Melanoma
Informe de Posicionamiento Terapéutico de trametinib (Mekinist®) en melanoma irresecable o metastásico con mutación V600 de BRAF


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP脡UTICO PT-MEKINIST/V1/05042016

Informe de Posicionamiento Terap茅utico de trametinib (Mekinist庐) en melanoma irresecable o metast谩sico con mutaci贸n V600 de BRAF

Fecha de publicaci贸n: 5 de abril de 2016

La incidencia de melanoma en Espa帽a es de aproximadamente 8 casos por cada 100.000 habitantes de los que un 2% aproximadamente se presentan en estadios avanzados. Adem谩s aproximadamente un tercio de los pacientes con enfermedad ganglionar en estadio III desarrollar谩n finalmente enfermedad metast谩sica y un 17% enfermedad loco-regional inoperable (1). Si tenemos en cuenta su alta letalidad y el hecho de que aproximadamente un tercio de los pacientes se diagnostican en edades inferiores a los 40 a帽os nos encontramos con uno de los tumores que ocasiona mayor n煤mero de a帽os de vida perdidos y p茅rdida econ贸mica asociada (2, 3).

El manejo terap茅utico de los pacientes con melanoma avanzado ha sufrido grandes modificaciones en los 煤ltimos cinco a帽os pasando de ser una enfermedad en que pr谩cticamente la 煤nica opci贸n terap茅utica era la quimioterapia paliativa con una expectativa de vida limitada a una situaci贸n en que las opciones terap茅uticas actuales son m煤ltiples y se asocian a importante incremento de la supervivencia.

Uno de los criterios actuales de selecci贸n de tratamiento es la presencia de mutaciones en el gen de BRAF que se pueden encontrar en el 40-50% de los pacientes aproximadamente y fundamentan el empleo en estos pacientes de f谩rmacos inhibidores espec铆ficos que bloquean la se帽alizaci贸n por esta v铆a oncog茅nica (4,5). En estos pacientes se pueden utilizar inhibidores de BRAF (iBRAF) o inhibidores de MEK y tambi茅n sus combinaciones.

Adem谩s de estas terapias dirigidas los pacientes con melanoma metast谩sico pueden ser candidatos a otras maniobras terap茅uticas como la quimioterapia y la inmunoterapia (ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab), no estando claramente definida en la actualidad cu谩l es la secuencia 贸ptima de tratamiento para estos pacientes, ya que carecemos de estudios controlados y toda la informaci贸n que tenemos disponible proviene de an谩lisis de subgrupos de diferentes ensayos y de peque帽os estudios fase II.

TRAMETINIB(MEKINIST®)

Trametinib en monoterapia o en combinaci贸n con dabrafenib est谩 indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma metast谩sico o irresecable portadores de la mutaci贸n de BRAF V600. No se ha demostrado eficacia de este f谩rmaco en los pacientes en progresi贸n a un inhibidor de BRAF.

Se presenta en comprimidos recubiertos que contienen 0,5 贸 2 mg de trametinib.

La posolog铆a recomendada de trametinib, tanto en monoterapia como en combinaci贸n es de 2 mg al d铆a administrados en ayunas. Este tratamiento se mantendr谩 mientras se observe beneficio cl铆nico para el paciente o hasta el desarrollo de toxicidad.

Para el manejo de la toxicidad se pueden requerir reducci贸n de dosis, pausa del tratamiento o cese del tratamiento. La reducci贸n de dosis recomendada de trametinib es de 0,5 mg/d铆a en cada ajuste hasta un m谩ximo de dos, de forma que no se debe administrar menos de 1 mg/d铆a de trametinib. No se recomienda la reducci贸n de dosis en caso de aparici贸n de carcinoma escamoso cut谩neo o nuevo melanoma primario.

Farmacolog铆a

Trametinib es un inhibidor alost茅rico, reversible y de alta especificidad de las quinasas MEK1 y MEK2 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase). Estas quinasas pertenecen a la v铆a de las MAP quinasas, considerada una v铆a critica para la proliferaci贸n celular tanto en c茅lulas normales como en c茅lulas de una gran cantidad de neoplasias.

En asociaci贸n con dabrafenib ha demostrado en los modelos de experimentaci贸n que es capaz de retrasar el desarrollo de resistencia.

Eficacia

En monoterapia

La eficacia de trametinib como monoterapia est谩 avalada por el ensayo pivotal fase III de registro MEK114267 (6).

La mediana de supervivencia libre de progresi贸n fue de 4,8 meses para los pacientes tratados con trametinib frente a 1,5 meses para los tratados con quimioterapia (HR 0,45 [95% CI 0,33-0,63]). Las medianas de supervivencia fueron de 15,6 y 11,3 meses respectivamente (HR 0,78; IC95% 0,57-1,06).

En combinaci贸n

La eficacia de trametinib en combinaci贸n con dabrafenib viene avalada por los dos ensayos cl铆nicos aleatorizados (ECA) pivotales fase III (MEK115306 y MEK 116513) y un estudio de soporte fase II (BRF113220).

El estudio BRF113220 (7,8), es un fase I-II abierto de escalada de dosis con el objetivo de establecer la seguridad, la farmacocin茅tica, farmacodin谩mica y eficacia cl铆nica de la combinaci贸n de dabrafenib y trametinib. Se realiz贸 en 4 partes diferentes; la parte C se considera como un estudio de apoyo para esta indicaci贸n. Se trata de un ensayo fase II, aleatorizado de tres brazos: dabrafenib 150 mg dos veces al d铆a en monoterapia o combinado con 1 mg 贸 2 mg diarios de trametinib.

