Melanoma
Informe de Posicionamiento Terapéutico de talimogén laherparepvec (Imlygic®) en el tratamiento de melanoma irresecable metastásico


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de talimog√©n laherparepvec (Imlygic¬ģ) en el tratamiento de melanoma irresecable metast√°sico

IPT, 12/2018. V1

Fecha de publicación: 21 de marzo de 2018†

El melanoma es la forma m√°s agresiva de c√°ncer de piel. La tasaajustada de incidencia de melanoma en Espa√Īa oscila entre 5,3 y 5,8por cada 100.000 habitantes/a√Īo (1). Aproximadamente, la mitad delos casos afecta al grupo de edad comprendido entre los 35 y 65a√Īos, con una mediana de edad en el momento del diagn√≥stico de 44a√Īos y una incidencia m√°xima a partir de los 65 a√Īos. La incidenciase ha visto incrementada en las √ļltimas d√©cadas de manera continuay afecta a todas las edades (2).

El 95% de los casos son melanomas cut√°neos, siendo de ‚Äúnovo‚ÄĚun 75% de ellos, mientras que el 25% restante lo hace sobre unnevus previamente presente. El pron√≥stico del melanoma dependeen gran parte del estadio en que se encuentre. Aproximadamente el85% de los melanomas diagnosticados son localizados, siendo soloun 5% los que se diagnostican en estad√≠o metast√°sico. La tasa desupervivencia para los pacientes con enfermedad localizada ytumores de ‚ȧ 1 mm, es mayor del 90%.

El porcentaje de pacientes con estad√≠o avanzado se sit√ļa entorno a un 15% de los pacientes diagnosticados de melanoma (3-5).El tratamiento establecido para el melanoma avanzado incluyecirug√≠a, radioterapia y/o terapia sist√©mica. La resecci√≥n total demet√°stasis aisladas y restringidas a un √ļnico lugar anat√≥mico puede,en algunos casos, prolongar significativamente la supervivencia. Laradioterapia paliativa estar√≠a indicada en el alivio sintom√°tico de lasmet√°stasis cerebrales, tejido √≥seo y v√≠sceras. La terapia sist√©micaconsiste en:

  • Inmunoterapia [ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab,interleukina-2 (IL-2), esta √ļltima no autorizada en nuestro pa√≠s].
  • Quimioterapia (dacarbazina, fotemustina, o medicamentos que,aunque carecen de la indicaci√≥n en melanoma, son utilizados enmayor o menor medida en nuestro entorno, como temozolomidao carboplatino-paclitaxel).
  • En los pacientes con mutaci√≥n de BRAF se pueden emplear losinhibidores de BRAF (como vemurafenib o dabrafenib) as√≠ comosus combinaciones con inhibidores de MEK (dabrafenib- trametiniby vemurafenib-cobimetinib) o trametinib en monoterapia.

TALIMOG√ČN LAHERPAREPVEC (IMLYGIC¬ģ)

Imlygic¬ģ est√° indicado para el tratamiento de adultos con melanoma irresecable metast√°sico (estadio IIIB, IIIC y IVM1a) con afectaci√≥n regional o a distancia y sin met√°stasis √≥seas, cerebrales, pulmonares u otras met√°stasis viscerales.

Talimogén laherparepvec (T-VEC) es un virus herpes simple tipo 1 (VHS-1) atenuado generado por supresión funcional degenes (ICP34.5 e ICP47) al que se le ha insertado la secuencia de codificación del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos humano (GM-CSF).

Talimogén laherparepvec se produce en células Vero mediante tecnología del ADN recombinante.

T-VEC se presenta en forma de solución inyectable en viales de 1 ml con dos concentraciones diferentes 106 ó 108 unidades formadoras de placa (UFP)/ml.

EL volumen de T-VEC a inyectar en cada lesi√≥n depende del tama√Īo de la misma si bien, el volumen total de inyecci√≥n para cada visita del tratamiento debe ser de un m√°ximo de 4 ml. La dosis inicial recomendada es de un m√°ximo de 4 ml de T-VEC a una concentraci√≥n de 106 (1 mill√≥n) UFP/ml. En las dosis posteriores se deben administrar hasta un m√°ximo de 4 ml de T-VEC a una concentraci√≥n de 108 (100 millones) UFP/ml. La segunda dosis, primera de 108 (100 millones) UFP/ml, se administra tres semanas despu√©s del tratamiento inicial, y las siguientes, cada dos semanas.

