Linfoma folicular
Informe de Posicionamiento Terapéutico de idelalisib (Zydelig®) en el linfoma folicular


INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAP√ČUTICO PT-IDELALISIB_LINFOMA_FOLIC/V1/14042016

Informe de Posicionamiento Terap√©utico de idelalisib (Zydelig®) en el linfoma folicular

Fecha de publicación: 14 de abril de 2016

Los linfomas son ac√ļmulos de c√©lulas linfoides tumorales en los √≥rganos linfoides (ganglios linf√°ticos, h√≠gado, bazo, piel, etc). El linfoma folicular (LF) es un tipo de linfoma no Hodking (LNH) de origen B indolente que se caracteriza por presentar un patr√≥n de remisiones y reca√≠das continuas cada vez m√°s frecuentes (1).

En el linfoma no Hodking indolente (iNHL) debe establecerse el √ćndice Pron√≥stico Internacional para el linfoma folicular (FLIPI2) mediante los 5 factores pron√≥sticos adversos (edad, clasificaci√≥n Ann Arbor, hemoglobina, beta2 microglobulina y n√ļmero de sitios ganglionares) (2).

La mayor√≠a de los linfomas aumentan su frecuencia con la edad, siendo la mediana de aparici√≥n los 65 a√Īos; es algo m√°s frecuente en varones y las causas son desconocidas. Se calcula que la incidencia en Espa√Īa es de 12,3 casos por cada 100.000 varones/a√Īo y 10,8 en el caso de las mujeres (3). El LF constituye el 20% de todos los LNH y el 70% de los iNHL (4).

La ausencia de un tratamiento que cure, la supervivencia relativamente prolongada de estos enfermos y su edad avanzada, son factores que condicionan el tratamiento. En un 20% de los pacientes enfermos con LF, la enfermedad se transforma en un linfoma agresivo, representando un factor de muy mal pronóstico a corto plazo (1).

En los pacientes con LF en estadio localizado (I y II) se debe considerar la radioterapia sobre los ganglios afectados (5). En los pacientes asintom√°ticos, en el momento del diagn√≥stico, la abstenci√≥n terap√©utica se considera la opci√≥n m√°s adecuada, ya que existen estudios realizados que demuestran que el tratamiento inmediato no se acompa√Īa de una mejora en la supervivencia (6). En los pacientes que precisan tratamiento (sintom√°ticos o con criterios de ‚Äúalta masa tumoral‚ÄĚ), el tratamiento de primera l√≠nea de inducci√≥n en el iLNH sintom√°tico o avanzado es com√ļnmente un r√©gimen de quimioterapia con o sin un agente alquilante asociado a rituximab (R).

Si no hay respuesta al tratamiento inicial o la enfermedad recidiva puede plantearse un esquema quimioterápico distinto, que podrá elegirse en función de la respuesta, la edad y estado general del paciente y de la opción de un trasplante autogénico (del propio paciente) o alogénico (de donante compatible) de intensidad reducida (7) . Encontrar fármacos que no se hayan usado en pacientes refractarios a 2 líneas de tratamiento puede resultar particularmente difícil. La bendamustina está actualmente aprobada en monoterapia para el tratamiento de pacientes con iLNH que han progresado durante o en los 6 meses siguientes al tratamiento con rituximab o combinaciones que contengan rituximab (8).

IDELALISIB(ZYDELIG®)

Idelalisib está indicado en combinación con rituximab para el tratamiento de los pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC):

  • que han recibido al menos un tratamiento anterior, o bien
  • como tratamiento de primera l√≠nea en presencia de deleci√≥n en17p o mutaci√≥n de TP53 en pacientes no adecuados para quimioinmunoterapia.

Idelalisib está indicado en monoterapia para el tratamiento de los pacientes adultos con LF resistente a dos líneas de tratamiento anteriores.

Este informe se refiere a la indicación de LF, disponiéndose de un informe de posicionamiento terapéutico separado para la indicación en LLC.

