de la terapia hormonal para los s√≠ntomas vasomotores ha quedado demostrada para cada una de las combinaciones, siendo muy similar entre ellas. En una revisi√≥n se constat√≥ una diferencia significativa en la reducci√≥n de la frecuencia de los sofocos semanales en comparaci√≥n con placebo de un -17,92 (IC95% -22,86; -12,99) (14). Esto supuso una reducci√≥n de la frecuencia de los sofocos de un 75% (IC95% 64,3; 82,3) vs. placebo que consigui√≥ un 57,7% (IC 95% 45,1; 67,7). La gravedad de los sofocos tambi√©n se redujo con respecto a placebo con un OR 0,13 (IC95% 0,07; 0,23). En el caso de EC 0,45 mg/BZA 20 mg se demostr√≥ una reducci√≥n del n√ļmero de los sofocos de un 74% (reducci√≥n de 7-8 sofocos/d√≠a) con respecto al basal, frente a una reducci√≥n de un 51% en el grupo placebo (reducci√≥n de 5 sofocos/d√≠a) tras 12 semanas de tratamiento. (8,15).

Considerando que la eficacia de los tratamientos de TH que incluyen estrógenos/progestágeno es similar para todas las combinaciones autorizadas hasta el momento, el posicionamiento se ha de realizar teniendo en cuenta la seguridad y las posibles diferencias entre las combinaciones disponibles hasta ahora y EC 0,45 mg/BZA 20 mg.

En el caso de EC 0,45 mg/BZA 20 mg la seguridad a largo plazo no est√° establecida dado que los estudios realizados hasta la fecha tienen una duraci√≥n limitada que no permiten identificar riesgos asociados al uso prolongado de la combinaci√≥n ni en mayores de 65 a√Īos.

Ambos principios activos por separado producen tromboembolismo venoso. En los ensayos no se ha mostrado un aumento de riesgo tromboemb√≥lico respecto a placebo, pero la duraci√≥n de los mismos es solo de 2 a√Īos y √ļnicamente 850 mujeres recibieron la dosis autorizada (16). En el caso de la combinaci√≥n estr√≥genos/progest√°genos el riesgo se ha constatado en diferentes estudios, as√≠ en el estudio WHI se estim√≥ que el riesgo de TEV era el doble con respecto a placebo con un HR 2,06 (IC 95% 1,6-2,7) siendo similar para el TEV como para el TEP (17).

Con respecto a la enfermedad coronaria (infarto de miocardio no mortal o muerte por enfermedad coronaria), en el análisis inicial del estudio WHI se constató un HR para la combinación EC/MDP de 1,24 (IC 95% 1,0-1,5) (17).

En el caso del ictus el efecto de la TH es controvertido. En el estudio WHI se estableció un HR de 1,31 (IC 95% 1,02-1,68) con EC/MDP vs. placebo. El riesgo fue para el ictus isquémico no para el hemorrágico (17).

En cuanto al riesgo de c√°ncer de mama, el estudio WHI estableci√≥ un aumento del riesgo con TH combinada con un HR de 1,24 (IC 95% 1,01-1,54) tras un seguimiento de m√°s de cinco a√Īos. A su vez se constat√≥ que el uso prolongado de TH, durante cinco a√Īos o m√°s, se relacionaba con un aumento del riesgo (18).

Se ha constatado en diversos estudios (WHI, PEPI) (19,20) que la combinación de estrógenos con progestágenos reduce el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio. En el caso que nos ocupa, debido a algunos casos de hiperplasia endometrial observados, la seguridad endometrial a largo plazo ha sido incluida como riesgo potencial en el plan de gestión de riesgos debido a que los datos disponibles son a corto plazo.

En el caso del cáncer de ovario el estudio WHI constató un aumento no significativo del riesgo con un HR de 1,6 (IC 95% 0,8-3,2) para la TH combinada. Entre las pacientes tratadas con la combinación EC/BZA, hubo 2 casos/4868. No se observó un aumento del volumen ovárico. Si bien es cierto que debido a la baja incidencia del riesgo de cáncer de ovario las guías de tratamiento con TH no consideran éste como una limitación a la hora de prescribir TH, salvo en casos con riesgo basal alto.

En resumen, los efectos de clase de los estr√≥genos conjugados y de los SERM incluyen tromboembolismo venoso, eventos cardiovasculares, eventos cerebrovasculares y c√°ncer. Considerando el n√ļmero de mujeres expuestas a EC 0,45 mg/BZA 20 mg, la falta de datos en mujeres de edad avanzada y la duraci√≥n de los ensayos, los datos de seguridad disponibles no permiten evaluar si la incidencia de estos efectos adversos aumentar√° o no con la combinaci√≥n de EC 0,45 mg/BZA 20 mg respecto a placebo y respecto a los datos de EC/MDP.