Farmacología

T-VEC es una inmunoterapia oncolítica derivada del VHS-1. T- VEC ha sido modificado para replicarse dentro de los tumores y producir la proteína estimuladora inmune GM-CSF humana.
T-VEC causa la muerte de las células tumorales y la liberación de antígenos derivados del tumor. Se cree que junto con GM-CSF, promoverá una respuesta inmunitaria antitumoral sistémica y una respuesta de los linfocitos T efectores.

Eficacia

La eficacia de T-VEC en pacientes con melanoma irresecable metastásico se centra en los resultados de un estudio pivotal fase III, (OPTiM study), conocido también como ensayo 005/05 (6,7), así como en los resultados del estudio 002/03, un ensayo fase II que sirvió de soporte desde el punto de vista de eficacia a la solicitud.

La dosis seleccionada de 106 UFP/ml para el desarrollo clínico se basó en los resultados del ensayo fase I, 001/01, en el que se registró una mayor frecuencia de acontecimientos adversos en pacientes HSV seronegativos con respecto a los seropositivos (principalmente síntoma pseudogripales).

El 005/05 fue un ensayo fase III, multic√©ntrico, aleatorizado, abierto y controlado en el que se compar√≥ T-VEC en monoterapia frente el factor estimulante de colonias de granulocitos y macr√≥fagos humano (GM-CSF) en pacientes con melanoma avanzado (IIIB, IIIC, IV) no resecable quir√ļrgicamente.

Se estratific√≥ en funci√≥n del sitio de primera recurrencia de la enfermedad (met√°stasis en tr√°nsito vs. linf√°tica vs. visceral), presencia de met√°stasis hep√°tica (s√≠ vs. no); estad√≠o de la enfermedad (IIIB/C vs. IV M1a vs. IV M1b vs. IV M1c); tratamiento previo no quir√ļrgico diferente a terapia adyuvante (no vs. s√≠) y recurrencia (<1 a√Īo vs.
>1a√Īo desde el diagn√≥stico). El porcentaje de pacientes con estad√≠o IV M1c se equipar√≥ en ambos brazos del estudio y no se permiti√≥ que
fuese superior al 40% del total de cada brazo.

En funci√≥n de los principales criterios de inclusi√≥n/exclusi√≥n, se reclutaron pacientes con melanoma avanzado (IIIB-IVM1c) considerado no resecable quir√ļrgicamente que pod√≠an o no, haber recibido tratamiento sist√©mico previo. Los pacientes deb√≠an presentar enfermedad medible a la entrada del estudio, as√≠ como lesiones inyectables cut√°neas, subcut√°neas o ganglionares (susceptibles de recibir inyecci√≥n directa con o sin ayuda de un ec√≥grafo). Todos deb√≠an presentar un estado funcional en la escala de actividad del grupo oncol√≥gico cooperativo (ECOG) de 0-1 y una esperanza de vida mayor de 4 meses. Se permiti√≥ la inclusi√≥n de pacientes con enfermedades autoinmunes, siempre y cuando no hubieran sido tratados con altas dosis de corticoides. Se excluyeron pacientes con met√°stasis cerebrales activas, met√°stasis √≥seas, enfermedad visceral extensa (> 3 met√°stasis), met√°stasis visceral > 3 cm, melanoma ocular o mucoso primario, evidencia de inmunosupresi√≥n, o pacientes que estaban en tratamiento con agentes anti-herp√©ticos sist√©micos o altas dosis de corticoides.

Se administr√≥ T-VEC a una concentraci√≥n inicial de 106 (1 mill√≥n) UFP/ml el d√≠a 1, posteriormente tras 21 d√≠as de descanso se continuaba con la administraci√≥n de la concentraci√≥n de 108 (100 millones) UFP/ml y se continuaba con la administraci√≥n de esa dosis cada 2 semanas. GM-CSF se administr√≥ a una dosis de 125 őľg/m2 cada d√≠a durante 14 d√≠as, seguido de un per√≠odo de descanso de 14 d√≠as en intervalos repetidos. No se permitieron modificaciones en la dosis de T-VEC. Los pacientes recibieron tratamiento durante 24 semanas (incluso en presencia de progresi√≥n o aparici√≥n de nuevas lesiones) o hasta alcanzar respuesta completa, con el fin de permitir la acci√≥n inmunog√©nica antitumoral de T-VEC, siempre y cuando no se considerase necesaria otra terapia antitumoral. Tras 24 semanas el tratamiento continuaba hasta la progresi√≥n cl√≠nicamente relevante (con
disminuci√≥n del estado funcional), intolerancia, remisi√≥n completa, ausencia de respuesta en 12 meses o desaparici√≥n de lesiones para inyectar. Los pacientes que alcanzaron respuesta en los primeros 12 meses de tratamiento pod√≠an continuar durante 6 meses adicionales o hasta progresi√≥n de la enfermedad, lo que ocurriese primero. Tras la fase de tratamiento el ensayo incluy√≥ una fase de extensi√≥n en la que los pacientes ser√≠an seguidos hasta 36 meses (desde la fecha del √ļltimo paciente aleatorizado) para obtener datos de supervivencia global.