Ciento ocho pacientes recibieron combinaci贸n con una mediana de supervivencia de 25 meses (IC 95% 17,5-NR), una supervivencia libre de progresi贸n de 9,4 meses y una tasa de respuesta objetiva del76% (9% RC y 67% RP). En el brazo de monoterapia 54 pacientestratados con dabrafenib tuvieron una supervivencia de 20,2 meses (IC 95% 14,5-27,1) una supervivencia libre de progresi贸n de 5,8 meses (IC 95% 4,6-7,4) y una tasa de respuesta objetiva de un 54% (4% RC y 50% RP).

Por otra parte, la combinaci贸n ha demostrado presentar una eficacia limitada en pacientes que han progresado tras tratamiento con monoterapia iBRAF. Se valor贸 la eficacia de dabrafenib/trametinib en pacientes previamente tratados con iBRAF antes de su inclusi贸n en el estudio (proporci贸n de pacientes resistentes a iBRAF en la parte B) y aquellos que hab铆an recibido monoterapia con dabrafenib pero que cruzaron al grupo combinaci贸n tras progresi贸n (parte C).

La tasa de respuesta en este colectivo de pacientes fue del 15 y del 13 % respectivamente. Y la SLP mediana de 3,6 meses en ambos casos.

Estudio MEK115306 (COMBI-D)

El estudio MEK115306 es un estudio fase III, multic茅ntrico, aleatorizado, controlado y doble ciego que compara la combinaci贸n de dabrafenib (150 mg dos veces al d铆a) mas trametinib (2 mg una vez al d铆a) frente a dabrafenib en monoterapia (9-11).

La estratificaci贸n de los pacientes se realiz贸 por nivel de LDH y tipo de mutaci贸n V600.

La poblaci贸n de estudio fueron pacientes con melanoma cut谩neo irresecable o metast谩sico sin ning煤n tratamiento previo para melanoma avanzado que presentaran las mutaciones V600 E o K de BRAF. Se permiti贸 la inclusi贸n de pacientes con met谩stasis cerebrales si estas eran asintom谩ticas en ausencia de tratamiento esteroideo y si permanec铆an estables en las 12 semanas previas a la randomizaci贸n. Se excluyeron pacientes con historia o evidencia/riesgo actual de oclusi贸n de vena retiniana o retinopat铆a central serosa.

El tratamiento se administraba hasta la progresi贸n de la enfermedad, decisi贸n del paciente o aparici贸n de toxicidad inaceptable. Tras diversas enmiendas del protocolo se permiti贸 que los pacientes en progresi贸n pudieran continuar el tratamiento a criterio del investigador. No se permiti贸 el cruce de pacientes del brazo de placebo al de tratamiento en el momento de la progresi贸n.

La variable principal del estudio fue la supervivencia libre de progresi贸n (SLP) evaluada a criterio del investigador y las secundarias: supervivencia global (SG), tasa y duraci贸n de respuesta, eventos adversos y farmacocin茅tica.

Se aleatorizaron 423 pacientes (un 24% m谩s de la poblaci贸n inicialmente prevista) siendo asignados 211 al brazo de combinaci贸n y 212 al brazo de monoterapia. El tratamiento fue recibido por 209 y 211 pacientes respectivamente.

Los brazos de tratamiento estuvieron bien balanceados para factores pron贸sticos. La mediana de edad fue de 56 a帽os (22-89), la mayor铆a de pacientes ten铆an buen estado general ECOG 0 (72%) o ECOG 1 (27%) y un 66% presentaban enfermedad en estadio IVc. La enfermedad presentaba afectaci贸n visceral en el 73% de los pacientes y niveles de LDH por encima de la normalidad en el 36%. La mutaci贸n de BRAF predominante fue de V600E en el 84% de los enfermos.

La mediana de seguimiento (enero 2015) fue de 20 meses (rango0-30) para el grupo dabrafenib-trametinib y de 16 meses (rango 0-32) para el grupo dabrafenib.

En el momento del corte de datos (enero 2015), el 44 % de los pacientes del grupo combinaci贸n y el 36 % del grupo monoterapia segu铆an con el tratamiento.

Tras progresi贸n, un n煤mero similar en ambos brazos continu贸 con el tratamiento (29 % vs. 31%). Menos pacientes en el grupo dabrafenib-trametinib que en el grupo dabrafenib recibieron segunda l铆nea de tratamiento (33 % vs. 51 %), y, en ambos casos fue ipilimumab el m谩s com煤n.

Los principales resultados de eficacia se muestran en la tabla 1.

Respecto a la calidad de vida, evaluada con el cuestionarioEORTC-QLQ-C30, para la dimensi贸n del estado de salud global,los resultados fueron significativamente mejores en las semanas 8,16 y 24 y en el momento de progresi贸n para los pacientes en tratamiento con la combinaci贸n. En la mayor铆a de las dimensionesfuncionales la tendencia es a favor del grupo combinaci贸n. Para las puntuaciones respecto al dolor, los resultados son significativamente y cl铆nicamente relevante mejores para el grupo combinaci贸n. Y, para otras dimensiones relacionadas con los s铆ntomas, la tendencia tambi茅n es a favor de la combinaci贸n. Al analizar la supervivenciaglobal y la libre de progresi贸n en funci贸n de los diferentes factorespron贸sticos no se encontraron diferencias significativas entre subgrupos siendo todos consistentes con el beneficio de la terapia combinada.