Idelalisib se presenta en comprimidos recubiertos con película de color naranja de 100 mg y en comprimidos recubiertos con película de color rosa de 150 mg. La dosis recomendada de idelalisib es de150 mg, administrados por vía oral dos veces al día. Se debe continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o laaparición de efectos tóxicos inaceptables.

Farmacología

Idelalisib, es un medicamento oral, un inhibidor selectivo de la fosfatidilinositol 3-quinasa p110őī (PI 3-quinasas o PI3K) delta - esencial para la activaci√≥n, proliferaci√≥n y supervivencia de los linfocitos B. La se√Īalizaci√≥n PI3K delta es hiperactiva en muchas leucemias y linfomas de c√©lulas B e impulsa la proliferaci√≥n, supervivencia y movimiento del tejido linfoide. Idelalisib, al actuar sobre esta enzima y bloquear sus efectos, causa la muerte de las c√©lulas cancerosas y retrasa o detiene la progresi√≥n del c√°ncer.

Idelalisib se metaboliza principalmente en el h√≠gado, mayoritariamente a trav√©s de la aldeh√≠do oxidasa, y en menor medida a trav√©s de CYP3A y la UGT1A4. Sin embargo, debe tenerse en cuenta la posibilidad de interacci√≥n cuando se administra de forma concomitante con otros medicamentos de uso general en la poblaci√≥n (sobre todo aquellos inhibidores o inductores de CYP3A). Los estudios de interacciones se han realizado s√≥lo en adultos. Se debe evitar la administraci√≥n conjunta de idelalisib con inductores del CYP3A moderados o fuertes como la rifampicina, fenito√≠na, hierba de San Juan, o carbamazepina porque puede disminuir su eficacia. No se considera necesario ajustar la dosis inicial de idelalisib cuando se administra con inhibidores CYP3A / gp-P, aunque se recomienda intensificar la vigilancia de las reacciones adversas. La administraci√≥n conjunta de idelalisib con sustratos de CYP3A (analg√©sicos como el fentanilo, la metadona, anticoagulantes orales, antihipertensivos como amlodipino y diltiazem y antif√ļngicos como el itraconazol) pueden aumentar sus exposiciones sist√©micas y aumentar o prolongar su actividad terap√©utica y las reacciones adversas por lo que se recomienda una monitorizaci√≥n estricta. Idelalisib no debe administrarse conjuntamente con lovastatina o simvastatina., midazolam, beta agonistas inhalados, o inhibidores de la fosfodiesterasa como sildenafil. No se ha observado aparente impacto del aclaramiento de creatinina en la farmacocin√©tica del idelalisib. Tampoco se observaron diferencias en su farmacocin√©tica en funci√≥n del g√©nero, raza o edad. Sin embargo, en estudios en individuos con disfunci√≥n hep√°tica moderada (Child-Pugh Clase B) o severa (Child-Pugh Clase C), las concentraciones de idelalisib fueron aproximadamente un 60% mayores. Por esta raz√≥n, aunque se ha acordado que ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hep√°tica leve o moderada no es necesario, la ficha t√©cnica s√≠ describe la necesidad de un seguimiento m√°s intenso de las reacciones adversas en estos pacientes. No hay datos suficientes para hacer recomendaciones de dosis en pacientes con insuficiencia hep√°tica grave; se recomienda precauci√≥n, as√≠ como intensificar la vigilancia de reacciones adversas en estos pacientes.

La vida media de eliminación terminal de idelalisib fue de 8,2 h (rango: 1,9; 37,2) y el aclaramiento aparente de idelalisib fue de 14,9 (rango: 5,1; 63,8) L / h tras idelalisib 150 mg administración oral dosveces al día. Si el paciente olvida tomar una dosis de idelalisib y han pasado menos de 6 h, debe tomar la dosis olvidada tan pronto como sea posible y reanudar el horario de dosificación normal. Si un paciente olvida una dosis y han pasado más de 6 h, no debe tomar la dosis omitida, sino simplemente reanudar el horario habitual. Se desconoce si se excreta en la leche humana y, como no se puede descartar un posible riesgo, la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento.