La variable principal del estudio fue la tasa de respuesta duradera (TRD) definida como tasa de respuesta objetiva (respuesta completa (RC) o parcial (RP) de acuerdo a criterios OMS modificados) que comenzase durante los primeros 12 meses tras el inicio del tratamiento y mantenida durante un m√≠nimo de 6 meses. La TRD fue evaluada por un comit√© central independiente. Como variables secundarias se incluyeron supervivencia global (SG), tasa de respuesta objetiva (TRO, definida como tasa de respuestas completas [RC] o respuestas parciales [RP] al tratamiento, criterios OMS modificados), tiempo hasta la respuesta, duraci√≥n de la respuesta y tiempo hasta fracaso del tratamiento (tiempo desde la aleatorizaci√≥n hasta progresi√≥n cl√≠nicamente relevante de la enfermedad siempre que no se alcance respuesta despu√©s de la progresi√≥n o tiempo hasta la muerte). Entre otras variables exploratorias, se incluyeron medidas de la calidad de vida de los pacientes (seg√ļn cuestionarios FACT-BRM), la relaci√≥n entre alcanzar respuesta o respuesta duradera y la SG de los pacientes y an√°lisis exploratorios de la influencia del estatus de mutaci√≥n BRAF sobre la respuesta de los pacientes al tratamiento.

Se aleatorizaron (esquema 2:1) 436 pacientes; 295 al brazo T- VEC administrado intralesionalmente y, 141 al brazo de GM-CSF administrado por vía subcutánea.

La edad media de la poblaci√≥n del estudio fue de 63 a√Īos; siendo un 49% de la poblaci√≥n mayor de 65 a√Īos. Los pacientes fueron mayoritariamente de raza blanca (98%) y varones (57%). El
70% de los pacientes presentaron un estado funcional ECOG de 0 en
la situación basal (26% ECOG 1).

En cuanto a las características de la enfermedad, un 22,0% de los pacientes incluidos en el ensayo presentaba enfermedad en estadio IV M1c, un 20,6% IV M1b, un 27,1% IV M1a, un 22,2% IIIc y un 7,8% IIIb. La mitad de los pacientes (53%) había recibido terapias previas para el melanoma tales como quimioterapia e inmunoterapia basada en citoquinas además de cirugía, terapia adyuvante o radiación, mientras que el resto de pacientes (47%) recibieron uno de los tratamientos del ensayo como primera línea. El 58% de todos los pacientes incluidos en el estudio eran seropositivos para VHS-1 en el momento basal y, el 32,6% eran seronegativos; el estado serológico para el VHS-1 de la población restante (9,4%) era desconocido.

Los principales resultados del ensayo 005/05 se muestran en la tabla 1.

Tabla 1: Principales resultados del ensayo 005/05

Talimogén laherparepvec
N = 295
GM-CSF
N = 141
Tasa de respuesta duradera
% (n)(IC del 95%)16,3%(48) (12,1; 20,5)2,1%(0,0; 4,5)
Odds ratio (IC del 95%)8,9; (2,7; 29,2)
Valor-p< 0,0001
Supervivencia global
N√ļmero de eventos (%)189 (64,1%)101 (71,6%)
Mediana (IC 95%) meses23,3 (19,5; 29,6)18,9 (16,0; 23,7)
Hazard Ratio (IC 95%)0,79; (0,62; 1,00)
Valor-p0,051
Tasa SG a 12 meses (%)73,369,1
Tasa de respuesta global
% (n)26,4 (78)5,7 (8)
Respuesta completa (%)10,80,7
Respuesta parcial (%)15,65
Duración de la respuesta
(respuesta en curso en la √ļltima evaluaci√≥n tumoral)
N√ļmero de eventos (%)
Mediana (meses) (IC 95%)No alcanzado(> 0,0 a > 16,8)2,8(1,2 a > 14,9)
Hazard Ratio (IC 95%)0,46 (0,35; 0,60)
Tiempo hasta la respuesta (solo respondedores)
Mediana (meses)4,13,7
Tiempo hasta el fracaso del tratamiento
Mediana (meses) (IC 95%)8,2 (6,5; 9,9)2,9 (2,8; 4,0)
Hazard Ratio (IC 95%)0,42; (0,32; 0,54)