Tabla 1. Resultados de eficacia COMBI-D.

Dabrafenib- trametinib
(n=211)
Dabrafenib
(n=212)
HR (IC 95%)
Variable principal
SLP, mediana en meses (IC 95 %)11 (8-13,9)8,8 (5,9-9,3)0,67 (0,53-0,84)
p=0,0004
Variables secundarias
SG, mediana en meses(IC 95 %)25,1 (19,2-NA)18,7 (15,2-23,7)0,71 (0,55-0,92)
p=0,0107
SG estimada al a帽o, % (IC 95 %)73,5 (66,8-79,0)67,7 (60,8-73,5)
SG estimada a los dos a帽os, % (IC 95 %)51,4 (44,1-58,2)42,1 (35,2-48,8)
Dabrafenib- trametinib
(n=211)
Dabrafenib
(n=212)
Diferencia absoluta,
% (IC 95 %)
Tasa de respuesta objetiva (RC+RP), n (%)144 (69)112 (53)15 (6,0-24,5)
p=0,0014
RC33 (16)28 (13)
RP111 (53)84 (40)
EE50 (24)66 (31)
PE13 (6)19 (9)
No evaluable3 (1)13 (6)
Duraci贸n de la respuesta, mediana en meses (IC 95 %)12,9 (9,4-19,5)10,6 (9,1-13,8)

n=n煤mero de pacientes, HR: hazard ratio, IC: intervalo de confianza, SLP: supervivencia libre de progresi贸n, SG: supervivencia global, RC: respuesta completa, RP: respuesta parcial, EE: enfermedad estable, PE: progresi贸n de la enfermedad, NA: no alcanzado. NOTA: Los resultados de eficacia que se muestran en la tabla corresponden con la fecha de corte del 12 de enero de 2015 (煤ltima actualizaci贸n).

Estudio MEK116513 (COMBI-V)

El estudio MEK116513 es un estudio fase III, multic茅ntrico, aleatorizado, controlado y abierto que compara la administraci贸n de dabrafenib (150 mg dos veces al d铆a) y trametinib (2 mg una vez al d铆a) con vemurafenib (960 mg dos veces al d铆a) (12, 13).

Los pacientes se estratificaron por nivel de LDH y subtipo de mutaci贸n V600.

La poblaci贸n de estudio es superponible a la del estudio MEK115306, pacientes con melanoma cut谩neo no tratados previamente para enfermedad metast谩sica que presentaran estadio III irresecable o IV y mutaci贸n V600 E o K de BRAF. De nuevo se permitieron pacientes con met谩stasis cerebrales asintom谩ticas sin esteroides, tratadas previamente y que permanec铆an estables por m谩s de 12 semanas antes de la randomizaci贸n.

El tratamiento se administraba hasta la progresi贸n de la enfermedad o aparici贸n de toxicidad inaceptable. Se permiti贸 que los pacientes en progresi贸n pudieran continuar el tratamiento a criterio del investigador.

Se planific贸 un an谩lisis intermedio (abril de 2014) de la SG cuando el 70 % de la poblaci贸n por intenci贸n de tratar hab铆a muerto. El an谩lisis intermedio se consider贸 como el an谩lisis final para la SG debido a que se hab铆a cruzado el l铆mite de parada prespecificado para evaluar la eficacia. Por otra parte, una modificaci贸n en el protocolo permit铆a el cruce de pacientes del grupo monoterapia al grupo combinaci贸n, aunque no se hab铆a producido cruce de pacientes cuando se analizaron los resultados de eficacia.

La variable principal del estudio fue la SG y las secundarias: SLP, tasa y duraci贸n de respuesta y eventos adversos.

Se aleatorizaron 704 pacientes de los que 352 fueron asignados al brazo de combinaci贸n y 352 al brazo de monoterapia. De ellos recibieron la medicaci贸n de estudio 350 y 349 pacientes respectivamente.

Los brazos de tratamiento se pueden considerar bien balanceados para factores pron贸sticos. La mediana de edad fue de54,5 a帽os (18-91), el 99% de los pacientes ten铆an buen estado general, ECOG 0 70% y ECOG 1 29%. El 61% de los pacientes ten铆an enfermedad en estadio IVc, estando la afectaci贸n visceral presente en el 78% de los pacientes incluidos y los niveles de LDHpor encima de la normalidad en el 33%. La mutaci贸n V600 predominante fue la E presente en el 89% de los pacientes.

Tabla 2. Resultados de eficacia COMBI-V.