Posibles beneficios de EC/BZA en comparación con los progestágenos podrían ser la amenorrea que se consigue con la combinación, si bien este beneficio no supera la incertidumbre en el riesgo del desarrollo de cáncer de endometrio a largo plazo. Se observó en el estudio 3307 una menor tensión mamaria en las mujeres que recibieron EC/BZA vs. EC/MDP, pero igualmente este beneficio parece escaso comparado con la incertidumbre en el perfil de seguridad de EC/BZA. Asimismo se observó un menor aumento de la densidad mamaria medida en las mamografías, pero dicho parámetro no se considera una variable surrogada válida para establecer el riesgo de cáncer de mama.

Los riesgos conocidos de EC y de BZA como monoterapia incluyen TEV, ictus, infarto de miocardio, cáncer de endometrio y cáncer de ovario en el caso de EC y TEV, eventos cardiovasculares e ictus en el de BZA (21,22). Es esperable que estos riesgos también se produzcan con la combinación, pero como ya se ha comentado previamente con los datos disponibles hasta el momento no se puede llegar a concluir el riesgo actual de desarrollar diferentes patologías con la combinación de EC/BZA.

Teniendo en cuenta la eficacia en el tratamiento de los síntomas vasomotores de la combinación de EC/BZA, las incertidumbres en cuanto a la seguridad junto con los potenciales riesgos descritos hacen que esta combinación quede relegada para aquellas mujeres no histerectomizadas con indicación para TH para las que no resulte apropiado el tratamiento con progestágenos debido a intolerancia como consecuencia de posibles efectos adversos (tales como mastodinia o tensión mamaria, edema abdominal y/o retención de líquidos, fatiga o cefalea).

CONCLUSI√ďN

EC 0,45/BZA 20 mg ha demostrado ser superior a placebo en el tratamiento de los s√≠ntomas vasomotores en mujeres <65 a√Īos, disminuyendo tanto el n√ļmero medio de sofocos moderados-graves (-7,63 para EC/BZA vs. -4,92 para placebo; con unos valores basales de 10 sofocos/d√≠a) como la puntuaci√≥n de la gravedad (-0,87 para EC/BZA vs. -0,26 para placebo, con un nivel basal de puntuaci√≥n de gravedad de 2,3). En los estudios 303 y 3307, se mostr√≥ un aumento significativo del grosor endometrial con respecto a placebo tanto en los brazos que recibieron EC/BZA como en el grupo de EC/MDP, con las dudas expuestas en la secci√≥n de seguridad (4). Tambi√©n se observaron casos aislados de hiperplasia endometrial. La seguridad endometrial a largo plazo es desconocida y es por esto que ha sido incluida como riesgo potencial en el plan de gesti√≥n de riesgos.

Los riesgos ya conocidos de EC y de BZA se relacionan principalmente con tromboembolismo venoso, eventos cardiovasculares y cerebrovasculares y riesgo de neoplasias, sin que se haya podido establecer la seguridad a largo plazo de la combinación EC/BZA en estos efectos adversos de especial interés (4).

Respecto a la atrofia vulvo-vaginal, los estrógenos tópicos a bajas dosis son el tratamiento de elección y no se dispone de datos comparativos de EC/BZA frente a éstos.

Por todo ello, EC/BZA puede considerarse como una opción terapéutica para el tratamiento de los síntomas vasomotores en mujeres postmenopáusicas no histerectomizadas para las que no resulte apropiada la terapia con EC/progestágenos debido a intolerancia por efectos adversos a los progestágenos. No obstante, antes de iniciar el tratamiento con EC/BZA habrá que sopesar las incertidumbres de seguridad frente a la necesidad de tratamiento de los síntomas asociados a la deficiencia de estrógenos.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

Tras realizar el análisis de costes de las diferentes alternativas para el tratamiento de los síntomas vasomotores en mujeres no histerectomizadas, el coste de la combinación de EC/BZA es superior a la terapia EC/progestágenos (tratamiento de elección) por lo que no se modifican las conclusiones.

REFERENCIAS

1. Casper, R.F. Clinical manifestations and diagnosis of menopause. [Consulta: 21 Febrero 2017]. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of- menopause?source=search_result&search=Clinical%20manifestations%20and%20diagnosis%20of%20menopause&selectedTitle=1~150

2. R. J. Baber, N. Panay & A. Fenton the IMS Writing Group (2016) 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy, Climacteric, 19:2, 109-150.