Eficacia

La indicaci√≥n de idelalisib para LF est√° respaldada por datos de un estudio de fase II con una √ļnica rama de tratamiento (estudio101-09). Se incluyeron 125 pacientes con iLNH refractario a rituximab y a la quimioterapia con un agente alquilante (9). Los pacientes recibieron idelalisib 150 mg/12h hasta la progresi√≥n de laenfermedad o la aparici√≥n de efectos t√≥xicos inaceptables. La variable principal del estudio fue la tasa global de respuesta (TGR) evaluada por un comit√© revisor independiente. Como variables secundarias se incluyeron: supervivencia global (SG), supervivencialibre de progresi√≥n (SLP), tiempo hasta la respuesta y duraci√≥n de la respuesta.

La edad media de los pacientes fue de 64 a√Īos; 64% eran hombres, y el 89% eran de raza blanca. La mayor√≠a (89%) estaban en estadio III o IV iLNH. Los subtipos incluidos de iLNH fueron el linfoma folicular (72 pacientes), linfoma de linfocitos peque√Īos (28 pacientes), linfoma de la zona marginal (15 pacientes) y linfoma linfoplasmac√≠tico con o sin la macroglobulinemia de Waldenstr√∂m (10 pacientes). De los pacientes con linfoma folicular, el 79% ten√≠a puntuaciones en el linfoma folicular √ćndice Pron√≥stico Internacional que indican riesgo intermedio o alto riesgo.

Los pacientes hab√≠an recibido una mediana de 4 reg√≠menes anteriores (rango, 2 a 12), con 73 pacientes (58%) recibiendo 4 o m√°s reg√≠menes. Entre los agentes alquilantes, la ciclofosfamida hab√≠a sido administrada a 111 pacientes (89%) y bendamustina a 81 (65%). Todos los pacientes ten√≠an enfermedad refractaria a rituximab, y 124 pacientes (99%) ten√≠an enfermedad refractaria a un agente alquilante; en 108 pacientes (86%), la enfermedad era refractaria a la terapia combinada con un agente alquilante y rituximab. Un total de 112 pacientes (90%) ten√≠an enfermedad refractaria a la √ļltima terapia que hab√≠an recibido inmediatamente antes de idelalisib.

La tasa de respuesta con idelalisib en monoterapia fue del 57% (intervalo de confianza al 95%, de 48 a 66), con 71 respuestas en125 pacientes. Hubo un alto grado de concordancia entre lasevaluaciones de la respuesta por parte del comit√© de revisi√≥n independiente y las evaluaciones por los investigadores, con un acuerdo del 85% con respecto a la respuesta global. Las tasas de respuesta fueron consistentes en todos los subgrupos, con tasas de respuesta favorables observadas independientemente del n√ļmero de reg√≠menes anteriores, la refractariedad de la enfermedad a la terapia m√°s reciente, la refractariedad a la bendamustina, el subtipo de la enfermedad, el volumen de la enfermedad, la edad y el sexo. Se observaron respuestas objetivas en pacientes con linfoma folicular (54%) y aunque tambi√©n se observaron en otros subtipos que participaron en el estudio (como el linfoma de linfocitos peque√Īos, linfoma de la zona marginal y linfoma linfoplasmac√≠tico con o sin la macroglobulinemia de Waldenstr√∂m), el menor n√ļmero de casos no justific√≥ la aprobaci√≥n para todo el conjunto de iLNH. Se consider√≥ la indicaci√≥n solo para el subtipo histol√≥gico folicular.