Dabrafenib- trametinib
(n=352)
Vemurafenib
(n=352)
HR (IC 95%)
Variable principal
SG, mediana en meses (IC 95 %)*25,6 (22,6-NA)18,0 (15,6-20,7)0,66 (0,53-0,81)p<0,001
SG estimada al a帽o, % (IC 95 %)72 (67-77)65 (59-70)
Variables secundarias
SLP, mediana en meses (IC 95 %)11,47,30,56 (0,46-0,69)
p<0,001
Dabrafenib- trametinib
(n=352)
Vemurafenib
(n=352)
Diferencia absoluta,
% (IC 95 %)
Tasa de respuesta objetiva (RC+RP), n (%)226 (64)180 (51) 13 (5,7-20,2)
p=0,0005
RC47 (13)27 (8)
RP179 (51)153 (44)
EE92 (26)106 (30)
PE22 (6)38 (11)
No evaluable11 (3)26 (7)
Duraci贸n de la respuesta,mediana en meses
(IC 95 %)
13,8 (11-NA)7,5 (7,3-9,3)

n=n煤mero de pacientes, HR: hazard ratio, IC: intervalo de confianza, SLP: supervivencia libre de progresi贸n, SG: supervivencia global, RC: respuesta completa, RP: respuesta parcial, EE: enfermedad estable, PE: progresi贸n de la enfermedad, NA: no alcanzado. * Los datos para esta variable se corresponden con los de la actualizaci贸n llevada a cabo el 13 de marzo de 2015. NOTA: Los resultados de eficacia que se muestran en la tabla corresponden con la fecha de corte de abril 2014 (a excepci贸n de la SG mediana).

En el momento del an谩lisis, la duraci贸n mediana de seguimiento fue de 11 y 10 meses para el grupo combinaci贸n y el grupo vemurafenib respectivamente.

Ochenta pacientes del grupo combinaci贸n y 81 del grupo vemurafenib (el 23 % en ambos casos) continu贸 recibiendo el tratamiento de estudio durante al menos 15 d铆as despu茅s de la progresi贸n de la enfermedad.

Tras la suspensi贸n del tratamiento, fueron tratados en 2陋 l铆nea un20 y 43 % de los pacientes en los grupos combinaci贸n y vemurafenib respectivamente, siendo ipilimumab el tratamiento m谩sfrecuente en ambos casos.

Los principales resultados de eficacia se muestran en la tabla 2.

Respecto a la calidad de vida, las diferencias en la puntuaci贸nmedia para ambos grupos de tratamiento fueron significativas ycl铆nicamente relevantes a favor del tratamiento en combinaci贸n para la mayor铆a de los dominios de los tres cuestionarios (EORTC QLQ-C30 thermometer scores, EQ-5D y FACT-M Melanoma Subscale score) utilizados durante el estudio y en el momento de progresi贸n de la enfermedad.

En el an谩lisis por subgrupos para la SG todos los grupos de pacientes obtienen beneficio de la combinaci贸n excepto los pacientes con ECOG 1 y ausencia de enfermedad visceral que tienen HR de 1,03 (IC 95% 0,7-1,51) y 1,15 (IC 95% 0,56-2,36) respectivamente si bien el poder de este an谩lisis de subgrupos es insuficiente para establecer diferencias significativas y no fueron los subgrupos en los que se estratificaron los pacientes. En el an谩lisis para supervivencia libre de progresi贸n todos los grupos se benefician del tratamiento combinado.

Seguridad

Los datos de seguridad de trametinib asociado a dabrafenib se basan en los resultados de los ensayos que compararon la asociaci贸n con monoterapia de vemurafenib o dabrafenib.

La mediana de duraci贸n del tratamiento combinado en los pacientes del ensayo COMBI-D fue de 11 meses (0-30) con un 46% de los pacientes recibiendo tratamiento durante 12 o m谩s meses. En el ensayo COMBI-V la mediana de duraci贸n del tratamiento con la combinaci贸n fue de 10 meses (0-21) con un 25% de los pacientes recibiendo el tratamiento por m谩s de 12 meses. EL 87% de los pacientes que recibieron combinaci贸n en el ensayo COMBI-D y el91% de los que la recibieron en el ensayo COMBI-V presentaron alg煤n efecto adverso relacionado con el tratamiento de los que el42% y 37% respectivamente fueron efectos adversos graves. Los efectos adversos que motivaron modificaci贸n de dosis tambi茅nfueron m谩s frecuentes en los pacientes que recibieron combinaci贸n.

La pirexia es el efecto adverso m谩s frecuentemente documentado en los brazos de combinaci贸n ocurriendo en aproximadamente la mitad de los pacientes (57% COMBI-D y 53% COMBI-V). De forma adicional, la cefalea, escalofr铆os y diarrea ocurren en m谩s del 30% de los pacientes que reciben combinaci贸n en ambos estudios y de forma adicional astenia y cefalea se comunican en m谩s de un 30% de los pacientes en el ensayo COMBI-D.

Los efectos adversos de grado 3 ocurrieron en el 40% de los pacientes del estadio COMBI-D y en el 48% de los del estudio COMBI-V, siendo los m谩s frecuentes de estos pirexia (7% y 4% respectivamente) e hipertensi贸n (6% y 14% respectivamente). Otros efectos adversos de grado III que ocurrieron en un 4% o m谩s de pacientes en alguno de los estudios fue alteraci贸n de la fracci贸n de eyecci贸n, elevaci贸n de GGT, hiponatremia y neutropenia. Los efectos adversos de grado IV ocurrieron en el 5% de los pacientes en cada uno de los dos ensayos. Al igual que con los iBRAF se han descrito neoplasias asociadas al uso de la combinaci贸n fundamentalmente carcinoma escamoso cut谩neo y segundos melanomas, aunque hay que tener en cuenta que con el tratamiento combinado se describen con menor frecuencia carcinoma escamoso y queratoacantoma respecto a la monoterapia con iBRAF. Otros eventos adversos de especial inter茅s poco frecuentes fueron la toxicidad ocular, neumonitis y la insuficiencia renal.

