Melanoma
Informe de Posicionamiento Terapéutico de ipilimumab (Yervoy®)


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO PT/V2/15042015

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de ipilimumab (Yervoy®)

Fecha de publicaci贸n: 15 de abril de 2015

La tasa ajustada de incidencia de melanoma en Espa帽a oscila entre 5,3 y 5,8 por cada 100.000 habitantes/ a帽o (1). Aproximadamente, la mitad de los casos afecta al grupo de edad comprendido entre los 35 y 65 a帽os, con una mediana de edad en el momento del diagn贸stico de 57 a帽os. La incidencia se ha visto incrementada en las 煤ltimas d茅cadas de manera continua y afecta a todas las edades (2).

El porcentaje de pacientes con estad铆o avanzado se sit煤a en torno a un 19-25% de los pacientes diagnosticados de melanoma (3-5). El tratamiento establecido para el melanoma avanzado incluye cirug铆a, radioterapia y/o terapia sist茅mica. La resecci贸n total de met谩stasis aisladas y restringidas a un 煤nico lugar anat贸mico puede, en algunos casos, prolongar significativamente la supervivencia. La radioterapia paliativa estar铆a indicada en el alivio sintom谩tico de las met谩stasis cerebrales, tejido 贸seo y v铆sceras. La terapia sist茅mica consiste en la administraci贸n de inmunoterapia [ipilimumab, interleukina-2 (IL-2), esta 煤ltima no autorizada en nuestro pa铆s] o quimioterapia (dacarbazina, fotemustina, o medicamentos que, aunque carecen de la indicaci贸n en melanoma, son utilizados en mayor o menor medida en nuestro entorno, como temozolomida o carboplatino-paclitaxel).

En los 煤ltimos a帽os se han autorizado nuevos medicamentos para el tratamiento del melanoma no resecable o metast谩sico:

  • Dabrafenib ha sido autorizado en monoterapia en el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o melanoma metast谩sico con mutaci贸n BRAF V600 positiva (6).
  • Vemurafenib est谩 autorizado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metast谩sico con mutaci贸n de BRAF V600 positiva (7).
  • Ipilimumab fue autorizado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metast谩sico) en adultos que ya han recibido tratamiento anteriormente (8).

El 31 de octubre de 2013, la Comisi贸n Europea decidi贸 conceder una modificaci贸n de la autorizaci贸n de comercializaci贸n de ipilimumab, incluyendo el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado independientemente del uso de tratamiento previo (9). Como consecuencia de la modificaci贸n de la autorizaci贸n de comercializaci贸n de ipilimumab, es necesario revisar y actualizar el Informe de posicionamiento terap茅utico publicado previamente para ipilimumab.

IPILIMUMAB(YERVOY®)

Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal (IgG1魏) anti-CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4), completamente humano, producido en c茅lulas de ovario de h谩mster chino mediante tecnolog铆a de ADN recombinante que se presenta como un concentrado para soluci贸n para perfusi贸n a una concentraci贸n de 5 mg/ ml.

Ipilimumab ha sido autorizado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metast谩sico) en adultos (10).

Farmacolog铆a

El mecanismo de acci贸n de ipilimumab es indirecto, potenciando la respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T.

La eficacia cl铆nica de ipilimumab est谩 basada fundamentalmente en dos estudios fase III, varios estudios fase II y dos estudios observacionales retrospectivos (10-15).

Eficacia

Primera l铆nea de tratamiento

Estudio CA184024 (14, 15)

Este estudio fue un ensayo fase III, de superioridad, multic茅ntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que pacientes no previamente tratados en estadio III (no resecable) o IV, fueron aleatorizados (1:1) a recibir:

  • Ipilimumab 10 mg/ kg (cada 3 semanas un total de 4 dosis) m谩s dacarbazina (DTIC) 850 mg/ m2.
  • Placebo (cada 3 semanas un total de 4 dosis) m谩s dacarbazina (DTIC) 850 mg/ m2.

A partir de la semana 24, los pacientes con enfermedad estable o respuesta objetiva y sin efectos t贸xicos limitantes de dosis eran candidatos a recibir ipilimumab o placebo cada 12 semanas como tratamiento de mantenimiento.

Los pacientes se estratificaron seg煤n estadio metast谩tico, lugar de realizaci贸n del estudio y ECOG (escala del estado funcional del paciente seg煤n Eastern Cooperative Oncology Group, por sus siglas en ingl茅s).

Los criterios de inclusi贸n fueron: pacientes mayores de 18 a帽os, diagn贸stico histol贸gico de melanoma maligno en estadio III no resecable o IV, con una esperanza de vida de al menos 16 semanas y un estado funcional seg煤n ECOG de 0-1. No se permiti贸 el reclutamiento a pacientes con tratamiento previo para enfermedad metast谩sica (excepto tratamiento adyuvante), melanoma ocular o mucoso primario, enfermedad autoinmune, met谩stasis en sistema nervioso central (SNC) y tratamiento concomitante con inmunosupresores o glucocorticoides sist茅micos un periodo prolongado.

El tiempo de seguimiento fue de 60 meses.

La variable principal del estudio fue inicialmente la SLP, pero tras una enmienda al protocolo en octubre de 2008 pas贸 a ser la SG, sin necesidad de modificar el tama帽o muestral. Las variables secundarias fueron: SLP, mejor tasa de respuesta global [respuesta completa (RC); respuesta parcial (RP)], tasa de control de la enfermedad [definida como RC/RP/enfermedad estable (EE)], tiempo hasta la respuesta y duraci贸n de la respuesta (definida como tiempo con RC/RP). Tanto la SLP como la respuesta tumoral fueron evaluadas por un comit茅 revisor independiente.

El an谩lisis se llevo a cabo por intenci贸n de tratar.

Se aleatorizaron un total de 502 pacientes, 250 en el grupo de ipilimumab + DTIC y 252 en el brazo de DTIC. No se observaron diferencias significativas en cuanto a las caracter铆sticas basales. La mayor铆a de los pacientes present贸 al comienzo del estudio un estadio M1C con un estado funcional ECOG de 0.

En cuanto a los resultados del estudio, los pacientes tratados con ipilimumab + DTIC obtuvieron una mediana de supervivencia global de 11,2 meses frente a 9,1 meses para los pacientes tratados con DTIC. El tratamiento con ipilimumab + DTIC produjo una reducci贸n del riesgo del 28 % de muerte por cualquier causa [HR0,72; (IC 95% 0,59-0,87)]. Las tasa de supervivencia a 3 a帽os alcanz贸 el 20,8% vs. el 12,2% para los pacientes tratados con ipilimumab + DTIC y DTIC + placebo respectivamente.

Los datos de SLP, si bien no mostraron diferencias a nivel de medianas, se observ贸 una reducci贸n del riesgo de progresi贸n o muerte por cualquier causa del 24% [HR 0,76 IC 95% (0,63-0,93)]. No hubo diferencias en la tasa de control de la enfermedad ni el tiempo a la respuesta. Por el contrario, la duraci贸n de la respuesta fue mayor para el grupo de ipilimumab + DTIC (mediana en meses19,3 vs. 8,1) as铆 como el porcentaje de pacientes con respuesta parcial (13,6% vs. 9,5%). Los datos de RC y EE no revelaron diferencias entre los dos grupos de tratamiento.