Tras un tiempo mínimo de seguimiento de 17,1 meses y de acuerdo a la evaluación del comité independiente el análisis principal mostró un incremento estadísticamente significativo en términos de la variable principal de eficacia. Los resultados no mostraron una reducción estadísticamente significativa en términos de SG (análisis principal; punto de corte marzo de 2014) [HR 0,79
IC95% (0,62; 1,00)]. La mediana de SG fue de 23,3 meses para los pacientes tratados con T-VEC y de 18,9 meses con GM-CSF (figura
1). El an√°lisis final actualizado de SG fue consistente con el an√°lisis
principal. El análisis de todas las demás variables secundarias de eficacia se mostró a favor del tratamiento experimental, con excepción del tiempo hasta la respuesta que resultó similar en ambos grupos. La baja cumplimentación de los cuestionarios de calidad de vida impidió sacar conclusiones fiables al respecto.

Figura 1: Kaplan-Meier de SG (población ITT):

Un análisis exploratorio a nivel de las respuestas de las lesiones indicó un efecto para T-VEC tanto a nivel loco-regional como a nivel sistémico. Aproximadamente 2/3 de las lesiones inyectadas (entendiendo como tales, aquellas en las que pudo inyectarse T-VEC),
1/3 de las no inyectadas y no viscerales y aproximadamente un 15%
de las lesiones no inyectadas y viscerales redujeron su tama√Īo en al menos un 50%. Por lo tanto, se observaron respuestas en pacientes
con lesiones no inyectadas, fueran viscerales o no. El an√°lisis de
subgrupos de acuerdo a la línea de tratamiento mostró un mayor efecto en los pacientes que recibieron el tratamiento en primera línea
(n=203; TRD 23,9% vs. 0%, para T-VEC y GM-CSF con diferencia estadísticamente significativa entre ambos tratamientos) con respecto a los pacientes que recibieron tratamiento en segunda línea o posterior (n=233; TRD 9,6% vs. 3,9% para T-VEC y GM-CSF, sin diferencias
estadísticamente significativas entre ambos tratamientos). Estos datos se vieron respaldados por los datos en términos de SG que muestran un claro beneficio en los pacientes tratados en primera línea HR=0,50 (IC 95% 0,35-0,73) con respecto a aquellos pacientes tratados en
segunda línea o posteriores HR=1,13 (IC95% 0,82-1,57).

Del mismo modo, el an√°lisis exploratorio ‚Äúpost hoc‚ÄĚ de subgrupos de acuerdo al estad√≠o de la enfermedad para TRD y SG mostr√≥ que los pacientes con enfermedad no visceral (estad√≠o IIIB- C, IVM1a, n= 249) se beneficiaron especialmente con T-VEC mientras que el beneficio en aquellos con enfermedad visceral (estadio IVM1b-c, n= 186), no ha sido demostrado. En los pacientes con estad√≠o IIIB-C, IVM1a se registr√≥ una TRD del 25,2% vs. 1,2% para los brazos de T-VEC y GM-CSF respectivamente, mientras que en el subgrupo de pacientes con estad√≠o IVM1b-c se registraron TRD del 5,3% vs. 3,6%. Los resultados de SG (variable secundaria) apuntan de la misma manera a un claro beneficio en los pacientes de enfermedad no visceral (HR= 0,57; IC 95% 0,40-0,80) con respecto a los de enfermedad visceral (HR= 1,07; IC 95% 0,75-1,52) en los que no se observan diferencias respecto al control. Para los pacientes con enfermedad no visceral se observ√≥ un incremento en la mediana de SG de 19,6 meses (41,1 vs. 21,5 meses para los brazos de T-VEC y GM-CSF, respectivamente) (figura 2).

Figura 2: Kaplan-Meier de SG por grupo de tratamiento aleatorizado para enfermedad en estadio IIIB/IIIC/estadio IVM1a (an√°lisis exploratorio de subgrupos)

Seguridad

El perfil de seguridad de T-VEC se basa principalmente en los datos derivados del estudio 005/05 en el que 292 pacientes recibieron como mínimo 1 dosis de T-VEC y 127 pacientes recibieron GM-CSF.

La mediana de exposici√≥n a T-VEC fue de 5,3 meses frente a una mediana de 2,3 meses en el grupo control. Un total de 26 pacientes recibieron tratamiento con T-VEC durante al menos un a√Īo.

Un 99,3% y un 95,3% de los pacientes en los brazos de T-VEC y GM-CSF respectivamente sufrieron acontecimientos adversos (AAs) durante el ensayo pivotal de las cuales un 92,8% y un 79,5%, respectivamente fueron reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (RAs).