Los efectos adversos que ocasionaron reducci贸n de dosis en un3% o m谩s de los pacientes fueron la pirexia. Finalmente los efectos adversos que motivaron interrupci贸n del tratamiento en un 3% o m谩s de los pacientes fueron pirexia, escalofr铆os, n谩useas y v贸mitos yalteraci贸n de la fracci贸n de eyecci贸n.

Entre los dos ensayos fallecieron 8 pacientes por causas no relacionadas con el tratamiento. Estas muertes fueron por causas hemorr谩gicas en 6 de los enfermos (hemorragias intracraneales). En la mayor铆a de casos coexist铆an factores de confusi贸n como met谩stasis cerebrales en tres, ca铆da accidental en uno y trombocitopenia en el restante.

La mayor parte de las alteraciones anal铆ticas reportadas fueron de grado uno o dos. Las m谩s frecuentemente reportadas fueron hipoalbuminemia, hiperkaliemia, hiponatremia e hipofosfatemia. Las citopenias de grado 3 o superior fueron poco frecuentes con un2% de anemia, 8% de linfopenia y 6% de neutropenia.

La mayor parte de los pacientes tratados en los ensayos son menores de 65 a帽os (72% en COMBI-D y 76% en COMBI-V). La incidencia global de efectos secundarios parece similar entre los dos grupos de edad, sin embargo las interrupciones definitivas del tratamiento, las modificaciones de dosis y los efectos adversos graves ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de pacientes de m谩s de 65 a帽os. En ambos estudios fue m谩s frecuente la diarrea, los edemas y la hipertensi贸n entre los pacientes de m谩s edad.

DISCUSI脫N

En relaci贸n a la eficacia de trametinib en monoterapia no se dispone de comparaci贸n directa con iBRAF, la comparaci贸n indirecta no ajustada con otros estudios muestra una eficacia similar en t茅rminos de supervivencia global y supervivencia libre de progresi贸n a otros iBRAF. Sin embargo las tasas de respuesta global son menores con este f谩rmaco respecto a los iBRAF (22% vs 48% y59% trametinib, vemurafenib y dabrafenib respectivamente). Adem谩s trametinib no ha demostrado actividad cl铆nica en pacientesque han progresado a un tratamiento previo a un inhibidor BRAF.

La eficacia de la combinaci贸n de trametinib y dabrafenib frente a la monoterapia con iBRAF queda documentada en los ensayos fase III frente a dabrafenib y vemurafenib y en el estudio previo fase II.

La poblaci贸n es muy homog茅nea entre ambos ensayos, si bien hay que notar que los pacientes que se incluyeron en ambos son de un pron贸stico algo mejor que los que se incluyeron en el fase II BRF113220. En este 煤ltimo estudio hab铆a mayor proporci贸n de pacientes con ECOG distinto de 0, con m谩s de tres localizaciones metast谩sicas y con LDH elevada y puede que refleje de una forma m谩s realista la poblaci贸n que recibir谩 tratamiento en la pr谩ctica asistencial.

El estudio COMBI-D se asocia a un incremento del tiempo de supervivencia a favor de la combinaci贸n con un HR de 0,71 (IC 95%0,55-0,92). La separaci贸n de las curvas de supervivencia se iniciaentre el segundo y tercer mes de tratamiento y se mantiene hasta los24 meses de seguimiento. Las medianas de supervivencia son de 25,1 meses para los pacientes de combinaci贸n y 18,7 para monoterapia. Esta diferencia de 6,4 meses no s贸lo es estad铆sticamente significativasino que adem谩s es de relevancia cl铆nica.

En la comparaci贸n con vemurafenib el estudio COMBI-V tambi茅n se asocia a un incremento del tiempo de supervivencia a favor de la combinaci贸n con un HR de 0,69 (95%CI 0,53-0,89). Las curvas se separan entre el tercer y cuarto mes y se mantienen separadas durante todo el periodo de seguimiento.

Los datos de supervivencia libre de progresi贸n y de tasa de respuestas objetivas son tambi茅n consistentemente superiores para los brazos de combinaci贸n de estos estudios confirmando el beneficio del tratamiento combinado sobre la monoterapia.

Los estudios de calidad de vida favorecen a la combinaci贸n pero deben ser interpretados con cuidado ya que algunas puntuaciones de la calidad de vida que pueden estar relacionadas con efectos adversos como n谩usea, diarrea o estre帽imiento son mejores en el brazo de monoterapia y adem谩s los estudios se realizaron en intervalos de tiempo limitados a 24 semanas por lo que el efecto sobre la calidad de vida de la toxicidad a largo plazo puede no estar correctamente evaluado.