Respecto al an谩lisis de subgrupos, cabe destacar que la mediana de supervivencia fue m谩s larga para aquellos pacientes que recibieron 4 dosis de ipilimumab frente a aquellos que recibieron menos. La mediana de SG para los pacientes que recibieron 4 dosis fue de 16,5 meses (95% IC: 13,6鈥22,1), comparada con 9,2 meses (95% IC: 8,3鈥15,9) y 10,7 meses (95% IC: 8,5鈥20,5) para aquellos que recibieron 1-2 dosis y 3 dosis respectivamente. El resto de an谩lisis de subgrupos en relaci贸n a la SG mostraron, en l铆neas generales, el mismo patr贸n que el resultado para el total de la poblaci贸n del estudio. Los subgrupos en donde se observ贸 un resultado significativo fueron: <65 a帽os, sexo masculino, estadio M1c y LDH en rango normal y <2 veces el l铆mite superior de la normalidad. En el resto de subgrupos no se observaron estas diferencias, probablemente debido al bajo tama帽o muestral.

En una actualizaci贸n posterior de los datos de eficacia, con un seguimiento de hasta 5 a帽os, la combinaci贸n de ipilimumab 10 mg/kg + DTIC continu贸 mostrando una reducci贸n del riesgo de muerte similar a la observada en el primer an谩lisis [HR 0,690 IC95% (0,569-0,838)] con una tasa de supervivencia a los 5 a帽os de18,2% vs. 9,1% para ipilimumab + DTIC y DTIC respectivamente(datos no publicados).

Estudio MDX010-08

Se trata de un ensayo fase II (15,16) en el que se compar贸, en pacientes con y sin tratamiento previo (los pacientes previamente tratados con quimioterapia fueron excluidos del estudio), el empleo de ipilimumab en monoterapia (3 mg/kg cada 4 semanas, 4 dosis) frente a ipilimumab en combinaci贸n con dacarbazina (250 mg/m2, cinco d铆as consecutivos cada 3 semanas, un m谩ximo de 6 ciclos). Este estudio s贸lo incluy贸 a 72 pacientes (37 monoterapia, 35combinaci贸n). Trece pacientes del grupo de tratamiento con monoterapia cruzaron al grupo de tratamiento ipilimumab asociado a dacarbazina tras progresi贸n de la enfermedad.

El 30% y 46% de los pacientes terminaron el tratamiento completo planeado de los grupos monoterapia y combinaci贸n, respectivamente.

La variable principal fue la mejor tasa de respuesta objetiva,5,4% en el grupo ipilimumab (todas fueron respuestas parciales) y14,3% en el grupo combinaci贸n (5,7% respuestas completas y 8,6%respuestas parciales).

Para la mediana de seguimiento (16,4 meses grupo ipilimumab y20,9 grupo combinaci贸n), la supervivencia global media fue de 11,4 en el grupo ipilimumab y de 14,3 meses en el grupo combinaci贸n.Las tasas de supervivencia a los 12, 24 y 36 meses fueron 45%, 21%y 9% vs. 62%, 24% y 20% para los grupos monoterapia y combinaci贸n, respectivamente.

Datos de los estudios retrospectivos CA184332 y CA184338

Durante el periodo de evaluaci贸n de la solitud de modificaci贸n de la indicaci贸n de ipilimumab, el titular de la autorizaci贸n present贸 datos de dos estudios observacionales, no aleatorizados y retrospectivos (CA184332 y CA184338) (15,17) en los que 61 y 120 pacientes respectivamente con melanoma avanzado fueron tratadoscon ipilimumab a la dosis de 3 mg/kg como terapia de 1陋 l铆nea. Las caracter铆sticas basales de estos dos nuevos estudios fueron similares a las descritas en el estudio pivotal CA184024, si bien, estos dos estudios observacionales permitieron pacientes con cualquier ECOG (ECOG 鈮2: 4,9% y 5,8%), presencia melanomas no cut谩neos (5% y13%), expectativa de vida menores de 4 meses y la presencia de met谩stasis cerebrales (32,8% y 7,5%). Los resultados en t茅rminos demedianas de SG y tasa de supervivencia al a帽o, mostraron resultadossuperiores a los obtenidos por DTIC en el estudio CA184024.

Segunda l铆nea de tratamiento

Estudio MDX010-20 (11-13)

Se trata de un ensayo fase III, multic茅ntrico, controlado, doble ciego, en el que compararon los siguientes brazos de tratamiento:

  • Ipilimumab (3 mg/kg cada 3 semanas hasta 4 dosis) m谩s una vacuna pept铆dica gp100 (2 mg del p茅ptido A y 2 mg del p茅ptido B cada 3 semanas hasta 4 dosis).
  • Ipilimumab monoterapia (3 mg/kg cada 3 semanas hasta 4 dosis) m谩s placebo de la vacuna pept铆dica gp100 (cada 3 semanas hasta 4 dosis).
  • La vacuna pept铆dica gp100 en monoterapia (2 mg del p茅ptido A y 2 mg del p茅ptido B cada 3 semanas hasta 4 dosis) m谩s placebo de ipilimumab (cada 3 semanas hasta 4 dosis).

Los pacientes se aleatorizaron en proporci贸n 3:1:1 (392 pacientes ipilimumab + vacuna gp100; 133 pacientes ipilimumab;132 pacientes vacuna gp100).

Se incluyeron en este estudio pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metast谩sico) estadio III o IV que hab铆an progresado (o no toleraban) al menos un ciclo de una o m谩s l铆neas de tratamiento que conten铆an uno o m谩s de los siguientes medicamentos: IL-2, dacarbazina, temozolomida, fotemustina y/o carboplatino con una mediana de l铆neas de tratamiento previo de dos (rango de 1-10), incluyendo tanto terapias recibidas para el tratamiento del melanoma metast谩sico como en adyuvancia o neoadyuvancia a cirug铆a previa. Todos los pacientes ten铆an el haplotipo HLA-A2*0201, ya que era un requisito para la administraci贸n de la vacuna pept铆dica. Se excluyeron del estudio a aquellos pacientes con un ECOG mayor de1 y con presencia de melanoma ocular primario o met谩stasis cerebrales activas sin tratar.

Inicialmente la variable principal de eficacia era la mejor tasa de respuesta objetiva, que posteriormente se cambi贸 a supervivencia global (SG) del grupo ipilimumab + vacuna gp100 respecto al grupo vacuna gp100, lo cual sucedi贸 antes de proceder a la rotura del ciego y la realizaci贸n del an谩lisis de SG.

Como principales variables secundarias se incluyeron la supervivencia libre de progresi贸n (SLP) mejor tasa de respuesta objetiva y duraci贸n de la respuesta.