En el ensayo cl√≠nico pivotal, los AAs con una mayor incidencia observada en el brazo de T-VEC con respecto al grupo control, fueron: fatiga (50,3% vs. 36,2), escalofr√≠os (48,6% vs. 8,7%), pirexia (42,8% vs. 8,7%), n√°useas (35,6% vs. 19,7%), s√≠ndrome pseudogripal (30,5% vs. 15,0%), dolor en el lugar de la inyecci√≥n (27,7% vs. 6,3%) y v√≥mitos (21,2% vs. 9,4%) para el brazo de tratamiento y el brazo control, respectivamente. Un 90% de los pacientes en el estudio experimentaron s√≠ntomas de tipo gripal. La mayor√≠a de los AAs observados se resolvieron dentro de las siguientes 72 horas y fueron de intensidad leve a moderada (63 % grado 1-2, 36 % grado‚Č•3).

Se notificaron AAs de grado 3 o mayor en un 36,0% de los pacientes en el brazo de T-VEC frente a un 21,3% en el brazo control. Los AAs grado 3 o mayor notificados más frecuentemente fueron: celulitis (2,1% vs. 0,8%), trombosis venosa profunda (1,7% vs. 0%), deshidratación (1,7% vs. 0%), fatiga (1,7% vs. 0,8%), dolor tumoral (1,7% vs. 0 %) y vómitos (1,7% vs. 0). Se reportaron AAs grado 3 en un 28,1% de los pacientes tratados con T-VEC (vs.
16,5% en el control) entre los m√°s comunes se encontraron fatiga, celulitis y dolor tumoral mientras que los AAs grado 4 (4,5% vs.
3,1%) más comunes fueron plasmacitoma, glomerulonefritis y obstrucción de vías aéreas.
Un 25,7% de los pacientes que recibieron T-VEC durante el estudio pivotal experimentaron AA graves (AAg) frente a un 13,4% en el brazo de GM-CSF. Los AAg más frecuentes en el brazo de T- VEC fueron celulitis (2,4% vs. 0,8%), pirexia (1,7% vs. 0%) y dolor tumoral (1,4% vs. 0%). Se notificó un caso de disminución de la capacidad de curación de heridas en un paciente que provocó la amputación de un miembro inferior tras el tratamiento con T-VEC.

Se reportaron AAs con desenlace fatal en 23 pacientes que recibieron durante el trascurso de todos los ensayos clínicos T-VEC en monoterapia. De ellos, 12 se produjeron en el ensayo 005/05, 10 (3,4%) en el brazo de T-VEC y 2 (1,6%) en el brazo control. Ninguna de las muertes se consideró debida a la medicación en estudio.

Un total de 29 pacientes (9,9%) en el grupo de T-VEC experimentaron AAs que llevaron a la interrupción del tratamiento vs. 8 pacientes (6,3%) en el brazo de GM-CSF. La mayoría de los AAs que llevaron a interrupción del tratamiento se clasificaron como progresión de la enfermedad (incluyendo progresiones clínicamente relevantes y no clínicamente relevantes). Siete pacientes en el grupo de talimogén laherparepvec interrumpieron el tratamiento por reacciones adversas: hiperreactividad bronquial, glomerulonefritis, síndrome pseudogripal, obstrucción de vías aéreas, linfadenopatías, neumonitis y hemorragia tumoral.

Entre los AAs de especial interés de T-VEC se describieron acontecimientos con mediación del sistema inmune e incluyeron un caso de empeoramiento de la psoriasis en un paciente con antecedentes previos, un caso de neumonitis en un paciente con antecedentes de enfermedad autoinmune, un caso de vasculitis y dos casos de glomerulonefritis de los cuales uno presentó insuficiencia renal aguda.

Aproximadamente un 60% de los pacientes incluidos en el ensayo 005/05 resultaron seropositivos al virus VHS-1 en el momento basal. La tasa de incidencia de AAs ajustada por la exposición fue mayor para los pacientes que recibieron T-VEC y eran seronegativos en el momento basal en comparación con los seropositivos. Se observaron mayores tasas de incidencia ajustadas por exposición en síntomas de tipo gripal (fatiga, pirexia, nausea, síndrome pseudogripal), dolor en el sitio de inyección, celulitis y vitíligo en los pacientes seronegativos en el momento basal. La mayoría de pacientes seronegativos en el momento basal resultaron seropositivos tras recibir la primera dosis de T-VEC.