Respecto a la poblaci贸n de met谩stasis cerebrales, los pacientes incluidos son muy pocos y no se ha comunicado su supervivencia libre de progresi贸n ni supervivencia global en el an谩lisis por subgrupos de ninguno de los ensayos analizados. Adem谩s los pacientes que se incluyeron presentan unas caracter铆sticas especiales como el hecho de haber sido tratados de forma radical con cirug铆a o radiocirug铆a y estar asintom谩ticos, que no son frecuentes entre los pacientes con met谩stasis cerebrales. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los iBRAF, tanto dabrafenib (14) como vemurafenib (15,16) han demostrado eficacia en pacientes con met谩stasis cerebrales con resultados satisfactorios tanto en tasa de respuesta como ensupervivencia global. Actualmente est谩 en curso un ensayo fase IIque eval煤a espec铆ficamente la combinaci贸n en pacientes con met谩stasis cerebrales BRF117277 (COMBI-MB) (17) que permitir谩establecer conclusiones definitivas acerca de la eficacia de la combinaci贸n en este tipo de pacientes.

La indicaci贸n aprobada de la combinaci贸n no especifica en qu茅 l铆nea de tratamiento, si bien los ensayos cl铆nicos realizados incluyeron s贸lo pacientes que no hab铆an recibido tratamiento previo. En el caso de la inmunoterapia con ipilimumab, pembrolizumab o nivolumab, dado que tienen un mecanismo de acci贸n totalmente independiente de la v铆a de se帽alizaci贸n de las MAP quinasas y del estado mutacional de BRAF, no es de esperar que la eficacia de la combinaci贸n se vea comprometida por el tratamiento previo con estos f谩rmacos. No ocurre lo mismo con el tratamiento previo con f谩rmacos dirigidos a la v铆a de BRAF. Trametinib no ha demostrado eficacia y no se considera indicado en el tratamiento de pacientes que han progresado a iBRAF administrados previamente (18). En el caso de la combinaci贸n se dispone de algunos datos muy reducidos del estudio BRF113220 derivados del cruce de pacientes que no permiten extraer conclusiones dado el peque帽o n煤mero de casos y el hecho de que se trata de un estudio no controlado. Por ello se puede concluir que no hay evidencia de eficacia cl铆nica demostrada de la combinaci贸n en pacientes que han progresado a un tratamiento previo con acci贸n en la v铆a de MAP quinasa.

Como alternativas al tratamiento combinado con dabrafenib y trametinib disponemos de la combinaci贸n de vemurafenib y cobimetinib y fuera del entorno de las terapias dirigidas disponemos de quimioterapia, e inmunoterapia con ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab. No disponemos de datos comparativos de la combinaci贸n de dabrafenib y trametinib con estas alternativas terap茅uticas por lo que solo podremos valorar la posibilidad de hacer comparaciones indirectas.

Respecto a la combinaci贸n de vemurafenib y cobimetinib disponemos de un estudio fase Ib, un estudio fase III que compara la combinaci贸n con vemurafenib en monoterapia y un fase II aun en curso que eval煤a la combinaci贸n en pacientes con met谩stasis cerebrales (19-21).

El estudio fase III de vemurafenib m谩s cobimetinib (coBRIM) frente a vemurafenib incluy贸 una poblaci贸n de pacientes completamente superponible a la de los dos ensayos aleatorizados de combinaci贸n de dabrafenib y trametinib (21). La actualizaci贸n de datos con punto de corte en enero de 2015 (22), la mediana de supervivencia libre de progresi贸n es de 12,3 meses para la combinaci贸n frente a 7,2 para la monoterapia con un HR de 0,58 (95%CI 0,46-0,72) manteni茅ndose la consistencia en todos los subgrupos analizados. La tasa de respuestas objetivas se sit煤a en69,6% (15,8% respuesta completa y 53,8 respuesta parcial). En cuanto a la supervivencia, se detect贸 una diferencia estad铆sticamente significativa a favor de la combinaci贸n (HR 0,70; p=0,005) conmedianas de supervivencia de 22,3 versus 17,4 meses (agosto 2015) (23). Se documentaron efectos adversos de grado 3 en el 49% de los pacientes tratados en el grupo de combinaci贸n y de grado 4 en el 13%, de estos, el m谩s frecuente 4% fue la elevaci贸n de la creatina quinasa.A la vista de los datos presentados podemos establecer que las dos combinaciones de inhibidor de BRAF m谩s inhibidor MEK presentan una eficacia similar en t茅rminos de respuesta, y supervivencia libre de progresi贸n, con un perfil de toxicidad diferente y de tolerancia similar no pudi茅ndose establecer un criterio cl铆nico de selecci贸n de una sobre otra. Esta conclusi贸n se ve avalada por una reciente comparaci贸n indirecta realizada por la AETSA (24).

Respecto a la quimioterapia, de nuevo no disponemos de estudios comparativos de la combinaci贸n frente a 茅sta y son estudios que no se realizar谩n ya que las dos monoterapias con vemurafenib o dabrafenib demostraron la superioridad en monoterapia frente a quimioterapia por lo que esta no ser铆a un adecuado brazo de control para la combinaci贸n. En cualquier caso si comparamos los resultados obtenidos con carboplatino y paclitaxel (mediana de supervivencia de 11 meses, tasa de respuesta global del 18% y supervivencia libre de progresi贸n de unos 4 meses) quedan muy por debajo de los resultados terap茅uticos de la combinaci贸n de inhibidores BRAF y MEK (25).