El ciclo completo de inducci贸n consisti贸 en 4 dosis de ipilimumab (o placebo) + 4 dosis de vacuna gp100 (o placebo). Cada ciclo de reinducci贸n consisti贸 en 4 dosis de ipilimumab. El criterio de elecci贸n para la reinducci贸n tras progresi贸n de la enfermedad fue la existencia de alg煤n tipo de beneficio cl铆nico: que el paciente hubiera alcanzado respuesta objetiva confirmada al tratamiento o que su enfermedad estable tuviera una duraci贸n de al menos 6 meses desde el inicio del tratamiento y en ausencia de toxicidad. Sin embargo, el n煤mero de pacientes que fueron sometidos a reinducci贸n fue muy limitado (29 pacientes en el grupo de ipilimumab + gp100, 9 en el grupo de Ipilimumab y 2 en el grupo de gp 100).

El an谩lisis de eficacia se realiz贸 por intenci贸n de tratar. Se observ贸 una SG de 10,12 meses (IC 95% 8,02-13,80) en el grupo deipilimumab frente a 6,44 (IC 95% 5,49-8,71) del grupo de la vacuna gp100 [HR= 0,66 (0,51-0,87); p=0,001], si bien el an谩lisis principal se llev贸 a cabo en la combinaci贸n de ipilimumab + gp100 frente a gp100 [(mediana combinaci贸n 9,95 meses; HR= 0,68 (0,55-0,85)].

Los resultados de las variables secundarias y de los an谩lisis de subgrupos (espec铆ficamente entre pacientes HLA-A*0201 positivos y negativos) fueron congruentes con este resultado primario.

Los datos disponibles de calidad de vida son escasos y no permiten obtener conclusiones. El porcentaje de respuesta del cuestionario EORTC QLQ-C30 de calidad de vida fue mayor del95% al inicio, del 61-65% en la semana 12 y de menos del 15% en la semana 24. Entre los datos de los pacientes evaluados, no hab铆a cambios destacables en ninguna de las escalas globales o funcionales.

Comparaci贸n de la eficacia entre 3 mg/ kg de ipilimumab y 10 mg/ kg de ipilimumab + DTIC

La dosis autorizada de ipilimumab independientemente de la l铆nea de tratamiento es de 3 mg/ kg en monoterapia, a pesar de que no se dispone de un estudio aleatorizado fase III de este esquema de tratamiento en primera l铆nea.

Con el objetivo de demostrar que la dosis de 3mg/ kg en monoterapia era eficaz independientemente de la l铆nea de tratamiento, se analizaron los resultados de SG en funci贸n de la dosis administrada (3 vs. 10 mg/ kg) y la l铆nea de tratamiento (previamente tratados vs. pacientes de 1陋 l铆nea).

Para el an谩lisis, la compa帽铆a se bas贸 en los distintos estudios presentados en la solicitud de autorizaci贸n.

As铆, en los pacientes del estudio MDX010-20 (estudio pivotal en pacientes pretratados) el beneficio en supervivencia general fue observado independientemente del n煤mero o tipo de terapia previa. Por otro lado, en el an谩lisis de la supervivencia a largo plazo basado en las curvas de Kaplan-Meier de distintos estudios entre los pacientes que hab铆an recibido o no terapia previa, tratados tanto en monoterapia como en asociaci贸n con DTIC, y a la dosis de 3 mg/ kg o 10 mg/ kg, mostr贸 una tasa de supervivencia a los 3 a帽os en torno al 20-23% para los pacientes que recibieron ipilimumab, independientemente del estudio o subgrupo analizado.

Por otra parte, en cada uno de los estudios analizados (MDX010-20, MDX010-08 y CA184004/022) los valores medianos de SG para pacientes previamente no tratados eran similares o num茅ricamentesuperiores a aquellos previamente tratados en el estudio MDX010-20.

Finalmente, en pacientes no tratados previamente, la mediana y la SG a largo plazo para ipilimumab 3 mg/ kg y 10 mg/ kg + dacarbazina es similar entre ambos reg铆menes, y superior al tratamiento con dacarbazina monoterapia en ambos casos.

Seguridad

Ipilimumab se suele asociar a reacciones adversas que se producen por un aumento de actividad inmunitaria debido a su mecanismo de acci贸n. La mayor铆a de ellas, incluidas las reacciones graves, se resuelven despu茅s de iniciarse un tratamiento m茅dico adecuado (es decir, requieren de la intervenci贸n activa de un m茅dico que conozca el perfil de acontecimientos adversos del medicamento) o con el aplazamiento en la administraci贸n de alguna dosis o la retirada de ipilimumab.

En pacientes que recibieron monoterapia con ipilimumab en el estudio MDX010-20 (mediana de 4 dosis), las reacciones adversas notificadas con m谩s frecuencia (鈮10% de los pacientes) fueron diarrea, erupci贸n, prurito, cansancio, n谩useas, v贸mitos, disminuci贸n del apetito y dolor abdominal. La mayor铆a fueron de leves amoderadas (Grado 1 贸 2). Se suspendi贸 el tratamiento con ipilimumab por reacciones adversas en el 10% de los pacientes.

Se observaron reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento en el 16,8% de pacientes del grupo de monoterapia con ipilimumab. Las reacciones adversas graves m谩s frecuentes con ipilimumab fueron reacciones adversas gastrointestinales, hepatotoxicidad y reacciones adversas cut谩neas relacionadas con el sistema inmunitario. La tasa notificada de mortalidad en relaci贸n con estas reacciones adversas es <1% de los pacientes que recibieron ipilimumab.

Si bien se ha descrito que la reacciones adversas son acumulativas y dosis dependientes y se inician generalmente de manera r谩pida, para algunos autores no existir铆a constancia de un efecto acumulativo de la toxicidad, pero s铆 una cronolog铆a en la misma, siendo la primera en aparecer la cut谩nea, para posteriormente ir apareciendo paulatinamente la toxicidad gastrointestinal, hep谩tica y endocrina (18). Ipilimumab tambi茅n se asocia a reacciones neurol贸gicas graves como s铆ndrome de Guillain-Barre en <1% de los pacientes que recibieron ipilimumab en combinaci贸n con gp100, as铆 como s铆ntomas parecidos a la miastenia gravis en <1% de los pacientes que recibieron dosis m谩s elevadas de ipilimumab.

En el grupo de monoterapia con ipilimumab se notific贸 hipopituitarismo en el 4% de los pacientes. Se comunicaron insuficiencia suprarrenal, hipertiroidismo e hipotiroidismo de cualquier intensidad en el 2% de los pacientes en cada caso.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales con sospecha de relaci贸n con el sistema inmunitario en <2% de los pacientes tratados con monoterapia de ipilimumab: uve铆tis y eosinofilia, elevaci贸n de la lipasa y glomerulonefritis.

Respecto a las advertencias relacionadas con el tratamiento con ipilimumab hay que destacar las precauciones extremas de uso en pacientes con una enfermedad autoinmune grave o con antecedentes de reacci贸n inmunol贸gica grave. A este respecto los pacientes con hepatitis B y C as铆 como aquellos con VIH han sido tradicionalmente excluidos de los estudios y de los programas de acceso expandido al f谩rmaco. El motivo de estos criterios de exclusi贸n parece hallarse en el riesgo de reactivaci贸n de estas patolog铆as, si bien en la literatura existen algunos casos aislados en donde se ha informado del uso de ipilimumab en pacientes con hepatitis B y C (19) y VIH (20,21).