Las respuestas fueron r√°pidas y duraderas con la administraci√≥n continuada de idelalisib. El tiempo medio hasta respuesta fue de 1,9 meses (rango 1,6 a 8,3) (7,4 meses en pacientes con LF) y la mediana de duraci√≥n de la respuesta fue de 12,5 meses (rango 0,03 a14,8), superior a la mediana de duraci√≥n de la respuesta (5,9 meses)en el grupo de 28 pacientes que hab√≠an tenido una respuesta a la terapia m√°s reciente antes de idelalisib. La mediana de la SLP fue 11 meses con una mediana de SG esperada de 20,3 meses y con una SG estimada al a√Īo de un 80%. En la Tabla 1 se muestran los principales resultados de eficacia.

Variable

Pacientes con LF (n:72)

Total de pacientes (n:125)

Valor variable

Valor variable

Respuesta global* % (IC 95%)

54 (42-66)

57 (48-66)

Respuesta completa n (%)

ND

7 (6)

Respuesta parcial n (%)

ND

63 (50)
NOTA: 1 paciente tuvo respuesta menor

SG mediana meses (rango)

ND

20,3 (0,7-22)

SG estimada al a√Īo al a√Īo (%)

ND

80

Pacientes vivos en la semana
48 (%)(IC 95%)

88,8 (80,9-96,7)

82

SLP mediana (meses)

8,5 (5,7-13,1)

11 (0,03-16,6)

Respuesta nodular (%)

ND

54,9 (ND-ND)

Tiempo hasta respuesta
(meses)

ND

1,9 (1,6-8,3)

Duración de la respuesta

7,4 (3,8-NA)

12,5 (0,03-14,8)

Tabla 1. Resultados de eficacia.NA: No alcanzado, ND: No disponible. * Hubo unalto grado de concordancia entre las evaluaciones de la respuesta por parte del comité de revisión independiente y las evaluaciones por los investigadores, con el acuerdo del 85% con respecto a la respuesta global.

Seguridad

La evaluaci√≥n de las reacciones adversas se basa en el ensayo pivotal fase III para LLC y siete ensayos de fases 1/2 para LLC y iNHL (incluyendo el fase II pivotal para iNHL). Adem√°s de la evaluaci√≥n de los 220 pacientes que participaron en el fase III, en los ensayos de fases I y II se evalu√≥ la seguridad de idelalisib en otros490 pacientes con neoplasias hematol√≥gicas malignas, que inclu√≠an a354 sujetos que recibieron idelalisib (cualquier dosis) como medicamento √ļnico y a 136 sujetos que recibieron idelalisib encombinaci√≥n con anticuerpos monoclonales contra CD20 (10). El perfil de toxicidad observado para todos los sujetos con LF y LLC tratados con idelalisib es similar y parece obedecer al mecanismo de acci√≥n de esta clase nueva de medicamentos. Los acontecimientosadversos m√°s frecuentemente descritos (‚Č• 20% de los pacientes) han sido diarrea, fatiga, n√°useas, tos, fiebre, neutropenia y elevaci√≥n de transaminasas. La incidencia de fiebre y erupci√≥n cut√°nea fue marcadamente m√°s alta en los sujetos que recibieron terapia decombinaci√≥n (43,4% frente a 26,4% y 29,7% frente a 17%, respectivamente), en consonancia con los perfiles de toxicidad ya conocidos de los agentes de combinaci√≥n utilizados.