Respecto a la inmunoterapia tampoco se dispone de estudios comparativos entre ambas alternativas terap茅uticas as铆 como tampoco disponemos de ensayos que nos permitan establecer cu谩l es la secuencia 贸ptima de tratamiento entre estas dos alternativas terap茅uticas para los pacientes que presentan mutaci贸n de BRAF. Los datos disponibles de peque帽os estudios fase II y los an谩lisis de subgrupos de los pacientes incluidos en los ensayos fase III parece que indican que el estado mutacional BRAF no condiciona la posibilidad de respuesta a la inmunoterapia ni que la administraci贸n de esta perjudique el resultado posterior con iBRAF o viceversa (26), si bien como se ha comentado faltan datos controlados.

Ipilimumab a la dosis autorizada en primera l铆nea de 3 mg/kg, en el ensayo fase III Keynote 006 donde se compar贸 con pembrolizumab obtiene unas respuestas globales de 11,9%, con unas respuestas completas del 1,4%, con una supervivencia libre de progresi贸n de 2,8 meses y una supervivencia al a帽o del 58,2% sin haberse alcanzado la mediana de supervivencia global (27). Estos resultados para ipilimumab son inferiores a los que se obtienen con el tratamiento combinado de inhibidor de BRAF y MEK, si bien la fortaleza de ipilimumab es que su mayor tiempo de desarrollo cl铆nico posibilita la demostraci贸n de su capacidad de generar una tasa de supervivientes a largo plazo (i.e. m谩s de 2 a帽os) del 20%.

La comparaci贸n clave va a estar pues entre los anticuerpos anti- PD1 y el tratamiento combinado con inhibidores de BRAF y MEK.

En el estudio CheckMate 066 se aleatorizaron pacientes sin mutaci贸n de BRAF y en primera l铆nea de tratamiento a recibir bien nivolumab o quimioterapia con dacarbacina (28). De un total de 418 pacientes 210 recibieron nivolumab. La poblaci贸n de estudio fue de caracter铆sticas generales y pron贸sticas similar a la tratada en los ensayos de combinaci贸n de dabrafenib y trametinib como aparece en el IPT de nivolumab.

La tasa de respuestas objetivas para nivolumab fue del 40% (7,6% respuesta completa y 32,4% respuesta parcial) en el estudio Checkmate 066 sin que en el momento del an谩lisis se haya conseguido la mediana de duraci贸n de respuesta. La supervivencia libre de progresi贸n para nivolumab es de 5,1 meses (95%CI 3,5-10,8). De forma significativa el 39% de los pacientes no han experimentado progresi贸n a los dos a帽os de seguimiento. Aun no disponemos de datos de supervivencia global ya que no se ha alcanzado la mediana pero en estos momentos es superior a los 24 meses. La tasa de supervivientes a uno y dos a帽os es del 70,7% y del 57,7% respectivamente en la 煤ltima actualizaci贸n de datos. Por otra parte la toxicidad de este tratamiento fue baja document谩ndose un 11% de toxicidades de grado III a IV relacionadas con nivolumab. En relaci贸n al estudio Checkmate 037, la tasa de respuesta global (TRG) en los pacientes con la mutaci贸n BRAF positiva y previamente tratados conipilimumab e inhibidores BRAF (n = 79) fue del 19,3% vs 13,6%, nivolumab y quimioterapia respectivamente, y en los pacientes sin mutaci贸n BRAF (n = 291) fue del 27,5% vs 10% nivolumab y quimioterapia respectivamente.

Respecto a pembrolizumab en el ensayo Keynote 006, 556 pacientes recibieron pembrolizumab. De ellos 302 (36,2%) pacientes ten铆an mutaci贸n de BRAF y 151 hab铆an recibido tratamiento previo con inhibidores BRAF/MEK (26). La poblaci贸n de pacientes incluidos en este estudio es similar a la de los estudios realizados con trametinib y dabrafenib. Es importante recordar que los pacientes con mutaci贸n en BRAF V600E sin tratamiento previo dirigido a esta mutaci贸n pod铆an entrar en el estudio siempre y cuando la LDH fuera < al LSN, estuvieran asintom谩ticos o m铆nimamente sintom谩ticos y sin signos de progresi贸n r谩pida a criterio del investigador.

En los pacientes BRAF mutados previamente tratados con inhibidores BRAF, el tratamiento con pembrolizumab (n=87) se tradujo en una TRG del 20,7%, mientras que en aquellos BRAF mutados sin tratamiento previo con inhibidores BRAF (n=108) la TRG fue del 40,7%. En poblaci贸n total del estudio, la tasa de respuestas fue de un 33,7% (5% respuesta completa) para la posolog铆a de pembrolizumab cada 2 semanas y 32,9% (6,1% respuesta completa) para la posolog铆a de 3 semanas. Las supervivencias libres de progresi贸n fueron de 5,5 (95%CI 3,4-6,9 meses y 4,1 (95%CI 2,9-6,9) meses para las posolog铆as cada dos y tres semanas respectivamente. La mediana de supervivencia de nuevo a煤n no se ha alcanzado aunque las tasas de supervivencia al a帽o son de un 74,1% para la posolog铆a cada 2 semanas y un 68,4% para la de tres semanas. Las toxicidades de grado 3 a 5 de nuevo fue baja afectando a un 13,3% y 10,1% de los pacientes para la posolog铆a de 2 y 3 semanas respectivamente.