Con relaci贸n a los acontecimientos adversos (AAs) comunicados para la combinaci贸n de ipilimumab 10mg/kg + DTIC, fueron b谩sicamente en naturaleza los ya descritos para ipilimumab en otros estudios, mayoritariamente de car谩cter immunitario (gastrointestinales, hepatotoxicidad, cut谩neas y neurol贸gicas). La incidencia de toxicidad grado 3 o 4 fue significativamente mayor con la combinaci贸n que con dacarbazina sola (56 vs. 28%), as铆 como las reacciones adversas de tipo inmune (38 vs. 4%).

El hecho de usar una dosis mayor de la finalmente autorizada (10 mg/kg vs. 3 mg/ kg) y su uso junto a DTIC, probablemente propici贸 un mayor porcentaje de AAs que condujeron a la discontinuaci贸n del tratamiento (46,2% en el grupo combinaci贸n vs. 4% en el grupo con dacarbazina sola). Esta peor tolerabilidad de la combinaci贸n a una dosis superior pudo ser al menos parte de la causa de que un porcentaje importante de pacientes (n=77; 31,2%) tan solo recibiera dos dosis del tratamiento, frente a 37,2% (n=92) de pacientes que recibieron las 4 dosis del periodo de inducci贸n.

En el ensayo Fase II de Hersh et al. (15,16) (MDX010-08), las reacciones adversas de grado 3 relacionadas con el tratamiento fueron m谩s frecuentes en el grupo combinado que en el grupo monoterapia (23% vs. 13%). Las reacciones adversas relacionadas con la inmunidad fueron del 66% y del 54% respectivamente. Hubo una muerte en cada uno de los grupos de tratamiento (posiblemente relacionada con el tratamiento).

La dosis de 3 mg/ kg utilizada en los dos estudios observacionales retrospectivos parece poseer un perfil de seguridad comparable a la misma dosis utilizada en pacientes previamente tratados.

DISCUSI脫N

Ipilimumab tiene una autorizaci贸n de comercializaci贸n para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metast谩sico) en adultos. La dosis recomendada es 3 mg/ kg en monoterapia.

Desde la autorizaci贸n inicial de ipilimumab, el arsenal terap茅utico disponible para el tratamiento del melanoma ha aumentado considerablemente, habiendo experimentado un avance significativo el tratamiento de estos pacientes. A fecha de elaboraci贸n de este informe, son ya tres los medicamentos recientemente autorizados en esta patolog铆a, ipilimumab, vemurafenib y dafrafenib, los dos 煤ltimos restringidos a la poblaci贸n con mutaci贸n BRAF V600 positiva.

El desarrollo de ipilimumab en el tratamiento del melanoma maligno ha seguido el curso habitual de los planes de investigaci贸n que se llevan a cabo en oncolog铆a, proporcionando primero datos sobre su eficacia y seguridad en 煤ltimas l铆neas de tratamiento, para posteriormente avanzar hacia estadios previos de terapia. As铆, el estudio pivotal llevado a cabo en primera l铆nea plante贸 que su uso junto a DTIC y a una dosis superior a la utilizada en l铆neas posteriores (10mg/ kg en vez de 3mg/ kg), proporcionar铆a ventajas sobre el tratamiento considerado est谩ndar, la dacarbazina. Los resultados fueron positivos en t茅rminos de SG frente al comparador. A pesar de ello, la compa帽铆a consider贸 que la dosis de 3 mg/ kg en monoterapia en primera l铆nea (no ensayada) podr铆a mantener la misma eficacia reduciendo la toxicidad y mejorando la tolerabilidad del tratamiento. Por ello, la solicitud presentada a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) fue la de 3 mg/ kg en monoterapia. La presentaci贸n de los estudios retrospectivos observacionales aport贸 el refuerzo de que la dosis de 3 mg/ kg parece obtener unos niveles de SG, sobre todo a lo largo del tiempo medido en t茅rminos de tasa de supervivencia, similares a los previamente demostrados por la dosis de 10 mg/ kg + DTIC. Todo ello llev贸 al Comit茅 de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA a emitir una recomendaci贸n positiva a la modificaci贸n de la indicaci贸n.

En cualquier caso y como consecuencia de un compromiso adquirido por la compa帽铆a con las autoridades regulatorias, se est谩 llevando a cabo un estudio (CA184169; EudraCT Number: 2011-004029-28) que compara las dosis de 3 mg/ kg vs. 10 mg/ kg. El reclutamiento de este estudio est谩 finalizado, quedando pendientes los resultados del mismo que no son esperados antes de 2017.

M谩s all谩 de la discusi贸n que condujo a esta decisi贸n, la cual no es el objetivo de este informe, se encuentra la actualizaci贸n del IPT de ipilimumab en segunda l铆nea previamente publicado. En el presente informe se actualiza el IPT previo de ipilimumab y se discute el esquema de tratamiento de un paciente con melanoma metast谩sico y, espec铆ficamente, en aquellos subgrupos de especial inter茅s como son los sujetos con met谩stasis cerebrales y melanomas no cut谩neos.

Pacientes sin mutaci贸n BRAF V600

Respecto al esquema de tratamiento en aquellos pacientes sin mutaci贸n BRAF V600, ipilimumab ha demostrado ser superior a la quimioterapia basada en el uso de DTIC. Los datos de los que disponemos indican que el tratamiento con ipilimumab produce un aumento de SG superior a lo esperable con dacarbazina.

El uso de vemurafenib y dabrafenib no est谩 indicado en esta poblaci贸n.

Los datos actualizados de supervivencia a 5 a帽os tras el uso de ipilimumab parecen mostrar en base a las curvas de Kaplan-Meier, que aproximadamente un 20% (22, datos no publicados) de los pacientes se mantienen vivos, lo cual se considera cl铆nicamente relevante. Ello no implica necesariamente que todos los pacientes vivos a largo plazo est茅n recibiendo terapia de mantenimiento con ipilimumab. De hecho, seg煤n datos provenientes del estudio 024 y publicados por Maio en el congreso de ESMO de 2012 (23), de los44 y 22 pacientes (Ipi10 + DTIC vs. DTIC, respectivamente) vivos a los cuatro a帽os (19% vs. 9,6% del total de la poblaci贸n del estudiorespectivamente), solo 11 y 9 pacientes en cada grupo segu铆an en terapia de mantenimiento tras dos a帽os. Por otro lado, Prieto et al. (24) han encontrado que cuando el tratamiento con ipilimumab est谩 asociado con IL-2 la tasa de supervivencia a 5 a帽os se incrementahasta el 25%. El uso de IL-2, aunque no autorizada en nuestro pa铆s para el tratamiento del melanoma, ha sido sido propuesto como alternativa de tratamiento para algunos autores (25, 26), si bien el reciente estudio de Schwartzentruber et al. (27) y la elevadatoxicidad asociada a la misma parecen limitar su uso tanto por su relativa eficacia como por la escasa tolerabilidad. Por todo ello, y tendiendo al car谩cter exploratorio de los datos referenciados, se hace imposible obtener conclusiones firmes en relaci贸n al uso de IL-2 enel tratamiento del melanoma metast谩sico.