En los pacientes con iNHL participantes en el estudio pivotal fase II, la mediana de duraci√≥n del tratamiento con idelalisib fue de6,6 meses. Los eventos adversos provocaron la interrupci√≥n del idelalisib en 25 pacientes. Estos eventos adversos incluyen elevaciones en los niveles de alanina aminotransferasa s√©rica o aspartato en 5 pacientes (4%), colitis en 4 pacientes (3%), neumon√≠ay neumonitis en 3 pacientes cada uno (2%), y diarrea y neutropenia en 2 pacientes cada uno (2%). La dosis inicial de 150 mg dos veces al d√≠a se redujo a 100 mg dos veces al d√≠a o 75 mg dos veces al d√≠a en 42 pacientes (34%) Las causas que llevaron con m√°s frecuencia ala reducci√≥n de la dosis fueron elevaciones en los niveles de alanina aminotransferasa s√©rica o aspartato, diarrea y neutropenia. Se observaron elevaciones de los niveles de transaminasas s√©ricas grado‚Č•3 en 16 pacientes (13%), con una mediana de 6,3 semanas despu√©sdel inicio del tratamiento. Estos casos fueron asintom√°ticos y despu√©s de la interrupci√≥n de idelalisib, todos se resolvieron a grado1 √≥ menos dentro de una mediana de 3,9 semanas. En catorce pacientes se reanud√≥ el tratamiento, y en 10 de ellos (71%) se pudocontinuar con √©xito la terapia con una reducci√≥n temporal de la dosis. Tambi√©n presentaron diarrea grado ‚Č•3 unos 20 pacientes (16%) a una mediana de 6 meses despu√©s del inicio del tratamiento. De estos, 6 casos se resolvieron espont√°neamente o despu√©s de la reducci√≥n de la dosis, 6 casos (2 en pacientes con enfermedad progresiva) condujeron a la interrupci√≥n permanente de idelalisib, y8 casos fueron resueltos con una interrupci√≥n temporal del medicamento. La tasa de neutropenia grado 3 fue del 27% y se describi√≥ neutropenia febril en 4 pacientes (3%).

Se documentaron un total de 28 muertes, de las cuales 11 se dieron mientras el paciente estaba recibiendo la medicaci√≥n de estudio √≥ 30 d√≠as tras la √ļltima dosis. De estas 11, las causas m√°s comunes de defunci√≥n fueron neumon√≠a y progresi√≥n de la enfermedad (3 casos cada una).

DISCUSI√ďN

La aprobaci√≥n acelerada de idelalisib para el tratamiento del LF, el tipo m√°s com√ļn de iLNH, est√° respaldada por los datos de un estudio de fase II de grupo √ļnico de monoterapia con idelalisib en pacientes refractarios a rituximab y a quimioterapia con un agente alquilante. En los 72 pacientes con LF incluidos en este estudio, el √≠ndice de respuesta global observado con idelalisib fue del 54% con una mediana de duraci√≥n de respuesta de 7,4 meses. Desde el punto de vista de eficacia, los resultados en una poblaci√≥n refractaria al tratamiento est√°ndar como la que evidencia este estudio son significativos. De forma similar, la bendamustina fue aprobada para el tratamiento del iNHL refractario a rituximab, sobre la base de una tasa de respuesta del 75% y una mediana de duraci√≥n de la respuesta de 9,2 meses en una cohorte de pacientes que hab√≠an recibido una mediana de dos reg√≠menes previos de tratamiento (8). El estudio de un subgrupo de 30 pacientes, que presentaban enfermedad refractaria a los alquilantes indic√≥ una tasa de respuesta del 64% y una mediana de SLP de 7,5 meses. La mayor√≠a de los pacientes tratados en el actual estudio con idelalisib hab√≠a recibido tratamiento previo con bendamustina.

Otros agentes no citotóxicos sin indicación autorizada tales como bortezomib (11), lenalidomida (12), fostamatinib (13) e ibrutinib (14) se han asociado con tasas de respuesta del 12 al 52% aunque en pacientes con menos tratamientos previos que en el estudio con idelalisib.

Aunque el presente estudio presenta las limitaciones de no tener un brazo control y de que la relevancia de la variable principal es cuestionable, los resultados ponen de manifiesto que idelalisib es eficaz en pacientes con iNHL tratados previamente con la ventaja de ser un tratamiento oral y presentar un perfil de toxicidad diferente al de la mayoría de los otros agentes activos usados en esta población, lo que abre la puerta a la investigación de pautas en combinación.