Se reportó infección por virus herpes simple (HVS.) en un 5,5% de los pacientes en el brazo de T-VEC y en un 1,6% de los pacientes en el brazo control. La mayoría de los casos fueron de herpes oral. No se encontraron indicios de transmisión clínicamente relevante a miembros de la familia o profesionales sanitarios durante el ensayo.

DISCUSI√ďN

En los √ļltimos a√Īos el tratamiento del melanoma metast√°sico ha experimentado importantes avances con la llegada de nuevos medicamentos (inmunoterapia, inhibidores BRAF en monoterapia o en combinaci√≥n con inhibidores MEK) que han demostrado ser superiores a la quimioterapia tradicional.

Si bien, la llegada de estas nuevas terapias ha cambiado de manera dr√°stica el escenario de tratamiento del melanoma no resecable y metast√°sico, sigue existiendo la necesidad de nuevas terapias, susceptibles de prolongar la supervivencia de los pacientes, m√°s a√ļn si tenemos en cuenta que no todos los pacientes responden y/o toleran los tratamientos de igual manera, o el hecho de que la mayor√≠a de los pacientes requerir√° un tratamiento secuencial con distintos agentes para el manejo del curso de la enfermedad.

El tratamiento con T-VEC en el ensayo principal, 005/05, resultó en un incremento estadísticamente significativo de la variable primaria de eficacia (TRD) con respecto al tratamiento control GM-CSF (16,3% vs. 2,1%; Odds ratio= 8,9 (IC95% 2,7,
29,2), p < 0,0001) para una población con melanoma avanzado no resecable. Un incremento absoluto en la TRD del 14,2% se
considera clínicamente relevante en el contexto de la indicación
tratada si bien, TRD es una variable poco frecuente en oncología y ésta no ha sido validada en ensayos clínicos. No hay experiencia
previa de TRD como variable principal en el contexto regulatorio ni en el ámbito de la oncología y su relevancia clínica ha de ser establecida de un modo sólido. No obstante, un aumento en la TRD se traduce en un mayor control loco-regional de la enfermedad lo
que implica beneficio de por sí. Además, cabe resaltar que el resultado en términos de la variable primaria se vio respaldado por el resultado obtenido en SG (variable secundaria). En este sentido, la SG mostró una tendencia a favor del grupo de T-VEC, aunque sin
alcanzar diferencias estadísticamente significativas con una mediana de SG de 23,3 meses vs. 18,9 meses (HR 0,79; IC95% 0,62 - 1,00).

En el momento en el que se inici√≥ el ensayo pivotal de T-VEC ninguna de las terapias hoy en d√≠a consideradas de elecci√≥n estaban disponibles. El uso de GM-CSF en monoterapia como comparador a√Īade incertidumbres al ejercicio de tratar de posicionar T-VEC dentro del marco de las terapias actuales ya que no se considera un comparador √≥ptimo al emplearlo en monoterapia El an√°lisis de subgrupos de acuerdo al estadio de la enfermedad, mostr√≥ un efecto m√°s pronunciado para los pacientes con enfermedad no visceral (estad√≠os IIIB-C/IVM1a) con respecto a los pacientes con enfermedad visceral (estad√≠os IVM1b-c) en los que no parece existir beneficio. Estos resultados se ven respaldados por los datos en t√©rminos de TRO en el subgrupo de pacientes con enfermedad no visceral (40,5% vs. 2,3% GM-CSF, [RC 16,6% vs. 0% GM-CSF]), as√≠ como por los resultados obtenidos en SG en el mismo subgrupo de pacientes. Aunque los datos de SG apoyan los resultados observados en t√©rminos de la variable primaria, cabe resaltar que el an√°lisis principal de SG, definida como variable secundaria, no result√≥ estad√≠sticamente significativo y las conclusiones en el
subgrupo de pacientes con enfermedad no visceral derivan de un análisis exploratorio de subgrupos en el que no existió plan previo para el control de la multiplicidad. La restricción de la indicación es además consistente con el hecho de que el grado de extensión de la enfermedad puede afectar a una terapia oncolítica como T-VEC ya que los pacientes en estadíos más avanzados sufren un deterioro y progresión más rápida muchas veces incluso antes de que transcurra el tiempo suficiente para que se produzca la respuesta al tratamiento.