Algo similar ocurre con la combinaci贸n de carboplatino/paclitaxel. Los datos del estudio fase III en pacientes na茂ve a quimioterapia (28) y con caracter铆sticas similares en estadio ECOG (57% M1C) y niveles de LDH a lo recogido en el estudio de ipilimumab a dosis de 10 mg/ kg + DTIC, en 1陋 l铆nea, mostraron unas medianas de supervivencia en torno a los 11 meses, tasas de respuesta del 18% y medianas de SLP de unos 4 meses. Estos datos fueron pr谩cticamente una replicaci贸n de lo observado en el estudio de Haushchild et al. (29) en donde se obtuvieron resultados similares en pacientes previamente tratados. Por su parte, ipilimumab asociado a DTIC y a una dosis de 10 mg/ kg obtuvo medianas de supervivencia de unos 11 meses, con una tasa de respuesta del 15% y una mediana de SLP de 2,8 meses. Es posible que los datos de SLP y TR en el caso de ipilimumab no estuviesen realmente mostrando el verdadero efecto citost谩tico/ citot贸xico del f谩rmaco, dado su car谩cter inmunol贸gico, y por ello el beneficio no pueda ser comparado. No obstante, los datos de medianas de supervivencia parecen mostrar resultados similares, si bien no existe una comparaci贸n directa entre ambos tratamientos y es probable que haya sesgos no identificados que puedan invalidar esta comparaci贸n indirecta no ajustada. Otro aspecto relevante, es la tasa de supervivencia a largo plazo, de un20% aproximadamente en el caso de ipilimumab a los 5 a帽os y del10-12% a los 4 a帽os en el caso de la combinaci贸n de carboplatino/paclitaxel.

Continuando en el supuesto del tratamiento a pacientes con mutaci贸n BRAFV600 negativa, y asumiendo que el beneficio del uso de ipilimumab es independiente de la l铆nea de tratamiento, cabr铆a plantearse cu谩l ser铆a el mejor orden de administraci贸n de este anti- CTLA-4, si en primera l铆nea o tras progresi贸n de quimioterapia cl谩sica. A este respecto, es importante se帽alar que en el estudio CA184024 a los pacientes en el brazo de DTIC + placebo no se les permiti贸 recibir ipilimumab tras la progresi贸n tumoral (30). Dicho esto, podr铆a plantearse desde un punto de vista puramente te贸rico y admitiendo sesgos importantes impl铆citos a la hip贸tesis planteada, que algunos pacientes podr铆an obtener un beneficio significativo si la secuencia de tratamiento incluyese primero quimioterapia para posteriormente continuar con ipilimumab, ya que al beneficio mostrado por la quimioterapia en 1陋 l铆nea (inferior a ipilimumab) se le sumar铆a el beneficio de ipilimumab en 2陋 l铆nea de tratamiento, el cual fue demostrado en el estudio MDX010-20. El mismo argumento podr铆a ser aplicado en sentido contrario: ipilimumab en primera l铆nea seguido de quimioterapia en 2陋. Sin embargo, no sedisponen de datos tan robustos como los obtenidos con ipilimumab, en los que se parezca demostrar que el uso de quimioterapia proporciona el mismo beneficio independientemente de la l铆nea de tratamiento. En este sentido, s贸lo la combinaci贸n de carboplatino y paclitaxel parece aportar cierta robustez de resultados sin tener en cuenta el pretratamiento previo (28, 29, 31).

Un hecho cr铆tico a considerar en el orden de la secuencia ser铆a que normalmente los tratamientos m谩s eficaces son administrados en primer lugar, ya que es esperable que por un lado, un mayor porcentaje de pacientes consiga alcanzar el tratamiento con l铆neas posteriores, y que por otro lado, el beneficio sea menor en la medida que el paciente es m谩s pretratado (peor tolerabilidad, fen贸menos de resistencia, cambios en la biolog铆a del tumor, etc茅tera) si bien en el caso concreto del tratamiento con ipilimumab esta 煤ltima premisa com煤nmente aceptada en oncolog铆a no parece influir en su tasa de supervivencia a largo plazo ni en las medianas de supervivencia obtenidas.

Pese a todo lo anterior, existe un hecho que podr铆a influir en la decisi贸n de la secuencia recomendada y ser铆a que, en vista de ese porcentaje de pacientes que se beneficiar铆a de una supervivencia a largo plazo con el uso de ipilimumab, la introducci贸n de l铆neas previas de tratamiento expondr铆a de manera innecesaria a esa poblaci贸n a la toxicidad asociada al uso de la quimioterapia, la cual podr铆a adem谩s modificar en cierta medida el beneficio esperado de recibir ipilimumab. En este sentido, seg煤n los datos publicados del programa espa帽ol de acceso expandido a ipilimumab (32 y datos no publicados), los pacientes tratados con ipilimumab 3 mg/ kg tras al menos una terapia previa para enfermedad avanzada, obtuvieron una mediana de supervivencia de 6,5 meses, con una tasa de SG a los 18 meses del 29%. Estos resultados parecen estar claramente influenciados por las caracter铆sticas de los pacientes estudiados, las cuales incluyeron un 11% de pacientes con ECOG 2, un 19% con met谩stasis cerebrales y un 33% de los pacientes tratados con m谩s de dos reg铆menes para enfermedad metast谩sica. De este estudio se desprende que el tratamiento con ipilimumab podr铆a optimizarse en aquellos pacientes con buen estado funcional (ECOG 0-1) baja sintomatolog铆a asociada a la localizaci贸n del tumor, sin tratamiento previo para enfermedad metast谩sica y bajo volumen metast谩sico.

Por todo ello, ser铆a tambi茅n recomendable que los pacientes candidatos a ipilimumab tuviesen unos niveles m谩ximos de LDH de hasta de dos veces por encima del l铆mite superior de la normalidad, y una expectativa de vida de al menos 4 meses, permitiendo de esta manera maximizar la eficacia del f谩rmaco. Con respecto a la posici贸n de ipilimumab con respecto a quimioterapia cl谩sica, no existe comparaci贸n directa con todos los reg铆menes y las comparaciones indirectas son dif铆ciles, apuntando resultados similares a corto plazo frente a la combinaci贸n de carboplatino/paclitaxel pero una supervivencia global doble a largo plazo con ipilimumab.