La administraci√≥n de idelalisib se asocia a elevaciones de transaminasas, erupci√≥n cut√°nea y diarrea severa, tanto cuando se administra en monoterapia como en combinaci√≥n con rituximab. Aunque los efectos adversos grado 3 √≥ 4 fueron frecuentes, probablemente esperados en esta poblaci√≥n de pacientes, fr√°giles, con un n√ļmero importante de tratamientos previos y enfermedades coexistentes cl√≠nicamente significativas, parecen ser revertidos o minimizados con una interrupci√≥n y/o reducci√≥n de la dosis de idelalisib y el tratamiento de los s√≠ntomas. La elevaci√≥n de las transaminasas parece ser en gran medida asintom√°tica y transitoria, pero la alta frecuencia con que se produce y su gravedad en algunos casos, hace aconsejable un seguimiento regular, por lo menos durante los primeros meses de la terapia (se recomienda la determinaci√≥n de las enzimas hep√°ticas cada 2 semanas durante los2-3 primeros meses y posteriormente mensual hasta los 6-12 meses,siendo posteriormente trimestral). Los s√≠ntomas de la diarrea / colitis son muy comunes y probablemente manejable en las formas m√°s leves, pero hasta en el 10% de los pacientes se han descrito formas graves. La relaci√≥n que puede tener con otros efectos adversos comunes como fiebre, erupci√≥n cut√°nea, n√°useas, fatiga, neumonitis y las infecciones es a√ļn desconocida. Aunque las toxicidades descritas fueron manejables, las reducciones de dosis y las interrupciones de tratamiento se produjeron en un porcentaje no desde√Īable de todos los pacientes tratados con monoterapia y en terapia combinada.

El n√ļmero de pacientes con exposici√≥n a largo plazo es a√ļn limitado y conocer los efectos a largo plazo es especialmente relevante en las neoplasias malignas indolentes donde los pacientes viven por muchos a√Īos con una enfermedad incurable, y la tolerabilidad a estos tratamientos puede afectar fuertemente a su calidad de vida. Sobre la base de los resultados cl√≠nicos idelalisib parece ser una opci√≥n de tratamiento para el LF.

CONCLUSI√ďN

Idelalisib en monoterapia ha demostrado actividad clínica con respuestas parciales, rápidas y duraderas en pacientes con LF tras progresión a rituximab y a quimioterapia con un agente alquilante. Serían necesarios datos de eficacia y seguridad más robustos y a medio-largo plazo para caracterizar mejor su eficacia y perfil de toxicidad e identificar aquellos pacientes que puedan beneficiarse más del tratamiento.

CONSIDERACIONESFINALES DELGCPT

Una vez calculado el análisis de impacto presupuestario que supone la comercialización de idelalisib, se recomienda su utilización en aquellos pacientes refractarios a rituximab y a la quimioterapia con un agente alquilante, siempre y cuando no sean candidatos a otras alternativas terapéuticas.

REFERENCIAS

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GRUPO DEEXPERTOS

(por orden alfabético)

Agencia Espa√Īola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Comunidad Autónoma de Andalucía

Dr. Eduardo López Briz
Servicio de Farmacia. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia.

Dr. Miguel Sanz
Servicio de Hematología. Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia.

Subdirección General de Posicionamiento Terapéutico yFarmacoeconomía
Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Conselleriade Sanitat. Generalitat Valenciana.

Laura Vidal
Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico de Barcelona.

Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de interés.

El Laboratorio Titular, la Sociedad Espa√Īola de Hematolog√≠a y Hemoterapia, la Sociedad Espa√Īola de Farmacolog√≠a Cl√≠nica, la Sociedad Espa√Īola de Farmacia Hospitalaria, la Asociaci√≥n Espa√Īola de afectados por Linfoma, Mieloma y Leucemia, el Grupo Espa√Īol de Pacientes con C√°ncer y la Fundaci√≥n Josep Carreras han tenido oportunidad de enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado por el GCPT.

Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.