3. Ficha t√©cnica Duavive®. [Consulta: Febrero 2017]. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002314/WC500181566.pdf

4. EPAR Duavive®. [Consulta: Febrero 2017]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_ -_Public_assessment_report/human/002314/WC500181564.pdf

5. Pickar JH, Yeh IT, Bachmann G, et al. Endometrial effects of a tissue selective estrogen complex containing bazedoxifene/conjugated estrogens as a menopausal therapy. Fertil Steril. 2009 Sep;92(3):1018-24.

6. Archer DF, Lewis V, Carr BR, et al. Bazedoxifene/conjugated estrogens (BZA/CE): incidence of uterine bleeding in postmenopausal women. Fertil Steril. 2009 Sep;92(3):1039-44.

7. Lindsay R, Gallagher JC, Kagan R, et al. Efficacy of tissue- selective estrogen complex of bazedoxifene/conjugated estrogens for osteoporosis prevention in at-risk postmenopausal women. Fertil Steril. 2009 Sep;92(3):1045-52.

8. Pinkerton JV, Utian WH, Constantine GD Relief of vasomotor symptoms with the tissue-selective estrogen complex containing bazedoxifene/conjugated estrogens: a randomized, controlled trial.Menopause. 2009 Nov-Dec;16(6):1116-24.

9. Kagan R, Williams RS, Pan K, et al. A randomized, placebo- and active-controlled trial of bazedoxifene/conjugated estrogens for treatment of moderate to severe vulvar/vaginal atrophy in postmenopausal women. Menopause. 2010 Mar;17(2):281-9.

10. Pinkerton JV, Harvey JA, Lindsay R, et al. Effects of bazedoxifene/conjugated estrogens on the endometrium and bone: a randomized trial. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Feb;99(2):E189-98.

11. Bazedoxifene for HRT? Drug Ther Bull. 2017 Apr;55(4):42-44.

12. Cynthia A. Stuenkel, Susan R. Davis, et al. Treatment of symptoms of the menopause J Clin Endocrinol Metab 2015 Nov 100: 3975-4011.

13. Kalantaridou SN, Davis SR, Calis KA. Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach. Chapter 85: Hormone Therapy in women. 7ª edición, 2008.

14. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, et al. Long- termhormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 1. Art. No.: CD004143.

15. Mirkin S, Komm B, Pickar JH. Conjugated estrogen/bazedoxifene tablets for the treatment of moderate-to- severe vasomotor symptoms associated with menopause. Womens Health (Lond). 2014 Mar;10(2):135-46.

16. Estrog√®nes √©quins + bazedoxif√®ne (DUAVIVE®) et menopause. Des risques insuffisament √©valu√©s. Rev Prescrire 2017;37(401):167-9.

17. Martin KA, Rosenson RS. Menopausal hormone therapy and cardiovascular risk. [Consulta: 21 Febrero 2017]. Disponible en: https://www.uptodate.com/contents/menopausal-hormone- therapy-and-cardiovascular-risk?source=search_result&search=menopausal%20hormone%20t herapy%20and%20cardiovascular%20risk&selectedTitle=1~150

18. Chen WY. Menopausal hormone therapy and the risk of breast cancer. [Consulta: 21 Febrero 2017]. Disponible en:https://www.uptodate.com/contents/menopausal-hormone-therapy-and-the-risk-of-breast-cancer?source=search_result&search=TH%20y%20cancer%20de%20mama&selectedTitle=1~150

19. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, Stefanick ML, et al.Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health Initiative Randomized Trial. JAMA. 2003 Jun 25;289(24):3243-53.

20. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA. 1995 Jan 18;273(3):199-208.

21. Ficha t√©cnica Equ√≠n®. [Consulta: Febrero 2017]. Disponible en:https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/34239/FichaTecnica_34239.html

22. Ficha t√©cnica Conbriza®. [Consulta: Febrero 2017]. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000913/WC500033577.pdf

GRUPO DE EXPERTOS
(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Atención Primaria de Euskadi

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Ginecolog√≠a y Obstetricia, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Espa√Īola de Farmac√©uticos de Atenci√≥n Primaria, la Sociedad Espa√Īola de Medicina de Familia y Comunitaria, la Sociedad Espa√Īola de M√©dicos de Atenci√≥n Primaria y la Asociaci√≥n Espa√Īola para el Estudio de la Menopausia han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

†Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 12 de septiembre de 2017

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.