En el estudio aleatorizado de Larkin que incluye la combinaci贸n de ipilimumab y nivolumab en pacientes (independientemente del estado mutacional de BRAF) sin tratamiento previo, los pacientes con mutaci贸n de BRAF y tratados con la combinaci贸n obtuvieron una TRG del 66,7% frente a un 22% para ipilimumab y un 36,7% para la monoterapia con nivolumab. El total de la poblaci贸n del estudio presenta unas tasas de respuesta objetiva para la combinaci贸n de57,6% con un 11,5% de respuestas completas, sin embargo los resultados de supervivencia a煤n son muy inmaduros para establecercomparaciones con el resto de alternativas terap茅uticas (29).

Si comparamos los resultados de supervivencia global y respuesta de los diferentes estudios analizados, podemos observar que las tasas de respuesta para la combinaci贸n de dabrafenib y trametinib son claramente superiores a las monoterapias de inmunoterapia, siendo un efecto que debe ser tenido en cuenta en los pacientes con enfermedad r谩pidamente progresiva o muy sintom谩tica en los que la consecuci贸n de la respuesta es un factor cl铆nico muy importante.

Respecto a la supervivencia con los datos de seguimiento actual no parecen existir diferencias de supervivencia importantes al a帽o y a los dos a帽os de seguimiento entre los tratamientos combinados con inhibidor de BRAF y MEK y los anticuerpos anti PD1 que permitan declinarnos por uno u otro tratamiento en los pacientes con mutaci贸n de BRAF y enfermedad de menor agresividad. Del conocimiento previo de los resultados a largo plazo de la inmunoterapia especialmente con ipilimumab sabemos que con este tipo de f谩rmacos la curva de supervivencia alcanza un plateau entre el segundo y tercer a帽o de seguimiento que no se observa con las terapias dirigidas. Ipilimumab podr铆a ser una opci贸n de tratamiento en el caso de disponerse de biomarcadores que permitan seleccionar a los pacientes que m谩s puedan beneficiarse de este tratamiento. Sin embargo hasta que no se disponga de datos de seguimiento a m谩s largo plazo no es posible realizar una decisi贸n sobre la secuencia 贸ptima de tratamiento.

CONCLUSI脫N

La asociaci贸n de dabrafenib y trametinib es superior a dabrafenib o vemurafenib en monoterapia en t茅rminos de respuesta objetiva, supervivencia libre de progresi贸n y supervivencia global en pacientes con mutaci贸n BRAF.

Se incluyeron pocos pacientes con met谩stasis cerebrales en los estudios pivotales con trametinib, por lo que, a pesar de los resultados globales positivos, la eficacia de la terapia basada en trametinib en esta poblaci贸n no ha podido ser cuantificada con precisi贸n. La eficacia de la combinaci贸n de trametinib con dabrafenib en pacientes con met谩stasis cerebrales est谩 siendo evaluada en un estudio espec铆fico en curso.

No parecen existir diferencias importantes en t茅rminos de eficacia (tasa de respuesta y supervivencia libre de progresi贸n) y tolerabilidad al comparar la combinaci贸n de dabrafenib y trametinib con vemurafenib y cobimetinib.

Los pacientes con mutaci贸n de BRAF y una enfermedad muy sintom谩tica deber铆an ser tratados inicialmente con terapia dirigida combinando inhibidor de BRAF y MEK frente a inmunoterapia por las mayores posibilidades de una respuesta objetiva.

En los pacientes mutados con una enfermedad de menor agresividad los resultados en supervivencia actuales no permiten establecer un criterio de selecci贸n del tratamiento debiendo individualizarse este para cada paciente entre inhibidor de BRAF asociado a inhibidor de MEK o anticuerpos anti PD1. Ipilimumab podr铆a ser una opci贸n de tratamiento en el caso de disponerse de biomarcadores que permitan seleccionar a los pacientes que m谩s puedan beneficiarse de este tratamiento.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

Una vez calculado el coste eficacia incremental que supone la utilizaci贸n de trametinib-dabrafenib, en relaci贸n a sus alternativas dabrafenib y vemurafenib, se recomienda utilizar el tratamiento combinado en pacientes con melanoma irresecable o metast谩tico con mutaci贸n BRAF V600.

Dado que no se han encontrado diferencias cl铆nicamente relevantes entre la eficacia y la tolerabilidad de trametinib- dabrafenib y cobimetinib-vemurafenib la elecci贸n entre ambas combinaciones se basar谩 en criterios de eficiencia y en el perfil de seguridad.

No ha podido realizarse un estudio farmacoecon贸mico formal entre los tratamientos con inhibidores BRAF/MEK y la inmunoterapia, ya que no hay datos comparativos de eficacia entre ellos. La elecci贸n de uno u otro tratamiento deber谩 individualizarse para cada paciente, teniendo en cuenta criterios cl铆nicos (espec铆ficamente, la agresividad de la enfermedad) y de eficiencia.

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GRUPO DE EXPERTOS

Agencia Espa帽ola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Alfonso Berrocal
Servicio Oncolog铆a M茅dica. Hospital General Universitario deValencia.

Centro de Informaci贸n Farmacoterap茅utica del Servizo Galego de Sa煤de

Comunidad Aut贸noma de Andaluc铆a

Todos los expertos han realizado una declaraci贸n de conflictos de inter茅s.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa帽ola de Oncolog铆a M茅dica, la Sociedad Espa帽ola de Farmacolog铆a Cl铆nica, la Sociedad Espa帽ola de Farmacia Hospitalaria y el Grupo Espa帽ol de Pacientes con C谩ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.