Si bien la indicación autorizada para T-VEC establece claramente restricciones a cerca del estadio de los pacientes y la necesidad de presencia de enfermedad no resecable, el análisis exploratorio de subgrupos de las variables de eficacia apunta un posible mayor efecto en los pacientes que recibieron T-VEC en primera línea con respecto a los que lo recibieron en líneas posteriores. Las diferencias obtenidas en estos subgrupos no resultaron concluyentes debido al hecho de que los pacientes que recibieron tratamiento en primera línea fueron mayoritariamente pacientes en estadíos de enfermedad más tempranos (33% fueron pacientes en estadío IVM1b-c). Un 52% de los pacientes que recibieron tratamiento en líneas posteriores fueron de estadío IVM1b-c y por lo tanto la línea de tratamiento más que un predictor de actividad podía ser un artefacto. Para una enfermedad como melanoma donde el arsenal terapéutico hoy en día permite abordar la enfermedad desde diferentes estrategias resulta importante valorar las consecuencias de administrar una terapia para la que no es posible prever si el paciente responderá adecuadamente y cuya administración lleva implícito un retraso en la administración de otras terapias sistémicas que han demostrado incrementar la SG de los pacientes, especialmente en los pacientes que no respondan al tratamiento con T-VEC.

La tendencia actual para el tratamiento de pacientes en estadios IIIB, con metástasis en tránsito o satelitosis apunta hacia las terapias sistémicas. Algunas técnicas como los tratamientos locales paliativos y la perfusión de miembro aislado con quimioterapia han pasado a segunda línea con la llegada de las recientes terapias. En pacientes con enfermedad avanzada (irresecable III-IV) se deben realizar análisis para la detección de mutaciones. Los pacientes con mutaciones BRAF V600 obtendrían un beneficio rápido del tratamiento dirigido, mientras que los pacientes sin mutación sobre BRAF serían candidatos a recibir inmunoterapia al ser una población de pronóstico más favorable.

El subgrupo para el que el tratamiento con T-VEC ha sido autorizado, IIIB-IVM1a constitu√≠a el 57% de la poblaci√≥n del ensayo 005/05. Si tenemos en cuenta las poblaciones de los ensayos principales que han dado lugar a la aprobaci√≥n de ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab o los inhibidores BRAF (vemurafenib y dabrafenib este √ļltimo en monoterapia o en combinaci√≥n con trametinib) (8-13) alrededor del 80% de los pacientes presentaban estad√≠os IVM1b o IVM1c, siendo bajo el porcentaje de pacientes con estad√≠os IIIB-IIIC y IVM1a incluido en los mismos y no disponemos de datos aislados que permitan comparar la eficacia en estos subgrupos con respecto a T-VEC.

En función de las características basales de la población incluida en el ensayo 005/05, los candidatos a recibir T-VEC serían pacientes sin riesgo inmediato de progresión de la enfermedad o muerte por la ausencia de metástasis viscerales, lo cual permitiría, siempre evaluando caso a caso, contemplar la posibilidad de administrar terapia intralesional con T-VEC relegando la terapia sistémica a futuras líneas de tratamiento.

De hecho, un dato que resulta relevante es la mediana de tiempo hasta la respuesta al tratamiento que en el brazo de T-VEC fue de
4,1 meses (3,7 meses para el control) as√≠ como la mediana de tiempo hasta el fallo del tratamiento (aparici√≥n de enfermedad progresiva cl√≠nicamente relevante) que seg√ļn el an√°lisis final en los pacientesno respondedores fue de 5,5 tanto para la poblaci√≥n ITT como para el subgrupo de pacientes IIIB-IVM1a. Por un lado, considerando que la mediana de SG en el ensayo principal para el subgrupo de pacientes no respondedores al tratamiento con estadios IIIBIV1M1a que fue de 19,6 meses, la ventana de tiempo desde que se constata si existe o no actividad hasta la muerte de los pacientes es lo suficientemente amplia (alrededor de los 14 meses) como para considerar a los pacientes candidatos a segundas y terceras l√≠neas de tratamiento sin perder la oportunidad de recibir otras terapias sist√©micas con probada eficacia en l√≠neas posteriores.

Por otro lado, los 4,1 meses es un tiempo mediano hasta larespuesta largo si tenemos en cuenta la existencia de alternativasterapéuticas con inicio de respuesta más rápido. Esto implica que lospacientes candidatos a recibir tratamiento con T-VEC deben teneruna enfermedad poco sintomática que permita esperar el tiemponecesario hasta la respuesta sin la necesidad de consideraralternativas terapéuticas que produzcan respuestas más rápidas. Así,si el paciente necesita una rápida respuesta (dolor, motivos estéticos,sangrado, etc) T-VEC no parece ser la mejor alternativa.