Pacientes con mutaci贸n BRAF V600

El segundo gran bloque de pacientes a tratar, ser铆an aquellos con la mutaci贸n BRAFV600 positiva. A este respecto, no existen todav铆a datos concluyentes que permitan extraer conclusiones sobre el comportamiento de ipilimumab en este tipo de pacientes. Si bien, los diversos estudios publicados hasta la fecha (33) y los datos de los distintos pacientes con mutaci贸n positiva analizados en los estudios de ipilimumab (datos no publicados), no parecen indicar que a priori exista una eficacia y/ o un perfil de toxicidad distinto al mostrado en toda la poblaci贸n estudiada. Por otro lado, en consonancia con los IPT de vemurafenib y dabrafenib, la evidencia disponible para los pacientes con mutaci贸n BRAFV600 es claramente mayor para estos dos inhibidores, por lo que atendiendo al mayor n煤mero de pacientes tratados en estudios fase III dise帽ados a este fin, la mayor tasa de respuesta obtenida por vemurafenib y dabrafenib, y la similarganancia en t茅rminos de SG, parece razonable recomendar el uso en primer t茅rmino de los inhibidores BRAF.

No obstante, el orden de la secuencia en pacientes con mutaci贸n BRAFV600 no es clara y algunos autores pese a la r谩pida actividad antitumoral mostrada por vemurafenib y dabrafenib, establecen algoritmos de tratamiento para evitar en la medida de lo posible la corta duraci贸n de la respuesta asociada a los inhibidores BRAF y el posible efecto delet茅reo en las terapias subsecuentes. As铆, y tal y como ha sido ya comentado en el IPT de vemurafenib, parece que aquellos pacientes con estadio M1C, altos niveles de LDH y en definitiva sujetos con crecimiento r谩pido del tumor, podr铆an obtener un mayor beneficio del tratamiento con vemurafenib, siendo por el contrario los sujetos con estadio IIIC/M1A/M1B y niveles de LDH normales, los que menos se beneficiar铆an. En esto sentido, Jang y Atkins (34) sugieren que el tratamiento con ipilimumab estar铆a indicado para pacientes con enfermedad indolente.

Por el contrario, Ascierto et al. (35, 36) han sugerido que la presencia de dos o m谩s factores de riesgo (presencia de met谩stasis cerebrales, altos niveles de LDH, ECOG >0) indicar铆a una r谩pida progresi贸n del tumor en tratamiento con inhibidores con BRAF, por lo que ipilimumab ser铆a el tratamiento de primera elecci贸n en estos pacientes, ya que seg煤n sus datos los pacientes que experimentasen una r谩pida progresi贸n tras el inicio del primer tratamiento con inhibidores BRAF, obtendr铆an un menor beneficio del uso de ipilimumab en segunda l铆nea, dado que en esos pacientes el tratamiento con ipilimumab se limitar铆a a un m谩ximo de 2 dosis y el beneficio de la administraci贸n de ipilimumab parece estar muy relacionado con la administraci贸n de al menos 4 dosis del f谩rmaco. Ciertamente en el estudio CA184024 los pacientes que recibieron 4 dosis obtuvieron una mediana de SG de 16,5 meses (IC 95% 13,6-22,1) mientras que los sujetos que recibieron 1-2 dosis, la mediana de SG alcanz贸 los 9,2 meses (IC 95% 8,3-15,9).

Como podemos observar, el orden de la secuencia no est谩 elucidado, por lo que hasta que no se dispongan de m谩s datos no es posible establecer ninguna recomendaci贸n basada en la evidencia proveniente de ensayos cl铆nicos. Dicho esto, es importante resaltar que desde un punto de vista de pr谩ctica cl铆nica, el paciente altamente sintom谩tico (sintomatolog铆a relacionada con la localizaci贸n del tumor) con mutaci贸n positiva BRAFV600 deber铆a ser tratado con vemurafenib o dabrafenib en primer lugar, debido sobre todo a la r谩pida respuesta ofrecida por estos inhibidores en un alto porcentaje de pacientes.

Pacientes con met谩stasis cerebrales

Por 煤ltimo, aunque no menos importante, parece necesario abordar el uso de ipilimumab en subgrupos de pacientes de especial relevancia.

No existen muchos datos de pacientes con met谩stasis cerebrales provenientes de los estudios pivotales de ipilimumab, por lo que a fecha de elaboraci贸n del primer IPT exist铆a una mayor incertidumbre sobre su beneficio en esta poblaci贸n. A煤n m谩s si cabe, dado el mecanismo de acci贸n de ipilimumab y el controvertido papel que los inmunomoduladores, podr铆an tener a nivel del sistema nervioso central (37). Sin embargo, han ido apareciendo algunos datos que, si bien no tienen el mismo nivel de evidencia que los recogidos en los estudios principales de la solicitud de registro, podr铆an avalar cierta eficacia del uso de ipilimumab en aquellos pacientes con met谩stasis cerebrales. As铆, Margolin et al. (38) se帽alan alguna actividad en el uso de ipilimumab dentro de un estudio fase II, particularmente cuando las met谩stasis son peque帽as y asintom谩ticas. Silk et al. (39) encontraron que el uso de ipilimumab previo a la radioterapia podr铆a mejorar las tasas de supervivencia. Di Giacomo et al. (40) han descrito que el uso de ipilimumab asociado a fotemustina podr铆a incrementar las tasas de respuesta en esta poblaci贸n. Tazi et al. (41) presentaron datos en los que los pacientes tratados con ipilimumab yradiocirug铆a estereot谩xica podr铆an alcanzar tasas de supervivencia equivalentes a los pacientes tratados con ipilimumab pero sin met谩stasis cerebrales. Por 煤ltimo, en uno de los estudios observacionales retrospectivos presentado por el titular de la autorizacion en la solicitud de extensi贸n de la indicaci贸n (estudio CA184332) de los 61 pacientes incluidos, 20 tuvieron met谩stasis cerebrales. En ellos la mediana de SG fue de 4,2 meses con una tasa de mortalidad a los 2,5 meses del 30%, frente a una mediana de SG para los pacientes sin met谩stasis de 13,4 meses con una tasa de mortalidad a los 2,5 meses del 15% (datos no publicados). Estos datos son muy similares a los obtenidos por el programa de acceso expandido espa帽ol, en donde los pacientes con met谩stasis cerebrales (n=28; 18,8% del total) obtuvieron una mediana de 4 meses (120 d铆as) (datos no publicados).

Pacientes con melanoma no cut谩neo

Respecto a los pocos datos existentes en pacientes tratados con ipilimumab en melanomas no cut谩neos, Maio et al. (42) describen una tasa de supervivencia al a帽o de un 31% entre pacientes con melanoma ocular. Postow et al. (43) en un an谩lisis retrospectivo de33 pacientes con melanoma mucoso informaron de una tasa de respuesta del 6,7%, con una mediana de supervivencia globalgeneral de 6,4 meses. Estos datos corroboran los previamentepresentados en el congreso de ESMO de 2012, en donde Del Vecchio et al. (44) mostraron los datos del programa italiano de acceso expandido, con medianas de SG en torno a los 6,7 meses. Estos datos contrastan con los resultados de varios estudios en los que el uso de inmunoterapia (IL-2, interferon alfa) y quimioterapia (DTIC, cisplatino, vinblastina) parecen ofrecer tasas de respuesta del36-47% (45-47). Debido al poco n煤mero de pacientes y el dise帽o de estos estudios, es dif铆cil obtener conclusiones claras respecto al papel que podr铆a jugar el tratamiento con ipilimumab en melanomasno cut谩neos, si bien se van a presentar pr贸ximamente datos de un estudio fase II del Grupo Espa帽ol de Melanoma (GEM) en pacientes con melanoma ocular metast谩sico tratados con ipilimumab 10 mg/ kg.