Pese a que el beneficio del tratamiento con T-VEC en segundalínea no puede descartarse, cabe destacar que no existen datos sobrela eficacia del mismo administrado tras lo que actualmente seconsiderarían terapias de primera línea. Además parece difícilconsiderar T-VEC como tratamiento más allá de la primera línea sitenemos en cuenta que el fracaso a líneas previas pone de manifiestola urgencia de tratamientos eficaces en el corto plazo y esperar unamediana de 4,1 meses hasta observar efecto de T-VEC en lospacientes respondedores no parece una opción real.

No ha sido posible identificar el subgrupo de pacientes mássusceptible de responder al tratamiento con T-VEC en base acaracterísticas biológicas de la enfermedad, propias de los pacienteso la presencia de biomarcadores. Se espera que algunas de estasincertidumbres queden resueltas con los datos de los estudiosactualmente en curso.

Para la administración de T-VEC deben tenerse en cuenta ciertos aspectos prácticos que pueden ser limitantes en la práctica clínica diaria (14).

En base al perfil de seguridad de T-VEC, parece poco probable que la administraci√≥n temprana del mismo pueda influir negativamente en la administraci√≥n de terapias sist√©micas. Un an√°lisis intermedio de un ensayo fase Ib actualmente en curso en el que se eval√ļa la terapia combinada de T-VEC con ipilimumab (9) no mostr√≥ hallazgos importantes referentes a la toxicidad. Por otro lado, desde un punto de vista biol√≥gico es poco probable que T-VEC de lugar al desarrollo de resistencias a inhibidores BRAF o inhibidores de control inmunol√≥gico.

CONCLUSI√ďN

El tratamiento con T-VEC, en comparación con GM-CSF ha demostrado ser eficaz en términos de mejora de tasa de respuesta duradera en el tratamiento de melanoma avanzado (IIIB-IVM1a) no resecable metastásico y con lesiones inyectables para pacientes sin metástasis óseas, cerebrales, pulmonares u otras metástasis viscerales. Actualmente los datos obtenidos en el subgrupo de pacientes con estadíos IIIB-IVM1a parecen indicar que podría existir beneficio en términos de supervivencia global.

Para estos pacientes con metástasis no viscerales y poco sintomáticos en los que se considere el uso de este medicamento, se recomienda sopesar caso a caso el posible beneficio frente al retraso en la administración de otras terapias sistémicas que sí han demostrado aumentar la supervivencia global de los pacientes, tales como inhibidores BRAF/MEK o la inmunoterapia. Para aquellos pacientes que precisen de un tratamiento con inicio de acción

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT

La Direcci√≥n General de Cartera B√°sica de Servicios del SNS y Farmacia ha emitido la resoluci√≥n de no financiaci√≥n para Imlygic¬ģ (T-VEC).

REFERENCIAS

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  3. Chirlaque MD, Salmerón D, Ardanaz E, Galceran J, Martínez R, Marcos-Gragera R, Sánchez MJ, Mateos A, Torrella A, Capocaccia R, Navarro C. Cancer survival in Spain: estimate for nine major cancers. Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 3:iii21-29.
  4. R√≠os L, Nagore E, L√≥pez JL, Redondo P, Mart√≠ RM, Fern√°ndez-de-Misa R et al. Registro nacional de melanoma cut√°neo. Caracter√≠sticas del tumor en el momento del diagn√≥stico: 15 a√Īos de experiencia. Actas Dermosifiliogr. 2013;104(9):789-799.
  5. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer;
    2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, Acceso Julio 2015.
  6. Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, Amatruda T, Senzer N, Chesney J, et al. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma.
    J Clin Oncol. 2015 Sep 1;33(25):2780-8.
  7. Assessment Report For Imlygic (Talimogene laherparepvec).
    Disponible en:
    http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002771/WC500201082.pdf.
  8. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. New Engl J Med 2010;
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  9. Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015 Jan 22;372(4):320-30.
  10. Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015 Jan 22;372(4):320-30.
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  12. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, et al.
    Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jul 28;380(9839):358-65.
  13. Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015 Jan 22;372(4):320-30.
  14. Ficha Técnica de Imlygic. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002771/WC500201079.pdf.

GRUPO DE EXPERTOS

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Alfonso Berrocal

Servicio Oncología Médica. Hospital General Universitario de

Centro de Informaci√≥n Farmacoterap√©utica del Servizo Galego de Sa√ļde.

Comunidad Autónoma de Andalucía

Servei de Salut. Conselleria de Salut, Família i Benestar Social del Govern Balear.

Subdirección General de Posicionamiento Terapéutico y Farmacoeconomía.

Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Conselleria de Sanitat. Valencia.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Oncolog√≠a M√©dica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria y el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

†Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 13 de septiembre de 2016.

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

[email protected] Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.