CONCLUSI脫N

  • Ipilimumab ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del melanoma no resecable o metast谩sico tanto en pacientes sin tratamiento previo con quimioterapia como en aquellos que recibieron quimioterapia para enfermedad avanzada.
  • En aquellos pacientes con mutaci贸n BRAFV600 positiva, si bien tanto vemurafenib como dabrafenib poseen un mayor nivel de evidencia en esta poblaci贸n, la secuencia 贸ptima de tratamiento entre estos inhibidores e ipilimumab no ha sido determinada en base a datos provenientes de ensayos cl铆nicos. No obstante, en aquellos pacientes con signos y/ o s铆ntomas que indiquen una r谩pida progresi贸n del tumor y con el objeto de reducir los s铆ntomas asociados a la progresi贸n del mismo, se recomienda el comienzo del tratamiento con un inhibidor BRAF.
  • Con objeto de optimizar la respuesta a ipilimumab, en ausencia de mutaci贸n positiva BRAFV600, se aconseja el uso de ipilimumab en primera l铆nea de tratamiento antes que la dacarbazina, siendo recomendable que aquellos pacientes que se consideren candidatos a recibir ipilimumab est茅n en condiciones de recibir el r茅gimen de inducci贸n completo (4 dosis) en la medida de lo posible, ya que la eficacia del mismo podr铆a disminuir en funci贸n del n煤mero de dosis administradas. As铆 mismo, es tambi茅n recomendable que los pacientes presenten un buen estado funcional (ECOG 0-1) sin signos y/ o s铆ntomas que indiquen una r谩pida progresi贸n del tumor, un bajo volumen metast谩sico, niveles de LDH por debajo de 2 veces el l铆mite superior de la normalidad y una expectativa de vida de al menos 4 meses.
  • No existen datos comparativos directos con la combinaci贸n de carboplatino/ paclitaxel, por lo que no se pueden descartar sesgos en la interpretaci贸n de los datos y ser铆a muy 煤til disponer de comparaciones directas para el posicionamiento de ambos medicamentos. Los datos indirectos son dif铆ciles de interpretar mostrando medianas de supervivencia similares a corto plazo pero una tasa de supervivencia a largo plazo del doble con ipilimumab.
  • Los datos disponibles en pacientes con met谩stasis cerebrales parecen indicar que ipilimumab podr铆a poseer cierta actividad antitumoral en pacientes con met谩stasis peque帽as y asintom谩ticas, aunque es posible que no sea m谩s eficaz que la quimioterapia.
  • No existen datos suficientes como para establecer recomendaciones de uso en pacientes con melanoma no cut谩neo.

REFERENCIAS

1. Mart铆nez J谩帽ez N. Melanoma. Disponible enhttp://www.seom.org/es/informacion-sobre-el-cancer/info-tipos-cancer/melanoma(Acceso Mayo 2014).

2. Lin AY, Wang PF, Li H, Kolker JA. Multicohort model for prevalence estimation of advanced malignant melanoma in the USA: an increasing public health concern. Melanoma Res. 2012 Sep 16.

3. Chirlaque MD, Salmer贸n D, Ardanaz E, Galceran J, Mart铆nez R, Marcos-Gragera R, S谩nchez MJ, Mateos A, Torrella A, Capocaccia R, Navarro C. Cancer survival in Spain: estimate for nine major cancers. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 3:iii21-29.

4. L. R铆os et al. Registro nacional de melanoma cut谩neo. Caracter铆sticas del tumor en el momento del diagn贸stico: 15 a帽os de experiencia. Actas Dermosifiliogr. 2013;104(9):789-799

5. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, Acceso 05/2014.

6. Summary of opinion1 (initial authorisation) for Dabrafenib. EMA/CHMP/339899/2013. Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002604/WC500144848.pdf(acceso 05/2014).

7. Summary of opinion1 (initial authorisation) for Vemurafenib. EMA/CHMP/926998/2011. Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002409/WC500119363.pdf(acceso 05/2014).

8. Summary of opinion1 (initial authorisation) for Ipilimumab. EMA/CHMP/384358/2011. Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002213/WC500106522.pdf(acceso 08/2014).

9. Summary of opinion1 (post authorisation) for Ipilimumab. EMA/547838/2013. Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/002213/WC500150085.pdf(acceso 05/2014)

10. Resumen de las caracter铆sticas del producto o Ficha T茅cnica para Yervoy. Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002213/WC500109299.pdf(acceso 05/2014).

11. Hanaizi Z, van Zwieten-Boot B, Calvo G, Lopez AS, van Dartel M, Camarero J, et al. The European Medicines Agency review of ipilimumab (Yervoy) for the treatment of advanced (unresectable or metastatic) melanoma in adults who have received prior therapy: summary of the scientific assessment of the Committee for Medicinal Products for Human Use. Eur J Cancer 2012; 48: 237-242.

12. Assessment Report for Yervoy (ipilimumab). Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002213/WC500109302.pdf(Acceso 02/2014).

13. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. New Engl J Med 2010; 363: 711-723.

14. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O'Day S, Weber J, Garbe C, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. New Engl J Med 2011; 364: 2517-2526.

15. Assessment Report For Yervoy (ipilimumab). Disponible enhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/002213/WC500157027.pdf(Acceso 02/2014)

16. Hersh EM, O'Day SJ, Powderly J, Khan KD, Pavlick AC, Cranmer LD, et al. A phase II multicenter study of ipilimumab with or without dacarbazine in chemotherapy-na茂ve patients with advanced melanoma. Invest New Drugs. 2011 Jun;29(3):489-98

17. Schiffon L. Wong, Debra Rembert, Timothy Juday, John R. Penrod, Rahul Dhanda, Debra Patt . Real World Effectiveness of First-Line Ipilimumab for Advanced Melanoma in the U.S. Community Setting. Presented at the 10th International Meeting of the Society for Melanoma Research; November 17鈥20 2013; Philadelphia, PA, USA.

18. Weber JS, K盲hler KC, Hauschild A. Management of immune- related adverse events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2691-7.

19. Sharma A, Thompson JA, Repaka A, Mehnert JM. Ipilimumab administration in patients with advanced melanoma and hepatitis B and C. J Clin Oncol. 2013 Jul 20;31(21):e370-2.

20. Burke MM, Kluger HM, Golden M, Heller KN, Hoos A, Sznol M. Case Report: response to ipilimumab in a patient with HIV with metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2011 Nov 10;29(32):e792-4.

21. Ruzevick J, Nicholas S, Redmond K, Kleinberg L, Lipson EJ, Lim M A Patient with HIV Treated with Ipilimumab and Stereotactic Radiosurgery for Melanoma Metastases to the Brain. Case Rep Oncol Med. 2013;2013:946392.

22. M. Maio, I. Bondarenko, C. Robert, L. Thomas, C. Garbe, A. Testori, et al. Survival analysis with 5 years of follow-up in a phase III study of ipilimumab and dacarbazine in metastatic melanoma. The European Cancer Congress 2013. Abstract 3704. Disponible en http://eccamsterdam2013.ecco-org.eu/Scientific-Programme/Abstract-search.aspx?abstractid=7017(acceso mayo 2014).

23. Maio M, Bondarenko I, Robert C, et al. Four-year survival update for metastatic melanoma (mm) patients (pts) treated with ipilimumab (ipi) + dacarbazine (dtic) on phase 3 study CA184-024. Presented at: 37th European Society of Medical Oncology 2012Congress; September 28鈥揙ctober 2, 2012; Vienna, Austria. Abstract 1127.

24. Prieto PA, Yang JC, Sherry RM, Hughes MS, Kammula US, White DE. CTLA-4 blockade with ipilimumab: long-term follow-up of 177 patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res. 2012Apr 1;18(7):2039-47.

25. Dillman RO, Barth NM, VanderMolen LA, Mahdavi K, McClure SE. Should high-dose interleukin-2 still be the preferred treatment for patients with metastatic melanoma? Cancer Biother Radiopharm. 2012 Aug;27(6):337-43.

26. Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, Rosenberg SA. High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am. 2000 Feb;6Suppl 1:S11-4.

27. Schwartzentruber DJ, Lawson DH, Richards JM, Conry RM, Miller DM, Treisman J, et al. gp100 peptide vaccine and interleukin-2 in patients with advanced melanoma. N Engl J Med. 2011 Jun2;364(22):2119-27.

28. Flaherty KT, Lee SJ, Zhao F, et al. Phase III Trial of Carboplatin and Paclitaxel With or Without Sorafenib in Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2013 Jan 20;31(3):373-9.

29. Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, et al. Results of a phase III, randomized, placebo-controlled study of sorafenib in combination with carboplatin and paclitaxel as second-line treatment in patients with unresectable stage III or stage IV melanoma. J Clin Oncol. 2009 Jun 10;27(17):2823-30.

30. Protocol for Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364:2517-26. Disponible enhttp://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1104621/suppl_file/nejmoa1104621_protocol.pdf (acceso 02/2014).

31. Pflugfelder A, Eigentler TK, Keim U, Weide B, Leiter U, Ikenberg K, Berneburg M, Garbe C. Effectiveness of carboplatin andpaclitaxel as first- and second-line treatment in 61 patients with metastatic melanoma. PLoS One. 2011 Feb 16;6(2):e16882.

32. J.A. Lopez Martin, M. Gonzalez Cao, M. Sereno, J. Mayordomo, M. Hidalgo, B. Campos et al. Ipilimumab in older patients: Spanish Melanoma Multidisciplinary Group (GEM) experience in the expanded access programme. Abstract 3233 Congress ESMO 2012.

33. Shahabi V, Whitney G, Hamid O, Schmidt H, Chasalow SD, Alaparthy S, Jackson JR. Assessment of association between BRAF- V600E mutation status in melanomas and clinical response to ipilimumab. Cancer Immunol Immunother. 2012 May;61(5):733-7.

34. Jang S, Atkins MB. Which drug, and when, for patients withBRAF-mutant melanoma? Lancet Oncol. 2013 Feb;14(2):e60-9.

35. Ascierto PA, Simeone E, Giannarelli D, Grimaldi AM, Romano A, Mozzillo N. Sequencing of BRAF inhibitors and ipilimumab in patients with metastatic melanoma: a possible algorithm for clinical use. J Transl Med 2012; 10: 107.

36. Ascierto PA, Simeone E, Grimaldi AM, Curvietto M, Esposito A, Palmieri G, Mozzillo N. Do BRAF inhibitors select for populations with different disease progression kinetics? J Transl Med. 2013 Mar 8;11:61.

37. Carson MJ, Doose JM, Melchior B, Schmid CD, Ploix CC. CNSimmune privilege: hiding in plain sight. Immunol Rev. 2006Oct;213:48-65.

38. Margolin K, Ernstoff MS, Hamid O, Lawrence D, McDermott D, Puzanov I et al. Ipilimumab in patients with melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012May;13(5):459-65.

39. Silk AW, Bassetti MF, West BT, Tsien CI, Lao CD. Ipilimumab and radiation therapy for melanoma brain metastases. Cancer Med.2013 Dec;2(6):899-906.

40. Di Giacomo AM, Ascierto PA, Pilla L, Santinami M, Ferrucci PF, Giannarelli D et al. Ipilimumab and fotemustine in patients with advanced melanoma (NIBIT-M1): an open-label, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Sep;13(9):879-86.

41. Tazi K., Chiuzan C., Shirai K.; Medical University of South Carolina, Charleston, SC. Survival of melanoma patients with brain metastases treated with ipilimumab combined with stereotactic radiosurgery. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstract e20019).

42. Maio M, Danielli R, Chiarion-Sileni V, Pigozzo J, Parmiani G, Ridolfi R, et al. Efficacy and safety of ipilimumab in patients with pre-treated, uveal melanoma. Ann Oncol. 2013 Nov;24(11):2911-5.

43. Postow MA, Luke JJ, Bluth MJ, Ramaiya N, Panageas KS, Lawrence DP et al. Ipilimumab for patients with advanced mucosal melanoma. Oncologist. 2013 Jun;18(6):726-32.

44. DelVecchioM,SimeoneE, Chiarion SileniVet al. Efficacy and safety of ipilimumab in patients with pretreated, mucosal melanoma: Experience from Italian clinics participating in the European Expanded Access Programme. ESMO 2012:Abstract 1130P.

45. Kim KB, Sanguino AM, Hodges C et al. Biochemotherapy in patients with metastatic anorectal mucosal melanoma. Cancer2004;100:1478 鈥1483.

46. Harting MS, Kim KB. Biochemotherapy in patients with advanced vulvovaginal mucosal melanoma. Melanoma Res2004;14:517鈥520.

47. Bartell HL, Bedikian AY, PapadopoulosNE et al. Biochemotherapy in patients with advanced head and neck mucosal melanoma. Head Neck 2008;30: 1592鈥1598.

GRUPO DE EXPERTOS

(por orden alfab茅tico)

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Alfonso Berrocal
Servicio Oncolog铆a M茅dica. Hospital General Universitario deValencia.

Centro de Informaci贸n Farmacoterap茅utica del Servizo Galego de Sa煤de

Comunidad Aut贸noma de Andaluc铆a

Programa de Armonizaci贸n Farmacoterap茅utica del Servicio Catal谩n de la Salud
Los miembros del Consejo asesor y de la Comisi贸nfarmacoterap茅utica en el 谩mbito hospitalario pueden consultarse en la p谩gina web:http://catsalut.gencat.cat/ca

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular y la Sociedad Espa帽ola de Oncolog铆a M茅dica y el Grupo Espa帽ol de Pacientes con C谩ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.